CN103864850B

CN103864850B - 以3,5-二羟基苯甲酸为前驱体的阿德福韦药物共晶及其制备方法

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Publication number: CN103864850B
Application number: CN201410106070.5A
Authority: CN
Inventors: 张晓明; 朱广山; 张婷; 孟凡欣; 王艳珍; 王正阳; 杨东生; 苏红敏; 任浩; 陈思如; 袁碧贞
Original assignee: Zhuhai College of Jilin University
Current assignee: Zhuhai College of Jilin University
Priority date: 2014-03-20
Filing date: 2014-03-20
Publication date: 2016-02-03
Anticipated expiration: 2034-03-20
Also published as: CN103864850A

Abstract

一种以3,5-二羟基苯甲酸为前驱体的阿德福韦药物共晶及其制备方法，属于药物共晶技术领域。本发明制备得到的阿德福韦-3,5-二羟基苯甲酸药物共晶空间群为单斜晶系，一个阿德福韦分子和一个3,5-二羟基苯甲酸分子和一个水分子分别通过氢键结合在一起构成阿德福韦-3,5-二羟基苯甲酸药物共晶的基本结构单元。本发明药物共晶制备过程中所选的溶剂为水，采用方法为回流-溶液共结晶法，由于阿德福韦在冷水中微溶，易溶于热水，通过回流使药物与前驱体充分溶解，放烘箱保温一段时间后，冷却即有晶体结晶出来。本发明制备的药物共晶在继承了传统原料药在治疗乙型肝炎病的特性外，在其溶解性、稳定性和生物利用度上都有了明显的改观。

Description

以3,5-二羟基苯甲酸为前驱体的阿德福韦药物共晶及其制备方法

技术领域

本发明属于药物共晶技术领域，具体涉及一种以3,5-二羟基苯甲酸为前驱体的阿德福韦药物共晶及其制备方法。

背景技术

1894年，德国E.Fischer基于“分子间选择性作用”的思想提出了“锁—钥匙”模型，即是现代超分子科学理论的雏形。1937年，德国K.L.Wolf等创造了“超分子”一词，用以描述分子缔合而形成的高度有序的实体，从普遍意义上讲，任何分子的集合都存在相互作用，所以人们常常将物质聚集态这一结构层次称为“超分子”。直到1978年，法国的J.M.Lehn教授基于传统的植根于有机化学中的主客体体系研究才最终提出了“超分子化学”的完整概念。超分子化学是研究分子间相互作用缔结而形成的复杂有序并且具有特定结构和功能的分子聚集体的科学，它是“超越分子范畴的化学”而这种分子聚集体简称超分子。所以，超分子化学的基础是分子间非共价键相互作用，通过研究多个不同种分子间非共价键相互作用形成的功能体系的科学。超分子化学具有以下显著特征：a.形成超分子化合物的强结合力是不同分子间弱相互作用力叠加和协同的结果，是多种作用力的综合表现；b.不同分子自组装而成的超分子化合物显示出与原自组装分子完全不同的新功能。而通过分子间弱相互作用的协同作用进行的分子识别和超分子自组装是超分子化学研究的核心部分。晶体工程学将超分子化学的原理和方法应用于晶体的设计与生长，通过分子识别和自组装过程的共同作用，得到结构可调控，具有特定物化性质的新晶体。

运用晶体工程学的理论设计药物共晶的途径是可行的，利用晶体工程学的原理通过药物活性成分与其它共晶前躯体通过氢键连接形成新的晶体。以晶体形式存在的药物活性成分（API），传统上一直局限于盐、多晶形和溶剂化物（包括水合物）。从知识产权和生物利用度上来说，API本身有很高的利用价值，其中结构和组成是最重要的组成部分。英国剑桥结构数据库（CSD）是关于分子设计和材料设计的物质结构微观信息的主要来源。

