KR20120098465A - 아데포비어 디피복실과 디카르복실산의 신규한 공결정 제조 방법 - Google Patents

아데포비어 디피복실과 디카르복실산의 신규한 공결정 제조 방법 Download PDF

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KR20120098465A
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dicarboxylic acid
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김일원
정성엽
이종휘
이기화
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숭실대학교산학협력단
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Abstract

본 발명은 아데포비어 디피복실(adefovir dipivoxil)과 디카르복실산(dicarboxylic acids)의 공결정 제조방법, 이에 의하여 제조된 공결정을 제공한다. 본 발명은 고체 아데포비어 디피복실과 고체 디카르복실산을 혼합한 후 분쇄하는 공정을 통하여 공결정을 제조할 수 있는 방법으로서, 특히 고체 아데포비어 디피복실을 유기용매에 용해시킨 후 제조하는 용매 결정화법과는 달리 아데포비어 디피복실과 고체 디카르복실산을 혼합한 후 분쇄시 유기용매를 첨가함으로써 종래 복잡한 제조공정을 단순화시킬 수 있을 뿐 만 아니라 아데포비어 디피복실과 고체 디카르복실산 공결정을 고효율로 수득할 수 있는 장점을 가진다. 본 발명은 종래 아데포비어 디피복실의 공결정 제조방법과 비교하여 적은 양의 유기용매를 사용하여 공결정을 제조할 수 있다. 또한, 본 발명은 다양한 디카르복실산을 이용함에 따라 아데포비어 디피복실과 디카르복실산의 공결정에 있어서 다양한 녹는점 및 용해도를 조절할 수 있을 뿐 만 아니라 약제학적 조성물에 이용하는 경우 생체이용률을 개선시킬 수 있다.

Description

아데포비어 디피복실과 디카르복실산의 신규한 공결정 제조 방법{Methods for Preparing New Cocrystals of Adefovir Dipivoxil with Dicarboxylic Acids}
본 발명은 아데포비어 디피복실과 디카르복실산의 신규한 공결정 제조 방법에 관한 것이다.
아데포비어 디피복실(Adefovir Dipivoxil)은 화합물 명법상 명칭이 9-[2-[[비스{(피발로일옥시)-메톡시} 포스피닐]메톡시]에틸]아데닌이고, 미국특허 제5,663,159호 등을 통해서 공지된 물질로서, 바이러스에 의한 감염성 질병의 치료제로 사용되고 있는 물질이다. 국제특허공개번호 제 WO99/04774호 및 대한민국특허 등록번호 제10-0700087호등에 그 제조방법과 결정형, 산 부가 염 등에 대해 기재 되어있다.
아데포비어 디피복실의 구조는 하기 화학식 1 과 같다.
[화학식 1]
Figure pat00001
또한, 아데포비어 디피복실은 유럽특허 제481,214호에 처음으로 공개 되었으며, 무정형 또는 결정형으로 존재할 수 있다. 아데포비어 디피복실의 무정형은 메탄올(약 4%) 및 메틸렌 클로라이드(약 96%)의 혼합물을 사용하여 실리카겔 칼럼으로부터 용출시키고, 약 35℃에서 감압하에 회전 증발시켜 침전시킴으로써 얻을 수 있다 (J. Med. Chem., 19:1857-1864(1994)). 그러나 무정형의 정제 및 제조는 대량생산에 적용하기에 부적합하고 열, 광, 산소 및 습기로부터 보호되어야만 하는 단점이 있다. 따라서, 대안으로 아데포비어 디피복실의 결정형을 제조하여 사용하였으며, 예를 들어, 국제 특허 제WO04/043972호에서는 직접 제조하거나 상업적으로 구입한 아데포비어 디피복실을 유기 용매에 녹인 다음 고온 기류에서 약물 용액 미세 액적으로 분무화하고 상기 수득된 액적을 순간적으로 건조시켜 결정을 제조하는 스프레이 건조법을 사용하고 있다. 그러나 이 방법은 대량생산에 부적합한 스프레이 건조 장치를 사용하고 있는 단점이 있다.
뿐만 아니라, 미국특허등록번호 제6,451,340호에서는 0.2% 이하의 물 및 50% 이상의 1-메틸피롤리디논을 함유한 아데포비어 디피복실 용액을 아세톤으로 묽히고 n-부틸에테르를 적가하여 결정을 생성하고 냉각시켜 결정형 1을 제조하고, 상기 결정형 1을 상대 습도 75% 이상의 공기와 접촉시키거나 2-5%의 물을 함유하고 있는 용매로부터 결정화하여 결정형 2(2 수화물)를 제조하는 방법을 개시하고 있다. 그러나, 이 방법은 n-부틸에테르와 같이 폭발성이 있는 위험한 유기 용매를 결정화 용매로 사용하고 있다.
일반적으로, 결정 다형은 분자식은 동일하나, 융점, 용해도, 밀도 등에 있어서 서로 다른 물성을 가지므로 별개의 고체로 여겨진다. 다형체의 물리적 특성에 있어서의 차이는 벌크한 고체 중 인접 분자(복합체)의 배향 및 분자간 상호 작용에 기인한다. 따라서, 다형체들은 다형체군의 다른 형태에 비하여 물리적 특성이 유리한지 및/또는 불리한지 여부가 아직 명확하지 않은, 동일한 분자식을 공유하는 독특한 고체들이다. 약학적 다형체의 가장 중요한 물리적 특성 중 하나는 수용해성, 특히 환자의 위액에서의 용해성이다.
예를 들어, 소장관을 통한 흡수가 느린 경우, 환자의 위 또는 장 내의 환경에 불안정한 약물은 서서히 용해되어 유해한 환경에 축적되지 않는 것이 바람직하다. 이러한 화합물 결정의 유동성 및 탄성 변형성, 약학적 제제 내에서 상기 결정의 용해 속도, 안정성 및 유효성 등도 상이할 수 있다. 즉, 약물의 신규 결정형의 발견은 제형 전문가들이 목표로 하는 방출 프로필 또는 기타 원하는 특성을 보유하는 약물의 약학 제형을 디자인할 수 있는 가능성을 높이는 의미가 있다.
