CN112898274B - N-苯基芳环甲酰胺类化合物及其制备方法和用途 - Google Patents

N-苯基芳环甲酰胺类化合物及其制备方法和用途 Download PDF

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Abstract

本发明属于医药领域，涉及一种N‑苯基芳环甲酰胺类化合物及其制备方法和应用。所述的N‑苯基芳环甲酰胺类化合物的结构通式如下：

Description

N-苯基芳环甲酰胺类化合物及其制备方法和用途
技术领域
本发明属于医药领域，涉及一种N-苯基芳环甲酰胺类化合物、含有该化合物的组合物及其制备方法和在治疗痛风疾病中的用途。
背景技术
痛风(Gout)是由于长期高尿酸血症(Hyperuricemia)导致尿酸盐沉积于关节和软组织而形成的一组异质性、代谢类疾病。其临床特点为：高尿酸血症，急、慢性关节炎，关节畸形，慢性间质性肾炎和肾结石等，严重者还会并发肾衰竭和心脑血管病而危及生命。据统计，痛风已成为仅次于糖尿病的第二大代谢性疾病。近年来随着人民生活水平的提高和饮食结构的改变，我国的痛风发病率呈逐年上升的趋势，给社会带来了巨大的压力和沉重的经济负担。
痛风的发病机制为：当体内尿酸生成增多或排泄减少时，可导致体内尿酸水平升高，当超过其溶解限度时，尿酸会沉积于关节和软组织，引起炎症反应。尿酸是人体嘌呤代谢的最终产物。黄嘌呤氧化酶是嘌呤代谢中的一个关键酶。在嘌呤代谢的最后阶段，催化黄嘌呤和次黄嘌呤氧化生成尿酸，因此抑制黄嘌呤氧化酶的活性可以有效的减少尿酸的生成，在高尿酸血症和痛风的治疗中，黄嘌呤氧化酶抑制剂占有非常重要的地位。
目前已上市的黄嘌呤氧化酶抑制剂有别嘌醇(Allopurinol)，非布司他(Febuxostat)和托吡司他(Topiroxostat)，种类十分有限且有一定的毒副作用，因此，研制高效低毒的黄嘌呤氧化酶抑制剂具有良好的市场前景。
发明内容
本发明的目的在于提供一种N-苯基芳环甲酰胺类化合物及其制备方法和应用，所制备的化合物在体外黄嘌呤氧化酶抑制活性测试中显现出了良好的效果。本发明所提供的化合物的化制备方法简单可行，收率较高，易于大规模生产。
为实现上述发明目的，本发明采用以下技术方案。
一种N-苯基芳环甲酰胺类化合物，所述化合物为如通式I-II所示的化合物或其在药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，
Figure BDA0002924551290000021
其中：
各R1独立为卤代苄基、1-氰基苄基、2-氰基苄基、3-氰基苄基、3-8个碳烷基或3-8个碳的环烷基；各R2独立为H或1-5个碳的烷基；各R3独立为H或1-5个碳的烷基；各X独立为CH或N；各Y独立为O或NH。
所述的N-苯基芳环甲酰胺类化合物，所述通式I-II的化合物或其在药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，结构选自下述任意一种：
N-(4-((2-氰基苄基)氧基)-3-(1H-四唑-1-基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-4-羧酰胺(A-01)；
N-(4-((3-氰基苄基)氧基)-3-(1H-四唑-1-基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-4-羧酰胺(A-02)；
N-(4-((4-氰基苄基)氧基)-3-(1H-四唑-1-基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-4-羧酰胺(A-03)；
N-(4-(苄氧基)-3-(1H-四唑-1-基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-4-羧酰胺(A-04)；
N-(4-((2-氰基苄基)氧基)-3-(1H-四唑-1-基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-5-羧酰胺(A-05)；
N-(4-((3-氰基苄基)氧基)-3-(1H-四唑-1-基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-5-羧酰胺(A-06)；
N-(4-((4-氰基苄基)氧基)-3-(1H-四唑-1-基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-5-羧酰胺(A-07)；
N-(4-(苄氧基)-3-(1H-四唑-1-基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-5-羧酰胺(A-08)；
