CN102127033A - 非布索坦晶型及其工业化制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种非布索坦的晶型体及其工业化制备方法。其特征是：X射线粉末衍射的反射角2θ在约4.68，7.08，9.42，10.84，13.48，14.18，15.18，16.60，17.54，18.04，18.84，20.40，21.82，22.40，23.20，24.34，24.86，27.40，29.30，33.06处具有特征峰。工业化制备过程中，将非布索坦加热溶解在乙醇/正己烷混合溶剂后，加入晶种后降温析晶得到。本发明制备的ω晶型非布索坦，工艺重现性良好，具有良好稳定性，适合于制剂应用和长期保存，并且对应的制剂样品溶出良好。

Description

非布索坦晶型及其工业化制备方法

技术领域

本发明涉及非布索坦的一种晶型以及其制备方法。

背景技术

非布索坦（Febuxostat）的化学名为2-[3-氰基-4-异丁氧基苯基]-4-甲基噻唑-5-甲酸,主要用于高尿酸血症的治疗。

非布索坦（Febuxostat）

EP513379报道了非布索坦的合成方法，文中提到了用乙醇重结晶得到最终产品，但没有讲述晶型问题。在中国专利CN1275126中记载了具有五种晶型和一种无定形态，其中A晶型是其中相对的稳定晶型，D晶型为甲醇合物，G晶型为水合物。此篇专利都是采用甲醇/水或异丙醇/水体系进行结晶得到，并可以根据不同的干燥方法进行晶型转换。

中国专利CN101139325A公开了非布索坦的两种新晶型Ⅰ和Ⅱ。Ⅰ晶型是采用乙酸乙酯进行结晶得到，Ⅱ晶型是将非布索坦溶解于氢氧化钠溶液/乙醇混合溶剂的碱性体系中，再通过盐酸调节至酸性后析晶得到。

中国专利CN1970547A公开了非布索坦的三种晶型H、I和J。H晶型是采用乙腈或丙腈溶解非布索坦，保温结晶得到。I晶型是采用乙腈或丙腈溶解非布索坦，静止状态下保温减压抽出溶剂至析晶得到。J晶型是将H晶型加热熔融后降温至室温结晶得到。该专利还公开了非布索坦的一种药物组合物。

中国专利CN101412700A公开了非布索坦的一种晶型Ⅲ。Ⅲ晶型是采用乙酸乙酯结晶得到。

中国专利CN101386605A公开了非布索坦的一种晶型K。K晶型是将非布索坦加热溶解于1,4二氧六环与正己烷、石油醚或环己烷中一种组成的混合溶剂中，降温析晶得到。

中国专利CN101759656A公开了非布索坦的一种晶型L。L晶型是采用乙酸乙酯体系结晶得到。

中国专利CN101891702A和CN101824007A分别公开了非布索坦的两种不同晶型，都命名为晶型M。前者是采用甲苯重结晶得到，后者是采用丙酮/甲醇体系结晶得到。

中国专利CN101891703A公开了非布索坦的一种晶型N。N晶型是采用N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺体系结晶得到。

中国专利CN101824006A公开了非布索坦的一种晶型P。P晶型是采用丙酮结晶得到。

中国专利CN101824005 A和CN101648926A分别公开了非布索坦的两种不同新晶型，都命名为晶型Q。前者是采用二甲基亚砜/水体系结晶得到，后者是采用丙酮结晶得到。

中国专利CN101684107 A公开了非布索坦的三种晶型X、Y、Z。X晶型是采用丁酮结晶得到，Y晶型是采用丙酮/乙腈体系结晶得到，Z晶型是采用异丙醇结晶得到。

中国专利CN101671314A公开了非布索坦的一种晶型α。α晶型是采用乙二醇单甲醚结晶得到。

中国专利CN101805310 A公开了非布索坦的一种晶型δ。δ晶型是采用无水乙醇结晶得到。

本发明人在研究非布索坦的过程中，发现非布索坦还有另一种新晶型，我们将它命名为ω晶型，并成功的进行了多批次的工业化制备。该晶型与上述已公开的任意一种其他晶型都不同，该晶型高度稳定，适于于制备各种固体制剂并可长期保存。

发明内容

本发明目的在于提供一种非布索坦的晶型ω。本发明另一个目的在于提供所述非布索坦晶型的工业化制备方法。

所述非布索坦的晶型的特征：

其X射线粉末衍射的反射角2θ在约4.68，7.08，9.42，10.84，13.48，14.18，15.18，16.60，17.54，18.04，18.84，20.40，21.82，22.40，23.20，24.34，24.86，27.40，29.30处，X射线粉末衍射图见图1、2、3。（其中，“±0.2”为允许的测量误差范围）

本发明提出的晶型是将非布索坦加热溶解在乙醇/正己烷混合溶剂，非布索坦与乙醇/正己烷混合溶剂的质量体积比为1：10～1：20（克/毫升），优选1：15，乙醇/正己烷混合溶剂体积比为1：2～1：5，优选1：3，加热所需温度40～50℃，优选45±2℃，加热溶解后缓慢降温至25～40℃，优选35±2℃，搅拌至大量固体析出，降温至-5～5℃，优选0±2℃，静止析晶2小时，过滤，减压干燥8小时，得到ω晶型非布索坦，干燥温度为45～60℃，优选50±2℃。