한편, 아데포비어 디피복실과 같이 약물의 원료로 사용될 수 있는 활성제약물질(active pharmaceutical ingredient, API)은 공결정이나 염의 형태 등으로 존재할 수 있다. 이런 활성제약물질의 결정 형태는 그 물질을 이루는 원소와 그 구성 원소들의 배열에 따라 달라지는데, 같은 API이더라도 결정 형태에 따라 각각의 고유한 물리화학적 특성이 나타나게 되고, 이는 약물 작용에 영향을 준다.
그 중에서 활성제약물질의 공결정 형태는 그 약물의 물리화학적 성질을 변화시킬 수 있는 가능성이 수차례 보고되고 있어, 제약 산업에서도 관심을 가지고 비교적 새롭게 시도되고 있는 연구 분야이다.
그러나, 항바이러스 제재로 쓰이는 아데포비어 디피복실은 낮은 용해도로 인해, 체내에서의 이용률이 떨어지는 단점이 있다. 그로 인해 아데포비어 디피복실 산 부가염이나, 공결정을 통해 결정을 조절하여 생체이용률을 높이려는 시도가 계속 되어 오고 있다. 현재, 용매 증발법, 스프레이 확산법 등의 공결정 제조 방법이 있지만, 용매 첨가 분쇄법을 통해 신규한 아데포비어 디피복실의 공결정을 제조한 예가 아직까지 보고된 바 없다.
따라서, 아데포비어 디피복실과 디카르복실산의 공결정을 제조하는데 있어서 유기용매의 사용량을 현저히 감소시킬2뿐 만 아니라 안정하고 다루기 쉬우며 생체이용율 또는 용출률이 높은 아데포비어 디피복실과 디카르복실산의 공결정을 제조하는 방법의 필요성이 대두되고 있다.
본 명세서 전체에 걸쳐 다수의 논문 및 특허문헌이 참조되고 그 인용이 표시되어 있다. 인용된 논문 및 특허문헌의 개시 내용은 그 전체로서 본 명세서에 참조로 삽입되어 본 발명이 속하는 기술 분야의 수준 및 본 발명의 내용이 보다 명확하게 설명된다.
본 발명자들은 생체이용율 또는 용출률이 높은 아데포비어 디피복실과 디카르복실산의 신규한 공결정 제조방법을 개발하고자 노력하였다. 그 결과, 고체 아데포비어 디피복실과 고체 디카르복실산을 혼합하여 분쇄하여 공결정을 제조하는 경우 분쇄시 유기용매를 첨가하는 단계를 포함시킴으로써 유기용매의 사용량을 현저히 감소시킬 뿐 만 아니라 안정하고 다루기 쉬우며, 생체이용율 또는 용출률이 높은 아데포비어 디피복실과 디카르복실산의 공결정을 제조할 수 있음을 규명함으로써, 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서, 본 발명의 목적은 아데포비어 디피복실과 디카르복실산의 공결정 제조방법을 제공하는 데 있다.
본 발명의 다른 목적은 아데포비어 디피복실과 디카르복실산의 공결정을 제공하는데 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 아데포비어 디피복실과 디카르복실산의 공결정을 포함하는 약제학적 조성물을 제공하는데 있다.
본 발명의 다른 목적 및 이점은 하기의 발명의 상세한 설명, 청구범위 및 도면에 의해 보다 명확하게 된다.
본 발명의 일 양태에 따르면, 본 발명은 다음 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 아데포비어 디피복실(adefovir dipivoxil)과 디카르복실산(dicarboxylic acids)의 공결정 제조방법을 제공한다:
(a) 고체(solid) 아데포비어 디피복실에 고체 디카르복실산을 혼합시키는 단계;
(b) 상기 아데포비어 디피복실과 디카르복실산 혼합물에 유기용매(organic solvents)를 첨가하여 혼합물을 분쇄시키는 단계; 및
(c) 상기 단계 (b)에 제조된 아데포비어 디피복실과 디카르복실산의 공결정을 수득하는 단계.
본 발명자들은 생체이용율 또는 용출률이 높은 아데포비어 디피복실과 디카르복실산의 공결정 제조방법을 개발하고자 노력하였으며, 그 결과, 고체 아데포비어 디피복실과 고체 디카르복실산을 혼합하여 분쇄하여 공결정을 제조하는 데 있어서, 고체 아데포비어 디피복실과 고체 디카르복실산 분쇄시 유기용매를 첨가하는 단계를 포함시킴으로써 유기용매의 사용량을 현저히 감소시킬 뿐만 아니라 안정하고 다루기 쉬우며, 생체이용율 또는 용출률이 높은 아데포비어 디피복실과 디카르복실산의 공결정을 제조할 수 있음을 규명하였다.
본 발명의 상세한 설명에서 용어 “디카르복실산(dicarboxylic acid)”은 한 개의 분자안에 두개의 카르복실산 작용기를 가진 유기산을 의미한다. 예컨대, 디카르복실산의 분자식은 HOOC-R-COOH로 나타내며, 본 발명에서는 R이 알킬기 또는 아릴기인 것이 바람직하다.
본 발명의 명세서에서 용어 “알킬(alkyl)”은 지방족 탄화수소 그룹을 의미한다. 알킬 부위는 어떠한 알켄이나 알킨 부위를 포함하고 있지 않음을 의미하는 “포화 알킬(saturated alkyl)” 그룹일 수 있다. 알킬 부위는 적어도 하나의 알켄 또는 알킨 부위를 포함하고 있음을 의미하는 “불포화 알킬(unsaturated alkyl)” 부위일 수도 있다. 포화 또는 불포화에 있어서 알킬은 분지형, 직쇄형 또는 환형일 수 있다.
알킬 그룹은 1-20 개의 탄소원자를 가질 수 있다. 알킬 그룹은 1~10 개의 탄소원자들을 가지는 중간 크기의 알킬일 수도 있으나, 바람직하게는 1-8개의 탄소원자들을 가지는 알킬이다. 예를 들어, C1-C4 알킬은 알킬쇄에 1~4 개의 탄소원자, 즉, 알킬쇄는 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸 및 t-부틸로 구성된 군에서 선택될 수 있다.
본 발명의 명세서에서 용어 “아릴(aryl)”은 공유 파이 전자계를 가지고 있는 적어도 하나의 링을 가지고 있고 카르복실릭 아릴(예를 들어, 페닐) 및 헤테로사이클릭 2아릴기(예를 들어, 피리딘)를 포함하는 아릴 그룹을 의미한다.
