WO2011134101A1 - 一种非布索坦的新晶型n及其制备方法 - Google Patents
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Definitions
- Novel crystalline form N of febuxostat and preparation method thereof Novel crystalline form N of febuxostat and preparation method thereof
- This invention relates to a novel crystalline form of febuxostat and a process for its preparation. Background technique
- Febuxostat is the common name for 2-[3-cyano-4-isobutoxyphenyl]-4-methylthiazole-5-carboxylic acid; its English name is: 2-[3-Cyano -4-isobutoxyphenyl]-4-methylthiazole-5-carboxylic acid or 2-[3-Cyano-4-(2-methylpropoxy)phenyl]-4-methyl-l,3-thiazole-5-carboxylic acid; :
- febuxostat As a new generation of xanthine oxidase inhibitor, febuxostat is mainly used for the treatment of hyperuricemia.
- CN1275126 discloses five crystal forms A, B, C, D, G and an amorphous form of febuxostat, wherein A crystal is a relatively stable crystal form, D crystal is a methanolate, and G crystal is a hydrate.
- the patent is crystallized using a methanol/water or isopropanol/water solvent system and can be converted to a different form depending on the drying method.
- CN101139325A describes Form I and Form II, wherein Form I is obtained by recrystallization from ethyl acetate; Form II is prepared by heating and dissolving febuxostat with ethanol and sodium hydroxide solution, followed by acidification and crystallization. .
- CN1970547 discloses three crystal forms of H, I and J.
- the crystal forms of this patent are all recrystallized by an organic solvent containing cyano group such as acetonitrile or propionitrile.
- CN100546985C discloses a microcrystal of febuxostat which is recrystallized by ethyl acetate.
- the present invention provides a novel crystalline form of febuxostat which is stable in nature, can be stored for a long period of time without deterioration, and is water-soluble, so that the prepared pharmaceutical preparation can be easily absorbed by a patient.
- the present invention provides a novel crystalline form of febuxostat, i.e., crystalline germanium, which has an X-ray powder diffraction of 7.43 ⁇ 0.3 at a reflection angle of 2 ⁇ .
- the measurement of the 2 ⁇ value uses a CuK a light source.
- the invention also provides a preparation method of a crystalline form N of febuxostat, which comprises the following specific steps: adding an aqueous acetic acid solution to a container containing febuxostat powder, stirring, heating, until febuxostat The powder is completely dissolved and then slowly cooled to recrystallize to obtain the crystalline form N of the febuxostat crystal.
- the heating and dissolving temperature is 100 ° C to 110 ° C, and the recrystallization temperature is 5 B C to 40 ° C.
- the aqueous acetic acid solution comprises a volume ratio of acetic acid to water of from 1 : 1 to 50:1.
- the aqueous acetic acid is used in an amount of 1 : 5 to 1: 50 by mass to volume ratio (g / ml) of febuxostat and aqueous acetic acid.
- the novel crystalline form N provided by the invention has good stability, is suitable for preparing various stable pharmaceutical preparations and can be stored for a long period of time, and has good water solubility, so that the prepared pharmaceutical preparation can be easily absorbed by a patient.
- the preparation method of the novel crystal form N provided by the invention is simple in operation, the solvent is cheap and easy to obtain, the toxicity is small, the conditions of recrystallization are mild, and it is suitable for industrial large-scale production.
- Figure 1 is an X-ray powder diffraction pattern of the new crystalline form N of febuxostat of the present invention
- Figure 2 is a thermogravimetric analysis and differential scanning calorimetry map of the new crystalline Form N of febuxostat according to the present invention
- Figure 3 is a X-ray powder diffraction pattern of the new crystalline Form N of febuxostat of the present invention after 6 months of standing;
- Figure 4 is a graph showing the solubility time of the new crystalline Form N of febuxostat according to the present invention.
- Figure 5 is a graph showing the solubility temperature profile of the new crystalline Form N of febuxostat according to the present invention. The best way to implement the invention
- Powder X-ray diffraction analysis The spectrum is shown in Fig. 1.
- the solubility of Form N was the highest at 40 ° C, and the dissolution rate was the highest when dissolved for 6 to 7 hours.
- the solubility of the crystal of the crystal form N of the present invention changes with time as shown in FIG. 4, and the solubility thereof changes with temperature as shown in FIG. 5. It can be seen from the figure that the crystal is at 35 to 40 ° C for 6 to 7 hours.
- Type N has the highest solubility efficiency.
