CN110204493A - 三环类xor抑制剂及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明属于医药化工技术领域，公开了一种三环类XOR抑制剂及其制备方法和应用。所述三环类XOR抑制剂的结构如式(I)所示，式中B为咪唑基、吡唑基、噻唑基或三氮唑基；R为C1～C9的烷基、烷氧基、氨基或羟基，或R为氰基、卤素取代基、醛基、羧基、磺酸基或硝基。以5‑溴‑2‑碘‑苯甲腈、R取代芳基硼酸、五元芳杂环‑4‑甲酸乙酯为起始原料，依次经过C‑C偶联、C‑N偶联及水解反应得到产物。本发明化合物具有与已知XOR抑制剂完全不同的化学结构，且对与痛风有关的XOR表现出优良的抑制作用，为抗高尿酸血症或痛风药物的制备提供了新途径。

Description

三环类XOR抑制剂及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于医药化工技术领域，具体涉及一种三环类XOR抑制剂及其制备方法和应用。
背景技术
近年来，随着全球经济的飞速发展，人们的生活水平有了极大程度的提高，伴随而来的是与不良饮食习惯、生活方式有关的慢性病患病率攀升，其中痛风作为一种严重影响患者生活质量的疾病，越来越得到大家的关注和重视。
痛风是由于血尿酸水平持续升高导致单钠尿酸盐结晶沉积在关节和其它组织中所致。血尿酸的水平高低是痛风发生发展的核心因素，当血尿酸水平超过其血液中的饱和溶解量时，增高的尿酸盐结晶便在关节沉积，少许结晶脱落便可刺激周围组织产生炎症反应，引起关节的红、肿、热、痛，给患者日常生活带来极大的痛苦和不便。由此可见，高尿酸血症与痛风有着密不可分的关系，控制血尿酸水平是防治该病的关键。研究发现，高尿酸血症或者痛风与高血压、高脂血症、动脉粥样硬化、糖尿病等疾病的发生也有密切相关性。
尿酸排泄减少或生成增加是原发性高尿酸血症的主要病因。在人体内尿酸有外源性和内源性两个重要来源，其中外源性尿酸占尿酸来源的20％，从食物中摄入的嘌呤在体内几乎都转变成尿酸。内源性尿酸占尿酸来源的80％，其增多的主要原因是嘌呤代谢中酶的缺陷，从而影响嘌呤代谢的反馈调节和尿酸合成。酶缺陷则有以下几种表现：1、磷酸核糖焦磷酸合成酶活性增高；2、磷酸核糖焦磷酸酰胺转移酶活性增高；3、次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶活性降低；4、黄嘌呤氧化还原酶活性增高。另一方面，由于人类缺少尿酸分解酶，所以尿酸无法代谢为尿素囊，只能以原型排出，其排出比例肠道占30％、肾脏占70％。在肾脏中，排出的尿酸完全经肾小球滤过，其中90％的尿酸被肾脏近曲小管重吸收，只有10％尿酸随尿液排出体外。近年来研究显示，多种尿酸转运体在尿酸的排泄过程中扮演着重要角色，其中尿酸盐阴离子转运体(Universal Asynchronous Receiver/Transmitter，URAT1)、尿酸转运相关蛋白(Glucose transporter 9，GLUT9)、有机阴离子转运体(Organicanion transporter family，OATs)家族对尿酸的排泄影响最为重要。事实上适量的尿酸在血浆中有着举足轻重的作用，它能抗氧化、抑制特殊酶的分解和合成，并且还能螯合金属离子。因此，控制体内血尿酸水平稳定有着至关重要的作用。
痛风的治疗分为急性痛风的治疗和慢性痛风的治疗。急性痛风的标准治疗方法是减轻与控制炎症反应，例如使用秋水仙碱、非甾体抗炎药、糖皮质激素(口服，关节内或肌肉内注射)；抑制白细胞介素-1β(IL-1β)的生物制品如阿那白滞素、利那西普、卡纳单抗等。慢性痛风治疗主要是通过降尿酸治疗控制血尿酸水平<6mg/dL，常见的降尿酸试剂可分为三类：黄嘌呤氧化还原酶抑制剂(xanthine oxidoreductase inhibitors，XORIs)，如别嘌醇、非布索坦、托匹司他；促尿酸排泄药，如丙磺舒、苯溴马隆、雷西钠德；尿酸酶，如聚乙二醇重组尿酸酶。