상기 아릴은 모노사이클릭 또는 융합 링 폴리사이클릭(즉, 탄소원자들의 인접한 쌍들을 나눠 가지는 링들) 그룹들을 포함한다.
본 발명의 제조방법을 개시하면서 사용하는 용어 “공결정(cocrystal)”은 결정 안에 하나 이상의 성분이 포함되어 있는 결정형을 의미하며, 보다 구체적으로는 ‘순수한 결정형일 때의 상태에서 모든 성분이 고체인 복합 성분이 수소결합을 통하여 결합된 결정형’을 의미한다. 공결정의 구조를 하기 화학식2로 나타낼 수 있다(x, y 및 z는 각각 자연수를 의미한다).
[화학식 2]
Figure pat00002
본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 본 발명의 단계 (a)에서 디카르복실산은 옥살산(oxalic acid), 말론산(malonic acid), 숙신산(succinic acid),글루타르산(glutaric acid), 아디프산(adipic acid), 피멜산(pimelic acid), 수베릭산(suberic acid), 아젤라익산(azelaic acid), 세바식산(sebacic acid) 또는 프탈산(phthalic acid), 이소프탈산(isopthalic acid) 또는 테레프탈산(terephthalic acid)이며, 보다 바람직하게는 숙신산, 글루타르산 또는 수베릭산이다.
본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 본 발명에서 단계 (a)는 아데포비어 디피복실 100 중량부에 대하여 5-50 중량부 디카르복실산을 혼합시키는 단계를 포함하며, 보다 바람직하게는 10-45 중량부 디카르복실산을 혼합시키는 단계를 포함하고, 보다 더 바람직하게는 15-40 중량부 디카르복실산을 혼합시키는 단계를 포함하며, 가장 바람직하게는 20-35 중량부 디카르복실산을 혼합시키는 단계를 포함한다.
종래 아데포비어 디피복실 공결정형을 제조하는데 있어서 아데포비어 디피복실을 유기 용매에 용해시킨 후 유기산을 첨가하여 결정형을 제조하는 경우 많은 유기 용매를 필요로 하는 비경제적인 문제점 뿐만 아니라 복잡한 공정에 의하여 아데포비어 디피복실 결정형을 제조하는데 있어서 시간이 많이 소요되는 문제점이 발생한다.
본 발명은 고체 아데포비어 디피복실과 고체 디카르복실산을 혼합한 후 고체 아데포비어 디피복실과 고체 디카르복실산 혼합물을 분쇄시 유기용매를 첨가함으로써 소량의 유기용매 이용만으로도 아데포비어 디피복실 공결정을 제조할 수 있을 뿐 만 아니라 간단한 공정을 통하여 빠르고 효과적으로 아데포비어 디피복실 공결정을 제조할 수 있는 장점을 가진다.
본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 본 발명에서 단계 (a)는 아데포비어 디피복실과 디카르복실산과의 혼합물 100중량부에 대하여 0.01-5 중량부의 유기용매를 첨가시키는 단계를 포함하고, 보다 바람직하게는 0.015-4 중량부의 유기용매를 첨가시키는 단계를 포함하며, 보다 더 바람직하게는 0.02-3 중량부의 유기용매를 첨가시키는 단계를 포함하고, 가장 바람직하게는 0.025-2 중량부의 유기용매를 첨가시키는 단계를 포함한다.
본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 본 발명에서 단계 (b)는 아데포비어 디피복실과 디카르복실산과의 혼합물을 분쇄시킨 후 유기용매를 첨가시키거나 아데포비어 디피복실과 디카르복실산과의 혼합물에 유기용매를 첨가시키면서 분쇄시키는 단계를 포함한다.
본 발명의 특징은 아데포비어 디피복실을 유기용매에 용해시킨 후 추출하는 종래 기술과는 달리 고체 아데포비어 디피복실과 고체 디카르복실산을 혼합시킨 후 분쇄 공정을 통하여 공결정을 제조하는 방법이며, 분쇄 공정에서 유기 용매를 첨가함으로써 고순도의 아데포비어 디피복실과 디카르복실산 공결정을 고수율로 제조하는 방법이다. 즉, 본 발명은 특정 유기 용매를 사용함으로써 달성 되는 제조방법이 아닌 고체 아데포비어 디피복실과 고체 디카르복실산의 혼합물을 분쇄시 유기용매를 첨가하는 것을 특징으로 하며, 어떠한 유기용매를 이용하더라도 과도한 실험없이 동일한 효과를 발휘할 수 있다는 것은 당업계의 당업자라면 충분히 예측이 가능하다.
따라서, 본 발명에서 이용하는 유기 용매는 당업계에서 공결정 또는 결정을 제조하는데 이용될 수 있는 유기 용매라면 제한없이 사용이 가능하며, 본 발명의 명세서에서의 실시예에서는 대표적인 유기 용매로서 메탄올을 사용한 것일 뿐, 이에 제한되지 아니한다.
본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 본 발명에서 단계 (b)에서의 유기용매는 옥산류 용매, 에스테르류 용매, 에테르류 용매, 알코올류 용매 및 그의 조합으로부터 선택되는 하나 이상의 유기용매이다.
본 발명에서 단계 (b)에서의 유기용매로서 옥산류 용매를 이용하는 경우, 유기용매는 1,4-디옥산 또는 1,3,5-트리옥산이 바람직하다.
또한, 본 발명에서 단계 (b)에서의 유기용매로서 에스테르류 유기용매를 이용하는 경우, 에틸아세테이트, 에틸프로피오네이트, 에틸부티레이트, 부틸부티레이트, 부틸아세테이트 및 부틸부티레이트로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 에스테르류 유기용매를 이용하는 것이 바람직하다.
또한, 본 발명에서 단계 (b)에서의 유기용매로서 에테르류 용매를 이용하는 경우, 디에틸에테르, 메틸에틸에테르, 메틸 tert-부틸에테르, 메틸이소부틸에테르 및 피트롤리엄 에테르로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 군으로부터 선택된 에테르류의 유기용매를 이용하는 것이 바람직하다.