工业化制备过程中，采用立式搪玻璃反应罐，配锚式搅拌桨，将预配好乙醇/正己烷混合溶剂通过液体抽料口抽入反应罐内，搅拌下加入非布索坦，非布索坦与乙醇/正己烷混合溶剂的质量体积比为1：10～1：20（公斤/升），优选1：15，混合溶剂中乙醇/正己烷的体积比为1：2～1：5，优选1 ：3，反应罐夹套通入循环热水，加热所需温度40～50℃，优选45±2℃，搅拌30分钟使非布索坦完全溶解，关闭热水循环，通入常温循环水，使反应罐内溶液缓慢降温至25～40℃，优选35±2℃，打开投料口，加入1～3%的晶种，优选2%，搅拌60分钟至大量固体析出，降温至-5～5℃，优选0±2℃，静止析晶2小时，离心后滤饼减压干燥8小时，得到ω晶型非布索坦，干燥温度为45～60℃，优选50±2℃。本发明所述制备方法制备的ω晶型样品晶型稳定，工艺稳定重现性良好。

研究人员对工业化批次的ω晶型非布索坦进行了相关考察：影响因素试验结果表明，本发明ω晶型非布索坦在高温60℃、高湿90%±5%、光照4500lx±500lx条件下放置10天，各项指标无明显变化：高湿90%±5%条件下放置10天，吸湿增重为0.06%；加速试验结果表明：供试品在温度40±2℃、相对湿度为75±5%条件下放置3个月，各项指标均无明显变化；长期试验结果表明：供试品在温度25±2℃、相对湿度为60±10%条件下放置3个月，各项指标均无明显变化。因此，本发明所述ω晶型非布索坦具有良好稳定性，适合于制剂应用和长期保存。以ω晶型非布索坦制备的制剂样品，经过溶出度实验的比较，与原研对照药溶出行为一致。

附图说明    

本申请中包括的附图是构成说明书的一部分，附图与说明书和权力要求项一起用于说明本发明的实质内容，用于更好的理解本发明。

图1为非布索坦ω晶型工业化样品1006001       批的X-ray粉末衍射图谱；

图2为非布索坦ω晶型工业化样品1006002批的X-ray粉末衍射图谱；

图3为非布索坦ω晶型工业化样品1007003批的X-ray粉末衍射图谱。

具体实施方式

实施例1

非布索坦ω晶型样品制备

50克非布索坦投入1000毫升单口瓶中，加入乙醇/正己烷（体积比1 ：3）混合溶剂750毫升，水浴热水，加热温度45±2℃。搅拌30分钟后移去热水浴，降温至35±2℃，搅拌60分钟，大量固体析出，单口瓶移至低温浴槽降温至0±2℃，静止析晶2小时，过滤，滤饼50±2℃减压干燥8小时，得到ω晶型非布索坦46克。

实施例2

非布索坦ω晶型样品工业化制备

将预配好的乙醇/正己烷（体积比1：3）混合溶剂30升通过液体抽料口抽入50L搪玻璃反应罐内，从投料口加入2.00公斤非布索坦，封闭投料口。反应罐夹套通入循环热水，升温至45±2℃，搅拌30分钟，关闭热水循环，通入常温循环水，使反应罐内溶液缓慢降温至35±2℃，打开投料口，加入40克晶种，保温搅拌60分钟至大量固体析出，降温至0±2℃，静止析晶2小时，离心后滤饼50±2℃减压干燥8小时，得到ω晶型非布索坦1.7公斤。

实施例3

非布索坦ω晶型工业化样品稳定性试验

1影响因素

⑴高温试验：根据(中国药典2005年版第二部附录ⅪⅩ C)相关规定进行本品高温试验，取供试品适量开口放置恒温箱中，于60℃温度下放置10天，分别于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测。实验结果见表1。

表1: 非布索坦晶型ω影响因素（高温60℃）实验结果

⑵高湿实验：取供试品适量开口放置恒湿箱中，在25℃于相对湿度（90%±5%）条件下放置10天，分别于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，同时准确称量实验前后供试品的质量，以考察供试品的吸湿潮解性能。实验结果见表2。

表2: 非布索坦晶型ω影响因素（高湿90%±5%）实验结果

⑶强光照实验：取供试品适量开口放置光照箱中，于照度（4500lx±500lx）条件下放置10天，分别于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测。实验结果见表3。

表3: 非布索坦晶型ω影响因素（光照4500lx±500lx）实验结果

影响因素实验结果表明：本品在高温（60℃），高湿（90%±5%），光照（4500lx±500lx）条件下放置10天，各项指标均与0天比较无明显变化。

2加速试验

根据(中国药典2005年版第二部附录ⅪⅩ C)相关规定进行本品加速试验。

取三批中试样品（1006001、1006002、1007003），模拟上市包装（内包装为双层低密度聚乙烯袋，外包装为铝塑复合膜），在温度40±2℃,相对湿度75%±5%条件下放置6个月，分别于第1、2、3个月末取样，比较外观后测试其他考察指标。结果与0月数据比较。实验结果见表4。