长期以来，临床使用的抗痛风药物普遍表现出疗效差、副作用大、适用人群窄等缺点，而新兴的尿酸酶类药物由于免疫原性、长期使用的安全性及价格昂贵等问题也影响了其广泛使用。XORIs由于作用机理明确，疗效明显，副作用小的优点，倍受关注。别嘌醇(Allopurinol)是一种嘌呤类XORIs，于20世纪60年代上市，它在体内可以快速氧化成对XOR抑制作用更强的奥西嘌醇(Oxypurinol)，也已上市使用。别嘌醇可竞争性地抑制XOR与天然嘌呤碱的作用，阻断尿酸的生成，但是会产生许多副作用，例如发热、过敏性皮疹、腹泻及腹痛等症状。非布索坦(Febuxostat)由日本Teijin制药公司研发，于2008年在美国获得批准，是自别嘌醇应用40多年来美国FDA批准的第一个非嘌呤类的XORIs，它的抑制能力强于别嘌醇。临床研究表明，非布索坦可以显著抑制尿酸的产生同时副作用小且安全性好，但仍有可能增加心血管事件发生风险，近期已被FDA黑框警告。托匹司他(Topiroxostat)是日本FujiYakuhin公司研发的一类新型芳基三唑类竞争性XORIs，于2013年8月在日本批准上市。Piraxostat(Y-700)是由Welfide公司研发的一类混合型XORIs，对XOR具有较强和长效抑制尿酸生成的效果，Y-700经肝脏代谢，体内药代实验显示具有良好的口服生物利用度，目前仍处于临床研究阶段。
随着对XOR研究的深入，人们发现，抑制XOR的活性除可治疗高尿酸血症外，对缺血、再灌注损伤、尤其是心衰也有一定疗效，高效低毒的XORIs具有巨大开发潜力和应用价值。就痛风这一顽疾而言，以XOR为作用靶点的新药设计已经得到广泛重视，多种高活性化合物已经进入临床试验，但仍面临毒副作用较大等诸多问题，有待更深入的研究。
发明内容
针对以上现有技术存在的缺点和不足之处，本发明的首要目的在于提供一种三环类XOR抑制剂。
本发明的另一目的在于提供上述三环类XOR抑制剂的制备方法。
本发明的再一目的在于提供上述三环类XOR抑制剂在制备降尿酸或痛风药物中的应用。
本发明目的通过以下技术方案实现：
一种三环类XOR抑制剂，其结构如式(I)所示：
式(I)中，B为咪唑基、吡唑基、噻唑基或三氮唑基；
R为C1～C9的烷基、烷氧基、氨基或羟基等“供电子基团”，或R为氰基、卤素取代基、醛基、羧基、磺酸基或硝基等“吸电子基团”。
进一步优选的，B为咪唑基。
进一步优选的，R为间位或对位取代；更优选为对位取代。
进一步优选的，R为C1～C9的饱和脂肪直链烷基、支链烷基或烷氧基，或R为氰基、硝基；更优选为叔丁基、甲氧基或氰基。
进一步优选的，B环的结构为
进一步优选的，所述三环类XOR抑制剂为如下任一项所述的化合物：
1-[4’-叔丁基-2-氰基-(1,1’-联苯)]-1H-咪唑-4-甲酸；
1-[4’-甲氧基-2-氰基-(1,1’-联苯)]-1H-咪唑-4-甲酸；
1-[3’-甲氧基-2-氰基-(1,1’-联苯)]-1H-咪唑-4-甲酸。
上述三环类XOR抑制剂的制备方法，包括以下步骤：
(1)氩气保护下，将R取代苯基硼酸、无机碱、四三苯基磷钯加到有机溶剂中加热反应，得到
(2)氩气保护下，将CuI、无机碱、(E)-N’N-二甲基-1,2-环己二胺在有机溶剂中，经C-N偶联反应，得到
(3)经碱催化水解、酸化后得到
上述制备方法的合成路线图如图1所示。
优选地，步骤(1)和(2)中所述的有机溶剂是指DMF(N,N-二甲基甲酰胺)，所述的无机碱是指K2CO3。