또한, 본 발명에서 단계 (b)에서의 유기용매로서 알코올류 용매를 이용하는 경우, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, n-프로판올, n-부탄올, 이소부탄올, tert-부탄올, 이소아밀알코올 및 벤질알코올로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 알코올류의 유기용매를 이용하는 것이 바람직하다. 보다 바람직하게는, 본 발명에서 단계 (b)에서의 유기용매로서 알코올류 용매를 이용하는 택된 하나 이상의 알코올류이며, 보다 더 바람직하게는 메탄올 및 에탄올로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 알코올류이고, 가장 바람직하게는 메탄올이다.
본 발명은 아데포비어 디피복실에 디카르복실산을 혼합하고, 혼합물 분쇄시 유기용매를 첨가함으로써 공결정의 녹는점, 결정상 및 용해도 등과 같은 물리화학적 성질의 변화가 가능하다. 따라서, 본 발명은 녹는점과 결정상, 용해도 등이 상이한 공결정을 제조할 수 있기 때문에 생체이용률을 다양화 시킬 수 있으며, 이러한 공결정들을 통해 체내 방출시간과 약물의 물리화학적 성질을 조절할 수 있는 아데포비어 디피복실과 디카르복실산의 공결정의 제조가 가능하다.
본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 본 발명의 제조방법은 상기 단계 (b)에 제조된 아데포비어 디피복실과 디카르복실산의 공결정으로터 유기용매를 증발시키는 단계를 포함한다.
본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 본 발명에서의 단계 (c)는 10-90℃의 온도 조건하에서 실시되며, 보다 바람직하게는 15-60℃의 온도 조건하에서 실시되고, 보다 더 바람직하게는 20-40℃의 온도 조건하에서 실시되며, 가장 바람직하게는 25-30℃의 온도 조건하에서 실시된다.
본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 본 발명에서의 단계 (c)는 1-60분 동안 실시되며, 보다 바람직하게는 10-50분 동안 실시되고, 보다 더 바람직하게는 15-40분 동안 실시되고, 가장 바람직하게는 20-30분 동안 실시된다.
본 발명의 다른 양태에 따르면, 본 발명은 상기 아데포비어 디피복실(adefovir dipivoxil)과 디카르복실산(dicarboxylic acids)의 공결정 제조방법에 의하여 제조된 공결정을 제공한다.
본 발명은 상기 공결정 제조방법에서 기재한 바와 같이 아데포비어 디피복실에 다양한 디카르복실산을 혼합하고 혼합물을 분쇄시 유기용매를 첨가하여 제조된 신규한 아데포비어 디피복실과 디카르복실산의 공결정이다.
본 발명은 다양한 디카르복실산을 이용하여 제조될 수 있으며, 숙신산, 글루타르산 및 수베릭산을 이용하여 제조하는 경우 특이한 PXRD(powder X-ray diffraction) 패턴을 가진다.
본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 본 발명에서 아데포비어 디피복실과 숙신산을 이용하여 제조된 공결정은 PXRD(powder X-ray diffraction) 패턴에서 회절각(2θ)의 값이 8.3도, 9.3도, 15.6도, 18.3도, 20.9도 및 22.8도이다.
본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 본 발명에서 아데포비어 디피복실과 글루타르산을 이용하여 제조된 공결정은 PXRD 패턴에서 회절각(2θ)의 값이 8.6도, 10.5도, 15.5도, 20.7도 및 25.9도이다.
본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 본 발명에서 아데포비어 디피복실과 수베릭산을 이용하여 제조된 공결정은 PXRD 패턴에서 회절각(2θ)의 값이 7.1도, 9.2도, 11.9도, 14.5도, 15.9도, 18.0도, 21.1도 및 23.6도이다.
본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 본 발명은 상기 아데포비어 디피복실(adefovir dipivoxil)과 디카르복실산(dicarboxylic acids)의 공결정 제조방법에 의하여 제조된 아데포비어 디피복실과 디카르복실산 공결정을 유효성분으로 포함하는 항 HIV(human immunodeficiency virus) 또는 B형 간염 바이러스(hepatitis B virus) 치료용 약제학적 조성물을 제공한다.
아데포비어 디피복실은 항 바이러스 활성을 갖는 뉴클레오타이드 유사체로서 HIV 감염 및 B형 간염(HBV)의 치료제로 뛰어난 활성을 나타낸다. 상기 아데포비어 디피복실의 항바이러스 활성에 대해서는 미국특허 제4,724,233호 및 제4,808,716호; 유럽특허 제481,214호; Benzaria et al., “Nucleosides and Nucleotide”14(3-5):563-565, 1995; 및 Starrett et al., J. Med. Chem. 37:1857-1864(1994)의 문헌에 개시되어 있다.
본 발명의 제조방법에 의하여 제조된 아데포비어 디피복실과 디카르복실산의 공결정은 용해도면에 있어서도 종래 공결정 방법(예컨대, 본 발명의 명세서에서의 실시예 4와 같은 용매결정화제조방법)과 비교하여 최대 2.2배의 용해도를 가지고 있다(참조: 본 발명의 명세서에서 실시예 5). 그러므로, 본 발명은 종래 아데포비어 디피복실 공결정과 비교하여 우수한 용해도를 가지는 아데포비어 디피복실과 디카르복실산의 공결정을 포함함에 따라, in vivo에서 아데포비어 디피복실의 생체이용률을 현저히 증가시키는 효과를 가진다.
본 발명의 조성물이 약제학적 조성물로 제조되는 경우, 본 발명의 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용되는 담체를 포함한다. 본 발명의 약제학적 조성물에 포함되는 약제학적으로 허용되는 담체는 제제시에 통상적으로 이용되는 것으로서, 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 전분, 아카시아 고무, 인산 칼슘, 알기네이트, 젤라틴, 규산 칼슘, 미세결정성 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스, 물, 시럽, 메틸 셀룰로스, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 활석, 스테아르산 마그네슘 및 미네랄 오일 등을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 약제학적 조성물은 상기 성분들 이외에 윤활제, 습윤제, 감미제, 향미제, 유화제, 현탁제, 보존제 등을 추가로 포함할 수 있다. 적합한 약제학적으로 허용되는 담체 및 제제는 Remington's Pharmaceutical Sciences(19th ed., 1995)에 상세히 기재되어 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 경구 또는 비경구 투여할 수 있으며,바람직하게는 경구 투여 방식으로 적용된다.