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Description
一种非布索坦的新晶型 N及其制备方法 技术领域
本发明涉及非布索坦 （Febuxostat) 的新晶型及其制备方法。 背景技术
非布索坦（Febuxostat)是 2-[3-氰基 -4-异丁氧基苯基 ]-4-甲基噻唑 -5-甲酸 的 通 用 名 称 ； 其 英 文 名 称 为 ： 2-[3-Cyano-4-isobutoxyphenyl]-4-methylthiazole-5-carboxylic acid 或 2-[3-Cyano-4-(2-methylpropoxy)phenyl]-4-methyl-l,3-thiazole-5-carboxylic acid; 其结构式为：
非布索坦作为新一代黄嘌呤氧化酶抑制剂， 临床上主要用于高尿酸血症 的治疗。
CN1275126公开了非布索坦的 5种晶型 A、 B、 C、 D、 G和一种非晶形态， 其中 A晶是其中相对的稳定晶型， D晶为甲醇化物， G晶为水合物； 该专利是 采用甲醇 /水或异丙醇 /水的溶剂体系进行结晶， 并且可以根据不同的干燥方 法进行晶型转换。
CN101139325A记载了晶型 I和晶型 II， 其中晶型 I采用乙酸乙酯重结晶得 到； 晶型 II是通过非布索坦与乙醇、 氢氧化钠溶液加热混合溶解， 然后再酸 化， 结晶而成。
CN1970547公布了 H、 I、 J共 3种晶型， 该专利的晶型都是通过乙腈、丙 腈等含氰基的有机溶剂重结晶而成。
CN100546985C公布了一种非布索坦的微晶， 该微晶通过乙酸乙酯重结 晶而成。
1
确 认 本
CN101386605A公布了 K晶型， 该晶型采用 1， 4-二氧六环重结晶而成。 发明的公开
本发明提供了一种非布索坦的新晶型， 该新晶型性质稳定， 可长期储存 不会变质， 且水溶性较好， 使得制得的药物制剂能易于被患者吸收。
为了达到上述目的， 本发明提供了非布索坦的一种新晶型， 即晶型 Ν， 该晶型 Ν的晶体的 X射线粉末衍射在反射角为 2 Θ时， 在 7.43±0.3，
11.18±0.3， 11.88±0.3， 14.82±0.3， 16.78±0.3， 18.45 ±0.3， 22.28±0.3， 23.47±0.3， 26.12±0.， 29.81 ±0.3 ( ±0.3为 2 Θ值可接受的误差范围） 处具 有吸收峰， 见图 1。
本发明中， 2 Θ值的测定使用 CuK a光源。
本发明还提供了非布索坦的一种晶型 N的制备方法， 该方法包含以下具 体步骤： 向盛有非布索坦粉末的容器中加入醋酸水溶液， 搅拌， 加热， 直到 非布索坦粉末完全溶解， 然后缓慢降温重结晶得到所述的晶型 N的非布索坦 晶体。
所述的加热溶解温度为 100°C〜110°C， 重结晶温度为 5BC~40°C。
所述的醋酸水溶液中包含醋酸与水的体积比为 1 : 1-50： 1。
所述的醋酸水溶液的用量为非布索坦与醋酸水溶液的质量体积比 （克 / 毫升） 为 1 : 5〜1： 50。
稳定性分析：
将上述晶型 N放置 6个月后， 再次做粉末 X射线衍射分析， 图谱见图 3，该 图 3与图 1相比几乎无变化，无迹象显示晶型 N向其它晶型转变，说明该晶型 N 的稳定性良好； 在整个实验期间在该晶型 N的晶体中的杂质总量没有发生改 变， 说明晶型 N的化学稳定性良好。
溶解度试验：
如图 4， 图 5所示， 对晶型 N的溶解度与时间和温度的关系进行测试， 结 果显示， 在 35〜40°C溶解 6〜7小时后， 溶解量最大； 该理想溶解温度与人体温 度一致， 便于有效吸收。
本发明提供的新晶型 N具有好的稳定性， 适于制备各种稳定的药物制剂 并可长期保存， 且水溶性较好， 使得制得的药物制剂能易于被患者吸收。
本发明提供的新晶型 N的制备方法操作简单， 溶剂价廉易得， 毒性小， 重结晶的条件温和， 适合工业化大生产。 附图说明
图 1为本发明的非布索坦的新晶型 N的 X-ray粉末衍射图谱；
图 2为本发明的非布索坦的新晶型 N的热重分析和差示扫描量热测定图 谱；
图 3为本发明的非布索坦的新晶型 N在放置 6个月后测定的 X-ray粉末衍 射图谱；
图 4为本发明的非布索坦的新晶型 N的溶解度时间曲线图；
图 5为本发明的非布索坦的新晶型 N的溶解度温度曲线图。 实现本发明的最佳方式
以下结合实施例对本说明的的非布索坦的新晶型 Q的制备方法的技术方 案做进一步的说明。
实施例 1
