CN101648926A - 一种非布司他晶型及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
一种非布司他晶型，该晶型x－ray射线粉末衍射在反射角2θ为6.80±0.2°，11.04±0.2°，13.56±0.2°，15.74±0.2°，17.64±0.2°，20.36±0.2°，22.10±0.2°，24.72±0.2°，25.38±0.2°，28.80±0.2°，29.10±0.2°处有特征峰。本发明还提供了这种非布司他晶型的制备方法。本发明所得晶型具有良好的稳定性，适合制剂工艺应用和长期贮存。
Description
技术领域
本发明涉及一种非布司他晶型及其制备方法，属医药技术领域。
背景技术
非布司他(Febuxostat)为新一代黄嘌呤氧化酶抑制剂，临床上用于治疗痛风(尿酸过高症)。痛风的治疗通常采取的手段是：促进尿酸排泄和抑制尿酸生成，并采用适当措施改善相关症状。体内尿酸的生成与嘌呤代谢有关，在嘌呤代谢的最后步骤中，次黄嘌呤在黄嘌呤氧化还原酶(XOR)的作用下生成黄嘌呤，再进一步生成尿酸，抑制XOR的活性可以有效减少尿酸的生成。
非布司他为新型的非嘌呤类XOR酶抑制剂，其对XOR具有高度的选择性，并对氧化型和还原型的XOR均有显著的抑制作用。经过临床研究证明，非布司他用于治疗痛风具有显著的效果，并且安全稳定。2008年5月5日欧盟批准Ipsen公司的非布司他在法国上市，2009年2月13日FDA批准日本武田制药公司研制的非布司他在美国上市。
非布司他的化学名称为：2-[3-氰基-4-(2-甲基丙氧基)苯基]-4-甲基噻唑-5-甲酸，结构式为：
专利EP513379报道了非布司他的合成方法，采用乙醇重结晶的方法得到非布司他，但是没有对其进行晶型的研究。中国专利CN1275126公开了使用甲醇/水或者异丙醇/水作为溶剂进行结晶，得到无定形的非布司他和A、B、C、D、G五种不同的晶型。中国专利CN1970547公开了使用乙腈或丙腈进行结晶得到的三种晶型H、I、J。中国专利CN1970547公开了使用乙酸乙酯、乙醇进行结晶得到的非布司他晶型I和II。中国专利CN101386605公开了非布司他的晶型K，结晶溶剂为1，4-二氧六环或1，4-二氧六环与正己烷、石油醚、环己烷中的一种溶剂的混合体系。中国专利CN101412700号则公开了使用乙酸乙酯结晶得到的一种非布司他晶型。
发明内容
本发明的目的在于提供一种新的非布司他晶型。
本发明还要提供这种非布司他晶型的制备方法。
本发明所述的非布司他晶型X-射线粉末衍射在反射角2θ为6.80±0.2°，11.04±0.2°，13.56±0.2°，15.74±0.2°，17.64±0.2°，20.36±0.2°，22.10±0.2°，24.72±0.2°，25.38±0.2°，28.80±0.2°，29.10±0.2°处有特征峰，该晶型称为Q晶型。
上述非布司他晶型，所述X-射线粉末衍射还在反射角2θ为10.06±0.2°，16.96±0.2°，18.92±0.2°，22.80±0.2°，23.70±0.2°处有特征峰。
上述非布司他晶型，所述Q晶型的熔点为199-203℃。
本发明所述的非布司他Q晶型，采用如下方法制备：
将非布司他、丙酮置于圆底烧瓶中，水浴加热，电磁搅拌使固体全部溶解，回流1-2小时，停止加热，室温下电磁搅拌至析出晶体，抽滤，常压下65±5℃干燥3-5小时，得到晶体，即非布司他Q晶型。
上述制备非布司他Q晶型的方法，所述水浴加热温度为55-65℃。
上述制备非布司他Q晶型的方法，所述非布司他质量与丙酮体积比为1∶8(g∶mL)。
本发明研究人员在合成非布司他的试验研究中，制备得到一个非布司他的新晶型，定名为Q晶型。并对该晶型进行了相关考察，其中1、影响因素试验结果表明，本发明非布司他晶型在高温60℃、高湿90％±5％、光照4500lx±500lx条件下放置10天，各项指标均无明显变化；高湿90％±5％条件下放置10天，吸湿增重为0.04％；2、加速试验结果表明：供试品在温度40℃±2℃、相对湿度为75％±5％条件下放置6个月，各项指标均无显著性变化；3、长期试验结果表明：供试品在25℃±2℃、相对湿度为60％±10％的环境中放置9个月，各项指标均无明显变化。因此，本发明所述非布司他晶型具有良好的稳定性，适合于在制剂工艺应用和长期贮存。