N-(4-((2-氰基苄基)氧基)-3-(1H-四唑-1-基)苯基)-1H-咪唑-5-羧酰胺(A-09)；
N-(4-((3-氰基苄基)氧基)-3-(1H-四唑-1-基)苯基)-1H-咪唑-5-羧酰胺(A-10)；
N-(4-((4-氰基苄基)氧基)-3-(1H-四唑-1-基)苯基)-1H-咪唑-5-羧酰胺(A-11)；
N-(4-(苄氧基)-3-(1H-四唑-1-基)苯基)-1H-咪唑-5-羧酰胺(A-12)；
N-(4-((2-氰基苄基)氧基)-3-(1H-四唑-1-基)苯基)-1H-吲唑-5-羧酰胺(A-13)；
N-(4-((3-氰基苄基)氧基)-3-(1H-四唑-1-基)苯基)-1H-吲唑-5-羧酰胺(A-14)；
N-(4-((4-氰基苄基)氧基)-3-(1H-四唑-1-基)苯基)-1H-吲唑-5-羧酰胺(A-15)；
N-(4-(苄氧基)-3-(1H-四唑-1-基)苯基)-1H-吲唑-5-羧酰胺(A-16)；
N-(4-((2-氰基苄基)氧基)-3-(1H-四唑-1-基)苯基)-1-甲基-1H-咪唑-4-羧酰胺(A-17)；
N-(4-((3-氰基苄基)氧基)-3-(1H-四唑-1-基)苯基)-1-甲基-1H-咪唑-4-羧酰胺(A-18)；
N-(4-((2-氰基苄基)氧基)-3-(1H-四唑-1-基)苯基)-1-甲基-1H-咪唑-5-羧酰胺(A-19)；
N-(4-((3-氰基苄基)氧基)-3-(1H-四唑-1-基)苯基)-1-甲基-1H-咪唑-5-羧酰胺(A-20)。
所述的N-苯基芳环甲酰胺类化合物的制备方法，具体步骤为。
步骤1、以2-氨基-4-硝基苯酚为起始原料，经氮唑环合、烃化、还原，制得重要中间体4-取代-3-(1H-四唑-1-基)苯胺。
步骤2、4-取代-3-(1H-四唑-1-基)苯胺与羧酸酰氯酰化，得通式I-II所述化合物。
一种药物组合物包括所述的N-苯基芳环甲酰胺类化合物、其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物和药学上可接受的载体。
所述的N-苯基芳环甲酰胺类化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物或所述的药物组合物在制备抗高尿酸血症和抗痛风药物中的应用。
进一步地，所述药物的剂型为药物治疗学上可接受的剂型。
进一步地，所述药物的剂量为药物治疗学上可接受的剂量。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果。
本发明提供的N-苯基芳环甲酰胺类化合物通过引入氮唑基团，构建了与Asn768残基的相互作用，分子结构创新性更强，活性大幅提升。且本发明提供的N-苯基芳环甲酰胺类化合物，制备方法简单可行，收率较高，易于大规模生产。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明的具体实施方式作进一步详细描述。以下实施例用于说明本发明，但这些实施例仅为了对本发明加以说明，本发明并不限于这些内容。
一种N-苯基芳环甲酰胺类化合物，所述化合物为如通式I-II所示的化合物，
Figure BDA0002924551290000031
其中：
各R1独立为卤代苄基、1-氰基苄基、2-氰基苄基、3-氰基苄基、3-8个碳烷基或3-8个碳的环烷基；各R2独立为H或1-5个碳的烷基；各R3独立为H或1-5个碳的烷基；各X独立为CH或N；各Y独立为O或NH。
通式I-II所示化合物还可以与淀粉、微晶纤维素、硬质酸镁、甘油等药学上可接受的辅料制成组合物制剂。
下面通过实施实例进一步说明N-苯基芳环甲酰胺类化合物的制备方法。
实施例1 4-硝基-2-(1H-四唑-1-基)苯酚的制备。
于500mL反应瓶中加入2-氨基-4-硝基苯酚(10.0g,64.88mmol)，冰乙酸(100mL)和原甲酸三乙酯(20.7g,129.67mmol)，搅拌下缓慢加入叠氮化钠(8.4g,129.67mmol)，80℃下反应过夜。反应完毕后冷却，倒入冰水中，抽滤，滤饼用大量水洗，自然干燥，得红棕色固体11.7g，收率：87.1％。
实施实例2 1-(2-取代-5-硝基苯基)-1H-四唑的制备。
于250mL反应瓶中加入4-硝基-2-(1H-四唑-1-基)苯酚(6.0g,28.96mmol)，氯代烷烃(43.44mmol)，碳酸钾(10.01g,72.41mmol)和乙腈(150mL)，60℃下回流反应过夜，反应完全，抽滤，滤液旋干，少量乙酸乙酯洗涤除去氯代烷烃，干燥，得目标产物。
实施例3 1-(2-取代-5-氨基苯基)-1H-四唑的制备。
于250mL反应瓶中加入1-(2-取代-5-硝基苯基)-1H-四唑(20.00mmol)，及还原铁粉(80.00mmol)，氯化铵(80.00mmol)，乙醇(150mL)和水(30mL)，80℃下回流反应过夜，反应完全，加水稀释，乙酸乙酯(50mL*3)萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至干得精产品。