优选地，步骤(3)中所述碱性水解、酸化是指在乙醇和四氢呋喃的混合溶液(EtOH/THF)加入NaOH水溶液水解，再加入HCl水溶液酸化。
上述三环类XOR抑制剂在制备降尿酸或痛风药物中的应用。
优选地，所述降尿酸或痛风药物包括作为有效成分的三环类XOR抑制剂或其药学上可接受的盐、酯和药学上可接受的载体。
优选地，所述药学上可接受的盐包括三环类XOR抑制剂与金属离子、有机碱形成的盐，可以保留母体化合物的生物有效性和性质的盐。
更优选地，所述金属离子是碱金属离子、碱土金属离子或铝离子，所述有机碱是乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇、哌啶或哌嗪。
本发明的三环类XOR抑制剂具有如下优点及有益效果：
本发明的三环类XOR抑制剂具有与已知XOR抑制剂完全不同的化学结构，是一类新颖结构的XOR抑制剂；如在下面的实验例中所证实的，它们对与痛风有关的黄嘌呤氧化酶表现出优良的抑制作用，并在急性和长期高尿酸血症小鼠模型中，表现出优良的降尿酸效果；因此，它们可以用于预防和治疗与黄嘌呤氧化酶相关的疾病，例如，高尿酸血症、心力衰竭、心血管疾病、高血压、肾疾病、炎症、关节病等。
附图说明
图1为本发明三环类XOR抑制剂的合成路线图。
图2为急性高尿酸血症小鼠给予实施例1的化合物D1组和模型对照组、阳性对照组后血浆中尿酸含量随时间的变化图。
图3为长期高尿酸血症小鼠给予实施例1的化合物D1组和正常对照组、模型对照组，阳性对照组后血浆中尿酸、尿素氮和肌酐的测定结果图。
具体实施方式
下面结合实施例及附图对本发明作进一步详细的描述，但本发明的实施方式不限于此。
实施例1
1-[4’-叔丁基-2-氰基-(1,1’-联苯)]-1H-咪唑-4-甲酸(D1)的合成：
(1)氩气保护下，将5-溴-2-碘-苯甲腈(1.5g，5mmol)，叔丁基苯硼酸(1.3g，7.5mmol)，K2CO3(2.8g，20mmol)，四三苯基磷钯(0.3g，0.3mmol)以及DMF(6mL)加入到30mL二颈瓶中，120℃下反应24h，TLC监测反应完全后，冷至室温，加入乙酸乙酯30mL稀释，加入30mL水，振荡分层，水相用乙酸乙酯(25mL×3)萃取，合并有机相，饱和食盐水(100mL×2)洗涤，无水硫酸镁干燥，减压蒸出溶剂，硅胶柱纯化(V乙酸乙酯:V石油醚＝1:20)得白色固体2-(4’-叔丁基-苯基)-5-溴-苯甲腈(a1)1.3g，收率82.0％。
(2)氩气保护下，a1(0.4g，1.2mmol)、咪唑-4-甲酸乙酯(0.14g，1.0mmol)、CuI(19mg，0.1mmol)、K2CO3(0.3g，2.1mmol)、及(E)-N’N-二甲基-1，2-环己基二胺(28mg，0.2mmol)和DMF(5mL)加入到25mL烧瓶中，110℃下反应24h。冷至室温，15mL水稀释，乙酸乙酯(15mL×3)萃取，饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂，硅胶柱纯化(V乙酸乙酯:V石油醚＝1:6)，得白色固体1-[4’-叔丁基-2-氰基-(1,1’-联苯)]-1H-咪唑-4-甲酸乙酯(b1)0.1g，收率52.0％。
(3)b1(0.19g，0.5mmol)溶入体积比为1:1的四氢呋喃(4mL)和乙醇(4mL)的混合溶液中，加入1M NaOH 2mL，70℃下反应完全后，冷至室温，加入1M HCl调节pH为2-3，加水稀释，固体析出，抽滤，滤饼用水洗至中性，干燥，得白色固体1-[4’-叔丁基-2-氰基-(1,1’-联苯)]-1H-咪唑-4-甲酸(D1)0.17g，收率95.0％。
