NO329315B1 - Krystallmodifikasjon av forbindelse, farmasoytiske preparater inneholdende denne og anvendelse av krystallmodifikasjonen. - Google Patents
Krystallmodifikasjon av forbindelse, farmasoytiske preparater inneholdende denne og anvendelse av krystallmodifikasjonen. Download PDFInfo
- Publication number
- NO329315B1 NO329315B1 NO19983667A NO983667A NO329315B1 NO 329315 B1 NO329315 B1 NO 329315B1 NO 19983667 A NO19983667 A NO 19983667A NO 983667 A NO983667 A NO 983667A NO 329315 B1 NO329315 B1 NO 329315B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- weak
- modification
- crystal modification
- medium
- difluorobenzyl
- Prior art date
Links
- 238000012986 modification Methods 0.000 title claims description 100
- 230000004048 modification Effects 0.000 title claims description 100
- 239000013078 crystal Substances 0.000 title claims description 26
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 9
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title description 2
- POGQSBRIGCQNEG-UHFFFAOYSA-N rufinamide Chemical compound N1=NC(C(=O)N)=CN1CC1=C(F)C=CC=C1F POGQSBRIGCQNEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 11
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 11
- 238000001157 Fourier transform infrared spectrum Methods 0.000 claims description 9
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 claims description 8
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 claims description 7
- 239000008188 pellet Substances 0.000 claims description 7
- 230000009102 absorption Effects 0.000 claims description 5
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 claims description 5
- 238000005079 FT-Raman Methods 0.000 claims description 4
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 238000001028 reflection method Methods 0.000 claims description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 2
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- 238000001237 Raman spectrum Methods 0.000 description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001757 thermogravimetry curve Methods 0.000 description 4
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 3
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- PVIAOIJYIQHKPL-UHFFFAOYSA-N 1-[(2,6-difluorophenyl)methyl]triazole-4-carbonitrile Chemical compound FC1=CC=CC(F)=C1CN1N=NC(C#N)=C1 PVIAOIJYIQHKPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JSZUBPHMRHROHZ-UHFFFAOYSA-N 2-(azidomethyl)-1,3-difluorobenzene Chemical compound FC1=CC=CC(F)=C1CN=[N+]=[N-] JSZUBPHMRHROHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OYUNTGBISCIYPW-UHFFFAOYSA-N 2-chloroprop-2-enenitrile Chemical compound ClC(=C)C#N OYUNTGBISCIYPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- OPJHWTKDQYKYHL-UHFFFAOYSA-N 1-[(2,6-difluorophenyl)methyl]triazole-4-carboxylic acid Chemical compound N1=NC(C(=O)O)=CN1CC1=C(F)C=CC=C1F OPJHWTKDQYKYHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003084 Avicel® PH-102 Polymers 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-N-methylprop-2-en-1-amine Chemical compound CN(CCC1=CNC2=C1C=CC=C2)CC=C GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000004279 X-ray Guinier Methods 0.000 description 1
- 238000005147 X-ray Weissenberg Methods 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000004820 blood count Methods 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000002050 diffraction method Methods 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 1
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000012153 long-term therapy Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- -1 methyl 1-(2,6-difluorobenzyl)-1H-1,2,3-triazole-4-carboxamide Chemical compound 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 238000011170 pharmaceutical development Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/04—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører krystallmodifikasjon av en forbindelse, farmasøytisk preparater inneholdende denne og anvendelse av krystallmodifikasjonen.
Forbindelsen l-(2,6-difiuorbenzyl)-lH-l,2,3-triazol-4-karboksamid av formelen
er beskrevet i europeisk patentsøknad med publikasjonsnr 0 199 262 A2 (EP 199262), for eksempel i eksempel 4. Verdifulle farmakologiske egenskaper tilskrives denne forbindelsen; den kan således benyttes for eksempel som et antiepileptisk middel. Forbindelsen l-(2,6-difluorbenzyl)-lH-l,2,3-triazol-4-karboksamid oppnås ifølge EP 199262 med utgangspunkt i 2,6-difluorbenzylazid via dannelsen av l-(2,6-difluor-benzyl)-lH-l,2,3-triazol-4-karboksylsyre, idet prosedyren er analog med eksempel 2.
EP 199262 gir ingen informasjon i det hele tatt om mulige oppnådde krystall-modiflkasjoner. Dersom fremgangsmåten ifølge eksempel 4 benyttes i forbindelse med eksempel 2 blir det urene oppnådde l-(2,6-difluorbenzyl)-lH-l,2,3-triazol-4-karboks-amidproduktet sluttelig krystallisert fra etanol. EP 199262 gir imidlertid ingen antydning om at en slik omkrystallisering spesifikt skal benyttes, eller om spesielle betingelser som ville kunne velges. Det har nå overraskende blitt funnet at de forskjellige krystallmodifikasjonene (polymorfisme) som er karakterisert i det nedenstående kan fremstilles ved valg av spesielt utvalgte prosessbetingelser, f.eks ved valg av et passende oppløsningsmiddel for omkrystallisering eller varigheten av omkrystalliseringen.
Miinzel, K. beskriver i "Der Einfluss der Formgebung auf die Wirkung eines Arzneimittels", Fortschritte Der Arzneimittelforschung, vol. 10,1966,227-230 kystallformer og polymorfe former generelt. For å illustrere utstrekningen er det nevnt at antakelig er rundt en tredjedel av alle organiske forbindleser polymorfe. Dette betyr imidlertid ikke at denne gruppen av forbindelser har mer enn en form som virkelig er stabil. l-(2,6-difluorben2yl)-lH-l,2,3-triazol-4-karboksamid kan oppnås i de nye krystallmodifikasjonene A, A', B og C. Disse krystallmodifikasjonene skiller seg fra hverandre med hensyn til deres termodynamiske stabilitet, deres fysikalske parametere, slik som absorpsjonsmønstre i IR- og Raman-spektra, ved røntgenstrukturundersøkelser og ved deres fremstillingsprosesser.
Oppfinnelsen angår den nye krystallmodifikasjonen A og dens fremstilling og anvendelse i farmasøytiske preparater omfattende denne krystallmodifikasjonen.