附图说明
图1是非布司他Q晶型的X-射线粉末衍射图(XRPD)。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步详细说明。
实施例1
将60g非布司他、480ml丙酮置于圆底烧瓶中，水浴加热，温度55℃，电磁搅拌使固体全部溶解，回流1小时后停止加热，室温下电磁搅拌至析出晶体，抽滤，常压下60℃干燥3小时，得到56g晶体，即非布司他Q晶型，收率为93.3％。
实施例2
将80g非布司他、640ml丙酮置于圆底烧瓶中，水浴加热，温度65℃，电磁搅拌使固体全部溶解，回流2小时后停止加热，室温下电磁搅拌至析出晶体，抽滤，常压下70℃干燥5小时，得到74g晶体，即非布司他Q晶型，收率为92.5％。
实施例3
将70g非布司他、560ml丙酮置于圆底烧瓶中，水浴加热，温度60℃，电磁搅拌使固体全部溶解，回流1.5小时后停止加热，室温下电磁搅拌至析出晶体，抽滤，常压下65℃干燥4小时，得到66g晶体，即非布司他Q晶型，收率为94.3％。
实施例4
将30g非布司他、240ml丙酮置于圆底烧瓶中，水浴加热，温度60℃，电磁搅拌使固体全部溶解，回流1.2小时后停止加热，室温下电磁搅拌至析出晶体，抽滤，常压下65℃干燥3.5小时，得到28g晶体，即非布司他Q晶型，收率为93.3％。
实施例5
对本发明非布司他晶型进行了X-射线粉末衍射试验，其X-射线粉末衍射图(XRPD)的数据如下：
| 图1中峰序号 | 2θ(°) | d(nm) |
| 1 | 6.80±0.2 | 1.30 |
| 2 | 10.06±0.2 | 0.88 |
| 3 | 11.04±0.2 | 0.80 |
| 4 | 13.56±0.2 | 0.65 |
| 5 | 15.74±0.2 | 0.56 |
| 6 | 16.96±0.2 | 0.52 |
| 7 | 17.64±0.2 | 0.50 |
| 8 | 18.92±0.2 | 0.47 |
| 9 | 19.84±0.2 | 0.45 |
| 10 | 20.36±0.2 | 0.44 |
| 11 | 20.82±0.2 | 0.43 |
| 12 | 21.68±0.2 | 0.41 |
| 13 | 22.10±0.2 | 0.40 |
| 14 | 22.80±0.2 | 0.39 |
| 15 | 23.70±0.2 | 0.38 |
| 16 | 24.72±0.2 | 0.36 |
| 17 | 25.37±0.2 | 0.35 |
| 18 | 27.46±0.2 | 0.32 |
| 19 | 28.80±0.2 | 0.31 |
| 20 | 29.10±0.2 | 0.31 |
| 21 | 30.42±0.2 | 0.29 |
| 22 | 30.76±0.2 | 0.29 |
| 23 | 31.42±0.2 | 0.28 |
| 24 | 31.82±0.2 | 0.28 |
| 25 | 34.26±0.2 | 0.26 |
| 26 | 35.22±0.2 | 0.25 |
| 27 | 35.60±0.2 | 0.25 |
| 28 | 36.92±0.2 | 0.24 |
| 29 | 38.20±0.2 | 0.24 |
| 30 | 40.58±0.2 | 0.22 |
| 31 | 41.38±0.2 | 0.22 |
| 32 | 43.32±0.2 | 0.21 |
| 33 | 46.90±0.2 | 0.19 |
| 34 | 48.48±0.2 | 0.19 |
| 35 | 50.04±0.2 | 0.18 |
| 36 | 52.00±0.2 | 0.18 |
| 37 | 52.52±0.2 | 0.17 |
对本发明非布司他晶型进行了熔点测定，该晶型熔点为199-203℃。