药物晶型研究和药物固态表征在制药业具有举足轻重的意义。一方面，不同晶型的同一药物，在稳定性、溶解度和生物利用度等生物化学性质方面可能会有显著差异，从而影响药物的疗效。如果没有很好的评估选择最佳的药物晶型进行研发，可能会在临床后期产生晶型的变化，从而导致药物上市的延期而产生巨大的经济损失。

对于仿制药公司来说，如何研发出药物的新晶型从而能够打破原创药公司对晶型的专利保护，提早将仿制药推向市场，是近年来一个至关重要的问题，将直接影响到仿制药和原料药公司的市场和国际竞争力。药物晶型研究与药物的固态表征在欧美制药界已经是比较成熟并深受重视的领域，但在国内制药界尚属起步阶段。

发明内容

本发明的目的在于提供一种以3,5-二羟基苯甲酸为前驱体的阿德福韦药物共晶及其该药物共晶的制备方法。

本发明所选用原料药阿德福韦作为药物共晶的活性成分（API），选用3,5-二羟基苯甲酸为共晶前驱体，从而制备得到新型结构阿德福韦的药物共晶。

本发明所选的溶剂为水，是非常洁净的资源。采用的制备方法为回流-溶液共结晶法，由于阿德福韦在冷水中微溶，易溶于热水，通过回流使药物与前驱体充分溶解，放烘箱保温一段时间后，冷却即有晶体结晶出来。

本发明中用到的药物活性成分（API）阿德福韦的化学名称为：9-[2-(膦酰甲氧基)乙基]腺嘌呤，分子式为：C₈H₁₂N₅O₄P，其结构式如a式所示。

本发明中用到的共晶前躯体（cocrystalformer）为3,5-二羟基苯甲酸，分子式为：C₇H₆O₄，其结构式如b式所示。

本发明所述的一种以3,5-二羟基苯甲酸为前驱体的阿德福韦药物共晶，其特征在于：如图1（a）所示，一个阿德福韦分子、一个3,5-二羟基苯甲酸分子和一个水分子构成阿德福韦药物共晶的基本结构单元，阿德福韦共晶沿[100]方向通过O-H···N氢键和π···π堆积作用形成一条一维链。其中，阿德福韦磷酸上的O原子作为氢键受体与水分子上的H原子作为给体形成氢键；水分子上的O原子作为氢键受体与阿德福韦磷酸上的H原子作为给体形成氢键；阿德福韦分子中的不饱和六元环与3,5-二羟基苯甲酸分子中的苯环在[100]方向存在π···π堆积作用，六元环与苯环两平面之间的距离分别为3.606和如图1（b）所示，阿德福韦共晶沿[010]方向通过N-H···O和O-H···O氢键形成一维链状结构。其中，阿德福韦分子中磷酸上的H原子作为氢键给体与水分子中的O原子作为受体形成氢键；水分子中的H原子作为氢键给体与阿德福韦分子中磷酸上的O原子作为受体形成氢键；阿德福韦分子中氨基上的H原子作为氢键给体与相邻的阿德福韦分子中的O原子作为氢键受体形成氢键。如图1（c）所示，阿德福韦共晶在[001]方向上通过N-H···O和O-H···O氢键形成一维链状结构。其中，3,5-二羟基苯甲酸分子中羟基上的H原子作为氢键给体与阿德福韦分子中磷酸上的O原子作为氢键受体形成氢键；另外，阿德福韦分子中的氨基上的H原子作为氢键给体分别于3,5-二羟基苯甲酸中羧基上的O原子和阿德福韦磷酸上的O原子形成双重氢键，从而构成阿德福韦药物共晶的三维网状结构。

以3,5-二羟基苯甲酸为前驱体的阿德福韦药物共晶的空间群为单斜晶系，其轴长轴角α=89.80～90.30°，β=90.29～90.79°，γ=89.80～90.30°，并且XRD谱特征峰值出现在14.47°～14.97°，16.00°～16.50°，18.58°～19.08°，19.35°～19.85°，22.51°～23.01°，23.28°～23.78°，25.01°～25.51°，25.59°～26.09°。

