CN102584818A - 一种新型帕潘立酮药物共晶及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明属于药物共晶技术领域，具体涉及一种新型帕潘立酮药物共晶及其制备方法。两个帕潘立酮分子和一个对氨基苯甲酸分子通过两种氢键结合在一起构成帕潘立酮药物共晶的基本结构单元，其中一个帕潘立酮分子中哌啶环上的N原子作为氢键给予体，对氨基苯甲酸中羧基上的H原子作为氢键受体而形成第一种氢键；同时对氨基苯甲酸的氨基上的氢原子作为氢键给体与另一个帕潘立酮分子嘧啶-4-酮羰基上的氧原子作为氢键受体而形成第二种氢键。本发明制备的药物共晶在继承了传统原料药在治疗精神分裂症特性外，在其溶解性、稳定性和生物利用度上都有了明显的改观。

Description

一种新型帕潘立酮药物共晶及其制备方法

技术领域

本发明属于药物共晶技术领域，具体涉及一种新型帕潘立酮药物共晶及其制备方法。

背景技术

1894年，德国E.Fischer基于“分子间选择性作用”的思想提出了“锁-钥匙”模型，即是现代超分子科学理论的雏形。1937年，德国K.L.Wolf等创造了“超分子”一词，用以描述分子缔合而形成的高度有序的实体，从普遍意义上讲，任何分子的集合都存在相互作用，所以人们常常将物质聚集态这一结构层次称为“超分子”。直到1978年，法国的J.M.Lehn教授基于传统的植根于有机化学中的主客体体系研究才最终提出了“超分子化学”的完整概念。超分子化学是研究分子间相互作用缔结而形成的复杂有序并且具有特定结构和功能的分子聚集体的科学，它是“超越分子范畴的化学”而这种分子聚集体简称超分子。所以，超分子化学的基础是分子间非共价键相互作用，通过研究多个不同种分子间非共价键相互作用形成的功能体系的科学。超分子化学具有以下显著特征：a.形成超分子化合物的强结合力是不同分子间弱相互作用力叠加和协同的结果，是多种作用力的综合表现；b.不同分子自组装而成的超分子化合物显示出与原自组装分子完全不同的新功能。而通过分子间弱相互作用的协同作用进行的分子识别和超分子自组装是超分子化学研究的核心部分。晶体工程学将超分子化学的原理和方法应用于晶体的设计与生长，通过分子识别和自组装过程的共同作用，得到结构可调控，具有特定物化性质的新晶体。运用晶体工程学的理论设计药物共晶的途径是可行的，利用晶体工程学的原理通过药物活性成分与其它共晶前躯体通过氢键连接形成新的晶体。以晶体形式存在的药物活性成分(API)，传统上一直局限于盐、多晶形和溶剂化物(包括水合物)。从知识产权和生物利用度上来说，API本身有很高的利用价值，其中结构和组成成分是最重要的组成部分。英国剑桥结构数据库(CSD)是关于分子设计和材料设计的物质结构微观信息的主要来源。

药物晶型研究和药物固态表征在制药业具有举足轻重的意义。一方面，不同晶型的同一药物，在稳定性、溶解度和生物利用度等生物化学性质方面可能会有显著差异，从而影响药物的疗效。如果没有很好的评估选择最佳的药物晶型进行研发，可能会在临床后期产生晶型的变化，从而导致药物上市的延期而产生巨大的经济损失。

对于仿制药公司来说，如何研发出药物的新晶型从而能够打破原创药公司对晶型的专利保护，提早将仿制药推向市场，是近年来一个至关重要的问题，将直接影响到仿制药和原料药公司的市场和国际竞争力。药物晶型研究与药物的固态表征在欧美制药界已经是比较成熟并深受重视的领域，但在国内制药界尚属起步阶段。

发明内容

本发明的目的在于提供一种帕潘立酮药物共晶及其制备方法。

发明中用到的药物活性成分(API)为帕潘立酮，化学名称为6，7，8，9-四氢-3-(2-(4-(6-氟-1，2-苯并异恶唑-3-基)-1-哌啶基)乙基)-9-羟基-2-甲基-4H-吡啶并[2，1-a]嘧啶-4-酮，分子式为C₂₃H₂₇FN₄O₃，其结构式如a所示。发明中用到的共晶前躯体(cocrystal former)为对氨基苯甲酸，化学名称为4-氨基苯甲酸，分子式为C₇H₇NO₂，其结构式如b所示。