产物的结构表征数据如下：
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.58(d,J＝1.1Hz,1H,-NCH),8.52(d,J＝1.1Hz,1H,-NCH),8.46(d,J＝2.4Hz,1H,ArH),8.18(dd,J＝8.5,2.4Hz,1H,ArH),7.78(d,J＝8.5Hz,1H,ArH),7.60-7.56(m,4H,ArH),1.35(s,9H,-C6H4C(CH 3)3).13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ163.80,152.10,143.68,137.30,136.01,135.39,134.42,132.02,128.89,126.13,126.07,125.94,124.38,118.31,111.74,34.96,31.60,31.50。
实施例2
1-[4’-甲氧基-2-氰基-(1,1’-联苯)]-1H-咪唑-4-甲酸(D2)的合成：
(1)氩气保护下，5-溴-2-碘-苯甲腈(1.5g，5mmol)，4-甲氧基苯硼酸(1.1g，7.5mmol)，K2CO3(2.8g，20mmol)，四三苯基磷钯(0.3g，0.3mmol)以及DMF(6mL)加入到30mL二颈瓶中，120℃下反应24h，TLC监测反应完全后，冷至室温，加入乙酸乙酯30mL稀释，加入30mL水，振荡分层，水相用乙酸乙酯(25mL×3)萃取，合并有机相，饱和食盐水(100mL×2)洗涤，无水硫酸镁干燥，减压蒸出溶剂，硅胶柱纯化(V乙酸乙酯:V石油醚＝1:20)得白色固体2-(4’-甲氧基-苯基)-5-溴-苯甲腈(a2)1.1g，收率78.6％。
(2)氩气保护下，a2(0.4g，1.2mmol)、咪唑-4-甲酸乙酯(0.1g，1.0mmol)、CuI(19mg，0.1mmol)、K2CO3(0.3g，2.1mmol)、(E)-N’N-二甲基-1，2-环己基二胺(28mg，0.2mmol)和DMF(5mL)加入到25mL烧瓶中，110℃下反应24h。冷至室温，15mL水稀释，乙酸乙酯(15mL×3)萃取，饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂，硅胶柱纯化(V乙酸乙酯:V石油醚＝1:6)，得白色固体1-[4’-甲氧基-2-氰基-(1，1’-联苯)]-1H-咪唑-4-甲酸乙酯(b2)0.1g，收率63.0％。
(3)b2(0.17g，0.5mmol)溶入体积比为1:1的四氢呋喃(4mL)和乙醇(4mL)的混合溶液中，加入1M NaOH 2mL，70℃下反应完全后，冷至室温，加入1M HCl调节pH为2-3，加水稀释，固体析出，抽滤，滤饼用水洗至中性，干燥，得白色固体1-[4’-甲氧基-2-氰基-(1,1’-联苯)]-1H-咪唑-4-甲酸(D2)0.15g，收率96.5％。
产物的结构表征数据如下：
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.56(s,1H,-NCH),8.51(s,1H,-NCH),8.44(d,J＝2.3Hz,1H,ArH),8.16(dd,J＝8.5,2.3Hz,1H,ArH),7.74(d,J＝8.5Hz,1H,ArH),7.58(d,J＝8.7Hz,2H,ArH),7.12(d,J＝8.7Hz,2H,ArH),3.84(s,3H,-C6H4OCH 3).13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ163.87,160.43,143.58,137.21,135.75,135.62,131.84,130.53,129.51,125.95,125.86,124.23,118.37,114.78,111.67,55.81。