实施例4芳香羧酸酰氯的制备。
于100mL反应瓶中加入芳香羧酸(2.57mmol)，二氯亚砜(5.13mmol)，两滴DMF和二氯甲烷(20mL)，50℃下反应过夜。反应完毕后，减压浓缩，二氯甲烷(50mL*3)溶解、减压浓缩，得目标产物。
实施例5 N-苯基芳环甲酰胺类化合物的制备。
于250mL反应瓶中加入1-(2-取代-5-氨基苯基)-1H-四唑(5.64mmol)，三乙胺(50.76mmol)和二氯甲烷(20mL)，-5℃搅拌下滴加二氯甲烷(20mL)的芳香羧酸酰氯(22.56mmol)，维护温度反应6h后，加水，分出有机层，水层用二氯甲烷萃取，合并有机层，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至干得精产品。
(1)N-(4-((2-氰基苄基)氧基)-3-(1H-四唑-1-基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-4-羧酰胺(A-01)。
淡褐色固体粉末，收率：78.1％。1H NMR(600MHz,DMSO)δ13.16(s,1H),12.29(s,1H),9.76(s,1H),8.61(s,1H),8.31(s,1H),7.99(d,J＝7.5Hz,1H),7.93(d,J＝8.5Hz,1H),7.89(d,J＝7.7Hz,1H),7.85(d,J＝7.8Hz,1H),7.73(t,J＝7.6Hz,1H),7.64(d,J＝7.6Hz,1H),7.56(dd,J＝13.1,8.2Hz,2H),7.43(t,J＝7.5Hz,1H),5.42(s,2H).13C NMR(126MHz,DMSO)δ163.09,146.33,144.50,143.08,140.01,139.05,133.47,133.41,133.26,133.14,129.25,129.21,122.87,122.75,122.55,122.33,121.71,117.06,116.96,116.31,115.38,110.92,68.91.m/z 437.1467[M+H]+。
(2)N-(4-((3-氰基苄基)氧基)-3-(1H-四唑-1-基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-4-羧酰胺(A-02)。
淡褐色固体粉末，收率：77.8％。1H NMR(600MHz,DMSO)δ13.16(s,1H),12.27(s,1H),9.91(s,1H),8.61(s,1H),8.31(s,1H),7.99(d,J＝7.4Hz,1H),7.91(d,J＝8.5Hz,1H),7.86(d,J＝12.5Hz,2H),7.81(d,J＝7.7Hz,1H),7.73(d,J＝7.8Hz,1H),7.60(t,J＝7.8Hz,1H),7.48(d,J＝9.0Hz,1H),7.43(s,1H),5.31(s,2H).13C NMR(126MHz,DMSO)δ163.09,146.33,144.50,143.08,140.01,139.05,133.47,133.41,133.26,133.14,129.25,129.21,122.87,122.75,122.55,122.33,121.71,117.06,116.96,116.31,115.38,110.92,68.91.m/z 437.1469[M+H]+。
(3)N-(4-((4-氰基苄基)氧基)-3-(1H-四唑-1-基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-4-羧酰胺(A-03)。
淡褐色固体粉末，收率：75.8％。1H NMR(600MHz,DMSO)δ13.16(s,1H),12.02(s,1H),9.90(s,1H),8.58(s,1H),8.31(s,1H),7.99(d,J＝7.4Hz,1H),7.91(d,J＝9.0Hz,1H),7.86(d,J＝7.5Hz,3H),7.56(d,J＝7.5Hz,2H),7.49–7.40(m,2H),5.36(s,2H).13C NMR(126MHz,DMSO)δ163.34,146.51,144.73,143.12,141.81,132.89,132.44,127.95,122.67,122.55,122.44,122.43,118.61,117.34,115.07,110.75,99.49,69.64.m/z 437.1486[M+H]+。
(4)N-(4-(苄氧基)-3-(1H-四唑-1-基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-4-羧酰胺(A-04)。