对氨基苯甲酸是机体细胞生长和分裂所必需的物质叶酸的组成部分之一，在酵母、肝脏、麸皮、麦芽中含量甚高，帮助合成叶酸，在人体利用蛋白质时起重要的作用；同时有助于对泛酸的吸收，并提高其效果。

本发明制备得到的帕潘立酮药物共晶CC-3的空间群为三斜晶系，其轴长a＝10.9347～11.4337，b＝12.6382～13.1382，c＝12.7232～13.2332，轴角α＝61.42～61.92，β＝66.901～67.401，Y＝68.104～68.604。XRD谱特征峰值出现在7.586°～7.636°，8.392°～8.442°，8.807°～8.857°，10.834°～10.884°，13.612°～14.112°，15.208°～15.258°，20.804～20.854°，22.619°～22.669°。其晶体结构可概括如下：两个帕潘立酮分子和一个对氨基苯甲酸分子通过两种氢键结合在一起构成帕潘立酮药物共晶的基本结构单元，其中一个帕潘立酮分子哌啶环上的N原子作为氢键给予体，对氨基苯甲酸中羧基上的H原子作为氢键受体而形成第一种氢键；同时对氨基苯甲酸的氨基上的氢原子作为氢键给体与另一个帕潘立酮分子的嘧啶-4-酮羰基上的氧原子作为氢键受体而形成第二种氢键。

本发明采用溶剂室温挥发法制备帕潘立酮药物共晶，所选的溶剂为二氯甲烷、乙醇和乙醚，由于所选用的有机溶剂的沸点较低，故在溶剂挥发的过程中即有晶体结晶出来，其步骤如下：

(1)在透明玻璃瓶中，加入帕潘立酮和对氨基苯甲酸，再加入二氯甲烷、乙醇和乙醚组成的混合溶剂，其中帕潘立酮和对氨基苯甲酸的质量比为1∶1～1∶1.5，混合溶剂中二氯甲烷、乙醇和乙醚的体积比为1～2.0∶1～1.5∶1～3.0，反应体系中溶质和溶液的比例为10～20mg/ml；

(2)放入搅拌子搅拌，时间为2.5～5h。

(3)取出磁力搅拌子，将透明玻璃瓶用锡箔纸盖好，并于室温环境下放置50～170小时，伴随着溶剂的挥发，生成的晶体即为帕潘立酮药物共晶。

本发明中检测药物共晶结构及性能的仪器如下：

1、共晶结构由布鲁克Apex II CCD X-射线单晶衍射仪测定，全称BrukerSMART-APEX CCD Diffractometer

2、X-Ray DIFFRACTOMETER日本岛津公司生产，型号为XRD-6000，Cu-Kα管电压40kV，管电流30mA，扫描速度8°/min。

帕潘立酮为2006年由美国食品药品管理(FDA)局批准上市的治疗精神分裂的新药，是2003年以来FDA批准的第一个治疗精神分裂症的处方药。同时帕潘立酮作为一种非典型抗精神病药物，采用OROS(渗透缓释剂)延长释放技术的帕潘立酮片使得药物可以在24h之后持续释放到血浆。此外，帕潘立酮还不会引起肝胀的广泛代谢，并且通过肾进行大量分泌而不发生变化，而非典型性治疗精神分裂症药物所特有的较少发生诸如不自觉运动或震颤等副作用的特点也是该药具有良好的使用前景。本发明制备的药物共晶在继承了传统原料药在治疗精神分裂症特性外，在其溶解性、稳定性和生物利用度上都有了明显的改观！

附图说明

图1：帕潘立酮药物共晶结构单元示意图；

如图所示，两个帕潘立酮分子(1)和一个对氨基苯甲酸分子(2)通过两种氢键结合在一起构成帕潘立酮药物共晶的基本结构单元，其中一个帕潘立酮分子中的哌啶环中的N原子作为氢键给予体，对氨基苯甲酸中羧基上的H原子作为氢键受体而形成第一种氢键；同时对氨基苯甲酸的氨基上的氢原子作为氢键给体与另一个帕潘立酮分子中的嘧啶-4-酮羰基上的氧原子作为氢键受体而形成第二种氢键。该药物共晶CC-3空间群为三斜晶系，其晶胞参数如下：轴长a＝10.9374，b＝12.6162，c＝12.7201，轴角α＝61.396，β＝66.853，Y＝68.137。