Modifikasjon A' har, sammenlignet med A, defekter i krystallgitteret. Disse er detekterbare for eksempel ved røntgenanalyse, for eksempel ved mindre linjeavstander med ellers vesentlig identiske linjer eller bånd.
Den nye krystallmodifikasjon A av l-(2,6-difluorbenzyl)-lH-l,2,3-triazol-4-karboksamid smelter ved 242°C (239-245°C).
I det FT-infrarøde (FT-ER) spekteret (KBr pellet - transmisjonsmetode) adskiller modifikasjon A eller A' seg fra modifikasjoner B og C vesentlig når det gjelder formen og den relative intensiteten til mange bånd. Spesielt karakteristisk er båndene ved 2412 cm"1 og 3092 cm"<1> (kfr. figur 1), som ikke er tilstede i FT-IR-spektraene for modifikasjonene B og C. I området 4000-600 cm"<1> oppnås blant annet følgende bånd for modifikasjon A: 3412, 3189, 3092,1634,1560,1473,1397,1325,1300,1284,1235, 1125,1053,1036,1014, 885, 840, 799, 781,723,688 og 640 cm"<1>. For eksempel kan apparatet IFS 88 (Bruker) benyttes for registrering av hvert av FT-IR-spektraene.
I FT-Raman-spekteret (pulver - refleksjonsmetode 180°) adskiller modifikasjon A eller A' seg fra modifikasjoner B og C hovedsakelig når det gjelder formen og den relative intensiteten til mange bånd. Spesielt karakteristisk er båndet ved 1080 cm'<1> (kfr figur 2), som ikke er tilstede i Raman-spektrene for modifikasjonene B og C. I området 3400-300 cm"<1> oppnås blant annet følgende bånd for modifikasjon A: 3093,2972,1628,1614, 1558,1465,1446,1393,1279,1245,1147, 1080,1061,1036,1014, 840, 724, 691, 667, 550,499,437 og 368 cm"<1>. For eksempel kan apparatet RFS 100 (Bruker) benyttes for registrering av hvert av FT Raman-spektrene.
Den nye modifikasjon A har et røntgenpulvermønster med karakteristiske linjer med interplanare avstander (d-verdier) på 10,5 Å, 5,14 Å, 4,84 Å, 4,55 Å, 4,34 Å, 4,07 Å, 3,51 Å, 3,48 Å, 3,25 Å, 3,19 Å, 3,15 Å, 3,07 Å, 2,81 Å (kfr tabell 1). Målingen kan utføres for eksempel i transmisjonsgeometri på et FR 522 Guinier-kamera fra Enraf-Nonius, Delft (Nederland) ved bruk av kobber-Koci-stråling (bølgelengde X = 1,54060 Å). Mønstrene som ble registrert på røntgenfilm ble målt ved bruk av en LS-18-linjescanner fra Johansson, Tåby (Sverige) og evaluert ved bruk av Scanpi-programvare (P.E. Werner, universitetet i Stockholm).
Karakteristisk for den nye modifikasjon A er termogrammet ved differensialscanningkalorimetri. Det har en endoterm topp i området fra 230 til 260°C. Topptemperaturen er 239-245°C, og det endoterme signalet er 209 J7g ± 10 J/g. Målingen ble utført på et Perkin Eimer DSC 7 i en lukket panne med en oppvarmingshastighet på 20 K/minutt. Den typiske prøvemengden er ca 4 mg. Som et typisk kjennetegnende trekk sammenlignet med modifikasjonene B og C har termogrammet til modifikasjon A intet ytterligere termisk signal.
Krystaller av modifikasjon A' har den samme krystallstrukturen som modifikasjon A. De adskiller seg fra modifikasjon A med hensyn til røntgenpulvermønsteret ved at de har litt mindre linjeavstander mellom spesifikke par av linjer. Disse er linjeparene med følgende interplanare avstander: 3,68 Å og 3,64 Å, 3,51 Å og 3,48 Å, 3,19 Å og 3,15 Å.
I FT-IR-spekteret (KBr pellet - transmisjonsmetode), adskiller modifikasjon B seg fra modifikasjon A eller A' og C hovedsakelig med hensyn til formen og den relative intensiteten til mange bånd. Spesielt karakteristisk er et bånd ved 1678 cm^Ocfr figur 1), som ikke vil kunne observeres i de tilsvarend spektra for modifikasjoner A og C. I området 4000-600 cm"<1> oppnås blandt annet følgende bånd for modifikasjon B: 3404, 3199,3125,1678,1635,1560,1475,1393,1357,1322,1286,1237,1051,1036,1028, 889, 837, 800,719,667 og 645 cm"<1>. For eksempel kan apparatet IFS 85 (Bruker) benyttes for registrering av hvert av FT-IR-spektrene.
I FT-Raman-spekteret (pulver - refleksjonsmetode 180°) adskiller modifikasjon B seg fra modifikasjonene A og A' og C hovedsakelig med hensyn til formen og den relative intensiteten til mange bånd. Spesielt karakteristisk er båndene ved 3166 cm"1 og 1086 cm"<1> (kfr figur 2), som ikke er tilstede i Raman-spektrene for modifikasjonene A og C. I området 3400-300 cm'<1> oppnås blant annet følgende bånd for modifikasjon B: 3166, 3089,2970,1678,1628,1614,1559,1464,1441,1391,1275,1244, 1147,1086,1062, 1036,1014, 839, 773, 724, 690, 668, 595, 549, 500, 493,430 og 365 cm'<1>. For eksempel kan apparatet RFS 100 (Bruker) benyttes for registrering av hvert av FT Raman-spektrene.
Modifikasjon B har et røntgenpulvermønster med karakteristiske linjer med interplanare avstander (d-verdier) på 11,0 Å, 8,3 Å, 5,18 Å, 4,88 Å, 4,80 Å, 4,42 Å, 4,33 Å, 4,19 Å, 4,12 Å, 3,81 Å, 3,50 Å, 3,41 Å, 3,36 Å, 3,32 Å, 3,28 Å, 3,24 Å,3,05 Å, 2,83 Å (kfr tabell 1).
