CN102440990A - 一种含有非布司他晶体的药物组合物及制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种药物组合物，该组合物含有非布司他晶体和药用辅料，所述非布司他晶体的X-射线粉末衍射图在2θ为6.70±0.2、10.90±0.2、13.40±0.2、15.60±0.2、17.50±0.2、22.00±0.2、24.60±0.2、25.25±0.2；所述药用辅料包括填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、水溶性包衣剂；上述方法制备而成的非布司他片具有工艺简单，无表面活性剂添加，溶出迅速，制剂稳定性好，成本低等优点，适合于工业化生产。

Description

一种含有非布司他晶体的药物组合物及制备方法

技术领域

本发明涉及一种含有非布司他晶体的药物组合物以及该药物组合物的制备方法，属于药物合成技术领域。

背景技术

非布司他(Febuxostat)，原译非布索坦，是一种新型非嘌呤类的选择性黄嘌呤氧化酶抑制剂，由日本Teijin公司研发，2008年首次在欧盟注册，规格为80mg和120mg，2009年3月首次在美国上市，规格为40mg和80mg。临床用于治疗高尿酸血症。其结构如下所示：

化学名称：2-(3-氰基-4-异丁氧基)苯基-4-甲基-5-噻唑甲酸。

非布司他为白色至类白色结晶或结晶性粉末，本品在二甲基甲酰胺中易溶，在二甲基亚砜中溶解、在乙醇、甲醇和乙腈中微溶，在水中不溶。

非布司他为难溶性药物，其晶型、粒度以及制剂制备过程中颗粒成形对溶出度有重要影响。

非布司他的晶型文献很多，综述如下：专利WO9965885，申请人为日本的帝人株式会社，在中国的相应专利为CN1275126A，申请日为19990618。该专利涉及到的多晶型，共计A、B、C、D、G五种。

专利WO03082279，申请人为日本的帝人株式会社，在中国申请的相应专利为CN1642546，该专利保护的是B、D、E单一晶型的药用组合物制备方法。

专利200610030935.X，申请人为上海医药工业研究院和浙江华海药业股份有限公司，在该专利保护的是I、II晶型，该晶型由X-衍射所表征，制备方法为I晶由乙酸乙酯重结晶而得，II晶通过调节pH析出干燥。

专利200610095263.0，申请人为重庆医药工业研究院有限责任公司，该专利保护的是终产品的三种新晶型H、I、J，该晶型由X-衍射和红外所表征，制备方法为乙腈等腈类溶剂重结晶，通过不同的析晶和干燥条件得到所谓的三种晶型。

专利200810201652.6，申请人为中国科学院上海药物研究所和江苏正大天晴药业股份有限公司，在该专利保护的是终产品的新晶型K，该晶型由X-衍射和红外所表征，制备方法为二氧六环及其混合溶剂重结晶。

专利200710043178.4，申请人为上海华拓医药科技发展股份有限公司，该专利保护的是终产品的微晶形态，该晶型由X-衍射所表征，制备方法为乙酸乙酯溶剂重结晶；专利200910068558.2，申请人为天津泰普药品科技发展有限公司，在该专利保护的是终产品的P(2)形态，该晶型由X-衍射所表征，制备方法为乙醇水的混合溶剂重结晶。

非布司他普通片剂制备技术文献也不少，CN101474175A公开了含非布司他四种晶型的片剂制备方法，其要求平均粒径在3.5～10μm优先为3.5～7μm，保证制备出生物利用度高且稳定的制剂。

CN101152142A公开了含非布司他作为活性成分并含聚乙二醇作为增溶剂的片剂，在其制备工艺中，需将非布司他同聚乙二醇溶解于50％乙醇中，喷雾干燥，得到粉末，再与其他药物赋形剂混合制粒，压片成形。

CN101862326A公开了含非布司他一种晶型作为活性成分，要求非布司他粒径小于150μm(实例中为106～150μm)，且以吐温80、十二烷基硫酸钠、聚氧乙烯40硬脂酸酯、聚氧乙烯蓖麻油甘油醚德一种或几种表面活性剂作为增溶剂的片剂制备方法。

本发明中的非布司他采用丁酮、甲基叔丁基酮、甲乙酮等酮类试剂重结晶得到的一种不同于上述文献任一晶型的新晶型，该晶型X-射线粉末衍射图在2θ为6.70±0.2、10.90±0.2、13.40±0.2、15.60±0.2、17.50±0.2、22.00±0.2、24.60±0.2、25.25±0.2。晶型不含有水和其他溶剂的结晶形态。