实施例6
非布司他晶型稳定性考察试验
1.影响因素试验：
根据(中国药典2005年版二部附录XIX C)相关规定进行本品的影响因素试验。
(1)高温试验：取供试品适量开口置调温调湿箱中，于40℃、60℃温度下放置10天，分别于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测。
(2)高湿度试验：取供试品适量开口置调温调湿箱中，在25℃于相对湿度(90％±5％)条件下放置10天，分别于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目要求检测，同时准确称量试验前后供试品的质量，以考察供试品的吸湿潮解性能。
(3)强光照射试验：取供试品适量开口放在光照箱中，于照度为(4500lx±500lx)的条件下放置10天，分别于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，特别注意供试品的外观变化。影响因素试验结果见表1～4。
表1非布司他影响因素(高温60℃)试验结果
表2非布司他影响因素(高温40℃)试验结果
表3非布司他影响因素(高湿90％±5％)试验结果
表4非布司他影响因素(光照4500lx±500lx)试验结果
影响因素试验结果表明：本品在高温(60℃)、高温(40℃)、相对湿度(90％±5％)、光照(4500lx±500lx)条件下放置10天，各项指标均符合规定，与0天比较无明显变化。
2.加速试验
根据(中国药典2005年版二部附录XIX C)相关规定进行本品的加速试验。
取三批中试样品适量，模拟上市包装，在温度40℃±2℃、相对湿度为75％±5％条件下放置6个月，分别于第1、2、3、6个月末取样，比较外观后测试其它考察指标。结果与0月数据比较。加速试验结果见表5。
表5非布司他加速试验结果
加速试验结果表明：在模拟上市包装条件下，本品三批供试品在温度40℃±2℃、相对湿度为75％±5％条件下放置6个月，各项检测指标均无显著性变化，符合规定。
3.长期试验
根据(中国药典2005年版二部附录XIX C)相关规定进行本品的长期试验。
取各批中试样品适量，模拟上市包装，在温度25℃±2℃、相对湿度为60％±10％条件下放置，于第3、6、9月各取样一次，比较外观后测试其它考察指标，结果与0月数据比较。长期试验结果见表6。
表6非布司他长期试验结果
长期试验结果表明：本品各批样品在模拟上市包装条件下，在25℃±2℃、相对湿度为60％±10％的环境中放置了9个月，各月的检测数据与0月数据比较，各项指标均无显著性变化。试验结果表明：本品在长期试验条件下比较稳定。
Claims (6)
1.一种非布司他晶型，其特征在于，该晶型X-射线粉末衍射在反射角2θ为6.80±0.2°，11.04±0.2°，13.56±0.2°，15.74±0.2°，17.64±0.2°，20.36±0.2°，22.10±0.2°，24.72±0.2°，25.38±0.2°，28.80±0.2°，29.10±0.2°处有特征峰，该晶型称为Q晶型。
2.根据权利要求1所述的非布司他晶型，其特征在于，所述Q晶型X-射线粉末衍射在反射角2θ为10.06±0.2°，16.96±0.2°，18.92±0.2°，22.80±0.2°，23.70±0.2°处有特征峰。
3.根据权利要求1所述的非布司他晶型，其特征在于，所述Q晶型的熔点为199-203℃。
4.一种制备如权利要求1所述非布司他晶型的方法，其特征在于，将非布司他、丙酮置于圆底烧瓶中，水浴加热，电磁搅拌使固体全部溶解，回流1-2小时，停止加热，室温下电磁搅拌至析出晶体，抽滤，常压下65±5℃干燥3-5小时，得到晶体，即非布司他Q晶型。
5.根据权利要求4所述的制备非布司他晶型的方法，其特征在于，所述水浴加热温度为55-65℃。
6.根据权利要求5所述的制备非布司他晶型的方法，其特征在于，所述非布司他质量与丙酮体积比为1∶8。
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