I termogrammet ved differensialscanningkalorimetri har modifikasjon B, i tillegg til et endotermsignal i området fra 230 til 260°C (topptemperatur 239-245°C), et svakt termisk signal ved 205°C (180° - 220°C) som et typisk kjennetegnende trekk sammenlignet med modifikasjonene A eller A' og C.
I FT-IR-spekteret (KBr pellet-transmisjonsmetode) adskiller modifikasjon C seg fra modifikasjonene A eller A' og B hovedsakelig med hensyn til formen og den relative intensiteten til mange bånd. Spesielt karakteristisk er et bånd ved 3137 cm"<1> (kfr figur 1), som ikke kan observeres i de tilsvarende spektra for modifikasjonene A og B.
I området 4000-600 cm"<1> oppnås blant annet følgende bånd for modifikasjon C: 3396, 3287,3137,1657,1631,1602,1559,1475,1392,1323,1287,1237,1122,1104,1047, 1035,1012, 876, 839, 797,773, 729 og 653 cm"<1>. For eksempel kan apparatet IFS 85 (Bruker) benyttes for registrering av hvert av FT-IR-spektrene.
I FT-Raman-spekteret (pulver-refleksjonsmetode 180°) adskiller modifikasjon C seg fra modifikasjonene A eller A' og B hovedsakelig med hensyn til formen og den relative intensiteten til mange bånd. Spesielt karakteristisk er båndene ved 3137 cm"1 og 1602 cm"<1> (kfr figur 2), som ikke er tilstede i Raman-spektrene til modifikasjonene A og B. I området 3400-300 cm"<1> oppnås blant annet følgende bånd for modifikasjon C: 3137, 3080, 3012, 2971,1673,1629,1602, 1561,1436,1271,1248,1105,1065, 1035,1013, 839, 800, 767,726,690,672, 593, 549, 500,492,435 og 370 cm"<1>. For eksempel kan apparatet RFS 100 (Bruker) benyttes for registrering av hvert av FT Raman-spektrene.
Modifikasjon C har et røntgenpulvermønster med karakteristiske linjer med interplanare avstander (d-verdier) på 9,0 Å, 4,73 Å, 4,65 Å, 3,75 Å, 3,54 Å, 3,42 Å, 3,25 Å (kfr tabell 1). I termogrammet ved differensialscanningkalorimetri har modifikasjon C, i tillegg til et endotermsignal i området 230-260°C (topptemperatur 239-245°C), et meget bredt, svakt eksotermsignal i området av 180°C sammenlignet med modifikasjoner A eller A' og B.
Enkeltkrvstall-røntgenanalvse:
Krystallkvalitet og enhetscelle for modifikasjoner A, B og C ble verifisert gjennom Weissenberg- og presisjonsfotografier. Intensitetene ble målt på et Nonius CAD-4 fireakse-difrfaktometer. Strukturen ble løst med SHELXS-97- og raffinert med SHELXL-97-programvaren.
Modifikasjon A
Romgruppe: Pna2i ortorombisk
Celledimensjoner:
9011 unike refleksjoner; 2479 derav signifikant med 1 > 2c (1). 557 parametre raffinert. Posisjon for alle H-atomer funnet ved Fourier-forskjellskart og raffinert isotropisk. Pålitelighetsindeks Ri: 3,65 % (wR2 for alle 9011 refleksjoner: 11,34 %).
Modifikasjon B
Romgruppe: P"l-triklin
Celledimensjoner:
4934 unike refleksjoner; 834 derav signifikant med 1 > 2a (1). 232 parametre raffinert. Posisjon for alle H-atomer funnet ved Fouriers-forskjellskart og raffinert isotropisk. Pålitelighetsindeks Ri: 4,20 % (wR2 for alle 4934 refleksjoner: 7,93 %).
Modifikasjon C
Romgruppe: P2i/C-monoklin
Celledimensjoner:
3073 unike refleksjoner; 1071 derav signifikant med 1 > 2o (1). 187 parametre raffinert. Posisjon for alle H-atomer funnet ved Fourier-forskjellskart og raffinert isotropisk. Pålitelighetsindeks Ri: 5,02 % (wR2 for alle 3073 refleksjoner: 14,55 %).
Modifikasjoner A, A', B og C har verdifulle farmakologiske egenskaper; spesielt kan de benyttes for behandling av epilepsi.
Modifikasjon A eller A' har betydelige fordeler sammenlignet med modifikasjon B og sammenlignet med modifikasjon C. Omfattende termodynamiske undersøkelser, slik som termomikroskopi, røntgenpulverdiffraktometri, DSC, oppløselighetstester og andre forsøk, har således for eksempel vist at modifikasjon A eller A' overraskende har vesentlig bedre termodynamisk stabilitet enn modifikasjoner B og C. Modifikasjon C, som bare kan oppnås under spesielle betingelser, er den minst stabile av de tre modifikasjonene. Krystallene av modifikasjon C omdannes til modifikasjon B ved så lav temperatur som romtemperatur i løpet av noen uker. Modifikasjon C omdannes enten til modifikasjon A eller A' eller til modifikasjon B, avhengig av de eksperimentelle betingelsene.
Det er spesielt viktig for et legemiddel at dets farmasøytiske formulering sikrer høy og reproduserbar stabilitet over en lang periode. Disse forhåndsbetingelsene oppfylles ved inkorporering av forbindelsen l-(2,6-difluorbenzyl)-lH-l,2,3-triazol-4-karboksamid av krystallmodifikasjon A på grunn av dens høye termodynamiske stabilitet. Spesielt vises dette i en fast farmasøytisk doseringsform.
En konstant stabilitet tillater også reproduserbar biotilgjengelighet for en aktiv bestanddel. Dersom en aktiv bestanddel utsettes for en omdannelsesprosess så kan dette lett også bevirke at biotilgjengeligheten fluktuerer, hvilket er uønsket. Følgelig er farmasøytisk aktive bestanddeler eller polymorfe former derav som er av primær interesse for farmasøytiske utviklinger, de som utviser høy stabilitet og ikke har de ovennevnte ulempene. Krystallmodifikasjon A eller A' oppfyller disse forhåndsbetingelsene.