本发明所述的一种以3,5-二羟基苯甲酸为前驱体的阿德福韦药物共晶的制备方法，其步骤如下：

(1)将阿德福韦和3,5-二羟基苯甲酸按摩尔比1：1～2：1混合后置于圆底烧瓶中，加入去离子水10～20mL，放入磁力搅拌子；

(2)在圆底烧瓶上架好回流装置，升高反应体系的温度至90～95℃，反应体系开始回流，然后开启冷凝水并同时开启磁力搅拌器，搅拌下反应2～4h；

(3)搅拌停止后将反应液过滤，将滤液置于透明玻璃小瓶中加盖密封，于60～90℃烘箱中放置3～5天，然后再于室温环境下密封放置24～48h，有晶体生成，即为本发明所述的阿德福韦药物共晶。

本发明中检测药物共晶结构及性能的仪器如下：

1、共晶结构由布鲁克ApexIICCDX-射线单晶衍射仪测定，全称BrukerSMART-APEXCCDDiffractometer，

2、X-RayDIFFRACTOMETER日本岛津公司生产，型号为XRD-6000，Cu-Kα管电压40kV，管电流30mA，扫描速度2°/min。

阿德福韦是一种单磷酸腺苷的无环核苷类似物，在细胞激酶的作用下被磷酸化为有活性的代谢产物即阿德福韦二磷酸盐。阿德福韦二磷酸盐通过下列两种方式来抑制HBVDNA多聚酶（逆转录酶）；一是与自然底物脱氧腺苷三磷酸竞争，二是整合到病毒DNA后引起DNA链延长终止。另外，作为阿德福韦口服制剂的阿德福韦酯(Adefovir)已获我国SFDA批准用于治疗慢性乙型肝炎，其适应症为肝功能代偿的成年慢性乙型肝炎患者。阿德福韦酯适用于治疗乙型肝炎病毒活动复制和血清氨基酸转移酶持续升高的肝功能代偿的成年慢性乙型肝炎患者，尤其适合于需长期用药或已发生拉米夫定耐药者。

本发明制备的药物共晶在继承了传统原料药在治疗乙型肝炎病的特性外，在其溶解性、稳定性和生物利用度上都有了明显的改观！

附图说明

图1：阿德福韦药物共晶结构图；

如图1（a）所示，阿德福韦共晶沿[100]方向通过O-H···N氢键和π···π堆积作用形成一条一维链。其中，阿德福韦磷酸上的O原子作为氢键受体与水分子上的H原子作为给体形成氢键；水分子上的O原子作为氢键受体与阿德福韦磷酸上的H原子作为给体形成氢键。阿德福韦分子中的不饱和六元环与3,5-二羟基苯甲酸分子中的苯环在[100]方向存在π···π堆积作用，六元环与苯环两平面之间的距离分别为和如图1（b）所示，阿德福韦共晶沿[010]方向通过N-H···O和O-H···O氢键形成一维链状结构。其中，阿德福韦分子中磷酸上的H原子作为氢键给体与水分子中的O原子作为受体形成氢键；水分子中的H原子作为氢键给体与阿德福韦分子中磷酸上的O原子作为受体形成氢键；阿德福韦分子中氨基上的H原子作为氢键给体与相邻的阿德福韦分子中的O原子作为氢键受体形成氢键。如图1（c）所示，阿德福韦共晶在[001]方向上通过N-H···O和O-H···O氢键形成一维链状结构。其中，3,5-二羟基苯甲酸分子中羟基上的H原子作为氢键给体与阿德福韦分子中磷酸上的O原子作为氢键受体形成氢键；另外，阿德福韦分子中的氨基上的H原子作为氢键给体分别于3,5-二羟基苯甲酸中羧基上的O原子和阿德福韦磷酸上的O原子形成双重氢键，从而构成阿德福韦共晶的三维网状结构。该药物共晶空间群为单斜晶系，其晶胞参数如下：轴长轴角α=90.00°，β=90.49°，γ=90.00°。