본 발명의 약제학적 조성물의 적합한 투여량은 제제화 방법, 투여방식, 환자의 연령, 체중, 성, 병적 상태, 음식, 투여 시간, 투여 경로, 배설 속도 및 반응 감응성과 같은 요인들에 의해 다양하게 처방될 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물의 일반적인 투여량은 성인 기준으로 0.001-100 ㎎/kg 범위 내이다.
본 발명의 약제학적 조성물은 당해 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자가 용이하게 실시할 수 있는 방법에 따라, 약제학적으로 허용되는 담체 및/또는 부형제를 이용하여 제제화함으로써 단위 용량 형태로 제조되거나 또는 다용량 용기 내에 내입시켜 제조될 수 있다. 이때 제형은 오일 또는 수성매질중의 용액, 현탁액, 시럽제 또는 유화액 형태이거나 엑스제, 산제, 분말제, 과립제, 정제 또는 캅셀제 형태일 수도 있으며, 분산제 또는 안정화제를 추가적으로 포함할 수 있다.
본 발명에 포함된 공결정은 아데포비어 디피복실에 다양한 디카르복실산을 혼합 및 분쇄하여 제조된 공결정이다. 예컨대, 아데포비어 디피복실에 숙신산, 글루타르산 또는 수베릭산을 각각 혼합 및 분쇄하여 제조될 수 있으며, 제조된 각각의 공결정은 특이적인 PXRD(powder X-ray diffraction) 패턴을 가진다.
본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 본 발명에 유효성분으로 포함된 아데포비어 디피복실과 숙신산과의 공결정의 PXRD 패턴에서의 회절각(2θ) 값은 8.3도, 9.3도, 15.6도, 18.3도, 20.9도 및 22.8도이다.
또한, 본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 본 발명에 유효성분으로 포함된 아데포비어 디피복실과 글루타르산과의 공결정의 PXRD 패턴에서의 회절각(2θ) 값은 8.6도, 10.5도, 15.5도, 20.7도, 및 25.9도이다.
또한, 본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 본 발명에 유효성분으로 포함된 아데포비어 디피복실과 수베릭산 공결정의 PXRD 패턴에서의 회절각(2θ) 값은 7.1도, 9.2도, 11.9도, 14.5도 및 15.9도, 18.0도, 21.1도 및 23.6도이다.
본 발명에서 제공하는 조성물은 상기 공결정의 제조방법에 의하여 제조된 공결정을 포함하는 약제학적 조성물이므로, 본 발명의 명세서의 과도한 중복 기재를 피하기 위하여, 이 둘의 공통된 내용은 생략된다.
본 발명의 특징 및 이점을 요약하면 다음과 같다:
(ⅰ) 본 발명은 아데포비어 디피복실(adefovir dipivoxil)과 디카르복실산(dicarboxylic acids)과의 공결정 제조방법, 이에 의하여 제조된 공결정을 제공한다.
(ⅱ) 본 발명은 고체 아데포비어 디피복실과 고체 디카르복실산을 혼합한 후 분쇄하는 공정을 통하여 공결정을 제조할 수 있는 방법으로서, 특히 고체 아데포비어 디피복실을 유기용매에 용해시킨 후 제조하는 용매 결정화법과는 달리 고체 아데포비어 디피복실과 고체 디카르복실산을 혼합한 후 분쇄시 유기용매를 첨가함으로써 종래 복잡한 제조공정을 단순화시킬 수 있을 뿐만 아니라 아데포비어 디피복실과 고체 디카르복실산 공결정을 고효율로 수득할 수 있는 장점을 가진다.
(ⅲ) 본 발명은 종래 아데포비어 디피복실의 공결정 제조방법과 비교하여 적은 양의 유기용매를 사용하여 공결정을 제조할 수 있다.
(ⅳ) 또한, 본 발명은 다양한 디카르복실산을 이용함에 따라 아데포비어 디피복실과 디카르복실산의 공결정에 있어서 다양한 녹는점 및 용해도를 조절할 수 있을 뿐만 아니라 약제학적 조성물에 이용하는 경우 향상된 아데포비어 디피복실의 생체이용률로 인하여 HIV 및 B형 간염 바이러스 치료를 현저히 개선시킬수 있다.
도 1은 본 발명에 의하여 제조된 공결정들의 분말 X-선 회절(Powder X-ray Diffusion: PXRD)패턴을 나타낸 결과이다.
도 2는 발명에 의하여 제조된 공결정들의 시차 주사 열량계(Differential Scanning Calorimetry: DSC)를 이용하여 녹는점을 측정한 결과이다.
도 3은 본 발명에 의하여 제조된 아데포비어 디피복실과 숙신산의 공결정에대한 분말 X-선 회절 패턴을 나타낸 결과이다.
도 4는 본 발명에 의하여 제조된 아데포비어 디피복실과 숙신산의 공결정에대한 핵 자기 공명(NMR) 스펙트럼 결과이다.
도 5는 본 발명에 의하여 제조된 아데포비어 디피복실과 글루타르산의 공결정에 대한 분말 X-선 회절 패턴을 나타낸 결과이다.
도 6은 본 발명에 의하여 제조된 아데포비어 디피복실과 글루타르산의 공결정에 대한 핵 자기 공명(NMR) 스펙트럼 결과이다.
도 7은 본 발명에 의하여 제조된 아데포비어 디피복실과 수베릭산의 공결정에 대한 분말 X-선 회절 패턴을 나타낸 결과이다.
도 8은 본 발명에 의하여 제조된 아데포비어 디피복실과 수베릭산의 공결정에 대한 핵 자기 공명(NMR) 스펙트럼 결과이다.
도 9은 본 발명에서 용매결정화법에 의하여 제조된 아데포비어 디피복실과 수베릭산의 공결정에 대한 분말 X-선 회절 패턴을 나타낸 결과이다.
도 10는 본 발명에서 용매결정화법에 제조된 아데포비어 디피복실과 수베릭산의 공결정에 대한 핵 자기 공명(NMR) 스펙트럼 결과이다.