Videre har modifikasjon A eller A' for eksempel en langsommere oppløsningshastighet i vann eller i magesaft (såkalt "langsom frigivningseffekt"). Denne effekten kan utnyttes primært for langvarig terapi når det er ønskelig med en langsom eller forsinket frigivning.
Oppfinnelsen angår modifikasjon A av l-(2,6-dilfuorbenzyl)-lH-l,2,3-triazol-4-karboksamid som angitt i krav 1, kjennetegnet ved karakteristiske linjer med interplanare avstander (d-verdier) på 10,5 Å, 5,14 Å, 4,84 Å, 4,55 Å, 4,34 Å, 4,07 Å, 3,51 Å, 3,48 Å, 3,25 Å, 3,19 Å, 3,15 Å, 3,07 Å og 2,81 Å, bestemt ved hjelp av et røntgenpulvermønster.
Oppfinnelsen angår modifikasjon A av l-(2,6-difluorbenzyl)-lH-1,2,3-triazol-4-karboksamid, kjennetegnet ved følgende absorpsjoner i det infrarøde spektrum (KBr pellet-transmisjonsmetode): bånd ved 3092 cm"1 og 3412 cm"<1>.
Oppfinnelsen angår modifikasjon A av l-(2,6-dilfuorbenzyl)-lH-l,2,3-triazol-4-karboksamid, kjennetegnet ved de karakteristiske linjene med interplanare avstander (d-verdier) som vist i tabell 1.
Oppfinnelsen angår modifikasjon A av l-(2,6-difluorbenzyl)-lH-l,2,3-triazol-4-karboksamid, kjennetegnet ved en endoterm topp i området fra 230 til 260°C, idet topptemperaturen er 239-245°C og det endoterme signalet er 209 J/g ± 10 J/g.
Oppfinnelsen angår den vesentlig rene formen av modifikasjon A av l-(2,6-difluorbenzyl)-lH-l,2,3-triazol-4-karboksamid. Betegnelsen "vesentlig ren form" betyr renhet på >95 %, spesielt >98 %, hovedsakelig >99 %, basert på modifikasjon A eller
A'.
Oppfinnelsen angår farmasøytiske preparater omfattende modifikasjon A av l-(2,6-difluorben2yl)-lH-l,2,3-triazol-4-karboksamid og ytterligere nyttige eksipienser og additiver. Oppfinnelsen angår spesielt de tilsvarende farmasøytiske preparater for behandling av epilepsi og subindikasjoner derav. Oppfinnelsen angår anvendelsen av modifikasjon A av l-(2,6-difluorbenzyl)-lH-l,2,3-triazol-4-karboksamid for fremstilling av farmasøytiske preparater, spesielt for behandling av epilepsi og subindikasjoner derav.
Den nye modifikasjon A av l-(2,6-difluorbenzyl)-lH-l,2,3-triazol-4-karboksamid kan for eksempel benyttes i form av farmasøytiske preparater som omfatter en terapeutisk effektiv mengde av den aktive bestanddel, om ønsket sammen med uorganiske eller organiske, faste eller flytende, farmasøytisk brukbare bærere, som hensiktsmessig er for enteral, for eksempel oral, eller parenteral administrasjon. Videre kan den nye modifikasjon A av l-(2,6-difluorbenzyl)-lH-l,2,3-triazol-4-karboksamid benyttes i form av preparater som kan administreres parenteralt eller i infusjonsoppløsninger. De farmasøytiske preparatene kan steriliseres og/eller kan omfatte eksipienser, for eksempel konserveringsmidler, stabilisatorer, fuktemidler og/eller emulgeringsmidler, oppløseliggjørende midler, salter for regulering av det osmotiske trykket og/eller buffere. Foreliggende farmasøytiske preparater omfatter fra ca 0,1 til 100 %, spesielt fra ca 1 til ca 50 %, av lyofilisater til ca 100 % av den aktive bestanddel.
Modifikasjon A av l-(2,6-difluorbenzyl)-lH-l,2,3-triazol-4-karboksamid kan følgelig anvendes i et legemiddel, fortrinnsvis i form av farmasøytiske preparater. Doseringen kan avhenge av forskjellige faktorer, slik som administrasjonsmetode, arter, alder og/eller individuell tilstand. Dosene som skal administreres daglig er mellom 0,25 og 10 mg/kg i tilfelle for oral administrasjon, og fortrinnsvis mellom 20 mg og 500 mg for varmblodige arter som har en kroppsvekt på ca. 70 kg.
Fremstillingen av modifikasjon A utføres for eksempel som beskrevet i nedenstående utførelser.
Fremstillin<g> av l-( 2. 6- difluorbenzvl')- lH- 1. 2, 3- triazol- 4- karboksamid
Eksempel 1:
En suspensjon av metyl l-(2,6-difluorbenzyl)-lH-l,2,3-triazol-4-karboksamid (ca 62 vektdeler), metanol (475,2 vektdeler) og vannfri ammoniakk (29,4 vektdeler) omrøres i ca 24 timer ved 50-55°C i en lukket beholder. Suspensjonen avkjøles til ca 20°C og omrøres i ytterligere 2 timer. Produktet isoleres ved filtrering, vaskes med metanol (240 vektdeler) og tørkes ved 40-60°C i vakuum. Utbytte: 57,2 vektdeler = 98 %. Modifikasjon A.
Utgangsforbindelsene kan fremstilles for eksempel som følger:
En blanding av l-(2,6-difluorbenzyl)-lH-l,2,3-triazol-4-karboksamid (167,1 vektdeler), metanol (552 vektdeler) og 96 % svovelsyre (35,7 vektdeler) omrøres i ca 5 timer ved 60-66°C. Suspensjonen avkjøles til ca 20°C og omrøres ytterligere i ca 2 timer. Produktet isoleres ved filtrering og vaskes med metanol (198 vektdeler). Et utbytte på ca 160 vektdeler oppnås ved tørking ved 40-60°C i vakuum.