淡褐色固体粉末，收率：78.8％。1H NMR(600MHz,DMSO)δ13.16(s,1H),12.26(s,1H),9.84(s,1H),8.61(s,1H),8.30(s,1H),7.99(d,J＝7.5Hz,1H),7.90(d,J＝8.1Hz,1H),7.85(d,J＝7.1Hz,1H),7.51(d,J＝9.1Hz,1H),7.43(s,1H),7.37(dd,J＝9.6,3.6Hz,4H),7.35–7.31(m,1H),5.26(s,2H).13C NMR(150MHz,DMSO)δ163.10,162.29,146.84,144.71,143.19,140.04,136.10,133.51,132.68,128.50,128.10,127.54,122.72,122.60,122.42,121.75,117.08,116.35,115.22,70.63.m/z 412.1521[M+H]+。
(5)N-(4-((2-氰基苄基)氧基)-3-(1H-四唑-1-基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-5-羧酰胺(A-05)。
淡褐色固体粉末，收率：75.5％。1H NMR(600MHz,DMSO)δ12.83(s,1H),10.46(s,1H),9.91(s,1H),8.42(s,1H),8.33(s,1H),8.29(d,J＝2.4Hz,1H),7.99(dd,J＝9.1,2.4Hz,1H),7.91–7.85(m,2H),7.81(d,J＝7.7Hz,1H),7.72(t,J＝8.5Hz,2H),7.60(t,J＝7.8Hz,1H),7.45(d,J＝9.1Hz,1H),5.31(s,2H).13C NMR(150MHz,DMSO)δ165.93,146.14,144.78,144.20,139.76,138.37,137.87,133.65,132.31,131.90,131.04,129.78,128.12,123.03,122.41,121.94,118.61,117.67,115.92,114.76,114.56,111.54,69.44.m/z412.1521[M+H]+。
(6)N-(4-((3-氰基苄基)氧基)-3-(1H-四唑-1-基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-5-羧酰胺(A-06)。
淡褐色固体粉末，收率：75.5％。1H NMR(600MHz,DMSO)δ12.83(s,1H),10.46(s,1H),9.91(s,1H),8.42(s,1H),8.33(s,1H),8.29(d,J＝2.4Hz,1H),7.99(dd,J＝9.1,2.4Hz,1H),7.91–7.85(m,2H),7.81(d,J＝7.7Hz,1H),7.72(t,J＝8.5Hz,2H),7.60(t,J＝7.8Hz,1H),7.45(d,J＝9.1Hz,1H),5.31(s,2H).13C NMR(150MHz,DMSO)δ165.93,146.14,144.78,144.20,139.76,138.37,137.87,133.65,132.31,131.90,131.04,129.78,128.12,123.03,122.41,121.94,118.61,117.67,115.92,114.76,114.56,111.54,69.44.m/z437.1471[M+H]+。
(7)N-(4-((4-氰基苄基)氧基)-3-(1H-四唑-1-基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-5-羧酰胺(A-07)。
淡褐色固体粉末，收率：71.8％。1H NMR(600MHz,DMSO)δ10.52(s,1H),9.90(s,1H),8.62(s,1H),8.36(s,1H),8.29(d,J＝2.4Hz,1H),7.98(dd,J＝9.1,2.4Hz,1H),7.93(dd,J＝8.5,1.0Hz,1H),7.86(d,J＝8.2Hz,2H),7.75(d,J＝8.4Hz,1H),7.56(d,J＝8.1Hz,2H),7.44(d,J＝9.2Hz,1H),5.36(s,2H).13C NMR(150MHz,DMSO)δ165.72,146.25,144.77,143.97,141.89,138.63,137.14,133.56,132.49,128.76,128.00,123.13,122.53,122.37,118.67,117.81,115.70,114.71,114.54,110.78,69.60.m/z 437.1476[M+H]+。
(8)N-(4-(苄氧基)-3-(1H-四唑-1-基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-5-羧酰胺(A-08)。