도 11a-11d는 발명에 의하여 제조된 공결정들의 주사전자현미경(SEM)을 이용하여 촬영한 이미지 결과이다. 도 11a는 발명에 의하여 제조된 아데포비어 디피복실과 숙신산의 공결정이고, 도 11b는 발명에 의하여 제조된 아데포비어 디피복실과 글루타르산의 공결정이며, 도 11c는 발명에 의하여 제조된 아데포비어 디피복실과 수베릭산의 공결정이고, 도 11d는 용매결정화법에 의하여 제조된 아데포비어 디피복실과 수베릭산의 공결정이다.
도 12a-12d는 발명에 의하여 제조된 공결정들의 광학 현미경(OM)을 이용하여촬영한 이미지 결과이다. 도 12a는 발명에 의하여 제조된 아데포비어 디피복실과 숙신산의 공결정이고, 도 12b는 발명에 의하여 제조된 아데포비어 디피복실과 글루타르산의 공결정이며, 도 12c는 발명에 의하여 제조된 아데포비어 디피복실과 수베릭산의 공결정이고, 도 12d는 용매결정화법에 의하여 제조된 아데포비어 디피복실과 수베릭산의 공결정이다.
도 13은 발명에 의하여 제조된 공결정들의 용해도 결과이다. 수용액에서 공결정들의 용해도를 측정하였다. 각각의 공결정들마다 시간에 따른 용해도가 상이하다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 요지에 따라 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되지 않는다는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에 있어서 자명할 것이다.
실시예
다른 별도의 언급이 없는 경우, 고체/고체는 (중량/중량) 부 또는 %, 고체/액체는 (중량/부피) 부 또는 %, 그리고 액체/액체는 (부피/부피) 부 또는 %이다.
실시예 1: 용매 첨가 분쇄법(Solvent Assisted Grinding)을 통한 아데포비어 디피복실(adefovir dipivoxil: AD)과 숙신산(Succinic acid: SA)의 공결정 제조
아데포비어 디피복실을 ㈜아모레 퍼시픽으로부터 구입하였다(참조: 국제특허 WO 2004/043972에서 공지된 결정형).
아데포비어 디피복실 100 mg(0.2 mmol)과 숙신산(Succinic acid, Butanedioic acid; 씨그마 알드리치, 코리아) 23.60 mg(0.2 mmol)을 막자사발에 넣고 혼합하였다. 그 다음, 아데포비어 디피복실과 숙신산이 혼합된 혼합물에 메탄올(Methanol)을 1방울 떨어뜨리고, 막자를 이용하여 두 물질을 분쇄하였다. 20-30분 동안 메탄올을 다섯 방울(0.1-0.12 ml, 0.12-0.15 mg) 첨가해 가며 두 물질을 완전히 분쇄한 후, 40℃ 진공 오븐에서 24시간 동안 메탄올을 완전히 건조시켰다. 최종적으로, 70%의 수율로 아데포비어 디피복실과 숙신산 공결정을 수득하였다.
상기 얻어진 복합결정형 아데포비어 디피복실에 대해 시차 주사 열량 계(Differential Scanning Calorimetry: DSC; METTLER-TOLED, Switzerland), 분말　Ｘ-선 회절(Powder X-ray Diffusion: PXRD; BRUKER, Germany), 주사전자현미경(SEM; Carl Zeiss, Germany), 광학 현미경(OM; Olympus, Japan), 핵 자기 공명(NMR; BRUKER, Germany) 스펙트럼을 통해 분석 하였다.
AD와 숙신산 공결정의 녹는점을 시차 주사 열량계를 이용하여 측정한 결과, 녹는점이 116.9℃인 것으로 확인하였다. 분말 X-선 회절 피크를 2θ로 표시할 경우, 8.3도, 9.3도, 15.6도, 18.3도, 20.9도 및 22.8도에서 신규한 피크를 나타내었다.
1H NMR(400 Mhz, DMSO-d6)δppm
AD-8.12(s, 1H, N=CH-N), 8.06(s, 1H, N=CH-N), 7.19(brs, 2H, NH 2 ), 5.57(s, 2H, O-CH 2 -O), 5.55(s, 2H, O-CH 2 -O), 4.32(t, 2H, N-CH 2 -CH2-O), 3.99(d, 2H, O-CH 2 -P), 3.88(t, 2H, N-CH2-CH 2 -O), 1.14(s, 18H, CH 3 )
숙신산-12.15(brs, 2H, O=C-OH), 2.42(t, 4H, O=C-OH-CH 2 )
실시예 2: 용매 첨가 분쇄법을 통한 AD와 글루타르산(Glutaric acid: GA)의 공결정 제조
아데포비어 디피복실 100 mg(0.2 mmol)과 글루타르산(Glutaric acid, Pentanedioic acid; 씨그마 알드리치 코리아) 26.42 mg(0.2 mmol)을 막자사발에 넣고 혼합하였다. 아데포비어 디피복실과 숙신산이 혼합된 혼합물에 메탄올(Methanol)을 1방울 떨어뜨리고, 막자를 이용하여 두 물질을 분쇄하였다. 20-30분 동안 메탄올을 다섯 방울(0.1-0.12 ㎖, 0.12-0.15 mg) 첨가해 가며 두 물질을 완전히 분쇄한 후, 40℃ 진공 오븐에서 24시간 동안 메탄올을 완전히 건조시켰다. 최종적으로, 80%의 수율로 아데포비어 디피복실과 글루타르산 공결정을 수득하였다.
상기 얻어진 복합결정형 아데포비어 디피복실에 대해 시차 주사 열량 계(DSC), 분말　Ｘ-선 회절(PXRD), 주사전자현미경(SEM), 광학 현미경(OM), 핵 자기 공명(NMR) 스펙트럼을 통해 물리화학적 성질을 분석 하였다.
AD와 글루타르산 공결정의 녹는점을 DSC를 이용하여 측정결과, 녹는점이 88.9℃인 것으로 확인하였다. PXRD 피크를 2θ로 표시할 경우 8.6도, 10.5도, 15.5도, 20.7도, 및 25.9도에서 신규한 피크를 나타내었다.