Eksempel 2:
1 N natriumhydroksydoppløsning (0,11 ml) tilsettes til en blanding av 4-cyano-l-(2,6-difluorbenzyl)-lH-l,2,3-triazol (2,20 g) og vann (44 ml) ved en ekstern temperatur på 95-100°C under omrøring. Etter 90 minutter avkjøles suspensjonen til 10°C og produktet isoleres ved filtrering, vaskes med vann og tørkes ved ca 60°C i vakuum. l-(2,6-difluorbenzyl)-lH-l,2,3-triazol-4-karboksamid oppnås på denne måten, utbytte: 99,2 vekt-%. Modifikasjon A.
Utgangsmaterialet kan fremstilles for eksempel som følger:
4-cyano-1 -(2,6-difluorbenzyl)-1H-1,2,3 -triazol
En blanding av 2,6-difluorbenzylazid (34,2 g), 2-klorakrylonitril (17,73 g) og vann (125 ml) omrøres i 24 timer ved ca 80°C. Ved økning av den eksterne temperaturen til ca 130°C avdestilleres 2-klorakrylonitril. Den halvfaste blandingen avkjøles til ca 40°C, cykloheksan (50 ml) tilsettes til suspensjonen og blandingen bringes til ca 20°C og omrøres i ca 2 timer. Produktet isoleres ved filtrering og vaskes med cykloheksan (75 ml) og deretter med vann (50 ml). Det fuktige produktet blandes med vann (100 ml), suspensjonen filtreres og produktet vaskes med vann (50 ml) og tørkes ved ca 60°C i vakuum. Utbytte: 38,04 g = 86 %.
Eksempler på omkrvstalliserin<g>en av l-( 2. 6- dilfuorbenzvl')- lH- 1. 2. 3- triazol- 4-karboksamid
Eksempel 3:
1 -(2,6-difluorbenzyl)-lH-l,2,3-triazol-4-karboksamid (75,0 g) oppløses i maursyre (360 ml) ved 50-55°C ved omrøring. Oppløsningen tømmes i løpet av 1 time på omrørt metanol (375 ml) ved ca 20°C under dannelse av en suspensjon. Etter at omrøring har fortsatt i 2 timer ved ca 20°C isoleres produktet ved filtrering, vaskes med metanol (750 ml) og tørkes ved ca 60°C i vakuum. Utbytte: 69,6 g = 92,8 %. Modifikasjon A.
Eksempel 4:
l-(2,6-difluorbenzyl)-lH-l,2,3-triazol-4-karboksamid (22,86 g) oppløses i maursyre (111,6 kg) ved 58-63°C under omrøring. Oppløsningen tømmes i løpet av ca 2 timer på omrørt metanol (131,91) ved 20-25°C, hvoretter vasking med maursyre (7,6 kg) utføres. Det dannes en suspensjon. Etter at omrøring har fortsatt i minst 3 timer ved ca 20°C isoleres produktet ved filtrering og vaskes med metanol (187,5 1). Ved tørking i vakuum ved ca 60°C oppnås produktet som modifikasjon A i et utbytte på 93-94°C.
Formuleringseksempel 1:
Filmbelagte tabletter hver inneholdende for eksempel 100,200 eller 400 mg av modifikasjon A av l-(2,6-difluorbenzyl)-lH-l,2,3-triazol-4-karboksamid, med følgende sammensetning pr doseringsenhet:
Den aktive bestanddelen granuleres med demineralisert vann. Malt laktose, maisstivelse, Avicel PH 102, cellulose-HP-M-603 og natriumlaurylsulfat tilsettes til blandingen ovenfor og granuleres med demineralisert vann.
Det fuktige materialet tørkes og males. Etter tilsetning av de gjenværende bestanddelene presses den homogene blandingen til oppnåelse av tablettkjerner som har det angitte innhold av aktiv bestanddel.
Tablettkjernene belegges med filmbelegget som dannes fra de passende bestanddelene, idet sistnevnte oppløses eller suspenderes i vann eller i små mengder etanol med 5 % isopropanol.
Beskrivelse av figurene
Figur 1 viser FT-IR-spektrene til KBr-pelletene av modifikasjoner A, B og C.
Figur 2 viser FT-Rama-spektrene til pulveret av modifikasjon A, B og C.
I begge figurer er modifikasjon A betegnet med symbolet <*>, modifikasjon B med symbolet <*> og modifikasjon C med symbolet
Claims (9)
1.
Krystallmodifikasjon A av forbindelsen 1-(2,6-difluorbenzyl)-lH-l,2,3-triazol-4-karboksamid av formelen:
karakterisert ved de karakteristiske linjene ved interplanare avstander (d-verdier) på 10,5 Å, 5,14 Å, 4,84 Å, 4,55 Å, 4,34 Å, 4,07 Å, 3,51 Å, 3,48 Å, 3,25 Å, 3,19 Å, 3,15 Å, 3,07 Å, 2,81 Å, bestemt ved hjelp av et røntgenpulvermønster.
2.
Krystallmodifikasjon ifølge krav 1, karakterisert ved et røntgenpulvermønster som har følgende karakteristiske linjer ved interplanare avstander (d-verdier) på 10,9 Å (svakt), 10,5 Å (middels), 6,6 Å (svak), 5,63 Å (svak), 5,25 Å (svak), 5,14 Å (middels), 4,94 Å (svak), 4,84 Å (meget sterk), 4,55 Å (sterk),
4,42 Å (meget svak), 4,34 Å (middels), 4,23 Å (meget svak), 4,16 Å (svak), 4,07 A (middels), 4,01 Å (svak), 3,68 Å (meget svak), 3,64 Å (meget svak), 3,60 Å (svak), 3,56 Å (svak), 3,51 Å (middels), 3,48 Å (middels), 3,38 Å (meget svak), 3,25 Å (sterk), 3,19 Å (middels), 3,15 Å (middels), 3,11 Å (svak), 3,07 Å (middels), 2,93 Å (meget svak),
2,87 Å (meget svak), 2,81 Å (middels), 2,76 Å (svak), 2,73 Å (meget svak), 2,68 Å (svak), 2,62 Å (meget svak), 2,53 Å (svak), 2,43 Å (svak), 2,40 Å (meget svak).