在实际生产中，CN101474175A中采用微粉化技术将原料粉碎到10μm以下，粉末处于非稳定状态，易聚集、流动性和分散性很差。根据原料粉碎能耗与微细化程度关系可知，粉碎程度越大，能耗越高。目前通过气流微粉化技术能达到到粉末粒度为10μm以下，但原料损失大，成本较高。该技术不适宜工业化生产。

CN101152142A中采用非布司他与聚乙二醇喷雾干燥技术，整个制备过程需两次制粒，制备过程较复杂，且未对制剂进行稳定性考察。

CN101862326A中，以吐温80为代表的表面活性剂普遍具有毒副反应，其亲脂成份包括不饱和脂肪酸，这些不饱和脂肪酸十分容易氧化降解而产生更多的有毒成份。因此表面活性剂在药物制剂中均有明确含量限制。长期服用含表面活性剂的药物给患者带来不必要的风险。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种包含非布司他晶体的药物组合物，以及上述药物组合物的制备方法。含有非布司他晶体的药物组合物具有制备工艺简单，无表面活性剂添加，溶出迅速，制剂稳定性好，成本低等优点，适合于工业化生产。

为了解决上述的技术问题，本发明的药物组合物含有非布司他晶体和药用辅料，所述非布司他晶体X-射线粉末衍射图在2θ为6.70±0.2、10.90±0.2、13.40±0.2、15.60±0.2、17.50±0.2、22.00±0.2、24.60±0.2、25.25±0.2；所述药用辅料包括填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、水溶性包衣剂。

所述非布司他晶体的粒径为75-100μm。

所述的粘合剂为质量百分比为10％～60％的乙醇水溶液。

所述药物组合物中非布司他含量为40-120mg。

上述晶型非布司他的制备方法为：往250mL圆底烧瓶里加入2-丁酮或甲基叔丁基酮120mL和非布司他粗品20g，启动磁力搅拌，水浴加热至回流后，继续搅拌30-50分钟后停止加热，继续搅拌至室温，析晶3-5小时，抽滤，滤饼在55-60℃下真空干燥至恒重，收率为88.3-92.9％。

一种制备上述的药物组合物的方法，其包括以下步骤：

(1)将非布司他粉碎，获得平均颗粒达75～100μm的微粒；

(2)制备粘合剂溶液，例如制备质量百分比为10％～60％的乙醇水溶液；

(3)将非布司他同填充剂、崩解剂在流化床制粒机底料中呈沸腾状混合均匀，喷入适量粘合剂，制粒，得水分符合要求的干颗粒；

(4)干颗粒中加入崩解剂、润滑剂混合均匀，测定含量，采用适宜冲模压片，得非布司他素片；

(5)采用水溶性薄膜衣对素片包衣，得非布司他薄膜衣片成品。

通过控制适宜的粉末粒径，使其达到75～100μm，在保证符合溶出度要求前提下，放宽粉碎粒径要求，减小了能耗，降低了原料损失。采用流化床制粒，制成多孔性、表面积较大柔软颗粒，其流动性、可压性、均匀性以及溶出速度方面均较湿法制粒制成的颗粒均有较大提高，且将混合、制粒、干燥一步完成，简化了操作工艺。避免了添加吐温-80等表面活性剂增加药物溶出度而带来的潜在危害。

在6个月加速稳定性考察(40℃，RH75％)中，按中国药典2010年版二部附录X C第二法，以0.5％十二烷基硫酸钠水溶液为溶出介质，测定溶出度，在15分钟内均为90％以上。

本发明公开的含有非布司他晶体的药物组合物及其制备方法，在降低制造成本、保证药物溶出度、简化操作、避免额外添加增溶剂等方面找到了最佳结合点，是一种适宜工业化生产非布司他片剂的技术。

附图说明

附图为非布司他晶体的X-射线粉末衍射图。

具体实施方式

如附图所示，本发明非布司他晶体的X-射线粉末衍射图在2θ为6.70±0.2、10.90±0.2、13.40±0.2、15.60±0.2、17.50±0.2、22.00±0.2、24.60±0.2、25.25±0.2。

实施例1

上述晶型非布司他制备：往250mL圆底烧瓶里加入2-丁酮120mL和非布司他粗品20g，启动磁力搅拌，水浴加热至回流后，继续搅拌30分钟后停止加热，继续搅拌至室温，析晶3小时，抽滤，滤饼在55℃下真空干燥至恒重，收率91.4％。