实施例3
1-[3’-甲氧基-2-氰基-(1,1’-联苯)]-1H-咪唑-4-甲酸(D3)的合成：
(1)氩气保护下，5-溴-2-碘-苯甲腈(1.5g，5mmol)，3-甲氧基苯硼酸(1.1g，7.5mmol)，K2CO3(2.8g，20mmol)，四三苯基磷钯(0.3g，0.3mmol)以及DMF(6mL)加入到30mL二颈瓶中，120℃下反应24h，TLC监测反应完全后，冷至室温，加入乙酸乙酯30mL稀释后，加入30mL水，振荡分层，水相用乙酸乙酯(25mL×3)萃取，合并有机相，饱和食盐水(100mL×2)洗涤，无水硫酸镁干燥，减压蒸出溶剂，硅胶柱纯化(V乙酸乙酯:V石油醚＝1:20)得白色固体2-(3’-甲氧基-苯基)-5-溴-苯甲腈(a3)1.0g，收率68.5％。
(2)氩气保护下，a3(0.4g，1.2mmol)、咪唑-4-甲酸乙酯(0.1g，1.0mmol)、CuI(19mg，0.1mmol)、K2CO3(0.3g，2.1mmol)、(E)-N’N-二甲基-1，2-环己基二胺(28mg，0.2mmol)和DMF(5mL)加入到25mL烧瓶中，110℃下反应24h。冷至室温，15mL水稀释，乙酸乙酯(15mL×3)萃取，饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂，硅胶柱纯化(V乙酸乙酯:V石油醚＝1:6)，得白色固体1-[3’-甲氧基-2-氰基-(1，1’-联苯)]-1H-咪唑-4-甲酸乙酯(b3)0.1g，收率63.0％。
(3)b3(0.17g，0.5mmol)溶入体积比为1:1的四氢呋喃(4mL)和乙醇(4mL)的混合溶液中，加入1M NaOH 2mL，70℃下反应完全后，冷至室温，加入1M HCl调节pH为2-3，加水稀释，固体析出，抽滤，滤饼用水洗至中性，干燥，得白色固体1-[3’-甲氧基-2-氰基-(1,1’-联苯)]-1H-咪唑-4-甲酸(D3)0.14g，收率90.0％。
产物的结构表征数据如下：
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.61(d,J＝4.7Hz,2H,-NCH),8.49(d,J＝1.8Hz,1H,ArH),8.20(dd,J＝8.4,1.9Hz,1H,ArH),7.81(d,J＝8.5Hz,1H,ArH),δ7.48(t,J＝7.9Hz,1H,ArH),7.19(d,J＝7.2Hz,1H,ArH),7.11-7.08(m,1H,ArH),3.84(s,2H,-C6H4OCH 3).13CNMR(151MHz,DMSO-d6)δ163.60,159.84,143.70,138.60,137.35,136.17,135.04,132.07,130.45,126.04,125.89,124.43,121.41,118.11,115.14,114.76,112.02,55.77。
以上实施例所得产物的活性评价：
一、化合物D1-D3对XOR的体外抑制活性评价
(1)溶液配制
缓冲液：将10×PBS(pH 7.4)稀释为1×PBS。除特别说明，反应体系中所指PBS均指1×PBS。
底物：称取15.2mg黄嘌呤，加入45mL PBS超声促溶，再加PBS定容至200mL，即得0.5mmol/L的底物溶液。
酶液：冰浴下，用20mL的PBS稀释10.2μL黄嘌呤氧化还原酶母液，即得到0.5μg/100μL的酶液。
