CN102731430A - 非布司他的新晶型和其制备方法以及应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种非布司他的新晶型和其制备方法以及应用，该新晶型晶体的X粉末衍射图在衍射角2θ为7.20±0.2，11.01±0.2，11.69±0.2，13.75±0.2，14.61±0.2，16.58±0.2，18.23±0.2，22.09±0.2，23.27±0.2，25.91±0.2，29.66±0.2处有特征峰，该晶型具有很好的稳定性和溶解性，适于制成各类稳定的药物制剂并长期储存，可以用于制备治疗高尿酸血症的相关疾病的药物。
Description
技术领域
本发明涉及药物合成技术领域，特别提供了一种非布司他的新晶型M及其制备方法，以及用于制备治疗高尿酸血症的相关疾病的药物的应用。
背景技术
非布司他（Febuxostat）
化学名称：2-（3-氰基-4-异丁氧基苯基）-4-甲基-5-噻唑甲酸
化学结构式：
分子式：C18H22N2O4S
非布司他是日本帝人公司开发的具有一种全新高效的非嘌呤类黄嘌呤氧化还原酶选择性抑制剂，通过抑制黄嘌呤氧化酶来抑制次黄嘌呤生成黄嘌呤，从而抑制尿酸形成。因此能有效地降低痛风病人体内的尿酸水平，改善痛风患者的症状，而且它在治疗浓度时并不会抑制嘌呤、嘧啶合成和代谢过程中的其它酶。非布司他在临床上用于已出现尿酸沉积（包括痛风石、痛风性关节炎）的慢性高尿酸血症的治疗。欧盟已于2008年5月份批准其上市，美国食品药品监督管理局（FDA）于2009年2月批准该药用于治疗痛风，并于2009年3月上市，这是近40年来首个获FDA批准的用于治疗伴有高尿酸血症痛风患者的新药。
非布司他是一个多晶型的药物。中国专利申请CN 1275126记载了由日本帝人公司发明的该化合物的A、B、C、D、G晶型晶体和无定形及其制备方法。重结晶溶剂为甲醇和水。其中晶体B、D稳定性差，在放置过程中发生转晶；晶体C、G虽然性质稳定，但由于制备方法复杂，因此晶体缺乏工业价值。晶体A以亚稳态存在，具有较好的稳定性。上海医工院和浙江华海申请专利CN 101139325A，记载了Ⅰ晶型和Ⅱ晶型及其制备方法。其中Ⅰ晶型使用乙酸乙酯重结晶，Ⅱ晶型采用乙醇和水重结晶。上海医工院和浙江华海申请专利CN 101412700A，记载了Ⅲ晶型及其制备方法，重结晶溶剂为乙酸乙酯。两篇专利CN 101139325A，CN 101412700A所诉的Ⅰ晶型和Ⅲ晶型均以乙酸乙酯作为重结晶溶剂，在相同的条件下得到两种晶型令人费解。而Ⅱ晶型和天津泰普药业申请专利CN 101525319A提及的晶型同样以乙醇水作为溶剂，相近的结晶条件得出两种晶型，同样令人费解。重庆医工院申请专利CN 1970547A，记载了H、I、J三种晶型及其制备方法，重结晶溶剂为乙腈和丙腈。重庆医工院申请专利CN 101474175A，记载了混晶及其制备方法。上海药物所和江苏正大天晴申请专利CN 101386605A，记载了K晶型及其制备方法，重结晶溶剂为1,4-二氧六环。晶体A、H、I、J和K使用的重结晶溶剂均为二类溶剂，毒性大。
药物不同的晶型可能有不同的稳定性，不同的晶型会影响其在体内的溶出和吸收，进而可能在一定程度上影响药物的临床疗效和安全性；特别是一些难溶性口服固体或半固体制剂，晶型的影响会更大，而非布司他正是难溶性药物。基于对以上已发布的文献分析，现有晶型中或是晶型不稳定，如晶体B、D；或是晶体不具备工业价值，如晶体C、G；或是制备工艺条件下容易出现不同晶型，因而有混晶的可能，如Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ；或是制备工艺使用有毒试剂，致使药品有残留有毒试剂可能，如晶体A、H、I、J和K。因此有必要开发非布司他新的药用晶型和开发使用低毒或无毒的结晶溶剂、易于工业生产和可再现的制备晶型的技术。
基于以上目的，本发明人进行了非布司他晶型的研究。令人惊喜的是，使用R1COOH及其水溶液对非布司他进行重结晶，可以得到一个全新晶型M，该晶型有很好的稳定性和溶解性，适于制成各类稳定的药物制剂并长期储存。
发明内容
本发明的目的在于提供一种新型的非布司他晶型晶体，即晶型M。
本发明提供了一种非布司他新晶型，其特征在于：