1HNMR(400 Mhz, DMSO-d6)δppm
AD-8.12(s, 1H, N=CH-N), 8.07(s, 1H, N=CH-N), 7.18(brs, 2H, NH 2 ), 5.57(s, 2H, O-CH 2 -O), 5.54(s, 2H, O-CH 2 -O), 4.32(t, 2H, N-CH 2 -CH2-O), 3.98(d, 2H, O-CH 2 -P), 3.89(t, 2H, N-CH2-CH 2 -O), 1.14(s, 18H, CH 3 )
글루타르산-12.08(brs, 2H, O=C-OH), 2.24 (t, 4H, Carboxyl group-CH 2 ), 1.70(m, 2H, Carboxyl group-CH2-CH 2 )
실시예 3: 용매 첨가 분쇄법을 통한 AD와 수베릭산(Suberic acid: SUB)의 공결정 제조
아데포비어 디피복실 100 mg(0.2 mmol)과 수베릭산(Suberic acid, Octanedioic acid; 씨그마 알드리치, 코리아) 34.84 mg (0.2 mmol)을 막자사발에 넣고 혼합하였다. 그 위에 메탄올(Methanol)을 1방울 떨어뜨리고, 막자를 이용하여 두 물질을 분쇄하였다. 20-30분 동안 메탄올을 다섯 방울(0.1-0.12 ㎖, 0.12-0.15 mg) 정도 첨가해 가며 두 물질을 완전히 분쇄하였으며, 40℃ 진공 오븐에서 24시간 동안 메탄올을 완전히 건조시켰다. 최종적으로, 80%의 수율로 아데포비어 디피복실과 수베릭산 공결정을 수득하였다.
상기 얻어진 복합결정형 아데포비어 디피복실에 대해 시차 주사 열량 계(DSC), 분말　Ｘ-선 회절(PXRD), 주사전자현미경(SEM), 광학 현미경(OM), 핵 자기 공명(NMR) 스펙트럼을 통해 물리화학적 성질을 분석 하였다.
AD와 수베릭산 공결정의 녹는점을 DSC를 이용하여 측정한 결과, 녹는점이 133.9℃인 것으로 확인되었다. PXRD 피크를 2θ로 표시할 경우, 7.1도, 9.2도, 11.9도, 14.5도 및 15.9도, 18.0도, 21.1도 및 23.6도에서 신규한 피크를 나타내었다.
1H NMR(400 Mhz, DMSO-d6) δppm
AD-8.14(s, 1H, N=CH-N), 8.06(s, 1H, N=CH-N), 7.19(brs, 2H, NH 2 ), 5.57(s, 2H, O-CH 2 -O), 5.54(s, 2H, O-CH 2 -O), 4.32(t, 2H, N-CH 2 -CH2-O), 3.98(d, 2H, O-CH 2 -P), 3.89(t, 2H, N-CH2-CH 2 -O), 1.14(s, 18H, CH 3 )
수베릭산-11.98(brs, 2H, O=C-OH), 2.19 (t, 4H, Carboxyl-CH 2 ), 1.48(m, 4H, Carboxyl group-CH2-CH 2 ), 1.26(m, 4H, Carboxyl group-CH2-CH2-CH 2)
실시 예 4: 용매 결정화법(Solution Crystallization: SX)을 통한 AD와 수베릭산의 공결정 제조
아데포비어 디피복실 100 mg(0.2 mmol)을 메탄올 1 ㎖가 들어있는 10 ㎖ 바이알에 넣어주었다. 그 안에 수베릭산 34.84 mg(0.2 mmol)을 넣어 주고, 40℃ 항온조에서 1시간 동안 혼합시켰다. 25℃, 인큐베이터 안에서 24시간 동안 결정이 생기는지 관찰하였으며, 결정이 생기지 않을 경우 메탄올을 수 시간 동안 천천히 증발시켰다. 상온에 두고 하루이내에 공결정이 생성되었다. 2차 증류수로, 감압 필터링하고, 40℃ 진공 오븐에서 24시간 동안 건조시켰다(참조: 대한민국특허공개번호 제2001-0014284호, 국제공개번호 WO 1999/04774)
상기 얻어진 복합결정형 아데포비어 디피복실에 대해 시차 주사 열량 계(DSC), 분말　Ｘ-선 회절(PXRD), 주사전자현미경(SEM), 광학 현미경(OM), 핵 자기 공명(NMR) 스펙트럼을 통해 물리화학적 성질을 분석 하였다.
용매 결정화법을 이용해 제조한 AD와 수베릭산의 공결정을 DSC를 이용하여 녹는점을 측정하였으며, 그 결과 녹는점이 136.1℃인 것으로 확인되었다. PXRD 피크를 2θ로 표시할 경우, 7.1도, 9.2도, 11.9도, 14.5도, 15.9도, 18.0도, 21.1도 및 23.6도에서 신규한 피크를 나타내었다.
1H NMR(400 Mhz, DMSO-d6) δppm
AD-8.14(s, 1H, N=CH-N), 8.06(s, 1H, N=CH-N), 7.18(brs, 2H, NH 2 ), 5.57(s, 2H, O-CH 2 -O), 5.54(s, 2H, O-CH 2 -O), 4.32(t, 2H, N-CH 2 -CH2-O), 3.98(d, 2H, O-CH 2 -P), 3.89(t, 2H, N-CH2-CH 2 -O), 1.14(s, 18H, CH 3 )
수베릭산-11.99(brs, 2H, O=C-OH), 2.17(t, 4H, Carboxyl group-CH 2 ), 1.47(m, 4H, Carboxyl group-CH2-CH 2 ), 1.25(m,4H, Carboxyl group-CH2-CH2-CH 2 )
실시예 5: 용해도 측정 실험
상기 실시 예 1-4에서 제조된 공결정 및 결정의 체내에서의 용출성을 측정하기 위해 다음과 같은 조건에서 실험을 하였다.
교반기의 온도는 37℃로 맞추고, 증류수에 염산을 희석하여 제조한 pH 6 버퍼 수용액을 준비하였다. 수용액에 실시예 1-4에서 제조된 공결정들과 AD 원료를 각각 넣어서 교반하고, 시간에 따라 얻어진 샘플의 용해도를 측정하였다.
다음과 같은 방법으로 샘플의 용해도를 측정하였다.
UV-Vis 분광광도계(V-550, JASCO, USA)를 이용하여 AD의 흡수 파장인 260 nm에서 흡광도를 측정하였고, 검량선을 이용하여 시간에 따라 수용액에 녹아나는 AD의 농도를 측정하였다.