制备方法：

1.将非布司他原料粉碎到平均粒径为100μm，备用。

2.分别将乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素纳纤维素钠、硬脂酸镁过80目备用。

3.配置质量百分比为45％乙醇溶液，备用。

4.将非布司他、乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素纳在流化床制粒机底料中呈沸腾状混合均匀，喷入适量45％乙醇溶液，制粒，得干颗粒。

5.干颗粒中加入硬脂酸镁混合均匀，测定含量，压片，得非布司他素片。

6.配置10％欧巴代Ⅱ水溶液，将制得的素片包衣，增重2％～5％，即得。

实施例2

上述晶型非布司他制备：往250mL圆底烧瓶里加入2-丁酮120mL和非布司他粗品20g，启动磁力搅拌，水浴加热至回流后，继续搅拌30分钟后停止加热，继续搅拌至室温，析晶4小时，抽滤，滤饼在55℃下真空干燥至恒重，收率92.9％。

制备方法：

1.将非布司他原料粉碎到平均粒径为85μm，备用。

2.分别将乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素纳纤维素钠、硬脂酸镁过80目备用。

3.配置质量百分比为10％乙醇溶液，备用。

4.将非布司他、乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素纳在流化床制粒机底料中呈沸腾状混合均匀，喷入适量45％乙醇溶液，制粒，得干颗粒。

5.干颗粒中加入硬脂酸镁混合均匀，测定含量，压片，得非布司他素片。

6.配置10％欧巴代Ⅱ水溶液，将制得的素片包衣，增重2％～3％，即得。

实施例3

上述晶型非布司他制备：往250mL圆底烧瓶里加入甲基叔丁基酮120mL和非布司他粗品20g，启动磁力搅拌，油浴加热至回流后，继续搅拌60分钟后停止加热，继续搅拌至室温，析晶5小时，抽滤，滤饼在60℃下真空干燥至恒重，收率89.8％。

制备方法：

1.将非布司他原料粉碎到平均粒径为75μm，备用。

2.分别将乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素纳纤维素钠、硬脂酸镁过80目备用。

3.配置质量百分比为60％乙醇溶液，备用。

4.将非布司他、乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素纳在流化床制粒机底料中呈沸腾状混合均匀，喷入适量55％乙醇溶液，制粒，得干颗粒。

5.干颗粒中加入硬脂酸镁混合均匀，测定含量，压片，得非布司他素片。

6.配置10％欧巴代Ⅱ水溶液，将制得的素片包衣，增重2％～3％，即得。

实施例的加速稳定性试验结果：

6个月加速稳定性考察条件为40℃，RH75％。

本发明体外溶出度测定方法采用中国药典2010年版二部附录XC溶出度测定法的第二法，溶出介质为0.5％十二烷基硫酸钠溶液，溶出介质体积为900ml、转速为75转/分钟，温度为37±0.5℃，取样时间为15分钟；本发明样品含量测定照中国药典2010版二部附录V D，采用非布司他外标法测定；本发明样品有关物质照含量测定方法，采用0.5％自身对照法测定。结果如下：

上述实施例不以任何方式限制本发明，凡是采用等同替换或等效变换的方式获得的技术方案均落在本发明的保护范围内。

Claims (5)

1.一种药物组合物，其特征在于该组合物含有非布司他晶体和药用辅料，所述非布司他晶体的X-射线粉末衍射图在2θ为6.70±0.2、10.90±0.2、13.40±0.2、15.60±0.2、17.50±0.2、22.00±0.2、24.60±0.2、25.25±0.2；所述药用辅料包括填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、水溶性包衣剂。

2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于：所述非布司他晶体的粒径为75-100μm。

3.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于：所述的粘合剂为质量百分比为10％～60％乙醇水溶液。

4.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于：所述药物组合物中非布司他含量为40-120mg。

5.一种制备根据权利要求1所述的药物组合物的方法，其特征在于该方法包括以下步骤：

(1)将非布司他粉碎，获得平均颗粒达75～100μm的微粒；

(2)制备粘合剂溶液；

(3)将非布司他同填充剂、崩解剂在流化床制粒机底料中呈沸腾状混合均匀，喷入适量粘合剂，制粒，得水分符合要求的干颗粒；

(4)干颗粒中加入崩解剂、润滑剂混合均匀，测定含量，采用适宜冲模压片，得非布司他素片；

(5)采用水溶性薄膜衣对素片包衣，得非布司他薄膜衣片成品。

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