该晶型晶体的X粉末衍射图在衍射角2θ为7.20±0.2，11.01±0.2，11.69±0.2，13.75±0.2，14.61±0.2，16.58±0.2，18.23±0.2，22.09±0.2，23.27±0.2，25.91±0.2，29.66±0.2处有特征峰，具体见图1、图2。（“±0.2”为允许的测量误差范围）
其中，X粉末衍射测试条件如下：
1. 仪器：D/max—2500pc型X射线衍射仪；
2. 检测依据：ZKJC-3-B01射线衍射分析方法；
3. 实验条件：CuKa辐射、管电压50kv、管电流250Ma。
本发明提供的非布司他新晶型，其特征在于：该晶型晶体的红外光谱图在2230±5，1769±5，1683±5，1015±5cm-1处具有与其他晶型区分开来的特征吸收峰，具体见图3。（“±5”为允许的测量误差范围）
其中，红外分析测试条件如下：
1. 仪器：瑞士Bruker IFS55付立叶变换红外分光光度计；
2. 仪器的校正及检定：按中国药典2005年版附录ⅣC红外分光光度法项下进行仪器校正和检定，结果符合要求（附聚苯乙烯薄膜的红外光谱图，见图3）；
3. 样品制备方法：KBr压片。
本发明的另一目的在于提供非布司他晶型M晶体的制备方法。
本发明的非布司他晶型M晶体的制备方法，其具体过程如下：
——将非布司他和体积分数50~90%的R1COOH水溶液混合，加热温度为60~100℃至全部溶解，其中，非布司他与R1COOH水溶液质量体积比（g/ml）为1:10~30，R1表示氢或C1到C2的烷基；且R1COOH水溶液的体积分数优选65~80%，加热温度优选80~90℃，非布司他与R1COOH水溶液质量体积比（g/ml）优选1：15~20，R1COOH水溶液优选为乙酸；
——以降温速率为2~20℃/h进行降温，析出晶体，过滤，在温度为30~100℃下干燥，即得，所得晶体特征符合M晶型特征，其中，降温速率优选5~10℃/h，干燥温度优选50~80℃。
其中，按照本发明中提供的优选条件进行制备，可以有效提高非布司他新晶型M的收率。
本发明中R1COOH水溶液可以预先配制，也可以向非布司他中加入R1COOH和水，而不影响晶型和纯度。如果R1COOH水溶液浓度低于50%，所用溶剂体积迅速增加且不能有效去除杂质，不利于产品纯化，而且也是不经济的；大于80%，虽然可以减少溶剂的用量，但是由于R1COOH不容易挥发，干燥不彻底容易残留过量，所以适当的含水量有利于后期干燥。
本发明提供的非布司他的新晶型，可以用于治疗尿酸过高的相关疾病的药物。
本发明提供的非布司他的新晶型，其优点在于：该晶型具有很好的稳定性和溶解性，适于制成各类稳定的药物制剂并长期储存。
附图说明
图1为非布司他晶型M晶体的X射线粉末衍射图谱1；
图2为非布司他晶型M晶体的X射线粉末衍射图谱2；
图3为非布司他晶型M晶体的红外吸收光谱图。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明进一步详细说明，但是本发明并不局限于这些实施例
实施例1
非布司他M晶体的制备方法：
将200g非布司他加至5L反应瓶中，加入3000ml 80%（v/v）乙酸水溶液。搅拌，加热至80~90℃，固体全部溶解，停止加热。调整外部水浴温度，控制降温速度5℃/h，经10~11h降至20~30℃，析出晶体过滤收集，滤饼用200ml水洗。60℃干燥6h，得到晶型M晶体175g，熔点208~209℃。
X粉末衍射图在衍射角2θ为7.180，10.919，11.640，13.678，14.560，16.521，18.161，22.020，23.220，25.840，29.581有特征峰。红外吸收光谱图在2228，1702，1682，1011cm-1处具有与其他晶型区分开来的特征吸收峰，符合晶型M晶体特征。
实施例2
将20g非布司他加至500ml反应瓶中，加入300ml 80%（v/v）乙酸水溶液。搅拌，加热至80~90℃，固体全部溶解，停止加热。调整外部水浴温度，控制降温速度10℃/h，经5~6h降至20~30℃，析出晶体过滤收集，滤饼用20ml水洗。60℃干燥6h，得到晶型M晶体17.4g，熔点208~209℃。
经X粉末衍射和红外分析检测，显然生成的晶体是M晶型。
实施例3