그 결과, 각각의 공결정들마다 시간에 따른 용해도가 상이하였다. 아데포비어 디피복실과 숙신산의 공결정의 경우, 12시간 경과 후의 용해율은 45.9%±3.7이다. 또한, 아데포비어 디피복실과 글루타르산의 공결정은 41.9%±1.4, 아데포비어 디피복실과 수베릭산의 공결정은 34.0%±1.8가 12시간 후의 용해율임을 확인할 수 있었다. 본 발명에 의하여 제조된 AD와 수베릭산 공결정의 용해도는 용매 증발법으로 제조한 AD와 수베릭산 공결정의 용해도 (32.2%±1.8)와 일치함을 확인하였다.
이상으로 본 발명의 특정한 부분을 상세히 기술하였는바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 이러한 구체적인 기술은 단지 바람직한 구현예일 뿐이며, 이에 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백하다. 따라서 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항과 그의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.

Claims (16)

  1. 다음 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 아데포비어 디피복실(adefovir dipivoxil)과 디카르복실산(dicarboxylic acids)의 공결정 제조방법:
    (a) 고체(solid) 아데포비어 디피복실에 고체 디카르복실산을 혼합시키는 단계;
    (b) 상기 아데포비어 디피복실과 디카르복실산 혼합물에 유기용매(organic solvents)를 첨가하여 혼합물을 분쇄시키는 단계; 및
    (c) 상기 단계 (b)에 제조된 아데포비어 디피복실과 디카르복실산의 공결정을 수득하는 단계.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 단계 (a)에서의 디카르복실산은 옥살산(oxalic acid), 말론산(malonic acid), 숙신산(succinic acid), 글루타르산(glutaric acid), 아디프산(adipic acid), 피멜산(pimelic acid), 수베릭산(suberic acid), 아젤라익산(azelaic acid), 세바식산(sebacic acid) 또는 프탈산(phthalic acid), 이소프탈산(isopthalic acid) 또는 테레프탈산(terephthalic acid) 중 어느 하나인 것을 특징으로 하는 아데포비어 디피복실과 디카르복실산의 공결정 제조방법.
  3. 제 1 항에 있어서, 상기 단계 (a)는 아데포비어 디피복실 100 중량부에 대하여 5-50 중량부 디카르복실산을 혼합시키는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 아데포비어 디피복실과 디카르복실산의 공결정 제조방법.
  4. 제 1 항에 있어서, 상기 단계 (a)는 아데포비어 디피복실과 디카르복실산과의 혼합물 100중량부에 대하여 0.01-5 중량부의 유기용매를 첨가시키는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 아데포비어 디피복실과 디카르복실산의 공결정 제조방법.
  5. 제 1 항에 있어서, 상기 단계 (b)는 아데포비어 디피복실과 디카르복실산과의 혼합물을 분쇄시킨 후 유기용매를 첨가시키거나 아데포비어 디피복실과 디카르복실산과의 혼합물에 유기용매를 첨가시키면서 분쇄시키는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 아데포비어 디피복실과 디카르복실산의 공결정 제조방법.
  6. 제 1 항에 있어서, 상기 단계 (b)에서 유기용매는 옥산류 용매, 에스테르류 용매, 에테르류 용매, 알코올류 용매 및 그의 조합으로부터 선택되는 하나 이상의 유기용매인 것을 특징으로 하는 아데포비어 디피복실과 디카르복실산의 공결정 제조방법.
  7. 제 6 항에 있어서, 상기 옥산류의 유기용매는 1,4-디옥산 또는 1,3,5-트리옥산인 것을 특징으로 하는 아데포비어 디피복실과 디카르복실산의 공결정 제조방법.
  8. 제 6 항에 있어서, 상기 에스테르류 유기 용매는 에틸아세테이트, 에틸프로피오네이트, 에틸부티레이트, 부틸부티레이트, 부틸아세테이트 및 부틸부티레이트로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 에스테르류 유기 용매인 것을 특징으로 하는 아데포비어 디피복실과 디카르복실산의 공결정 제조방법.
  9. 제 6 항에 있어서, 상기 에테르류 유기 용매는 디에틸에테르, 메틸에틸에테르, 메틸 tert-부틸에테르, 메틸이소부틸에테르 및 피트롤리엄 에테르로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 에테르류 유기 용매인 것을 특징으로 하는 아데포비어 디피복실과 디카르복실산의 공결정 제조방법.
  10. 제 6 항에 있어서, 상기 알코올류 유기 용매는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, n-프로판올, n-부탄올, 이소부탄올, tert-부탄올, 이소아밀알코올 및 벤질알코올로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 알코올류 유기 용매인 것을 특징으로 하는 아데포비어 디피복실과 디카르복실산의 공결정 제조방법.
  11. 제 10 항에 있어서, 상기 알코올류 유기 용매는 메탄올, 에탄올 및 이소프로판올로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 알코올류 유기 용매인 것을 특징으로 하는 아데포비어 디피복실과 디카르복실산의 공결정 제조방법.
  12. 제 1 항에 있어서, 상기 단계 (c)는 단계 (b)에 제조된 아데포비어 디피복실과 디카르복실산의 공결정으로터 유기용매를 증발시키는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 아데포비어 디피복실과 디카르복실산의 공결정 제조방법.
  13. 제 1 항에 있어서, 상기 단계 (c)는 10-90℃의 온도 조건하에서 실시되는 것을 특징으로 하는 아데포비어 디피복실과 디카르복실산의 공결정 제조방법.
  14. 제 1 항에 있어서, 상기 단계 (c)는 1-60분 동안 실시되는 것을 특징으로 하는 아데포비어 디피복실과 디카르복실산의 공결정 제조방법.
  15. 상기 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 항에 의하여 제조된 아데포비어 디피복실(adefovir dipivoxil)과 디카르복실산(dicarboxylic acids)과의 공결정.
  16. 상기 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 항에 의하여 제조된 아데포비어 디피복실(adefovir dipivoxil)과 디카르복실산(dicarboxylic acids)의 공결정을 유효성분으로 포함하는 HIV(human immunodeficiency virus) 또는 B형 간염 바이러스(hepatitis B virus) 치료용 약제학적 조성물.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103864850A (zh) * 2014-03-20 2014-06-18 吉林大学珠海学院 以3,5-二羟基苯甲酸为前驱体的阿德福韦药物共晶及其制备方法

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