表4: 非布索坦晶型ω加速实验结果

加速实验结果表明：在模拟上市包装条件下，三批样品在温度40±2℃,相对湿度75%±5%条件下放置3个月，各项检测指标均无显著性变化，后续加速实验（6个月）尚在进行中。

3长期试验：

根据(中国药典2005年版第二部附录ⅪⅩ C)相关规定进行本品长期试验。

取三批中试样品（1006001、1006002、1007003），模拟上市包装（内包装为双层低密度聚乙烯袋，外包装为铝塑复合膜），在温度25±2℃,相对湿度60%±10%条件下放置，分别于第3个月末取样，比较外观后测试其他考察指标。结果与0月数据比较。实验结果见表5。

表5: 非布索坦晶型ω长期实验结果

长期实验结果表明：在模拟上市包装条件下，三批样品在温度25±2℃,相对湿度60%±10%条件下放置3个月，各项检测指标均无显著性变化。实验结果表明：本品在长期实验条件下比较稳，后续长期实验（6、9个月）尚在进行中。

实施例4 

非布索坦ω晶型制剂样品溶出度性试验

照溶出度测定法（中国药典2005年版二部附录Ⅹ C 第二法）进行非布索坦溶出度试验。

取非布索坦片对照品及使用ω晶型三批样品（1006001、1006002、1007003）制备的非布索坦片各6片，以盐酸溶液(9→1000)500ml为溶剂。转速为每分钟100转，依法操作，分别于5、10、15、30、45、60分钟时，取溶出液5ml，滤过，取续滤液作为供试品溶液，同时补充相同温度的溶出介质5ml；另取非布索坦对照品约10mg，精密称重，置100ml量瓶中，加乙腈40ml振摇使溶解，用盐酸溶液(9→1000)稀释至刻度，摇匀，精密量取5ml，置100ml量瓶中，加盐酸溶液(9→1000)稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。取供试品溶液及对照品溶液各20μl，照含量测定方法测定含量，计算非布索坦片三批样品与对照药溶出度。结果见表6。

表6 非布索坦片溶出度测定结果

结论：经计算，非布索坦片三批样品与对照药的f₂因子分别为88.49、88.71、92.82，证明三批样品的溶出行为与对照药一致。

Claims (6)

1.一种非布索坦的晶型ω，其特征在于：

该晶体的X射线粉末衍射图的反射角2θ在约4.68，7.08，9.42，10.84，13.48，14.18，15.18，16.60，17.54，18.04，18.84，20.40，21.82，22.40，23.20，24.34，24.86，27.40，29.30处有特征吸收峰。

2.一种制备权利要求1所述ω晶型非布索坦的制备方法，其过程包括：

非布索坦溶解于质量体积比为1：10～1：20（克/毫升）的乙醇/正己烷混合溶剂中，混合溶剂中乙醇/正己烷的体积比为1：2～1：5， 40～50℃水浴加热，使非布索坦完全溶解，降温至25～40℃保温搅拌析晶，大量固体析出后降温至-5～5℃，停止搅拌，静止析晶2小时，过滤，滤饼45～60℃减压干燥8小时，得到ω晶型非布索坦。

3.如权利要求2所述方法，其特征在于：

非布索坦与乙醇/正己烷混合溶剂的质量体积比为1：15 （克/毫升），混合溶剂中乙醇/正己烷的体积比为1：3，加热溶解所需温度为45±2℃，保温搅拌析晶温度为35±2℃，静止析晶温度为0±2℃；干燥温度为50±2℃。

4.一种权利要求1所述非布索坦晶型ω的工业化制备方法，其过程包括：

通过液体抽料口将预配好的乙醇/正己烷混合溶剂抽入配有锚式搅拌桨的立式搪玻璃反应罐中，搅拌下投入非布索坦，非布索坦与乙醇/正己烷混合溶剂的质量体积比为1：10～1：20（公斤/升），乙醇/正己烷的体积比为1：2～1：5；反应罐夹套通入循环热水，升温至40～50℃，搅拌30分钟使非布索坦完全溶解，关闭热水循环，通入常温循环水，缓慢降温至25～40℃，加入1～3%的晶种，搅拌60分钟至大量固体析出，降温至-5～5℃，静止析晶2小时，离心，滤饼45～60℃减压干燥8小时，得到ω晶型非布索坦。

5.如权利要求4所述方法，其特征在于：

非布索坦与乙醇/正己烷混合溶剂的质量体积比（公斤/升）为1 ：15 ，混合溶剂中乙醇/正己烷的体积比为1 ：3，加热溶解所需温度45±2℃，加入晶种的质量为非布索坦的2%，搅拌析晶温度为35±2℃，静止析晶温度为0±2℃；干燥温度为50±2℃。

6.如权利要求1所述晶型用途，其用于制备治疗高尿酸血症和痛风的药物。

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