将20g非布司他加至500ml反应瓶中，加入400ml 80%（v/v）乙酸水溶液。搅拌，加热至60~70℃，固体全部溶解，停止加热。调整外部水浴温度，控制降温速度10℃/h，经5~6h降至20~30℃，析出晶体过滤收集，滤饼用20ml水洗。60℃干燥6h，得到晶型M晶体14.2g，熔点208~209℃。
实施例4
将20g非布司他加至500ml反应瓶中，加入200ml 90%（v/v）乙酸水溶液。搅拌，加热至80℃，固体全部溶解，停止加热。调整外部水浴温度，控制降温速度10℃/h，经5~6h降至20~30℃，析出晶体过滤收集，滤饼用20ml水洗。80℃干燥6h，得到晶型M晶体16.0g，熔点209~210℃。
经X粉末衍射和红外分析检测，显然生成的晶体是M晶型。
实施例5
将10g非布司他加至500ml反应瓶中，加入200ml 65%（v/v）乙酸水溶液。搅拌，加热至90℃，固体全部溶解，停止加热。调整外部水浴温度，控制降温速度10℃/h，经5~6h降至20~30℃，析出晶体过滤收集，滤饼用10ml水洗。50℃干燥6h，得到晶型M晶体8.6g，熔点208~209℃。
实施例6
将10g非布司他加至500ml反应瓶中，加入200ml 90%（v/v）乙酸水溶液。搅拌，加热至60℃，固体全部溶解，停止加热。调整外部水浴温度，快速降温速度2℃/h，经15h降至30℃，析出晶体过滤收集，滤饼用10ml水洗。40℃干燥6h，得到晶型M晶体6.5g，熔点208~209℃。
实施例7
将10g非布司他加至500ml反应瓶中，加入200ml 80%（v/v）甲酸水溶液。搅拌，加热至80℃，固体全部溶解，停止加热。调整外部水浴温度，快速降温速度20℃/h，经3~4h降至20~30℃，析出晶体过滤收集，滤饼用10ml水洗。60℃干燥6h，得到晶型M晶体7.4g，熔点208~209℃。
实施例8
将10g非布司他加至500ml反应瓶中，加入300ml 50%（v/v）甲酸。搅拌，加热至80℃，固体全部溶解，停止加热。调整外部水浴温度，快速降温速度10℃/h，经3~4h降至20~30℃，析出晶体过滤收集，滤饼用10ml水洗。100℃干燥6h，得到晶型M晶体7.6g，熔点208~209℃。
实施例9
将10g非布司他加至500ml反应瓶中，加入200ml 60%（v/v）丙酸水溶液。搅拌，加热至100℃，固体全部溶解，停止加热。调整外部水浴温度，快速降温速度20℃/h，经3~4h降至20~30℃，析出晶体过滤收集，滤饼用10ml水洗。60℃干燥6h，得到晶型M晶体7.6g，熔点208~209℃。
实施例10
将10g非布司他加至500ml反应瓶中，加入200ml 80%（v/v）丙酸。搅拌，加热至80℃，固体全部溶解，停止加热。调整外部水浴温度，快速降温速度10℃/h，经3~4h降至20~30℃，析出晶体过滤收集，滤饼用10ml水洗。30℃干燥6h，得到晶型M晶体6.75g，熔点208~209℃。
实施例11
分别考察晶型A和晶型M在不同介质中的溶解度情况，用高效液相色谱法测定溶解度，结果见表1：
结果：晶型M在水中的溶解度显著高于晶型A的溶解度，是晶型A的1.75倍，在其他介质中两者的溶解度相似，但是晶型M溶解度略高于晶型A的溶解度。
实施例12
取晶型A和上述实施例2中的晶型M样品适量，开口倒入适宜的洁净培养皿中，分别于强光照射（4500lx±500lx）、高温60℃、高湿（RH90±5%）条件下放置10天，于第5天和第10天取样，检测本品性状、含量、有关物质、DSC、X-粉末衍射、红外光谱等指标，结果见表2、表3、表4。
结果：经红外光谱、X射线粉末衍射、DSC分析证实，晶型A和晶型M的红外光谱、X射线粉末衍射及DSC均未发生变化，证明晶型M与晶型A都很稳定。
与试验开始前相比，在整个试验期间晶型M与晶型A中的杂质总量没有改变，证明本发明的晶型相当稳定，适合于药剂的制造和长期贮存。
Claims (10)
1.一种非布司他的新晶型M，其特征在于：该新晶型晶体的X粉末衍射图在衍射角2θ为7.20±0.2，11.01±0.2，11.69±0.2，13.75±0.2，14.61±0.2，16.58±0.2，18.23±0.2，22.09±0.2，23.27±0.2，25.91±0.2，29.66±0.2处有特征峰。
2.按照权利要求1所述非布司他的新晶型M，其特征在于：所述新晶型晶体的红外光谱图在2230±5，1769±5，1683±5，1015±5cm-1处具有特征吸收峰。