淡褐色固体粉末，收率：78.3％。1H NMR(600MHz,DMSO)δ12.77(s,1H),10.44(s,1H),9.83(s,1H),8.39(s,2H),8.27(s,1H),7.98(d,J＝8.7Hz,1H),7.87(d,J＝6.5Hz,1H),7.67(s,1H),7.48(d,J＝9.1Hz,1H),7.38(d,J＝3.9Hz,4H),7.33(d,J＝4.0Hz,1H),5.25(s,2H).13C NMR(150MHz,DMSO)δ165.72,146.25,144.77,143.97,141.89,138.63,137.14,133.56,128.76,128.00,123.13,122.53,122.37,118.67,117.81,115.70,114.71,114.54,110.78,69.60.m/z412.1527[M+H]+。
(9)N-(4-((2-氰基苄基)氧基)-3-(1H-四唑-1-基)苯基)-1H-咪唑-5-羧酰胺(A-09)。
淡黄色固体粉末，收率：88.3％。1H NMR(600MHz,DMSO)δ12.67(s,1H),10.16(s,1H),9.72(s,1H),8.34(s,1H),8.02(d,J＝8.2Hz,1H),7.88(d,J＝7.2Hz,1H),7.84(s,1H),7.82(s,1H),7.73(td,J＝7.7,1.0Hz,1H),7.62(d,J＝7.7Hz,1H),7.55(t,J＝7.6Hz,1H),7.49(d,J＝9.1Hz,1H),5.39(s,2H).13C NMR(150MHz,DMSO)δ161.07,145.89,144.58,139.18,135.85,133.55,133.48,133.34,131.52,129.33,129.26,122.75,122.43,120.54,117.31,117.02,114.89,110.96,68.83.m/z 387.1256[M+H]+。
(10)N-(4-((3-氰基苄基)氧基)-3-(1H-四唑-1-基)苯基)-1H-咪唑-5-羧酰胺(A-10)。
淡黄色固体粉末，收率：78.3％。1H NMR(600MHz,DMSO)δ12.77(s,1H),10.16(s,1H),9.52(s,1H),8.74(s,1H),8.12(d,J＝8.5Hz,1H),7.78(d,J＝6.9Hz,1H),7.74(s,1H),7.62(s,1H),7.53(td,J＝7.7,1.0Hz,1H),7.52(d,J＝7.7Hz,1H),7.45(t,J＝7.6Hz,1H),7.42(d,J＝9.1Hz,1H),5.39(s,2H).13C NMR(150MHz,DMSO)δ161.07,145.79,144.58,139.18,135.85,133.55,133.48,133.34,131.52,129.33,129.26,122.75,122.43,120.54,117.31,117.02,114.89,110.96,68.83.m/z 387.1236[M+H]+。
(11)N-(4-((4-氰基苄基)氧基)-3-(1H-四唑-1-基)苯基)-1H-咪唑-5-羧酰胺(A-11)。
淡黄色固体粉末，收率：88.3％。1H NMR(600MHz,DMSO)δ12.88(s,1H),10.36(s,1H),9.92(s,1H),8.54(s,1H),8.12(d,J＝8.6Hz,1H),7.58(d,J＝7.8Hz,1H),7.74(s,1H),7.72(s,1H),7.71(td,J＝7.7,1.0Hz,1H),7.62(d,J＝7.7Hz,1H),7.55(t,J＝7.6Hz,1H),7.49(d,J＝9.1Hz,1H),5.39(s,2H).13C NMR(150MHz,DMSO)δ161.07,145.89,144.58,139.18,135.85,133.55,133.48,131.52,129.33,122.75,122.43,120.54,117.31,117.02,114.89,110.96,68.83.m/z387.1226[M+H]+。
(12)N-(4-(苄氧基)-3-(1H-四唑-1-基)苯基)-1H-咪唑-5-羧酰胺(A-12)。
淡黄色固体粉末，收率：77.5％。1H NMR(600MHz,DMSO)δ12.70(s,1H),10.14(s,1H),9.81(s,1H),8.31(d,J＝2.5Hz,1H),7.98(dd,J＝9.1,2.5Hz,1H),7.86(s,1H),7.83(s,1H),7.43(d,J＝9.1Hz,1H),7.39–7.34(m,4H),7.34–7.29(m,1H),5.22(s,2H).13C NMR(150MHz,DMSO)δ161.17,145.09,144.68,138.88,135.25,134.15,133.50,131.42,128.83,122.85,120.54,117.31,117.02,114.89,110.96,68.83.m/z 361.1723[M+H]+。
(13)N-(4-((2-氰基苄基)氧基)-3-(1H-四唑-1-基)苯基)-1H-吲唑-5-羧酰胺(A-13)。
白色固体粉末，收率：88.3％。1H NMR(600MHz,DMSO)δ13.37(s,1H),10.50(s,1H),9.75(s,1H),8.51(s,1H),8.28(s,2H),7.99(dd,J＝12.9,9.5Hz,2H),7.89(d,J＝7.4Hz,1H),7.73(t,J＝7.3Hz,1H),7.65(dd,J＝13.2,8.4Hz,2H),7.55(t,J＝8.9Hz,2H),5.42(s,2H).13C NMR(150MHz,DMSO)δ165.81,146.04,144.56,141.09,139.15,135.02,133.86,133.49,133.35,129.33,129.27,126.79,125.60,122.98,122.52,122.37,121.31,117.60,117.05,114.97,110.97,110.05,68.88.m/z 437.1427[M+H]+。
(14)N-(4-((3-氰基苄基)氧基)-3-(1H-四唑-1-基)苯基)-1H-吲唑-5-羧酰胺(A-14)。
白色固体粉末，收率：85.7％。1H NMR(600MHz,DMSO)δ13.37(s,1H),10.49(s,1H),9.91(s,1H),8.51(s,1H),8.28(s,2H),7.98(s,1H),7.96(s,1H),7.87(s,1H),7.81(d,J＝7.6Hz,1H),7.73(d,J＝7.7Hz,1H),7.66(d,J＝8.7Hz,1H),7.60(t,J＝7.7Hz,1H),7.45(d,J＝9.1Hz,1H),5.31(s,2H).13C NMR(150MHz,DMSO)δ165.79,146.15,144.78,141.08,137.86,135.01,133.60,132.31,131.91,131.05,129.78,126.80,125.59,123.00,122.42,122.36,121.30,118.61,117.62,114.77,111.54,110.05,69.44.m/z 437.1428[M+H]+。
(15)N-(4-((4-氰基苄基)氧基)-3-(1H-四唑-1-基)苯基)-1H-吲唑-5-羧酰胺(A-15)。
白色固体粉末，收率：82.5％。1H NMR(600MHz,DMSO)δ13.36(s,1H),10.48(s,1H),9.90(s,1H),8.50(s,1H),8.30–8.25(m,2H),7.97(d,J＝2.6Hz,1H),7.95(d,J＝2.7Hz,1H),7.86(s,1H),7.85(s,1H),7.66(d,J＝8.7Hz,1H),7.56(d,J＝8.1Hz,2H),7.44(t,J＝9.0Hz,1H),5.36(s,2H).13C NMR(150MHz,DMSO)δ165.79,146.18,144.76,141.88,141.08,135.01,133.59,132.48,127.99,126.79,125.58,123.18,123.02,122.38,121.29,118.66,117.71,114.71,110.78,110.04,69.60.m/z 437.1435[M+H]+。
(16)N-(4-(苄氧基)-3-(1H-四唑-1-基)苯基)-1H-吲唑-5-羧酰胺(A-16)。
白色固体粉末，收率：88.5％。1H NMR(600MHz,DMSO)δ13.37(s,1H),10.47(s,1H),9.84(s,1H),8.51(s,1H),8.28(s,1H),8.27(d,J＝2.4Hz,1H),8.00–7.97(m,1H),7.96(dd,J＝4.7,1.8Hz,1H),7.66(d,J＝8.7Hz,1H),7.48(d,J＝9.1Hz,1H),7.37(dd,J＝7.3,5.9Hz,4H),7.34–7.30(m,1H),5.25(s,2H).13C NMR(150MHz,DMSO)δ165.77,146.52,144.69,141.08,136.14,135.02,133.36,128.51,128.10,127.56,126.83,125.60,123.01,122.40,122.37,121.28,117.55,114.84,110.04,70.59.m/z 411.1457[M+H]+。
(17)N-(4-((2-氰基苄基)氧基)-3-(1H-四唑-1-基)苯基)-1-甲基-1H-咪唑-4-羧酰胺(A-17)。
淡黄色固体粉末，收率：82.5％。1H NMR(600MHz,DMSO)δ10.17(s,1H),9.72(s,1H),8.34(s,1H),8.01(s,1H),7.84(s,3H),7.72(s,1H),7.62(s,1H),7.55(s,1H),7.49(s,1H),5.39(s,2H),3.74(s,3H).13C NMR(151MHz,DMSO)δ160.71,145.90,144.58,139.17,138.31,135.81,134.66,133.48,133.34,129.33,129.26,124.62,122.74,122.42,117.29,117.02,114.89,110.97,68.84,33.50.m/z 400.1452[M+H]+。
(18)N-(4-((3-氰基苄基)氧基)-3-(1H-四唑-1-基)苯基)-1-甲基-1H-咪唑-4-羧酰胺(A-18)；
白色固体粉末，收率：84.2％。1H NMR(600MHz,DMSO)δ10.12(s,1H),9.87(s,1H),8.34(s,1H),7.98(s,1H),7.81(s,4H),7.70(s,1H),7.59(s,1H),7.39(s,1H),5.27(s,2H),3.73(s,3H).13C NMR(151MHz,DMSO)δ160.80,145.99,144.80,138.31,137.91,136.01,133.27,132.26,131.88,131.00,129.77,124.60,122.74,122.31,118.60,117.29,114.69,111.51,69.38,33.44.m/z400.1456[M+H]+。
(19)N-(4-((2-氰基苄基)氧基)-3-(1H-四唑-1-基)苯基)-1-甲基-1H-咪唑-5-羧酰胺(A-19)。
白色固体粉末，收率：88.1％。1H NMR(600MHz,DMSO)δ10.26(s,1H),9.73(s,1H),8.17(s,1H),7.88(s,4H),7.73(s,1H),7.63(s,1H),7.54(s,2H),5.40(s,2H),3.86(s,3H).13C NMR(151MHz,DMSO)δ158.53,146.07,144.53,142.76,139.11,133.49,133.35,133.26,133.20,129.33,129.28,125.54,122.81,122.54,117.46,117.04,115.03,110.96,68.88,33.68.m/z 400.1468[M+H]+。
(20)N-(4-((3-氰基苄基)氧基)-3-(1H-四唑-1-基)苯基)-1-甲基-1H-咪唑-5-羧酰胺(A-20)。
白色固体粉末，收率：80.7％。1H NMR(600MHz,DMSO)δ10.24(s,1H),9.89(s,1H),8.16(d,J＝2.5Hz,1H),7.85(dd,J＝9.9,4.5Hz,3H),7.82(s,1H),7.80(d,J＝7.8Hz,1H),7.72(d,J＝7.8Hz,1H),7.59(t,J＝7.8Hz,1H),7.43(d,J＝9.1Hz,1H),5.29(s,2H),3.86(s,3H).13C NMR(151MHz,DMSO)δ158.52,146.18,144.74,142.74,137.83,133.24,132.94,132.32,131.91,131.05,129.78,125.55,122.84,122.45,118.61,117.49,114.83,111.53,69.45,33.67.m/z400.1474[M+H]+。
实施例6 N-苯基芳环甲酰胺类化合物的黄嘌呤氧化酶抑制活性研究。
1、试验材料。
试剂：黄嘌呤氧化酶(from bovin,Sigma)、黄嘌呤、磷酸二氢钾、氢氧化钠。
仪器：电子分析天平(AR1140型)、电热恒温水浴锅(DK-98-1型)、UV2100型紫外可见分光光度仪。
2、实验方法。
反应稀释液：50mM的磷酸钾缓冲液，pH值7.4。
样品配制：准确称取10μmmol的样品，加100μL的DMSO溶解，然后加900ml的PBS得10mM的母液。
黄嘌呤底物的配制：准确称取9.127mg黄嘌呤，加少量NaOH溶液溶解，再加PBS溶液稀释至100mL定容(现用现配)。
实验步骤：反应体系中依次加入黄嘌呤氧化酶(反应浓度1.4U/L)、受试药物(阳性药物采用托吡司他)，25℃孵育15min后加入黄嘌呤底物(反应浓度86μM)，反应60min后测294nm吸光度值。每个样品平行操作3次，分别记录反应速率，取平均值计算样品的抑制率。空白对照组不加黄嘌呤氧化酶，加与样品同样体积的PBS，记录吸光度的变化作为空白对照。根据下列公式计算样品对XOD的抑制率：
Figure BDA0002924551290000091