待测化合物：分别准确称取实施例1～3中的产物D1-D3，用DMSO配制成1mmol/L的溶液贮备，于20℃避光储存。使用前用PBS稀释至所需浓度，DMSO含量要控制在5％以内以保证其对酶活无影响。
(2)测定
将上述配好的PBS溶液、样品或空白溶液(空白溶液为PBS溶液)、100μL酶液依次加入96孔板，在酶标仪中37℃下孵育3min，接着向孵化好的微孔板中加入底物启动反应，295nm处每隔1min读数一次，共读5min，每组实验平行测定三次。将在各浓度下的试验化合物的初速度转化为基于没有抑制剂存在下的初速度的抑制率百分比(％)，计算IC50值，结果如表1所示。
表1化合物D1-D3对XOR的抑制活性(n＝3)
由表1结果可知，本发明所得化合物D1-D3具有以下构效关系：1、化合物D1的抑酶活性最强(IC50＝7.2nM)，与非布索坦相当(P>0.05)；2、化合物D1、D2、D3的苯环分别为4-叔丁基苯基、4-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基取代，它们的抑酶活性依次降低，提示苯环上烷基取代优于烷氧基取代。另外，化合物D2的抑酶活性大约是化合物D3的2倍，提示苯环上对位取代优于间位取代。
二、化合物D1在急性高尿酸血症小鼠模型中的降尿酸活性评价
18-22g的SPF级ICR小鼠适应性喂养一周后，随机分组，分为模型对照组(氧嗪酸钾250mg·kg-1+次黄嘌呤400mg·kg-1)，阳性对照组(氧嗪酸钾250mg·kg-1+次黄嘌呤400mg·kg-1+非布索坦5mg·kg-1)，D1组(氧嗪酸钾250mg·kg-1+次黄嘌呤400mg·kg-1+D1化合物5mg·kg-1)，每组8只。
实验前称量小鼠体重，给予模型对照组及各给药组皮下注射氧嗪酸钾250mg·kg-1+腹腔注射次黄嘌呤400mg·kg-1，1h后测定血尿酸水平(记为1h血尿酸)，并立即对各药物组分别灌胃给予待测药物，模型对照组灌胃给予等量溶媒，给药后1h、2h、3h、4h、5h、6h、7h分别测定尿酸值(分别记为2h、3h、4h、5h、6h、7h、8h血尿酸)。所得结果以graphpad 6.0作图，以one-tailed Students t-test统计分析，结果如图2所示(*与模型对照组相比P<0.05，**与模型对照组相比P<0.01)。
由图2可知，在给药后的8h内，化合物D1可以非常显著地降低急性高尿酸血症小鼠的血尿酸水平。
三、化合物D1在长期高尿酸血症小鼠模型中的降尿酸活性评价
18-22g的SPF级ICR小鼠适应性喂养一周后，随机分组，分为正常对照组(生理盐水)，模型对照组(氧嗪酸钾250mg·kg-1+次黄嘌呤150mg·kg-1)，阳性对照组(氧嗪酸钾250mg·kg-1+次黄嘌呤150mg·kg-1+非布索坦5mg·kg-1)，D1组(氧嗪酸钾250mg·kg-1+次黄嘌呤150mg·kg-1+D1化合物5mg·kg-1)，每组8只。
实验前称量小鼠体重，每天于9:00分别给予模型对照组及各给药组皮下注射氧嗪酸钾250mg·kg-1+腹腔注射次黄嘌呤150mg·kg-1，正常对照组给予等量生理盐水，1h后分别测定血尿酸水平(记为1h血尿酸)，并立即对各药物组分别灌胃给予待测药物，正常对照组和模型对照组灌胃给予等量溶媒，连续重复上述实验7天。于第七天给予治疗药物1h后，立即摘眼球取血，血液于0-4℃静置10min，以10000r/min离心5min，小心吸取上层血浆，以自动生化分析仪(Beckman Coulter，AU5811，Tokyo，Japan)测定血浆中尿酸(Uric acid)、尿素氮(Urea Nitrogen)和肌酐(Crea)值。所得结果以graphpad 6.0作图，以two-tailedStudent’s t-test统计分析，结果如图3所示(#与正常组相比P<0.05，##与正常组相比P<0.01，*与模型组相比P<0.05，**与模型组相比P<0.01)。
