CN103044353A - 一种非布索坦药物共晶及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明属于药物共晶技术领域，具体涉及一种新型的非布索坦药物共晶及其制备方法。本发明制备得到的吡拉西坦药物共晶空间群为单斜晶系，一个异烟酸分子和两个非布索坦分子分别通过氢键结合在一起构成非布索坦药物共晶的基本结构单元。本发明药物共晶制备过程中所选的溶剂为乙酸乙酯，采用方法为溶剂室温挥发法，由于所选用的有机溶剂的沸点相对较低，故在溶剂挥发的过程中即有晶体析出来。本发明制备的药物共晶在继承了传统原料药在治疗制疗痛风病人的高尿酸血症的特性外，在其溶解性、稳定性和生物利用度上都有了明显的改观。

Description

一种非布索坦药物共晶及其制备方法

技术领域

本发明属于药物共晶技术领域，具体涉及一种新型的非布索坦药物共晶及其制备方法。

背景技术

1894年，德国E.Fischer基于“分子间选择性作用”的思想提出了“锁-钥匙”模型，即是现代超分子科学理论的雏形。1937年，德国K.L.Wolf等创造了“超分子”一词，用以描述分子缔合而形成的高度有序的实体，从普遍意义上讲，任何分子的集合都存在相互作用，所以人们常常将物质聚集态这一结构层次称为“超分子”。直到1978年，法国的J.M.Lehn教授基于传统的植根于有机化学中的主客体体系研究才最终提出了“超分子化学”的完整概念。超分子化学是研究分子间相互作用缔结而形成的复杂有序并且具有特定结构和功能的分子聚集体的科学，它是“超越分子范畴的化学”而这种分子聚集体简称超分子。所以，超分子化学的基础是分子间非共价键相互作用，通过研究多个不同种分子间非共价键相互作用形成的功能体系的科学。超分子化学具有以下显著特征：a.形成超分子化合物的强结合力是不同分子间弱相互作用力叠加和协同的结果，是多种作用力的综合表现；b.不同分子自组装而成的超分子化合物显示出与原自组装分子完全不同的新功能。而通过分子间弱相互作用的协同作用进行的分子识别和超分子自组装是超分子化学研究的核心部分。晶体工程学将超分子化学的原理和方法应用于晶体的设计与生长，通过分子识别和自组装过程的共同作用，得到结构可调控，具有特定物化性质的新晶体。运用晶体工程学的理论设计药物共晶的途径是可行的，利用晶体工程学的原理通过药物活性成分与其它共晶前躯体通过氢键连接形成新的晶体。以晶体形式存在的药物活性成分（API），传统上一直局限于盐、多晶形和溶剂化物（包括水合物）。从知识产权和生物利用度上来说，API本身有很高的利用价值，其中结构和组成成分是最重要的组成部分。英国剑桥结构数据库（CSD）是关于分子设计和材料设计的物质结构微观信息的主要来源。

药物晶型研究和药物固态表征在制药业具有举足轻重的意义。一方面，不同晶型的同一药物，在稳定性、溶解度和生物利用度等生物化学性质方面可能会有显著差异，从而影响药物的疗效。如果没有很好的评估选择最佳的药物晶型进行研发，可能会在临床后期产生晶型的变化，从而导致药物上市的延期而产生巨大的经济损失。

对于制药公司来说，如何研发出药物的新晶型从而能够打破原创药公司对晶型的专利保护，提早将仿制药推向市场，是近年来一个至关重要的问题，将直接影响到仿制药和原料药公司的市场和国际竞争力。药物晶型研究与药物的固态表征在欧美制药界已经是比较成熟并深受重视的领域，但在国内制药界尚属起步阶段。