式中A样、A阴、A样空、A阴空：分别表示样品、空白对照、XOD对照品和酶对照品的吸收峰值。测试结果见表1。实验结果表明，本发明提供的N-苯基芳环甲酰胺类化合物均具有很好的XO抑制剂活性。
表1.化合物在33μM浓度下XO抑制活性。
化合物编号 抑制率(％)
A-1 91.4
A-2 37.9
A-3 19.7
A-4 70.2
A-5 83.9
A-6 28.7
A-7 38.6
A-8 67.6
A-9 100.0
A-10 100.0
A-11 100.0
A-12 100.0
A-13 59.2
A-14 13.8
A-16 49.5
A-17 98.6
A-18 28.6
A-19 84.5
A-20 70.7
Topiroxostat 100.0

Claims (6)

1.一种N-苯基芳环甲酰胺类化合物，其特征在于，所述化合物或其药学上可接受的盐，结构选自下述任意一种：
N-(4-((2-氰基苄基)氧基)-3-(1H-四唑-1-基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-4-羧酰胺；
N-(4-((3-氰基苄基)氧基)-3-(1H-四唑-1-基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-4-羧酰胺；
N-(4-((4-氰基苄基)氧基)-3-(1H-四唑-1-基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-4-羧酰胺；
N-(4-(苄氧基)-3-(1H-四唑-1-基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-4-羧酰胺；
N-(4-((2-氰基苄基)氧基)-3-(1H-四唑-1-基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-5-羧酰胺；
N-(4-((3-氰基苄基)氧基)-3-(1H-四唑-1-基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-5-羧酰胺；
N-(4-((4-氰基苄基)氧基)-3-(1H-四唑-1-基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-5-羧酰胺；
N-(4-(苄氧基)-3-(1H-四唑-1-基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-5-羧酰胺；
N-(4-((2-氰基苄基)氧基)-3-(1H-四唑-1-基)苯基)-1H-咪唑-5-羧酰胺；
N-(4-((3-氰基苄基)氧基)-3-(1H-四唑-1-基)苯基)-1H-咪唑-5-羧酰胺；
N-(4-((4-氰基苄基)氧基)-3-(1H-四唑-1-基)苯基)-1H-咪唑-5-羧酰胺；
N-(4-(苄氧基)-3-(1H-四唑-1-基)苯基)-1H-咪唑-5-羧酰胺；
N-(4-((2-氰基苄基)氧基)-3-(1H-四唑-1-基)苯基)-1H-吲唑-5-羧酰胺；
N-(4-((3-氰基苄基)氧基)-3-(1H-四唑-1-基)苯基)-1H-吲唑-5-羧酰胺；
N-(4-((4-氰基苄基)氧基)-3-(1H-四唑-1-基)苯基)-1H-吲唑-5-羧酰胺；
N-(4-(苄氧基)-3-(1H-四唑-1-基)苯基)-1H-吲唑-5-羧酰胺；
N-(4-((2-氰基苄基)氧基)-3-(1H-四唑-1-基)苯基)-1-甲基-1H-咪唑-4-羧酰胺；
N-(4-((3-氰基苄基)氧基)-3-(1H-四唑-1-基)苯基)-1-甲基-1H-咪唑-4-羧酰胺；
N-(4-((2-氰基苄基)氧基)-3-(1H-四唑-1-基)苯基)-1-甲基-1H-咪唑-5-羧酰胺；
N-(4-((3-氰基苄基)氧基)-3-(1H-四唑-1-基)苯基)-1-甲基-1H-咪唑-5-羧酰胺。
2.如权利要求1所述的N-苯基芳环甲酰胺类化合物的制备方法，其特征在于，所述化合物的制备方法具体包括以下步骤：
步骤1、以2-氨基-4-硝基苯酚为起始原料，经氮唑环合、烃化、还原，制得重要中间体4-取代-3-(1H-四唑-1-基)苯胺；
步骤2、4-取代-3-(1H-四唑-1-基)苯胺与羧酸酰氯酰化，得所述化合物。
3.一种药物组合物，其特征在于，包括权利要求1中所述任意一种N-苯基芳环甲酰胺类化合物、其药学上可接受的盐结构和药学上可接受的载体。
4.如权利要求1所述的N-苯基芳环甲酰胺类化合物或其药学上可接受的盐或权利要求3所述的药物组合物在制备抗高尿酸血症和抗痛风药物中的应用。
5.如权利要求4所述的应用，其特征在于，所述药物的剂型为药物治疗学上可接受的剂型。
6.如权利要求4所述的应用，其特征在于，所述药物的剂量为药物治疗学上可接受的剂量。
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