图2：阿德福韦药物共晶XRD谱图；

如图2所示，根据晶体信息数据并通过MaterialsStudio软件模拟的XRD谱图（a）与实验室条件下得到的单晶的XRD（b）的几组特征峰一致，特征峰依次出现在14.77°、16.20°、18.88°、19.65°、22.81°、23.58°、25.21°、25.89°。

具体实施方式

实施例1：

使用阿德福韦和3,5-二羟基苯甲酸合成共晶：

称量：

反应物按阿德福韦:3,5-二羟基苯甲酸=2:1的摩尔比投料。用分析天平准确称取54.60mg阿德福韦，30.80mg的3,5-二羟基苯甲酸于25mL圆底烧瓶中；

原料药的溶解：

用10mL移液管准确量取10mLH₂O于圆底烧瓶中，然后放入1cm大小的磁力搅拌子，架好回流装置，将反应体系升高温度至90℃，搅拌回流3h。

结晶：

回流3h后取出搅拌子，过滤，将滤液置于透明玻璃小瓶中加盖密封放入60℃烘箱中放置4天，之后取出在室温下密封放置24h，有晶体生成，即为所述的阿德福韦药物共晶。

Claims

1.一种以3,5-二羟基苯甲酸为前驱体的阿德福韦药物共晶，其特征在于：阿德福韦共晶沿[100]方向通过O-H···N氢键和π···π堆积作用形成一条一维链，其中，阿德福韦磷酸上的O原子作为氢键受体与水分子上的H原子作为给体形成氢键，水分子上的O原子作为氢键受体与阿德福韦磷酸上的H原子作为给体形成氢键；阿德福韦分子中的不饱和六元环与3,5-二羟基苯甲酸分子中的苯环在[100]方向存在π···π堆积作用，六元环与苯环两平面之间的距离分别为3.606和阿德福韦共晶沿[010]方向通过N-H···O和O-H···O氢键形成一维链状结构，其中，阿德福韦分子中磷酸上的H原子作为氢键给体与水分子中的O原子作为受体形成氢键；水分子中的H原子作为氢键给体与阿德福韦分子中磷酸上的O原子作为受体形成氢键；阿德福韦分子中氨基上的H原子作为氢键给体与相邻的阿德福韦分子中的O原子作为氢键受体形成氢键；阿德福韦共晶在[001]方向上通过N-H···O和O-H···O氢键形成一维链状结构，其中，3,5-二羟基苯甲酸分子中羟基上的H原子作为氢键给体与阿德福韦分子中磷酸上的O原子作为氢键受体形成氢键；阿德福韦分子中的氨基上的H原子作为氢键给体分别于3,5-二羟基苯甲酸中羧基上的O原子和阿德福韦磷酸上的O原子形成双重氢键，从而构成阿德福韦共晶的三维网状结构，阿德福韦-3,5-二羟基苯甲酸药物共晶的空间群为单斜晶系，其轴长轴角α=89.80～90.30°，β=90.29～90.79°，γ=89.80～90.30°，并且其XRD谱特征峰值出现在14.47°～14.97°，16.00°～16.50°，18.58°～19.08°，19.35°～19.85°，22.51°～23.01°，23.28°～23.78°，25.01°～25.51°，25.59°～26.09°。

2.权利要求1所述的以3,5-二羟基苯甲酸为前驱体的阿德福韦药物共晶的制备方法，其步骤如下：

(1)将阿德福韦和3,5-二羟基苯甲酸按摩尔比1：1～2：1混合置于圆底烧瓶中，加入去离子水10～20mL，放入1cm大小的磁力搅拌子；

(3)搅拌停止后将反应液过滤，将滤液置于透明玻璃小瓶中加盖密封后于60～90℃烘箱中放置3～5天，然后再于室温环境下密封放置24～48h，有晶体生成，即为阿德福韦药物共晶。