非布索坦是一种非嘌呤结构的选择性黄嘌呤氧化酶抑制剂，临床研究表明该药用于治疗高尿酸血症具有良好的疗效和安全性，美国FDA于2009年2月批注其上市，用于治疗痛风病人的高尿酸血症。非布索坦是一种耐受性更好，疗效与别嘌呤相当或更优的药物，是在治疗高尿酸血症方面的一个重大进展。非布索坦作为一种非嘌呤结构的选择性黄嘌呤氧化酶抑制剂，能选择性的抑制黄嘌呤氧化酶，阻止黄嘌呤氧化生成尿酸，而对嘌呤和嘧啶代谢中的其它酶类（如：鸟嘌呤脱氨酶、嘧啶核苷磷酸化酶、嘌呤核苷磷酸化酶等）作用很小，因此，在理论上能避免很多的毒副作用，临床试验也验证了这一点。而且不同于别嘌呤只能抑制还原型的黄嘌呤氧化酶，当该酶中的钼活性中心发生自氧化时，就会使别嘌醇失去活性。非布索坦通过与黄嘌呤氧化酶中催化黄嘌呤生成尿酸的关键位点-钼碟呤中心来抑制黄嘌呤106与底物的结合，对氧化型和还原型的黄嘌呤氧化酶都有抑制作用。另外，治疗痛风用药作为临床用药的重要类别，在全球药物市场一直扮演着非常重要的角色，约占全球药物市场的4％。随着大量新型治疗药物被广泛使用在临床，带动了整个市场的高速增长，痛风药物领域也将成为国内外医药公司新药的研发热点。

发明内容

本发明的目的在于提供一种新型结构的非布索坦药物共晶及其制备方法，并对其晶体结构进行测试，对其性能进行表征。

本发明所选用原料药非布索坦作为药物活性成分（API），选用的前驱体为异烟酸，非布索坦化学名称为2-[3-氰基-4-异丁氧基-苯基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸，分子式为C₁₆H₁₆N₂O₃S，其结构式如a所示；异烟酸的分子式为C₆H₅NO₂，其结构式如b所示。

本发明制备得到的非布索坦药物共晶，其晶体结构简单概括如下：一个异烟酸分子和两个非布索坦分子分别通过氢键结合在一起构成非布索坦药物共晶的基本结构单元，其中异烟酸分子中羧基上的一个O原子（O1）作为氢键给与体，一个非布索坦分子中噻唑上的N原子（N5#1）作为氢键接受体而形成一个氢键；另一个非布索坦分子中羧基上的O原子（O3#2）作为氢键的给与体，异烟酸分子中羧基上的另一个O原子（O2）作为氢键接受体而形成氢键。

本发明制备得到的非布索坦药物共晶空间群为单斜晶系，其轴长a=8.085～8.485，b=28.021～28.421，c=9.440～9.840，轴角α=90.00，β=106.78～107.18，γ=90.00。XRD谱特征峰值出现在5.94°～6.64°，12.20°～12.60°，15.19°～16.19°，24.71°～25.51°，25.57°～26.27,26.44°～27.04°。非布索坦共晶热重曲线（空气氛围测试条件），在100°C～140°C开始失重4～5％，然后在152°C～267°C完全分解。本发明制备的药物共晶在继承了传统原料药在治疗制疗痛风病人的高尿酸血症的特性外，在其溶解性、稳定性和生物利用度上都有了明显的改观。

本发明药物共晶的制备方法为溶剂室温挥发法，所选的溶剂为乙酸乙酯，由于所选用的有机溶剂的沸点相对较低，故在溶剂挥发的过程中即有晶体析出来。其步骤如下：

(1)将0.06～0.08mmol非布索坦、0.15～0.17mmol异烟酸和4～5mL乙酸乙酯一同放入反应容器中，在密闭条件下置于搅拌器上搅拌1～3h，使非布索坦与异烟酸充分的反应，此时溶液的颜色为无色；

(2)用锡箔纸封住反应容器口，用针在锡箔纸上扎几个小孔，静置挥发5～7天后，瓶里析出无色透明块状晶体，即非布索坦药物共晶。

本发明中检测药物共晶结构及性能的仪器如下：

1、共晶结构由布鲁克ApexIICCD X-射线单晶衍射仪测定，全称BrukerSMART-APEX CCD Diffractometer

2、X-Ray DIFFRACTOMETER日本岛津公司生产，型号为XRD-6000，Cu-Kα

管电压40kV，管电流30mA，扫描速度8°/min

3、SIMULTANEOUS DTA-TG APPARATUS，日本岛津公司，型号DTG-60的热失重(TGA)和差热分析仪（DTA），本发明采用空气气氛，升温速率为10°C/min。