3.
Krystallmodifikasjon ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved følgende absorpsjoner i FT-IR-spekteret (KBr pellet-transmisjonsmetode) 3092 cm"1 og 3412 cm'<1>.
4.
Krystallmodifikasjon ifølge krav 3, karakterisert ved følgende absorpsjoner i FT-IR-spekteret (KBr pellet-transmisjonsmetode): 3412, 3189, 3092,1634,1560,1473,1397,1325,1300,1284,1235,1125,1053,1036,1014, 885, 840,799,781, 723,688 og 640 cm-<1>.
5.
Krystallmodifikasjon ifølge hvilket som helst av kravene 1-4, karakterisert ved følgende absorpsjoner i FT-Raman-spekteret (pulver-refleksjonsmetode 180°): 3093,2972,1628,1614,1558,1465,1446,1393,1279,1245, 1147,1080,1061,1036,1014, 840,724,691,667, 550,499,437 og 368 cm-<1>.
6.
Krystallmodifikasjon A ifølge hvilket som helst av kravene 1-5, karakterisert ved en endoterm topp i området fra 230 til 260°C, hvor topptemperaturen er 239-245°C og hvor det endoterme signalet er 209 J/g ± 10 J/g.
7.
Krystallmodifikasjon A ifølge et hvilket som helst av kravene 1-6, karakterisert ved at den har en renhet høyere enn 95%.
8.
Farmasøytiske preparater, karakterisert ved at de omfatter modifikasjon A av forbindelsen l-(2,6-difluorbenzyl)-lH-l,2,3-triazol-4-karboksamid ifølge hvilket som helst av kravene 1-7 og farmasøytisk nyttige eksipienser og additiver.
9.
Anvendelse av krystallmodifikasjon A av 1 -(2,6-difluorbenzyl)-1H-1,2,3-triazol-4-
karboksamid ifølge hvilket som helst av kravene 1-7 for fremstilling av farmasøytiske preparater for behandling av epilepsi og subindikasjoner derav.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH140497 | 1997-06-10 | ||
| PCT/EP1998/003427 WO1998056772A1 (en) | 1997-06-10 | 1998-06-08 | Crystal modification of 1-(2,6-difluorobenzyl)-1h-1,2,3--triazole-4-carboxamide and its use as antiepileptic |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO983667D0 NO983667D0 (no) | 1998-08-11 |
| NO983667L NO983667L (no) | 1998-12-17 |
| NO329315B1 true NO329315B1 (no) | 2010-09-27 |
Family
ID=4209650
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO19983666A NO329314B1 (no) | 1997-06-10 | 1998-08-11 | Krystallmodifikasjon av et farmasoytisk middel, anvendelse derav samt farmasoytisk preparat inneholdende krystallmodifikasjonen. |
| NO19983667A NO329315B1 (no) | 1997-06-10 | 1998-08-11 | Krystallmodifikasjon av forbindelse, farmasoytiske preparater inneholdende denne og anvendelse av krystallmodifikasjonen. |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO19983666A NO329314B1 (no) | 1997-06-10 | 1998-08-11 | Krystallmodifikasjon av et farmasoytisk middel, anvendelse derav samt farmasoytisk preparat inneholdende krystallmodifikasjonen. |
Country Status (37)
| Country | Link |
|---|---|
| US (6) | US6740669B1 (no) |
| EP (2) | EP0994864B1 (no) |
| JP (2) | JP3672575B2 (no) |
| KR (2) | KR100409168B1 (no) |
| CN (3) | CN1132820C (no) |
| AR (4) | AR012945A1 (no) |
| AT (2) | ATE232852T1 (no) |
| AU (2) | AU725528B2 (no) |
| BR (2) | BR9804947A (no) |
| CA (3) | CA2256013C (no) |
| CO (2) | CO4940452A1 (no) |
| CY (1) | CY2007014I1 (no) |
| CZ (2) | CZ292260B6 (no) |
| DE (3) | DE69811500T2 (no) |
| DK (2) | DK0994864T3 (no) |
| ES (2) | ES2197485T3 (no) |
| FR (1) | FR07C0037I2 (no) |
| HK (3) | HK1028242A1 (no) |
| HU (2) | HU225153B1 (no) |
| ID (2) | ID27660A (no) |
| IL (2) | IL125733A (no) |
| LU (1) | LU91345I2 (no) |
| MY (2) | MY125854A (no) |
| NL (1) | NL300284I2 (no) |
| NO (2) | NO329314B1 (no) |
| NZ (2) | NZ331371A (no) |
| PE (2) | PE79799A1 (no) |
| PL (2) | PL192114B1 (no) |
| PT (1) | PT994864E (no) |
| RU (2) | RU2198167C2 (no) |
| SI (2) | SI0994863T1 (no) |
| SK (2) | SK283734B6 (no) |
| TR (2) | TR199801631T1 (no) |
| TW (2) | TW403740B (no) |
| UY (1) | UY25844A1 (no) |
| WO (2) | WO1998056773A1 (no) |
| ZA (2) | ZA984966B (no) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TW403740B (en) | 1997-06-10 | 2000-09-01 | Novartis Ag | Novel crystal modifications of the compound 1-(2,6-difluorobenzyl)-1H-1,2,3-triazole-4-carboxamide |
| WO2003101991A1 (en) * | 2002-05-31 | 2003-12-11 | Schering Corporation | Xanthine phosphodiesterase v inhibitor polymorphs |
| GB0507298D0 (en) | 2005-04-11 | 2005-05-18 | Novartis Ag | Organic compounds |
| US7875284B2 (en) * | 2006-03-10 | 2011-01-25 | Cook Incorporated | Methods of manufacturing and modifying taxane coatings for implantable medical devices |
| US20090069390A1 (en) * | 2007-09-12 | 2009-03-12 | Protia, Llc | Deuterium-enriched rufinamide |
| US8183269B2 (en) | 2008-10-13 | 2012-05-22 | Cipla Limited | Process for the preparation of rufinamide |
| CN101768124B (zh) * | 2008-12-30 | 2012-01-04 | 北京本草天源药物研究院 | 一种药物晶体及其制备方法和用途 |
| IT1395736B1 (it) * | 2009-08-04 | 2012-10-19 | Dipharma Francis Srl | Forme cristalline di rufinamide |
| KR101597338B1 (ko) * | 2009-09-04 | 2016-02-24 | 탁티칼 떼라페우틱스 인크. | 5-아미노 또는 치환된 아미노 1,2,3-트리아졸 화합물 및 이의 오로트산염 제형들의 신규한 조성물들 및 이의 제조방법 |
| US8884026B2 (en) | 2010-04-30 | 2014-11-11 | Laboratorios Lesvi, S.L. | Process for preparing rufinamide intermediate |
| EP2465853A1 (en) * | 2010-12-14 | 2012-06-20 | Laboratorios Lesvi, S.L. | Polymorph of rufinamide and process for obtaining it |