图2：帕潘立酮共晶的XRD谱图与模拟得到的晶体XRD谱图；黑色线(曲线3)为计算机模拟XRD谱图，红色线(曲线4)为实验XRD谱图，从图中可以看出实验部分与计算机理论模拟谱图吻合的很好，证明得到的共晶是纯相。

具体实施方式

发明中使用的透明玻璃仪器为外国进口，容量20ml，具有很强的密封性，并在120℃以下温度可保持其密闭性良好。

下面应用实施例对本发明作进一步的阐述，帕潘立酮和对氨基苯甲酸共晶制备的实验具体过程如下：

实施例1：

使用帕潘立酮和对氨基苯甲酸合成共晶：

称量：

反应物按帕潘立酮∶对氨基苯甲酸＝1∶1的质量比投料。用分析天平准确称取40.00mg帕潘立酮和40.00mg的对氨基苯甲酸于透明玻璃瓶内。

原料药的溶解：

用5ml移液管准确量取2ml二氯甲烷、2ml乙醇和2ml乙醚于该透明玻璃瓶容器中，放入磁力搅拌子，在玻璃瓶口上铺一层锡箔纸。将上述玻璃容器置于磁力搅拌器上，搅拌3h。

溶剂室温挥发热法：

待粉末完全溶解后，迅速取出搅拌子，将玻璃容器用锡箔纸盖好，之后通过溶剂室温缓慢挥发，160h后即有透明长条棒状晶体生成，即为帕潘立酮药物共晶。

实施例2：

称量：

反应物按帕潘立酮∶对氨基苯甲酸＝1∶1的质量比投料。用分析天平准确称取40.00mg帕潘立酮和40.00mg的对氨基苯甲酸于透明玻璃瓶内。

用5ml移液管准确量取2ml二氯甲烷和2ml乙醇于该透明玻璃瓶容器中，放入磁力搅拌子，在玻璃瓶口上铺一层锡箔纸。将上述玻璃瓶置于磁力搅拌器上，搅拌3h。

气相扩散法：

待粉末完全溶解后，迅速取出搅拌子，将玻璃瓶用锡箔纸盖好后放入盛一定量乙醚的烧杯中，在用保鲜膜和封口膜将烧杯密闭，之后通过烧杯中低沸点乙醚溶剂缓慢扩散到玻璃瓶中，60h后即有透明长条棒状晶体生成，经测定同为帕潘立酮药物共晶，该法缩短了共晶的析出时间。

Claims (2)

1.一种帕潘立酮药物共晶，其特征在于：两个帕潘立酮分子和一个对氨基苯甲酸分子通过两种氢键结合在一起构成帕潘立酮药物共晶的基本结构单元，其中一个帕潘立酮分子中哌啶环上的N原子作为氢键给予体，对氨基苯甲酸中羧基上的H原子作为氢键受体而形成第一种氢键；同时对氨基苯甲酸的氨基上的氢原子作为氢键给体与另一个帕潘立酮分子嘧啶-4-酮羰基上的氧原子作为氢键受体而形成第二种氢键，该药物共晶的空间群为三斜晶系，其轴长a＝10.9347～11.4337，b＝12.6382～13.1382，c＝12.7232～13.2332，轴角α＝61.42～61.92，β＝66.901～67.401，Y＝68.104～68.604；该药物共晶的XRD谱特征峰值出现在7.586°～7.636°，8.392°～8.442°，8.807°～8.857°，10.834°～10.884°，13.612°～14.112°，15.208°～15.258°，20.804～20.854°，22.619°～22.669°。

2.权利要求1所述的一种帕潘立酮药物共晶的制备方法，其步骤如下：

(1)在透明玻璃瓶中，加入帕潘立酮和对氨基苯甲酸，再加入二氯甲烷、乙醇和乙醚组成的混合溶剂，其中帕潘立酮和对氨基苯甲酸的质量比为1∶1～1∶1.5，混合溶剂中二氯甲烷、乙醇和乙醚的体积比为1～2.0∶1～1.5∶1～3.0，反应体系中溶质和溶液的比例为10～20mg/ml；

(2)放入搅拌子搅拌，时间为2.5～5h。

(3)取出磁力搅拌子，将透明玻璃瓶用锡箔纸盖好，并于室温环境下放置50～170小时，伴随着溶剂的挥发，生成的晶体即为帕潘立酮药物共晶。

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