附图说明

图1：非布索坦药物共晶结构单元示意图；

如图所示，一个异烟酸分子1和两个非布索坦分子2分别通过氢键结合在一起构成非布索坦药物共晶的基本结构单元，其中异烟酸分子中羧基上的一个O原子（O1）作为氢键给与体，一个非布索坦分子中噻唑上的N原子（N5#1）作为氢键接受体而形成一个氢键；另一个非布索坦分子中羧基上的O原子（O3#2）作为氢键的给与体，异烟酸分子中羧基上的另一个O原子（O2）作为氢键接受体而形成氢键；该药物共晶空间群为单斜晶系，其晶胞参数如下：轴长a=8.285，b=28.221，c=9.640，轴角α=90.00，β=106.98，γ=90.00。

图2：非布索坦共晶的XRD谱图与模拟得到的晶体XRD谱图；

如图所示，从合成的该共晶的X-射线衍射谱峰（曲线1）中可以看出在6.24°、12.45°、15.69°、25.31°、25.97°、26.84°出现一系列特征峰。这些特征峰与根据晶体结构数据并通过Materials Studio软件所模拟出来的药物共晶的特征峰（曲线2）是相符的。

图3：非布索坦共晶的热重谱图；

该图是在空气氛围测试条件下，非布索坦共晶热重曲线：在100°C～140°C开始失重4～5％，然后在152°C～267°C完全分解。

具体实施方式

发明中使用的透明玻璃仪器为外国进口，容量20ml，具有很强的密封性，并在120°C以下温度可保持其密闭性良好。

下面应用实施例对本发明作进一步的阐述，非布索坦和异烟酸共晶制备的实验具体过程如下：

实施例1：

使用非布索坦和异烟酸合成共晶：

称量：

反应物按非布索坦20.00mg和对异烟酸20.00mg投料。用分析天平准确称取20.00mg非布索坦和20.00mg异烟酸。

原料药的溶解：

用5ml移液管准确量取5ml乙酸乙酯于20ml透明玻璃小瓶容器中，搅拌1h，使固体全部溶解，溶液变为无色澄清液。

溶剂室温挥发热法：

待固体完全溶解后，取出搅拌子，用锡箔纸封住瓶口，用针扎几个小孔，静置挥发。约6天后，瓶里析出无色透明块状晶体。

Claims (2)

1.一种非布索坦药物共晶，其特征在于：该药物共晶是以非布索坦作为药物活性成分，以异烟酸为前驱体，其空间群为单斜晶系，一个异烟酸分子（1）和两个非布索坦分子（2）分别通过氢键结合在一起构成非布索坦药物共晶的基本结构单元，其中异烟酸分子中羧基上的一个O原子作为氢键给与体，一个非布索坦分子中噻唑上的N原子作为氢键接受体而形成一个氢键；另一个非布索坦分子中羧基上的O原子作为氢键的给与体，异烟酸分子中羧基上的另一个O原子作为氢键接受体而形成氢键；其轴长a=8.085～8.485，b=28.021～28.421，c=9.440～9.840，轴角α=90.00，β=106.78～107.18，γ=90.00；XRD谱特征峰值出现在5.94°～6.64°，12.20°～12.60°，15.19°～16.19°，24.71°～25.51°，25.57°～26.27，26.44°～27.04°。

2.权利要求1所述的非布索坦药物共晶的制备方法，其步骤如下：

(1)将0.06～0.08mmol非布索坦、0.15～0.17mmol异烟酸和4～5mL乙酸乙酯一同放入反应容器中，在密闭条件下置于搅拌器上搅拌1～3h，使非布索坦与异烟酸充分的反应；

(2)用锡箔纸封住容器口，用针在锡箔纸上扎几个小孔，静置挥发5～7天后，容器中开始析出无色透明块状晶体，即非布索坦药物共晶。

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