| ITMI20110718A1 (it) | 2011-04-29 | 2012-10-30 | Dipharma Francis Srl | Procedimento per la purificazione di rufinamide |
| WO2014013511A2 (en) * | 2012-07-20 | 2014-01-23 | Hetero Research Foundation | Rufinamide solid dispersion |
| WO2021099481A1 (en) | 2019-11-20 | 2021-05-27 | Medichem, S.A. | Solid composition containing rufinamide |
Family Cites Families (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3992378A (en) | 1973-12-26 | 1976-11-16 | Eli Lilly And Company | Fluoralkyl quinoxadinediones |
| US4156734A (en) | 1976-02-13 | 1979-05-29 | Merck & Co., Inc. | Antihypertensive compositions containing an aryl-substituted alanine azo and an arylhydrazino-propionic acid |
| GB1511195A (en) | 1976-10-18 | 1978-05-17 | Ici America Inc | Triazole derivatives |
| US4536518A (en) | 1979-11-01 | 1985-08-20 | Pfizer Inc. | Antidepressant derivatives of cis-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalenamine |
| US4346097A (en) * | 1980-09-30 | 1982-08-24 | Warner-Lambert Company | Method for treating convulsions with pyrazole-4-carboxamide derivatives |
| US4789680A (en) * | 1982-12-23 | 1988-12-06 | Ciba-Geigy Corporation | Aralkyltriazole compounds |
| FI834666A (fi) | 1982-12-23 | 1984-06-24 | Ciba Geigy Ag | Foerfarande foer framstaellning av nya aralkyltriazolfoereningar. |
| US4511572A (en) * | 1983-03-18 | 1985-04-16 | The University Of Kentucky Research Foundation | Triazoline anticonvulsant drugs |
| PH22568A (en) * | 1985-04-18 | 1988-10-17 | Ciba Geigy Ag | Fluorinated benzyl triazoles and pharmaceutical compositions containing the same |
| CA2002864C (en) | 1988-11-29 | 1999-11-16 | Eddy J. E. Freyne | (1h-azol-1-ylmethyl) substituted quinoline, quinazoline or quinoxaline derivatives |
| JPH02214504A (ja) | 1989-02-15 | 1990-08-27 | Nissan Chem Ind Ltd | 光学活性キノキサリン化合物の晶析法 |
| EP0484437A4 (en) | 1989-07-27 | 1994-06-01 | Searle & Co | Renal-selective prodrugs for the treatment of hypertension |
| IL96507A0 (en) | 1989-12-08 | 1991-08-16 | Merck & Co Inc | Nitrogen-containing spirocycles and pharmaceutical compositions containing them |
| DE69132340T2 (de) | 1990-11-06 | 2001-02-08 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Kondensiertes pyrazinderivat |
| JP2753911B2 (ja) | 1991-12-06 | 1998-05-20 | キッセイ薬品工業株式会社 | Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−３，３−ジフェニルプロピルアミン塩酸塩の結晶多形およびその製造方法 |
| DE4217952A1 (de) | 1992-05-30 | 1993-12-02 | Basf Ag | Chinoxalin-2,3(1H,4H)-dione |
| US5248699A (en) | 1992-08-13 | 1993-09-28 | Pfizer Inc. | Sertraline polymorph |
| US5631373A (en) | 1993-11-05 | 1997-05-20 | State Of Oregon, Acting By And Through The Oregon State Board Of Higher Education, Acting For And On Behalf Of The Oregon Health Sciences University And The University Of Oregon, Eugene Oregon | Alkyl, azido, alkoxy, and fluoro-substituted and fused quinoxalinediones |
| GB9418443D0 (en) | 1994-09-13 | 1994-11-02 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
| GB9419318D0 (en) | 1994-09-24 | 1994-11-09 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
| EP0812320B1 (en) | 1995-02-22 | 2000-07-12 | Hoechst Pharmaceuticals & Chemicals K.K. | Amorphous piretanide, piretanide polymorphs, process for their preparation and their use |
| SK283990B6 (sk) * | 1996-07-11 | 2004-07-07 | Novartis Ag | Spôsob prípravy 1-substituovaných 4-kyano-1,2,3-triazolov, 4-kyano-1-(2,6-difluórbenzyl)-1H-1,2,3-triazol |
| TW403740B (en) * | 1997-06-10 | 2000-09-01 | Novartis Ag | Novel crystal modifications of the compound 1-(2,6-difluorobenzyl)-1H-1,2,3-triazole-4-carboxamide |
-
1998
- 1998-06-04 TW TW087108859A patent/TW403740B/zh not_active IP Right Cessation
- 1998-06-04 TW TW087108858A patent/TW526195B/zh not_active IP Right Cessation
- 1998-06-08 WO PCT/EP1998/003428 patent/WO1998056773A1/en active IP Right Grant
- 1998-06-08 KR KR10-1998-0708149A patent/KR100409168B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-06-08 SI SI9830405T patent/SI0994863T1/xx unknown
- 1998-06-08 CN CN988000113A patent/CN1132820C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-08 RU RU99104300/04A patent/RU2198167C2/ru active
- 1998-06-08 ES ES98934930T patent/ES2197485T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-08 PE PE1998000478A patent/PE79799A1/es not_active IP Right Cessation
- 1998-06-08 PT PT98934930T patent/PT994864E/pt unknown
- 1998-06-08 CN CNB2004100473675A patent/CN1298708C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-08 AT AT98934929T patent/ATE232852T1/de active
- 1998-06-08 TR TR1998/01631T patent/TR199801631T1/xx unknown
- 1998-06-08 HU HU0002113A patent/HU225153B1/hu unknown
- 1998-06-08 SI SI9830450T patent/SI0994864T1/xx unknown
- 1998-06-08 CZ CZ19982534A patent/CZ292260B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-06-08 IL IL12573398A patent/IL125733A/en active Protection Beyond IP Right Term
- 1998-06-08 CN CNB988056755A patent/CN1159300C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-08 AT AT98934930T patent/ATE237599T1/de active
- 1998-06-08 ID IDW980065D patent/ID27660A/id unknown