将 2g非布索坦粉末加入到 50m欄底烧瓶中，加入 16ml溶剂（醋酸：水 =10: 1 )， 搅拌， 加热至 105°C， 约半小时后完全溶解， 然后缓慢降温至 15°C， 搅拌 析晶， 得到 1.9g非布索坦的晶型 N， 熔点 199-208 C (差热分析测定， 见图 2)。
粉末 X射线衍射分析：图谱见图 1，在反射角为 2Θ为 7.43±0.3， 11.18±0.3， 11.88±0.3, 14.82±0.3, 16.78±0.3， 18.45土 0.3， 22.28±0.3， 23.47±0.3， 26.12土 0.， 29.8 ld=0.3处具有吸收峰。
实施例 2
将 2g非布索坦粉末加入到 250ml圆底烧瓶中， 加入 100ml溶剂（醋酸： 水 =1： 1 )， 搅拌， 加热至 100°C， 约半小时后完全溶解， 然后缓慢降温至 5°C , 搅拌析晶， 得到 1.6g非布索坦的晶型 N， 熔点 199-208°C (差热分析测定， 见 图 2)。
粉末 X射线衍射分析图谱如图 1所示。
实施例 3
将 2g非布索坦粉末加入到 150ml圆底烧瓶中， 加入 60ml溶剂 （醋酸： 水
=5： 1)， 搅拌， 加热至 105°C， 约半小时后完全溶解， 然后缓慢降温至 25°C， 搅拌析晶， 得到 1.7g非布索坦的晶 ¾N， 熔点 199-208Ό (差热分析测定， 见 图 2)。
粉末 X射线衍射分析图谱如图 1所示。
实施例 4
将 2g非布索坦粉末加入到 50ml圆底烧瓶中，加入 10ml溶剂（醋酸：水 =50: 1 )， 搅拌， 加热至 110Ό， 约半小时后完全溶解， 然后缓慢降温至 40°C， 搅拌 析晶， 得到 L8g非布索坦的晶型 N， 熔点 199-208°C (差热分析测定， 见图 2)。
粉末 X射线衍射分析图谱如图 1所示。
称取实施例 1所得的晶型 N晶体进行稳定性试验和溶解度试验：
稳定性试验
将上述晶型 N的晶体在 75%湿度的条件下放置 6个月后， 再次做粉末 X射 线衍射分析， 图谱见图 3， 该图 3与图 1相比几乎无变化， 没有观察到有晶型 N 向其它晶型转换的迹象， 在整个实验期间在该晶型 N的晶体中的杂质总量没 有发生改变， 说明晶型 N稳定性良好。
溶解度试验
： 在 20°C、 30°C、 40°C、 50°C的条件下， 晶型 N在 1〜8小时内的溶解
尽管本发明的内容已经通过上述优选实施例作了详细介绍， 但应当认识 到上述的描述不应被认为是对本发明的限制。 在本领域技术人员阅读了上述 内容后， 对于本发明的多种修改和替代都将是显而易见的。 因此， 本发明的 保护范围应由所附的权利要求来限定。
Claims
1. 一种非布索坦的晶型 N， 其特征在于， 该晶型 N的晶体的 X射线粉末 衍射在反射角为 2Θ时，在 7.43±0.3， 11.18±0.3, 11.88±0.3, 14.82士 0.3， 16.78士 0.3， 18.45±0.3, 22.28±0.3, 23.47±0.3, 26.12±0.， 29.81±0.3处具 有吸收峰。
2. 如权利要求 1所述的非布索坦的晶型 N的制备方法，其特征在于，该方 法包含以下具体步骤： 向盛有非布索坦粉末的容器中加入醋酸水溶液， 搅拌， 加热， 直到非布索坦粉末完全溶解， 然后缓慢降温重结晶得到所 述的晶型 N的非布索坦晶体。
3. 如权利要求 2所述的非布索坦的晶型 N的制备方法，其特征在于，所述 的加热溶解温度为 100°C〜110°C。
4. 如权利要求 2所述的非布索坦的晶型 N的制备方法，其特征在于，所述 的重结晶温度为 5~40°C。
5. 如权利要求 2所述的非布索坦的晶型 N的制备方法，其特征在于，所述 的醋酸水溶液中包含的醋酸与水的体积比为 1 : 1-50： 1。
6. 如权利要求 5所述的非布索坦的晶型 N的制备方法，其特征在于，所述 的醋酸水溶液的用量为非布索坦与醋酸水溶液的质量体积比（克 /毫升） 为 1 : 5〜1： 50。
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Publications (1)
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-
2010
- 2010-04-27 WO PCT/CN2010/000574 patent/WO2011134101A1/zh active Application Filing
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