由图3可知，模型对照组的血尿酸水平显著高于正常组，造模成功(P<0.001)，模型对照组的血肌酐和尿素氮水平均显著高于正常组，提示长期高尿酸血症会对小鼠的肾功能造成一定损伤(P<0.05)。与模型对照组做比较，D1和非布索坦都对高尿酸血症小鼠有显著的降尿酸作用(P<0.05)，此外，化合物D1显示了一定的降尿素氮和降肌酐作用(P<0.05)，说明化合物D1在降低血尿酸活性之外，也能在一定程度上改善肾功能损伤。因此，基于化合物D1降尿酸活性评价的结果，化合物D1有待做进一步的研究，而且有望成为新型的降尿酸药物。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其它的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种三环类XOR抑制剂，其特征在于：所述三环类XOR抑制剂的结构如式(I)所示：
式(I)中，B为咪唑基、吡唑基、噻唑基或三氮唑基；
R为C1～C9的烷基、烷氧基、氨基或羟基，或R为氰基、卤素取代基、醛基、羧基、磺酸基或硝基。
2.根据权利要求1所述的一种三环类XOR抑制剂，其特征在于：B为咪唑基。
3.根据权利要求1所述的一种三环类XOR抑制剂，其特征在于：R为间位或对位取代；R为C1～C9的饱和脂肪直链烷基、支链烷基或烷氧基，或R为氰基、硝基。
4.根据权利要求1所述的一种三环类XOR抑制剂，其特征在于：B环的结构为
5.根据权利要求1所述的一种三环类XOR抑制剂，其特征在于：所述三环类XOR抑制剂为如下任一项所述的化合物：
1-[4’-叔丁基-2-氰基-(1,1’-联苯)]-1H-咪唑-4-甲酸；
1-[4’-甲氧基-2-氰基-(1,1’-联苯)]-1H-咪唑-4-甲酸；
1-[3’-甲氧基-2-氰基-(1,1’-联苯)]-1H-咪唑-4-甲酸。
6.权利要求1～5任一项所述的一种三环类XOR抑制剂的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
(1)氩气保护下，将R取代苯基硼酸、无机碱、四三苯基磷钯加到有机溶剂中加热反应，得到
(2)氩气保护下，将CuI、无机碱、(E)-N’N-二甲基-1,2-环己二胺在有机溶剂中，经C-N偶联反应，得到
(3)经碱催化水解、酸化后得到
7.根据权利要求6所述的一种三环类XOR抑制剂的制备方法，其特征在于：步骤(1)和(2)中所述的有机溶剂是指DMF，所述的无机碱是指K2CO3。
8.根据权利要求6所述的一种三环类XOR抑制剂的制备方法，其特征在于：步骤(3)中所述碱性水解、酸化是指在乙醇和四氢呋喃的混合溶液加入NaOH水溶液水解，再加入HCl水溶液酸化。
9.权利要求1～5任一项所述的一种三环类XOR抑制剂在制备降尿酸或痛风药物中的应用。
10.根据权利要求9所述的一种三环类XOR抑制剂在制备降尿酸或痛风药物中的应用，其特征在于：所述降尿酸或痛风药物包括作为有效成分的三环类XOR抑制剂或其药学上可接受的盐、酯和药学上可接受的载体；所述药学上可接受的盐包括三环类XOR抑制剂与金属离子或有机碱形成的盐；所述金属离子是碱金属离子、碱土金属离子或铝离子，所述有机碱是乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇、哌啶或哌嗪。
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