- 1998-06-08 CA CA002256013A patent/CA2256013C/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-08 US US09/125,329 patent/US6740669B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-08 JP JP53628998A patent/JP3672575B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-08 TR TR1998/01630T patent/TR199801630T1/xx unknown
- 1998-06-08 NZ NZ331371A patent/NZ331371A/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-06-08 SK SK1094-98A patent/SK283734B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-06-08 RU RU99104299/04A patent/RU2194041C2/ru active
- 1998-06-08 CZ CZ19982533A patent/CZ292481B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-06-08 EP EP98934930A patent/EP0994864B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-08 JP JP53628898A patent/JP3672574B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-08 BR BR9804947A patent/BR9804947A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-06-08 ID IDW980066D patent/ID21014A/id unknown
- 1998-06-08 CA CA2614926A patent/CA2614926C/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-08 ES ES98934929T patent/ES2192779T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-08 DE DE69811500T patent/DE69811500T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-08 DE DE69813560T patent/DE69813560T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-08 DK DK98934930T patent/DK0994864T3/da active
- 1998-06-08 DE DE122007000051C patent/DE122007000051I2/de active Active
- 1998-06-08 KR KR10-1998-0708150A patent/KR100425656B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-06-08 PL PL330798A patent/PL192114B1/pl unknown
- 1998-06-08 BR BR9804946A patent/BR9804946A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-06-08 PE PE1998000479A patent/PE80999A1/es not_active IP Right Cessation
- 1998-06-08 CA CA002256015A patent/CA2256015C/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-08 AU AU84371/98A patent/AU725528B2/en not_active Expired
- 1998-06-08 NZ NZ331370A patent/NZ331370A/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-06-08 AU AU84372/98A patent/AU725517B2/en not_active Expired
- 1998-06-08 IL IL12573298A patent/IL125732A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-06-08 HU HU0000798A patent/HU226107B1/hu unknown
- 1998-06-08 WO PCT/EP1998/003427 patent/WO1998056772A1/en active IP Right Grant
- 1998-06-08 PL PL330764A patent/PL191943B1/pl unknown
- 1998-06-08 EP EP98934929A patent/EP0994863B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-08 DK DK98934929T patent/DK0994863T3/da active
- 1998-06-08 SK SK1093-98A patent/SK283685B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-06-09 CO CO98032879A patent/CO4940452A1/es unknown
- 1998-06-09 ZA ZA984966A patent/ZA984966B/xx unknown
- 1998-06-09 AR ARP980102707A patent/AR012945A1/es not_active Application Discontinuation
- 1998-06-09 CO CO98032885A patent/CO4940448A1/es unknown
- 1998-06-09 MY MYPI98002572A patent/MY125854A/en unknown
- 1998-06-09 AR ARP980102708A patent/AR012946A1/es not_active Application Discontinuation
- 1998-06-09 ZA ZA984967A patent/ZA984967B/xx unknown
- 1998-06-09 MY MYPI98002570A patent/MY120156A/en unknown
- 1998-08-11 NO NO19983666A patent/NO329314B1/no not_active IP Right Cessation
- 1998-08-11 NO NO19983667A patent/NO329315B1/no not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-12-10 UY UY25844A patent/UY25844A1/es not_active Application Discontinuation
-
2000
- 2000-10-25 HK HK00106807A patent/HK1028242A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-10-25 HK HK00106804A patent/HK1028241A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-11-17 HK HK00107340A patent/HK1028031A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-05-31 US US09/871,366 patent/US6455556B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2002
- 2002-11-14 US US10/294,408 patent/US20030125568A1/en not_active Abandoned
-
2004
- 2004-02-26 US US10/787,528 patent/US20040167186A1/en not_active Abandoned
-
2006
- 2006-01-11 US US11/329,945 patent/US7750028B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2007
- 2007-05-17 AR ARP070102132A patent/AR061005A2/es not_active Application Discontinuation
- 2007-05-17 AR ARP070102131A patent/AR061004A2/es unknown
- 2007-07-03 NL NL300284C patent/NL300284I2/nl unknown
- 2007-07-04 LU LU91345C patent/LU91345I2/fr unknown
- 2007-07-06 FR FR07C0037C patent/FR07C0037I2/fr active Active
- 2007-07-13 CY CY200700014C patent/CY2007014I1/el unknown
-
2010
- 2010-04-26 US US12/767,003 patent/US8076362B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US7750028B2 (en) | Crystal modifications of 1-(2,6-difluorobenzyl)-1H-1, 2,3-triazole-4-carboxamide | |
| WO1991012236A1 (fr) | Derive de sulfonanilide et medicament | |
| MXPA98006951A (en) | Crystal modification of 1-(2,6-difluorobenzyl)-1h-1,2,3--triazole-4-carboxamide and its use as antiepileptic | |
| MXPA98006950A (en) | Crystal modification of 1-(2,6-difluorobenzyl)-1h-1,2,3-triazole-4-carboxamide and its use as antiepileptic | |
| HU200449B (hu) | ELJÁRÁS A KRISTÁLYEORMÁJÚ 1— -BENZHIDRIL-4-ALLIL-PIPERAZIN- —Dl(HIDROGÉN-klorid) előállítására |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK1K | Patent expired |