3.一种按照权利要求1所述非布司他的新晶型M的制备方法，其特征在于：具体的制备过程如下，
——将非布司他和体积分数50~90%的R1COOH水溶液混合，加热温度为60~100℃至全部溶解，其中，非布司他与R1COOH水溶液质量体积比（g/ml）为1:10~30，R1表示氢或C1到C2的烷基；
——以降温速率为2~20℃/h进行降温，析出晶体，过滤，在温度为30~100℃下干燥，即得。
4.按照权利要求3所述非布司他的新晶型M的制备方法，其特征在于：所述R1COOH水溶液的体积分数为65~80%。
5.按照权利要求3所述非布司他的新晶型M的制备方法，其特征在于：非布司他与R1COOH水溶液质量体积比（g/ml）为1：15~20。
6.按照权利要求3所述非布司他的新晶型M的制备方法，其特征在于：所述的R1COOH为乙酸。
7.按照权利要求3所述非布司他的新晶型M的制备方法，其特征在于：加热温度为80~90℃。
8.按照权利要求3所述非布司他的新晶型M的制备方法，其特征在于：所述降温速率为5~10℃/h。
9.按照权利要求3所述非布司他的新晶型M的制备方法，其特征在于：干燥的温度为50~80℃。
10.一种按照权利要求1所述的非布司他的新晶型M的应用，其特征在于：所述的新晶型用于制备治疗高尿酸血症的相关疾病的药物。
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| ASS | Succession or assignment of patent right |
Owner name: BEIJING MEDCONXIN PHARMACEUTICAL TECHNOLOGY CO., L Free format text: FORMER OWNER: SHENYANG HEJING MEDICINE SCIENCE AND TECHNOLOGY CO., LTD. Effective date: 20141210 |
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| C41 | Transfer of patent application or patent right or utility model | ||
| COR | Change of bibliographic data |
Free format text: CORRECT: ADDRESS; FROM: 110015 SHENYANG, LIAONING PROVINCE TO: 100000 CHAOYANG, BEIJING |
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| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20141210 Address after: 100000 B87 room, No. 21, Jiuxianqiao, Beijing, Chaoyang District, China Patentee after: Beijing Medconxin Pharmaceutical Technology Co., Ltd. Address before: Wanliutang road in Shenhe District of Shenyang City, Liaoning province 110015 No. 44 laboratory 4 Patentee before: Shenyang Hejing Medical Technology Co., Ltd. |
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| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20140827 Termination date: 20180414 |
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| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |