KR101597338B1

KR101597338B1 - 5-아미노 또는 치환된 아미노 1,2,3-트리아졸 화합물 및 이의 오로트산염 제형들의 신규한 조성물들 및 이의 제조방법

Info

Publication number: KR101597338B1
Application number: KR1020127008653A
Authority: KR
Inventors: 라시다 에이 카말리
Original assignee: 탁티칼 떼라페우틱스 인크.
Priority date: 2009-09-04
Filing date: 2010-09-03
Publication date: 2016-02-24
Also published as: AU2010290049B2; RU2594155C2; EP2963023B1; AP2012006187A0; PH12015502088B1; JP2017203038A; US8377973B2; US20110060142A1; CL2012000582A1; EP2963023A1; AU2010290049A1; JP2016026213A; MX355198B; CN102595904B; NZ624636A; CA2772075C; EP2473051A4; MY159430A; BR112012004539A2; RU2012111454A

Abstract

5-아미노 또는 치환된 아미노 1,2,3-트리아졸 및 이들의 치환된 유도체들, 카르복시아미도트리아졸들의 오로트산염들, 1:1 내지 1:4(염기:산)의 비율의 상기 트리아졸들과 오로트산의 제형들의 신규한 다형체들 및 이들의 보다 안전한 제조방법들이 개시된다. 상기 화합물들은 고형암, 황반변성, 망막병증, 만성 골수성 백혈병, 후천성면역결핍증 및 이상신호전달에 기초하는 질병들을 포함하나 이들에 제한되지 않는 질병들의 제어 및 치료에서 유용하다. 상기 오로트산염 제형들을 제조하기 위한 개선된 공정들은 카르복시아미도트리아졸의 신규한 다형체들의 생산에 있어서 보다 안정하고, 효율적으로 그리고 보다 안전한 출발 아지드 중간체 물질들을 사용한다.

Description

5-아미노 또는 치환된 아미노 1,2,3-트리아졸 화합물 및 이의 오로트산염 제형들의 신규한 조성물들 및 이의 제조방법 {NOVEL COMPOSITIONS AND PROCESSES FOR PREPARING 5-AMINO OR SUBSTITUTED AMINO 1,2,3-TRIAZOLES AND TRIAZOLE OROTATE FORMULATIONS}

다른 출원들에 대한 교차 참조

본 출원은 2009년 9월 4일자로 출원되었으며 본 명세서에서 그 전체로서 참고로 인용되는 미합중국 특허출원 제12/584,448호의 부분계속출원이다.

발명의 분야

본 발명은 5-아미노 또는 치환된 아미노 1,2,3-트리아졸(5-amino or substituted amino 1,2,3-triazoles)과 마찬가지로 그의 치환된 유도체들의 신규한 화학적 화합물들(이하에서는 카르복시아미도트리아졸(carboxyamidotriazoles) 또는 CAI로 칭함)에 관한 것이고, 5-아미노 또는 치환된 아미노 1,2,3-트리아졸 오로트산염(orotates)과 마찬가지로 그의 치환된 유도체들의 제형들(formulations)(한정된 염기;산 비율들을 갖는 것, CTO들)에 관한 것이고, 5-아미노 또는 치환된 아미노 1,2,3-트리아졸 오로트산염과 마찬가지로 그의 치환된 유도체들 및 오로트산(orotic acid)의 제형들(한정된 염기;산 비율들을 갖는 것, CAO들)에 관한 것이고, 그리고 CAI 및 상기 오로트산염 제형들 즉 CTO 및 CAO들에 대한 합성 경로들에서 요구되는 중간체 아지드 물질(intermediate azide materials)들을 합성하는 안정하고, 보다 효율적으로 그리고 보다 안전한 출발물질을 사용하는 것에 의하여 상기한 것들을 제조하는 보다 안전한 방법들을 제공하는 것에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 5-아미노 또는 치환된 아미노 1,2,3-트리아졸들과 마찬가지로 이들의 치환된 유도체들의 신규한 다형체(polymorphs)들에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 신규한 5-아미노 또는 치환된 아미노 1,2,3-트리아졸 오로트산염(1:1 내지 1:4의 범위의 최적의 염기:산 비유들을 갖는 CTO들)과 마찬가지로 5-아미노 또는 치환된 아미노 1,2,3-트리아졸들 및 이들의 치환된 유도체들 및 1:1 내지 1:4의 최적의 염기:산 비율들의 오로트산염(CAO) 및 고형암(solid cancers), 황반변성(macular degeneration), 망막병증(retinopathy), 만성 골수성 백혈병(chronic myeloid leukemia), 후천성면역결핍증(AIDS) 및 이상신호전달(aberrant signal transduction) 및 증식(proliferation)에 기초하는 질병들을 포함하나 이들에 제한되지 않는 질병들의 제어(control) 및 치료(treatment)에서의 상기한 것들의 용도에 관한 것이다.

본 발명은 5-아미노 또는 치환된 아미노 1,2,3-트리아졸(CAI)들과 마찬가지로 이들의 치환된 유도체들의 신규한 다형체들, 5-아미노 또는 치환된 아미노 1,2,3-트리아졸들의 오로트산염들과 마찬가지로 이들의 치환된 유도체들의 신규한 다형체들 및 5-아미노 또는 치환된 아미노 1,2,3-트리아졸들과 마찬가지로 이들의 치환된 유도체들과 오로트산염(염기:산의 적절한 비율들)의 제형들의 개발에 관한 것이다. 본 발명의 목적은 5-아미노 또는 치환된 아미노 1,2,3-트리아졸들과 마찬가지로 이들의 치환된 유도체들의 신규한 다형체들을 개발하는 것이고, 화학적, 생물학적, 약동력학적(pharmacokinetic) 및 약물독성동태학적(toxicokinetic) 특성들을 개선시키고, 그리고 항암활성(anticancer activity), 항전이활성(antimetastatic activity), 칼슘-매개신호전달(calcium-mediated signal transduction), 항혈관형성(antiangiogenic), 항-PI3(anti-PI3), 항-COX2(anti-COX2), 세포자살(apoptosis), 만성 골수성 백혈병에서의 BCR-ABL 단백질의 하향조절(down regulation of BCR-ABL protein), HIV LTR 전사의 조절(regulation of HIV LTR transcription) 또는 항-VEGF1 특성(anti-VEGF1 properties)들을 포함하나 이들에 제한되지 않는 치료학적 특성(therapeutic properties)들을 개선하는 것이다.

1986년에, 5-아미노 또는 치환된 아미노 1,2,3-트리아졸 화합물들과 마찬가지로 이들의 치환된 유도체들이 항콕시듐 활성(anticoccidial activity)을 갖는 것으로 밝혀졌다. 1986년에 알. 제이. 보치스(R. J. Bochis)와 그의 동료들에게 허여된 미합중국 특허 제4,590,201호는 5-아미노-1-(4-[4-클로로벤조일]-3,5-디클로로벤질)-1,2,3-트리아졸-4 카르복사미드(5-amino-1-(4-[4-chlorobenzoyl]-3,5-dichlorobenzyl)-1,2,3-triazole-4 carboxamide ; L651582 또는 CAI)의 제조방법을 개시하고 있으며, 이는 경로 중에서 하나의 필수적인 중간체 3,5-디클로로-4-(4-클로로벤조일)벤질 아지드(3,5-dichloro-4-(4-chlorobenzoyl)benzyl azide)를 합성하기 위한 소듐아지드(sodium azide)의 사용을 포함한다. 그 후에, L651582 또는 CAI는 칼슘 유입(calcium influx), 아라키돈산(arachidonic acid)의 방출 및 이노시톨 포스페이트(inositol phosphates)들의 생성을 포함하는 선택된 신호전달 경로들을 저해하는 것으로 밝혀졌다. 1994년에 이.씨. 콘(E. C. Kohn)과 그의 동료들에게 허여된 미합중국 특허 제5,359,078호 참조. 본 명세서에서 사용된 "L651582"는 선행 기술에서 기술된 15182, CAI, 카르복시아미도트리아졸, NSC 609974 또는 99519-84-3를 나타낸다.

계속해서 1999년에 에프. 베르만(F. Wehrmann)에게 허여된 미합중국 특허 제5,912,346호는 L651582의 무기염 및 유기염들을 기술하였으며, 특히 L651582의 오로트산염을 제조하는 방법을 기술하였다. 상기 L651582는 미합중국 특허 제4,590,201호에 기술된 방법에 의해 제조되었다. 상기 L651582:오로트산염은 양성자 핵자기공명분광분석(proton NMR)에 의해 특징지워진 바와 같이 2:1(염기:산)의 비율이었으며, 234 내지 235℃의 융점을 가졌다. 앞서 기술한 바와 같이, 중간체 3-(4-클로로벤조일)-4-클로로벤질 아지드(3-(4-chlorobenzoyl)-4-chlorobenzyl azide)의 합성은 에탄올 내에서 중간체 3-(4-클로로벤조일)-4-클로로벤조일 브로마이드(3-(4-chlorobenzoyl)-4-chlorobenzoyl bromide) 및 소듐아지드를 사용하여 수행되었다. 미합중국 특허 제5,912,346호는 생쥐(rats)에서의 안드로겐-비의존적 던닝 알-3227-에이티-1 전립선암 모델(androgen-independent Dunning R-3227-AT-1 prostate cancer model)에서 L651582의 등가의 투여량(equivalent dose)에 비하여 L651582 오로트산염(CAI Orotate, 염기:산, 2:1)의 개선된 항종양 활성(antitumor activity)을 기술하였다.

칼슘-매개신호전달의 저해제인 카르복사미도트리아졸, L651582, CAI, NSC 609974 또는 99519-84-3는 개발된 최초의 세포분열저해신호저해성 항암제(cytostatic signal inhibitory anti-cancer drugs)들 중의 하나이다. 이들은 국립암연구소(National Cancer Institute)에서의 임상 실험 1기(Phase I trial), 임상 실험 2기 및 임상 실험 3기들에서 고형암을 앓는 환자들에 시험되었다. 그러나, 임상 실험들(인간 실험들)에서 효능(efficacy)을 입증하는 데 실패하거나 및/또는 형편없는 생물학적 이용가능성(bioavailability), 심각한 위장관 독성(gastrointestinal toxicity), 신경독성(neurotoxicity) 및 치료학적 효과(therapeutic effect)를 달성하기 위한 적절한 투여(optimum dosing)을 방해하는 내약성(tolerability)의 문제로 인하여 문제가 있었기 때문에 상기 국립암연구소는 L651582의 개발을 중단하였다. 상기 약물(drug)의 생물학적 이용가능성을 개선하기 위하여 폴리에틸렌글리콜-400(PEG-400) 내의 L651582의 미분화된 제형들의 캡슐(capsules)들이 임상 연구(clinical studies)들에서 사용되었다. 문헌들 Kohn EC et al., Clinical Cancer Res 7:1600-1609(2001); Bauer KS et al., Clinical Cancer Res 5:2324-2329(1999); Berlin J et al., J Clin Onc 15:781-789(1997); Berlin J et al., Clinical Cancer res 8:86-94(2002); Yasui H et al., J Biol Chem 45:28762-28770(1997); Alessandro R et al., J Cell Physiol 215:111-121(2008)들을 참조.

따라서, 미합중국 특허 제5,912,346호에서 기술된 L651582 오로트산염(염기:산 2:1)은 임상전 연구(preclinical studies)들에 기초하여 그의 효능을 개선시키는 것에 의하여 이 촉망되는 약물 L651582을 구원할 잠재적인 방법을 나타내었다. 그러나, 미합중국 특허 제5,912,346호에서 기술된 방법에 따르면, L651582 오로트산염(2:1 비율)을 제조하는 방법을 대량으로의 확대생산(scaling up) 함에 있어서 여러 문제들에 직면하였다.

(반응 개략도 1)

약물들의 진통 효과를 강화시킴에 있어서의 오로트산의 사용과 관련하여, 1977년에 바우레슈크 더블류(Wawretschek W)와 그의 동료들에게 허여된 미합중국 특허 제4,061,741호는 콜린 오로트산염(choline orotate)과 함께 덱스트로프록시펜-염산염(dextropropoxyphene-HCl), 래보프로폭시펜-염산염(laevopropoxyphene-HCl) 또는 살리실산 나트륨(sodium salicylate)의 사용을 기술하고 있으며, 또한 콜린 오로트산염과의 조합의 약물 제형이 가장 우수한 효과를 나타내었다고 결론짓고 있다. 명백하게, 선행기술은 화학적 화합물과의 오로트산 결합의 특성들 및 화학적 속성에 대하여 모순되는 교시점들을 나타내고 있다.

L651582 오로트산염에 대한 선행기술에서 기술된 합성 개략도(synthesis scheme)를 상기 반응 개략도 1에 나타내었다. 858은 제조식별자(product identifier)이며, 예를 들면 858A 내지 858D들은 중간체들을 나타낸다. 858E는 카르복시아미도트리아졸(CAI)을 나타낸다. 858F는 본 명세서에서 정의한 바와 같은 카르복시아미도트리아졸:오로트산 또는 카르복시아미도트리아졸:오로트산염 또는 CTO를 나타낸다.

선행기술의 교시점들은 바람직한 구체예로서 상기 약물과 함께 콜린 오로트산염의 사용을 제안하고 있다. 불행히도, 임상적인 개발을 위한 CTO의 생산의 확장에서 본 발명이 직면하는 문제점들에 접근하지 못하고 있는 것이다. L651582 오로트산염에서의 염기:산의 비율(2:1)이 상기 약물에 대한 최적의 화학적 구조인지도 명확하지 않았다. 더욱이, 대량 생산을 위한 L651582 오로트산염(2:1)의 생산을 확대하는 경우에는 문제점들에 직면하였다. 소듐아지드의 대량 처리에 요구되는 장치 및 설비들을 갖춘 제조업자들은 거의 없으며, 또한 그러한 설비들이 요구하는 막대한 서비스 비용들을 부담할 계약자들도 거의 없다.

TBDMS 에테르 단계(1단계)로서 3,5-디클로로벤질알코올 내의 알코올기의 보호 이후, 상기 에테르를 4-클로로벤조일클로라이드(4 chlorobenzoyl chloride)와 반응시켜 치환된 벤조펜(substituted benzophene)을 형성시켰다(2단계). 상기 벤조펜을 티오닐클로라이드(thionyl chloride)로 처리하고(3단계), 계속해서 소듐아지드로 처리하여(4단계) 3,5-디클로로-4-(4-클로로벤조일)벤질아지드(3,5-dichloro-4-(4-chlorobenzoyl)benzyl azide)를 형성시켰다. 이러한 아지드의 시아노아세트아미드(cyanoacetamide)와의 반응은 L651582를 생산한다(5단계). L651582의 오로트산과의 반응은 L651582 오로트산염(2:1)을 형성한다(6단계).

상기한 공정에서 4단계에서의 소듐아지드의 사용은 대량으로의 L6515182 오로트산염의 생산의 확장에는 심각한 단점이 있다. 소듐아지드가 고에너지 함량의 위험한 물질이기 때문에 대량의 소듐아지드의 취급은 특별한 감압반응기(pressure sensitive reactors)들 내에서 수행되어야만 한다. 상기 약물의 대량생산을 위하여 생산능력을 확장할 수 있는 약품제조업자들이 거의 없기 때문에 소듐아지드를 취급하는데 요구되는 이러한 특별한 예방설비(special containment facilities)들은 대체로 생산단가를 증가시킨다. 이는 소듐아지드가 빠르게 작용하고, 무취의 백색 고체로서 존재하는 치사 화학약품(deadly chemical)이기 때문이다. 물 또는 산과 혼합되는 경우, 소듐아지드는 자극취(pungent odor)를 갖는 독성 가스로 신속하게 변화한다. 소듐아지드가 고체 금속들과 접촉하는 경우에 소듐아지드는 또한 독성 가스로 변화한다. 심각한 소듐아지드 중독(sodium azide poisoning)에서의 생존자들은 심장 및 뇌 손상을 경험할 수 있으며, 질병관리 및 예방 본부(Center for Disease Control and Prevention)는 희생자들에게 즉각적으로 그의 핫라인(Hotline)으로 연락하도록 충고하고 있다(CDC-Facts About Sodium Azide 2009 참조). 명백하게, 소듐아지드를 사용함이 없이 L651582 오로트산염의 생산을 위한 보다 안전하고, 신규하고, 감당할 수 있고 그리고 효율적인 공정을 개발할 것이 요구되고 있다. 앞서 나타낸 바와 같이 L651582 오로트산염에 대한 합성경로에 있어서, 중간체인 3,5-디클로로-4-(4-클로로벤조일)벤질아지드의 생산에서 소듐아지드(4단계)가 요구되기 때문에, 감당할 수 있는 가격에서의 경쟁 입찰(competitive bidding)은 불가능하다. 따라서, 적절한 화학적 구조(chemical configuration) 및 염기:산 비율을 갖는 상기 오로트산염 약물을 제조하기 위한 대안의 보다 안전하고 보다 효율적인 공정을 개발할 것이 요구되고 있다. 본 발명은 이들 단점들을 극복하는 것을 추구하는 것이다.

비록 전립선암 생쥐 모델(미합중국 특허 제5,912,346호)에서 L651582 오로트산염이 명백하게 높은 항종양 활성을 갖는 것으로 입증되었음에도 불구하고, 2:1의 염기:산 비율에서의 L651582 오로트산염의 화학적, 약리학적 및 생물학적 특성들이 적절한지 또는 그렇지 않은 지에 대해서는 어떠한 교시나 제안도 없었다. 명백하게, 임상적 개발을 정당화하기 위한 최적의 화학적, 생물학적, 약리학적, 치료학적 및 약물독성동태학적 특성들을 제공하는 CAI 및 CAI의 오로트산염 화합물의 신규한 다형체들을 개발할 필요가 있다.

따라서, 본 발명의 일차적인 목표는 인간 체액들에서의 용해도에 의존적인 생물학적 이용가능성과 관련하여 개선된 유효성(effectiveness)을 갖는 CAI(여기에서 염기:산 비율은 1:1 내지 1:4 이내임)의 오로트산염 제형을 개발하는 것이다.

본 발명의 다른 목적은 CAI, CTO(CAI의 오로트산염으로서) 및 CAO(오로트산과 혼합된 CAI의 제형으로서)의 대량 생산을 위한 보다 안전하고 보다 비용효과적인 공정을 개발하는 것이다.

본 발명의 중요한 목적은 중간체를 제조하기 위하여 매우 낮은 농도들에서 고도로 독성인 소듐아지드 또는 포타슘아지드(potassium azide)를 사용하는 대신에 보다 안전하고 그리고 덜 독성인 성분들을 사용하는 것에 의하여 보다 안전한 CAI를 만드는 것이다. 선행기술에서 기술된 방법들에 의하여 생산된 CAI는 환자들에 있어서 심각한 신경독성 및 위장독성(gastric toxicities)들을 야기하는 것으로 밝혀졌다. 따라서, 보다 안전한 성분들을 사용하고 그리고 생산을 위한 개선된 방법이 CAI 및 그의 오로트산염 제형들의 신규한 다형체들의 생산의 결과를 가져온다는 것은 중요하다.

상기한 참증들 중의 적절한 대상 물건(subject matter)은 특히 그들 전체로서 본 명세서에 참고로 인용된다.

본 발명은 5-아미노 또는 치환된 아미노 1,2,3-트리아졸과 마찬가지로 이들의 치환된 유도체들의 신규한 다형체들의 조성물들(본 명세서에서는 카르복시아미도트리아졸 또는 CAI라 칭함)을 제공하는 것에 의하여 선행기술에서 고유한 단점들을 극복하는 것과; 5-아미노 또는 치환된 아미노 1,2,3-트리아졸 오로트산염과 마찬가지로 이들의 치환된 유도체들의 제형들을 을 추구하는 것과; 그리고 5-아미노 또는 치환된 아미노 1,2,3-트리아졸 오로트산염과 마찬가지로 이들의 치환된 유도체들과 오로트산의 제형들(한정된 염기:산 비율들을 갖는 것들, CAO들)을 추구하는 것이다.

본 발명은 CAI 및 그 오로트산염 제형들 CTO 및 CAO들에 대한 합성 경로들에서 필수적인 중간체 아지드 물질들을 합성하기 위한 보다 안정하고, 보다 효율적이고 그리고 보다 안전한 출발물질들을 사용하는 것에 의하여 이들을 보다 안전하게 제조하는 공정들을 제공하는 것이다.

특히, 본 발명은 5-아미노 또는 치환된 아미노 1,2,3-트리아졸(CAI)들과 마찬가지로 이들의 치환된 유도체들의 신규한 다형체들에 관한 것이다. CAI는 형태 1(Form 1) 및 형태 2를 포함하나 이들에 제한되지 않는 여러 다형체 형태들로 존재한다.

특히 본 발명은 신규한 5-아미노 또는 치환된 아미노 1,2,3-트리아졸 오로트산염(CTO들)(1:1 내지 1:4의 범위 이내의 적절한 염기:산 비율들을 가짐)과 마찬가지로 적절한 염기:산 비율들의 5-아미노 또는 치환된 아미노 1,2,3-트리아졸들과 마찬가지로 이들의 치환된 유도체들과 오로트산(CAO), 오로트산염(CTO들)과 마찬가지로 이들의 치환된 유도체들의 제형들에 관한 것이다.

다른 관점에 있어서, 본 발명은 소듐아지드 또는 포타슘아지드를 대신하여 디페닐포스포릴아지드(diphenylphosphoryl azide) 또는 트리메틸실릴아지드(trimethyl silyl azide, TNSN₃들을 포함하나 이들에 제한되지 않는 보다 안정하고, 보다 안전하고 그리고 감당할 수 있는 출발물질들을 사용하는 것에 의하여 상기 합성 경로들에 있어서 필수적인 중간체 아지드 물질들을 제조하는 방법에 관한 것이다.

특히, 본 발명은 신규한 5-아미노 또는 치환된 아미노 1,2,3-트리아졸과 마찬가지로 이들의 치환된 유도체들, 이들의 오로트산염(CTO들)(1:1 내지 1:4의 범위의 염기:산 비유들을 갖는 것) 및 고형암, 황반변성, 망막병증, 만성 골수성 백혈병, 후천성면역결핍증 및 전압-비의존적 칼슘 통로 차단제(voltage-independent calcium channel blocker) 등과 같은 이상신호전달 및 증식에 기초하는 질병들, PI, COX2, BCR-ABL, 세포자살, HIV LTR 전사 또는 VEGF1들을 포함하나 이들에 제한되지 않는 질병들의 치료에서의 이들의 사용에 관한 것이다.

당해 기술분야에서의 앞서의 상태의 관점에서, 본 발명은 신규한 5-아미노 또는 치환된 아미노 1,2,3-트리아졸의 오로트산염 유도체들 또는 카르복시아미도트리아졸 오로트산염들(CTO)을 제공하며 이들은 그 안에 이들의 생물학적 이용가능성, 표적(target)으로의 전달, 항종양 효능을 증가시키고 그리고 독성을 감소시키는 화학적 유기부(chemical organic moiety)를 포함한다. 특히, 1:1 내지 1:4(트리아졸:오로트산)의 범위의 비율의 이온결합을 갖는 카르복시아미도트리아졸 오로트산염들(CTO들)의 하나의 클래스(class)가 본 발명의 신규한 화합물들을 구성한다.

게다가, 5-아미노 또는 치환된 아미노 1,2,3-트리아졸(CAI)들과 마찬가지로 이들의 치환된 유도체들과 오로트산(1:1 내지 1:4의 한정된 염기:산 비율들을가짐, CAO들)의 제형들이 본 발명을 구성한다.

또 다른 관점에 있어서, 본 발명은 소듐아지드를 사용함이 없이 그러나 대신에 디페닐포스포릴아지드(DPPA) 또는 TMN₃ 또는 보다 안전한 아지드 등가물들을 사용하여 아지드 중간체 3,5-디클로로-4-(4-클로로벤조일)벤질 아지드를 생산하기 위한 제조 공정을 제공한다. DPPA는 소듐아지드 보다 현저하게 안전하며, 알코올들을 직접적으로 아지드들로 전환시키는 데 사용되어 있으며, 따라서 CTO에 대한 합성 경로에서 하나의 단계(앞서 개괄된 개략도에서 3단계)를 제거한다.

본 발명의 또 다른 목적은 경구적으로나 또는 다른 경로들로 인간 및 다른 포유동물들에 투여되었을 경우, 예를 들어 조직들, 혈액-뇌장벽(blood brain barrier) 및 맥락막 망막 복합체(choroid retina complex)를 통한 흡수(absorption), 전달(delivery) 및 전송(transport)을 개선시키는 것에 의하여 CTO의 생물학적 이용가능성을 증가시키는 것이고 그리고 CTO의 표적에로의 전달을 개선하는 것이다.

본 발명의 또 다른 목적은 오로트산염으로서 투여되는 경우 혈액, 조직들 및 기관들로부터의 상기 약물의 정화(clearance)를 증가시키는 것에 의하여 CTO 및 연관된 화합물들의 독성을 감소시키는 것이다.

본 발명은 또한 오로트산과 함께 상기 CTO 또는 CAI(CAO)들이 제형들로서 투여되는 경우에 약물 상호작용들(drug interactions) 및 부작용들을 감소시키는 데 사용될 수 있다.

본 발명의 또 다른 목적은 인간의 종양(neoplasms)들 및 특히 원발성 또는 전이성 종양들, 신혈관형성(neovascularization)을 포함하는 질병들(황반변성, 망막병증, 당뇨병성 망막병증(diabetic retinopathy) 등과 같은), 만성 골수성 백혈병, 후천성면역결핍증 및 전압-비의존적 칼슘 통로 차단제(voltage-independent calcium channel blocker) 등과 같은 이상신호전달 및 증식에 기초하는 질병들, PI3, COX2, BCR-ABL, 세포자살, HIV LTR 전사 또는 VEGF1들을 치료하고, 그리고 L651582 또는 CAI로 주어지는 것과 비교할 때 약물 독성의 민감한 표적들인 비-암성의 조직(noncancerous tissues)들 내의 상기 약물의 수준들을 10 내지 100%로 감소시키는 것에 의하여 상기 약물의 독성의 2차 효과들을 감소시키기 위한 CTO의 조성물들을 제공하는 것이다.

본 발명의 바람직한 구체예는 1:1의 염기:산의 비율, 바람직하게는 1:2의 비율의 CTO를 포함하고, 본 발명의 가장 바람직한 구체예는 고형암, 황반변성, 망막병증, 만성 골수성 백혈병, PI3, COX2, BCR-ABL, STATS, CrkL, 세포자살, HIV LTR 전사, VEGF1 등과 같은 신호전달경로(signal transduction pathways)들의 조절(modulation) 등을 포함하나 이들에 제한되지 않는 질병들의 치료를 위한 본 발명의 신규한 공정에 의해 제조된 CTO(약 0.7:1.3의 비율의 범위 이내)의 조성물들을 포함한다.

도 1은 CAI의 형태 1 또는 패턴 1의 다형체를 갖는 CTO 샘플 J02642의 CAI:오로트산 또는 CAI:오로트산염으로서의 핵자기공명분광분석(NMR)에 의한 CTO의 구조를 나타내는 그래프이다.
도 2는 CAI의 형태 2 또는 패턴 2의 다형체를 갖는 CTO 샘플 J02642의 CAI:오로트산 또는 CAI:오로트산염으로서의 핵자기공명분광분석에 의한 CTO의 구조를 나타내는 그래프이다.
도 3은 CAI의 형태 1 또는 패턴 1의 다형체를 갖는 CTO 샘플 J02642의 고해상도 회절 다이아그램을 나타내는 그래프이다.
도 4는 CAI의 형태 2 또는 패턴 2의 다형체를 갖는 CTO 샘플 J02642의 고해상도 회절 다이아그램을 나타내는 그래프이다.
도 5는 CAI의 형태 1 또는 패턴 1의 다형체를 갖는 CTO 샘플 J02642의 퓨리에-변환 적외선 분광분석을 나타내는 그래프이다.
도 6은 CAI의 형태 2 또는 패턴 2의 다형체를 갖는 CTO 샘플 J02642의 퓨리에-변환 적외선 분광분석을 나타내는 그래프이다.

본 발명은 5-아미노 또는 치환된 아미노 1,2,3-트리아졸 또는 이들의 치환된 아미노 1,2,3-트리아졸(CAI)들의 신규한 다형체들을 제공하며, 하기 화학식 1의 화합물들의 하나의 클래스를 포함한다. 상기 CAI의 신규한 다형체들은 핵자기공명분광분석(NMR), 시차주사열량계(DSC), 퓨리에-변환 적외선분광분석(FT-IR) 및 X선 분말 회절분석(XRDP) 등과 같은 기술들에 의해 특정된 바와 같은 형태 1 또는 형태 2를 포함하나, 이들에 제한되는 것은 아니다.

화학식 1

여기에서, R₁은 하기 화학식 2를 가지며, 여기에서

R₁은

이며, 여기에서 p는 0 내지 2이고; m은 0 내지 4이고; 그리고 n은 0 내지 5이고; X는 O, S, SO, SO₂, CO, CHCN, CH₂ 또는 C=NR₆이고, 여기에서 R₆은 수소, 저급 알킬, 히드록시, 저급 알콕시, 아미노, 저급 알킬아미노, 저급 이알킬아미노(dilower alkyl amino) 또는 시아노이고; 그리고 R₄ 및 R₅들은 독립적으로 할로겐(F, Cl, Br), 시아노, 트리플루오로메틸, 저급 알카노일(lower alkanoyl), 니트로, 저급 알킬, 저급 알콕시, 카르복시, 저급 카르브알콕시(lower carbalkoxy), 트리플루오로메톡시, 아세트아미도, 저급 알킬티오, 저급 알킬설피닐(lower alkylsulfinyl), 저급 알킬설포닐(lower alkylsulfonyl), 트리클로로비닐(trichlorovinyl), 트리플루오로메틸티오(trifluoromethylthio), 트리플루오로메틸설피닐(trifluoromethylsulfinyl) 또는 트리플루오로메틸설포닐(trifluoromethylsulfonyl)이고; R₂는 아미노, 저급 일알킬아미노 또는 이알킬아미노(mono or dilower alkyl amino), 아세트아미도, 아세트이미도(acetimido), 우레이도(ureido), 포름아미도(formamido), 포름이미도(formimido) 또는 구아니디노(guanidino)이고; 그리고 R₃는 카르바모일(carbamoyl), 시아노, 카르바조일(carbazoyl), 아미디노(amidino) 또는 N-히드록시카르바모일(N-hydroxycarbamoyl)이고; 여기에서 상기 저급 알킬, 저급 알킬 함유, 저급 알콕시 및 저급 알카노일기들은 1 내지 3개의 탄소원자들을 포함한다.

상기 5-아미노 또는 치환된 아미노 1,2,3-트리아졸 화합물은 본 발명의 개선되고 그리고 보다 안전한 공정에 의하여 오로트산과 반응하여 1:1 내지 1:4(염기:산)의 범위 이내의 비율의 5-아미노 또는 치환된 아미노 1,2,3-트리아졸 화합물의 오로트산염 화합물들을 형성하고, 본 발명의 방법들에 따라 사용하기 위한 CTO들을 형성한다.

CAI의 신규한 다형체들은 오로트산과 더 반응하여 하기 화학식 2의 화합물들의 하나의 클래스의 오로트산염 화합물들을 형성한다:

화학식 2

여기에서 오로트산은 R₂에 이온적으로 결합되고,

R₁은

이며, 여기에서 p는 0 내지 2이고; m은 0 내지 4이고; 그리고 n은 0 내지 5이고; X는 O, S, SO, SO₂, CO, CHCN, CH₂ 또는 C=NR₆이고, 여기에서 R₆은 수소, 저급 알킬, 히드록시, 저급 알콕시, 아미노, 저급 알킬아미노, 저급 이알킬아미노 또는 시아노이고; 그리고 R₄ 및 R₅들은 독립적으로 할로겐(F, Cl, Br), 시아노, 트리플루오로메틸, 저급 알카노일, 니트로, 저급 알킬, 저급 알콕시, 카르복시, 저급 카르브알콕시, 트리플루오로메톡시, 아세트아미도, 저급 알킬티오, 저급 알킬설피닐, 저급 알킬설포닐, 트리클로로비닐, 트리플루오로메틸티오, 트리플루오로메틸설피닐 또는 트리플루오로메틸설포닐이고; R₂는 아미노, 저급 일알킬아미노 또는 이알킬아미노, 아세트아미도, 아세트이미도, 우레이도, 포름아미도, 포름이미도 또는 구아니디노이고; 그리고 R₃는 카르바모일, 시아노, 카르바조일, 아미디노 또는 N-히드록시카르바모일이고; 여기에서 상기 저급 알킬, 저급 알킬 함유, 저급 알콕시 및 저급 알카노일기들은 1 내지 3개의 탄소원자들을 포함한다.

본 명세서에서 정의된 바와 같은 "CTO"의 바람직한 구체예들은 C₂₂H₁₆Cl₃N₇O₆의 실험식, 580.76의 분자량, 201℃ 및 236℃의 2개의 상전이 융점(transition Melting Points)들을 갖는다. CTO는 오로트산에 이온적으로 결합된 CAI의 신규한 다형체들을 포함한다. CAI는 형태 1(패턴 1) 또는 형태 2(패턴 2)를 포함하여 많은 다형체들을 가지나, 이들에 제한되는 것은 아니다. CTO의 상기 2개의 구체예들은 서로 다른 상전이 융점들을 가지며, 예를 들면, CTO(형태 1, 패턴 1)은 약 136℃, 194℃ 및 235℃의 융점들을 갖고; 그리고 CTO(형태 2, 패턴 2)는 약 137℃ 및 234℃의 융점들을 갖는다. CTO의 상기 2개의 구체예들은 CAI:오로트산 구조와 일치하는 양성자 핵자기공명분광분석(¹H NMR) 스펙트럼들(각각 도 1 및 도 2) 및 형태 1 및 형태 2와 일치하는 퓨리에-변환 적외선분광분석 패턴들(각각 도 3 및 도 4)을 갖는다. CTO는 형태 1 및 형태 2에 대한 X-선 분말 회절 패턴들(각각 도 5 및 도 6)로 나타낸 바와 같이 결정이다.

CTO의 바람직한 구체예의 화학명들에는 5-아미노-1-(4-(4-클로로벤조일)-3,5-디클로로벤질-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드(5-amino-1-(4-(4-chlorobenzoyl)-3,5-dichlorobenzyl-1,2,3-triazole-4-carboxamide), 이의 오로트산을 갖는 화합물; 5-아미노-1-(3,5-디클로로-4-(4-클로로벤조일)벤질)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드(5-amino-1-(3,5-dichloro-4-(4-chlorobenzoyl)benzyl)-1H-1,2,3-triazole-4-carboxamide), 이의 오로트산을 갖는 화합물 및 5-아미노-1-{[3,5-디클로로-4-(4-클로로벤조일)페닐]메틸}-1H,1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드(5-amino-1-{[3,5-dichloro-4-(4-chlorobenzoyl)phenyl]methyl}-1H,1,2,3-triazole-4-carboxamide), 이의 오로트산을 갖는 화합물들이 포함된다.

특히, CTO의 상기 다형체들의 화학 구조는;

이다.

부가의 구체예는 CAI 및 오로트산의 다른 다형체들의 제형(CAO)을 포함한다. 상기 5-아미노 또는 치환된 아미노 1,2,3-트리아졸(CAI)의 신규한 다형체들 또는 5-아미노 또는 치환된 아미노 1,2,3-트리아졸들은 1:1 내지 1:4(염기:산)의 범위 이내에서 오로트산과 혼합되어 본 발명의 상기 방법들에 따라 사용되는 CAO의 제형들을 제공한다.

신규한 공정:

본 발명의 화합물들이 제조될 수 있는 본 발명의 신규한 공정을 하기 반응개략도에서 다섯(5) 단계들로 나타내었다. 특히, 상기 신규한 공정은 소듐아지드 대신 3단계에서 중간체 858.B와 반응하도록 디페닐포스포릴아지드를 사용한다. 이는 중간체 858.C를 형성하기 위한 선행기술에서의 3단계를 제거한다. 상기한 개략도(6단계들)를 참조하시오. 그 상세한 공정들을 실시예들에서 기술하였다. 858.A 내지 858.F들은 이하에서 요약된 바와 같이 중간 생성물(intermediate products) 및 CTO를 나타낸다:

858.A는 t-부틸디메틸실릴-3,5-디클로로벤질에테르(t-butyldimethylsilyl-3,5-dichlorobenzyl ether)를 나타낸다.

858.B는 3,5-디클로로-4-(4-클로로벤조일)벤질알코올(3,5-dichloro-4-(4-chlorobenzoyl)benzyl alcohol)을 나타낸다.

858.C는 3,5-디클로로-4-(4'-클로로벤조일)벤질클로라이드(3,5-dichloro-4-(4'-chlorobenzoyl)benzyl chloride)를 나타낸다.

858.D는 3,5-디클로로-4-(4'-클로로벤조일)벤질아지드(3,5-dichloro-4-(4'-chlorobenzoyl)benzyl azide)를 나타낸다.

858.E는 5-아미노-1-(4-(4-클로로벤조일)-3,5-디클로로벤질)-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드(5-amino-1-(4-(4-chlorobenzoyl)-3,5-dichlorobenzyl)-1,2,3-triazole-4-carboxamide)를 나타낸다.

858.F는 오로트산과 5-아미노-1-(4-(4-클로로벤조일)-3,5-디클로로벤질)-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드의 화합물(CAI:오로트산)(CAI:오로트산염)(CTO)을 나타낸다.

중요하게도, 상기한 공정에 의하여 제조된 CAI, CTO 및 CAO의 서로 다른 다형체들은 선행기술에서 기술된 방법들에 의하여 합성된 CAI와 비교하여 볼 때 설치류(rodents)들에서 보다 덜한 위장병변(gastric lesions)들 및 독성을 나타낸다는 것이 관찰되었다. 이는 소듐아지드 또는 포타슘아지드 등과 같은 독성의 성분들을 사용하지 않은 것에 연관될 수 있다.

상기한 신규한 공정은 또한 CAI, CTO 및 CAO의 신규한 다형체들의 생산이라는 결과를 가져온다. 따라서, 본 발명의 화합물들에는 하나 이상의 서로 다른 결정 구조들로 결정화되는 분자들을 포함하며, 또한 핵자기공명분광분석, 시차주사열량계, 퓨리에-변환 적외선분광분석 및 X선 분말 회절분석(도 1 내지 도 6) 등과 같은 기술들에 의해 특정된 바와 같이 CAI의 서로 다른 다형체들의 서로 다른 화학적 특성들을 나타낸다.

투여량 및 제형들( dosage and formulation )

5-아미노 또는 치환된 아미노 1,2,3-트리아졸들과 마찬가지로 이들의 치환된 유도체들은 선행기술에서 기술된 절차들에 의하여 제조된 CAI의 단점들을 극복한 화학적 및 생물학적 특성들을 갖는 서로 다른 다형체들로 제조되었다.

게다가, 5-아미노 또는 치환된 아미노 1,2,3-트리아졸들과 마찬가지로 치환된 유도체들은 오로트산과 화학적으로 반응하여 1:1 내지 1:4(염기:산, 독특한 생물학적 이용가능성, 약동력학적 특성들, 안전성 및 유효성을 갖는)의 비율 내의 오로트산염들(CTO)을 형성한다.

대안의 구체예는 5-아미노 또는 치환된 아미노 1,2,3-트리아졸들과 마찬가지로 이들의 치환된 유도체들을 1:1 내지 1:4(염기:산)의 비율로 오로트산과 혼합되어 CAI 및 오로트산(CAO)의 제형들을 형성한다.

상기한 약제학적 조성물들 및 제형들은 원발성 또는 전이성 종양들, 만성 골수성 백혈병, 황반변성, 망막병증 및 다른 세포 증식성 질병(cell proliferative diseases)들의 예방 및 치료를 위한 포유동물들에의 투여를 위한 약제학적 제제(pharmaceutical preparations)들로 제형화될 수 있다. 다수의 트리아졸 오로트산염 화합물들이 직접적으로 유기산염들로서 또는 약제학적으로 호환되는 상대이온(counterions)들과 함께 단순히 수용성인 형태로 제공될 수 있다. 염들은 대응하는 유리 염기 형태(free base forms)들에 비해 수성 또는 다른 양성자성 용매들에서 보다 가용성인 경향이 있다. 상기 치료학적 화합물들 또는 약제학적 조성물들은 정맥내로(intravenously), 복막내로(intraperitoneally), 피하내로(subcutaneously), 근육내로(intramuscularly), 척수강내로(intrathecally), 경구적으로(orally), 직장으로(rectally), 국소적으로(topically) 또는 에어로졸(aerosol)에 의해 투여될 수 있다.

경구 투여에 적절한 제형들에는 고체 분말 제형들, 염수(saline), 물 또는 폴리에틸렌글리콜 400(PEG 400) 등과 같은 희석제(diluents)들에 용해된 활성화합물의 액체 용액들; 각각이 소정량(predetermind amount)의 고체, 분말, 과립(granules) 또는 젤라틴(gelatin)으로서의 활성성분을 포함하는 캡슐 또는 정제들(tablets); 근사한 매질 내의 현탁액(suspensions)들; 및 에멀젼(emulsions)들이 포함된다.

비경구적 투여(parenteral administration)에 적절한 제형들에는 수성 또는 비-수성의 등장의 멸균 용액(isotonic sterile solutions)들이 포함되며, 이들은 완충제(buffer), 항산화제(antioxidants) 및 보존제(preservatives)들을 포함한다. 상기 제형들은 단위투여량(unit dose) 또는 다중-투여량(multi-dose)의 밀봉된 용기들 내에 존재할 수 있다.

CTO의 경구 투여를 위한 환자 투여량들은 0.25 내지 500㎎/일, 통상적으로는 25 내지 100㎎/일 그리고 전형적으로는 50 내지 400㎎/일의 범위이다. 환자 체중의 관점들에서 언급하면, 일반적인 투여량은 0.005 내지 10㎎/㎏/일, 통상적으로는 0.5 내지 2.0㎎/㎏/일, 전형적으로는 1.0 내지 8.0㎎/㎏/일의 범위이다. 환자 체표면적(body surface areas)의 관점들에서 언급하면, 일반적인 투여량은 0.1 내지 300㎎/㎡/일, 통상적으로는 20 내지 250㎎/㎡/일, 전형적으로는 25 내지 50㎎/㎡/일의 범위이다. 투여하는 양 및 간격(interval)은 항-증식성, 항-전이성의 효과들, 항혈관형성 효과(antiangiogenic effects) 또는 다른 이상신호전달 및 증식에 기초하는 질병들의 치료학적 효과들을 유지하기에 충분한 활성 부분(active moiety)의 혈장 수준(plasma levels)들을 제공하도록 개별적으로 조절될 수 있다.

투여량들은 투여의 경로에 따라 예를 들면 정맥내, 흡기(inhalation)/에어로졸, 직접적인 복막내 또는 피하, 국소적 또는 척수강 투여에 따라 조절될 수 있다.

리포좀(liposomes), 나노입자(nanoparticles), 현탁액(suspensions) 및 에멀젼들을 포함하여 약리학적 화합물들에 대한 다양한 전달체계(delivery systems)들이 사용될 수 있으나, 이들에 제한되는 것은 아니다. 상기 약제학적 조성물들에는 또한 적절한 고체 또는 겔상(gel phase)의 담체(carriers)들 또는 부형제(excipients)들이 포함될 수 있다. 이러한 담체들 또는 부형제들의 예들에는 칼슘카보네이트(calcium carbonate), 칼슘포스페이트(calcium phosphate), 여러 당류(various sugars), 녹말, 셀룰로오스 유도체들, 젤라틴 및 폴리에틸렌글리콜 등과 같은 중합체들이 포함될 수 있으나, 이들에 제한되는 것은 아니다.

더욱이, 표적화된 약물 전달체계(targeted drug delivery system) 내, 예를 들면, 나노입자들 및 다른 형태들로서 종양-특이적 항체(tumor-specific antibody)로 코팅된 리포좀 내에서 상기 약물들을 투여할 수 있다. 상기 리포좀 또는 나노입자는 종양 또는 다른 질병 표적을 표적으로 하고 그리고 이들에 의해 선택적으로 흡수될 수 있다.

새로이 개발된 선도 분자(lead molecule) 내로 짜 넣기에 가장 어려운 특성들 중의 하나는 특히 경구적으로 투여되는 화합물들의 경우에서의 소정의 약동력학적 프로파일(pharmacokinetic profile)이다. "가장 경험이 많은 의약 화학자(medicinal chemist)는 다른 방향에서 작업하기 보다는 오히려 표적 수용기(target receptor)에 대한 형편 없는 능력(poor potency)일지라도 고유적으로 양호한 약동력학적 특성들을 갖는 구조적인 계열(structural series)들 내에서 시작하는 것을 선호할 것이다," 문헌 "Organic Chemistry in Drug Discovery, Drug Discovery", Science 303: 1810-1813 (2004)를 참조.

경구적으로 투여된 CTO 의 생물학적 이용가능성을 개선하기

본 발명은 일반적으로 1:1 내지 1:4(염기:산)의 비율의 L651582의 독특한 오로트산염인 CTO의 경구적 생물학적 이용가능성, 전달 및 정화를 증가시키는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 이온화될 수 있는 중심(ionizable center)을 갖는 수불용성의 약물들의 오로트산염들을 제조하여 상기 약물들의 경구적 생물학적 이용가능성, 독성학적 프로파일(toxicology profile) 및 효능을 개선하는 방법들을 제공한다. 바람직하게는 상기 CTO는 1:1의 비율이며, 보다 바람직하게는 이는 1:2의 비율이며, 가장 바람직하게는 이는 0.7:1.3의 비율이다.

양호한 생물학적 이용가능성은 입을 통하여 상기 약물이 전신적 순환(systemic circulation)에 도달할 수 있다는 것을 의미하기 때문에, 구강 경로(oral route)를 통한 약물들의 흡수는 약제산업(pharmaceutical industry)에서 집중적인 조사의 대상이 된다. 경구 흡수(oral absorption)는 투여량 형태(dosage form)로부터의 약물 분해(drug dissolution), 상기 약물이 수성의 환경 및 막과 상호작용하는 방법, 상기 막을 가로지르는 투과 및 장(intestine), 간 및 폐 등과 같은 1차-통과 기관(first-pass organs)들에 의한 비가역적 제거들을 포함하여 상기 약물 특성들 및 위장관의 생리 둘 다에 의해 영향을 받는다. 낮은 용해도를 나타내는 일부 약제학적 시약들은 형편 없는 생물학적 이용가능성 또는 불규칙한 흡수를 나타내며, 불규칙함(irregularity)의 정도는 투여량 수준(dose level), 환자의 영양 공급 상태(fed state) 및 상기 약물의 물리화학적 특성(physicochemical properties) 등과 같은 매개변수들에 의해 영향을 받는다.

융모(villi) 및 미세융모(microvilli)의 존재가 흡수면적을 다중으로 증가시키기 때문에, 큰 표면적으로 인하여 약물 흡수의 대부분이 소장에서 일어난다. 장이 간으로의 물질들의 흐름을 조절하는 전구 또는 관문 조직(anterior or portal tissue)이라는 점에서 장의 순환은 독특하다. 장의 정맥혈은 상기 간에 공급되는 혈액의 약 75%를 구성한다. 따라서, 장에 의해 고도로 정화되는 약물들에 대해서는, 약물 대사(drug metabolism)에 대한 간, 신장 또는 폐의 기여도는 감소될 것이다. 역으로, 장에 의해 거의 추출되지 않는 약물들에 대해서는, 그 물질은 제거를 위한 후속의 기관들 즉 간 및 폐에 도달될 수 있다. 따라서, 상기 장으로 들어가는 약물의 농도 및 장내 유속(intestinal flow rate)은 약물 전달의 속도를 변경시키고 그리고 장내의 속도들과 간의 1차-통과 대사(first-pass metabolism)을 통한 정화에 영향을 준다.

"약물 생물학적 이용가능성(drug bioavailability)"은 본 명세서에서는 시간에 대한 전신적으로 이용가능(systemically available)한 약물의 양으로 정의된다. 본 발명은 약물들을 오로트산염들로 전환시키는 것에 의하여 약제학적 시약들의 약물 생물학적 이용가능성을 증가시킨다. 이는 상기 약물의 친수성(hydrophilic) 및 친유성(lipophilic) 특성들을 변화시켜 상기 약물이 상기 막의 벽을 투과하고 그리고 혈액 관류속도(blood perfusion rate)가 흡수에 대한 전체 속도-제한 단계(overall rate-limiting step)가 되도록 하는 것에 의하거나, 또는 창자(gut) 내에서의 약물의 생체변환(biotransformation)을 저해하는 것에 의하거나 및/또는 상기 창자의 막을 가로질러 혈류(blood stream) 내로의 약물의 순전달(net transport)을 감소시키는 창자 내에서의 능동적 역전달체계(active back transport systems)들을 저해하는 것에 의하여 달성될 수 있다. 어느 경우에서나, 증가된 약물 생물학적 이용가능성이 있는 조성물은 상기 약제학적 시약의 오로트산염이다. 직접적으로 분명하지 않은 이유로, 수-불용성 L651582의 CTO(염기산, 0.5:1 내지 1:2)로의 전환은 치료를 필요로 하는 포유동물에 경구적으로 투여된 약제학적 시약의 생물학적 이용가능성을 증가시키는 방법을 제공한다.

경시적인(시간에 걸친) 집중된 전신적 농도들에서의 변화들은 곡선하 면적(area under the curve ; AUC) 또는 C_max로 표시되며, 이들 두 매개변수들은 당해 기술분야에서는 공지된 것들이다.

본 발명은 조성물이 상기 약제학적 시약의 투여량에 비해 적어도 25 내지 100%의 AUC로 측정되는 바와 같은 약제학적 시약들의 오로트산염의 생물학적 이용가능성을 증가시키는 방법을 제공한다.

본 발명은 적어도 50 내지 100%의 C_max로 측정된 바와 같은 상기 약제학적 시약의 오로트산염의 생물학적 이용가능성을 증가시키는 조성물을 제공한다.

화학요법제(chemotherapeutic agents)들의 "부작용들" 또는 "독성" 또는 "유해한 역효과(adverse drug reaction)"들은 화학요법 투여의 급성병기(acute phase)에서 그리고 무증상의 조직 손상(subclinical tissue damage)를 앓는 암의 치료를 받은 환자들에서 관측된다. 상당히 심각한, 장애를 입히는 그리고 비가역적인 약물-연관 조직 부작용에 대한 보다 높은 인식이 존재한다. 임상의(clinician)는 화학요법제들의 잠재적인 조직/기관 합병증들에 대하여 인식하여야 하고 적절한 경우에 상기 요법을 개시하기 이전에 기초 조직검사(baseline tissue examination)을 수행하여야 한다.

약물의 "정화"는 추출의 기관들로의 혈액의 관류에 의해 일어난다. "추출(extraction)"은 비가역적으로 제거되거나(배설되거나) 또는 다른 화학적 형태로 전환(대사)되는 기간돌로 제공되는 약물의 비율을 의미한다.

본 발명은 약동력학적 연구들에 의하여 상기 약제학적 시약의 투여량에 비해 적어도 25 내지 100%로 측정되는 바와 같이 비-암성 또는 정상의 조직들로부터의 CTO의 오로트산염 유도체들의 정화를 증가시키는 방법을 제공한다.

경구 투여에 따른 약물의 "생물학적 이용가능성"은 상기 약물의 활성 부분 또는 대사산물(metabolite)이 전신적 순환으로 들어가고 그에 의하여 작용의 위치에 접근하는 정도나 또는 속도이다. 약물의 생리화학적 특성들은 그의 흡수 능력 및 혈청 단백질(serum protein)에의 결합(binding)을 제어한다. 상기 약물의 효능은 그 약물의 분자 표적(molecular target)과의 상호작용에 의존적이다. 따라서, 투여량 형태의 특성들은 부분적으로는 그의 화학적 특성들 및 대량 생산에서의 상기 약물의 생산방법에 의존적이다. 주어진 약물의 생물학적 이용가능성, 효능, 화학적 제형들 간의 전달 및 정화들에서의 차이는 임상적 의의(clinical significance)를 가질 수 있다.

심지어 약물이 완전히 흡수되는 경우에도 충분히 빠르게 치료학적 혈액 수준에 도달하기에는 너무 느리게 흡수되거나 또는 매 투여 이후 치료학적 수준에 도달하기에 주어진 높은 약물 농도들로부터 독성이 야기되도록 너무 빠르게 흡수될 수 있기 때문에 "흡수" 속도는 중요하다. 흡수는 수동적 확산(passive diffusion), 능동적 전달(active transport) 또는 촉진적 능동 전달(facilitated active transport)들 중의 어느 하나의 방법에 의하여 일어난다. 수동적 확산은 막의 양 측면들에 대하여 분자들의 농도가 삼투압 균형(osmotic balance)에 도달할 때까지 점막 방벽(mucosal barrier)을 가로지르는 분자들의 단순한 통과이다. 능동적 전달에 있어서는, 분자는 점막(mucosa)을 가로질러 능동적으로 펌핑(actively pumped)된다. 촉진적 전달에 있어서는, 흡수를 위하여 일반적으로 단백질인 담체가 막을 가로질러 분자를 운송할 것이 요구된다. 본 발명은 전달되어야 할 약물이 성공적으로 서로 다른 조직들 및 기관들에 그리고 심지어 혈액-뇌장벽을 가로질러 뇌에 도달하도록 하는 것을 허용하는 화학적 구조들의 CTO 화합물들을 제공한다.

유리 피리미딘(free pyrimidine)인 오로트산은 주요 피리미딘 뉴클레오티드(pyrimidine nucleotide)인 유리딜레이트(uridylate ; UPP)의 합성에서 중요하다. 피리미딘들은 세포기능 조절(cellular regulation) 및 대사에서 핵심적인 역할을 수행한다. 이들은 DNA/RNA 생합성(DNA/RNA biosynthesis)에 대한 기질(substrates), 일부 아미노산들의 생합성의 조절자(regulators) 그리고 인지질(phospholipids), 당지질(glycolipids), 당(sugars) 및 다당류(polysaccharides)의 생합성에서의 보조인자(cofactors)이다. 전통적인 피리미딘 신생 생합성 경로 (classical de novo pyrimidine biosynthesis pathway)는 UMP의 합성으로 종료된다. 문헌 Biochemistry, de. Lubert Stryer, ed, W.H. Freeman & Co NY, 4^th ed, 739-762(1995)를 참조. 본 발명은 하전된 분자 및 유리 오로트산으로서 약물을 방출하도록 하기 위한 분해를 수행하는 하나의 클래스의 CTO를 제공하고, 이는 약물의 단백질들에의 결합을 방지하고 그리고 표적으로의 전달 및 신속한 정화를 용이하게 할 수 있다.

본 발명은 1) CAI + 오로트산의 등가의 투여량의 제형에 비한 CTO의 효능, 2) 폴리에틸렌글리콜 400 내의 CTO에 비한 캡슐화된 고체 CTO로서 주어지는 경우에서의 CTO의 생물학적 이용가능성 및 정화, 3) 경구적으로 투여된 CTO의 혈액-뇌장벽을 통한 뇌로의 전달, 4) 경구적으로 투여된 CTO의 개(dogs)의 맥락막-망막 복합체 및 유리액(vitreous humor)을 포함하여 서로 다른 눈의 조직들에로의 전달에서의 개선에 대하여 측정된 바와 같은 CTO의 유효성에서의 증가를 나타내는 구체예들을 제공한다.

중요하게도, CTO의 임상전 독성(preclinical toxicity)은 175, 350, 1025㎎/㎏/일로의 경구 경로(PO route)에 의하여 개들에서 결정되었으며, 28일 이후에서 치사는 일어나지 않았다.

실시예들

실시예 1

4-클로로벤조일클로라이드(4- chlorobenzoyl chloride )

차가운 온도(cold temperature)에서 3,5-디클로로벤질알코올(3,5-dichlorobenzyl alcohol ; 1몰(mole))을 3차-부틸디메틸실릴클로라이드(tert-butyldimethylsilyl chloride ; 1.05몰), 99% 이미다졸(2.44몰), N,N-디메틸포름아미드(N,N-dimethylformamide) 내의 4-디메틸아미노피리딘(4-dimethylaminopyridine)으로 처리하여 추출 완결단계(extraction work-up)에서 t-부틸디메틸실릴-3,5-디클로로벤질에테르(t-butyldimethylsilyl-3,5-dichlorobenzyl ether ; 858.A1)을 생성시켰다.

실시예 2

3,5- 디클로로 -4-(4- 클로로벤조일 )벤질알코올(3,5- dichloro -4-(4-chlorobenzoyl)benzyl alcohol )

t-부틸디메틸실릴-3,5-디클로로벤질에테르(858.A1 ; 1몰)을 헥산 내의 부틸리튬(butyl lithium) 1.6M 용액과 반응시키고, 후속하여 차가운 온도에서 테트라하이드로퓨란(tetrahydrofuran) 내에서 4-클로로벤조일클로라이드(1.01몰)와 반응시키고 그리고 그 중간체를 수성 염산(aqueous hydrochloric acid)으로 처리하여 3,5-디클로로-4-(4-클로로벤조일)벤질알코올(858.B)을 수득하였다.

실시예 3

3,5- 디클로로 -4-(4- 클로로벤조일 ) 벤질아지드 (3,5- dichloro -4-(4-chlorobenzoyl)benzyl azide )

3,5-디클로로-4-(4-클로로벤조일)벤질알코올(858.B ; 1몰)을 차가운 온도에서 톨루엔(toluene) 내의 디페닐포스포릴아지드(diphenylphosphoryl azide ; diphenylphosphonic azide ; DPPA ; 1.2몰) 및 1,8-디아자비시클로[5,4,0]운덱-7-엔(1,8-diazabicyclo[5,4,0]undec-7-ene ; 동의어 DBU ; 1.2몰)과 반응시키고, 후속하여 수성의 완결단계(aqueous work-up) 및 알코올 적정(alcohol titration)시켜 3,5-디클로로-4-(4'-클로로벤조일)벤질아지드(858.D)를 수득하였다. DPPA는 다른 유기화합물들의 합성에서 사용되는 유기화합물의 하나이다. 문헌 Aust. J. Chem 26:1591-1593(1973)을 참조. 가열에 대한 DPPA의 안정성은 157℃에서의 이들의 증류에 의해 그리고 175℃의 온도에 도달할 때까지 질소의 격렬한 방출(vigorous evolution)이 관측되지 않았다는 사실에 의해 입증되었다.

실시예 4

5-아미노-1-(4-(4- 클로로벤조일 )-3,5- 디클로로벤질 )-1,2,3- 트리아졸 -4-카르복스아미드( CAJ ; 5- amino -1-(4-(4- chlorobenzoyl )-3,5- dichlorobenzyl )-1,2,3- triazole -4- carboxamide )

3,5-디클로로-4-(4'-클로로벤조일)벤질아지드(858.D ; 1몰)을 뜨거운 아세토니트릴(acetonitrile) 내의 시아노아세트아미드(cyanoacetamide ; 1.69몰) 및 포타슘카보네이트(potassium carbonate ; 6.2몰)와 반응시켜 5-아미노-1-(4-(4-클로로벤조일)-3,5-디클로로벤질)-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드(858.E)를 수득하였다.

실시예 5

5-아미노-1-(4-(4- 클로로벤조일 )-3,5- 디클로로벤질 )-1,2,3- 트리아졸 -4- 카르복스아미드의 오로트산과의 화합물( CAI : 오로트산 )

5-아미노-1-(4-(4-클로로벤조일)-3,5-디클로로벤질)-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드(858.E ; 1몰)를 오로트산(1.03몰) 및 메탄올/물 혼합물과 반응시켜 시차주사열량계(differential scanning calorimetry)로 측정된 약 151℃, 238℃ 및 332℃의 상전이 융점들을 갖는 5-아미노-1-(4-(4-클로로벤조일)-3,5-디클로로벤질)-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드의 오로트산과의 고체 화합물(CAI:오로트산 ; 1:1 ; CTO) 분자량 580.76g을 수득하였다. X선 분말 회절 분석(XRPD) 패턴은 상기 CTO가 결정과 비정형(다형체의) 물질로 이루어짐을 나타내고 있다.

실시예 6

CTO (858.E)와 CAI + 오로트산(1:1)의 항암 활성의 비교

580.8의 분자량의 CTO와 424.6의 분자량의 CAI + 156.1의 분자량의 오로트산의 효과를 피하-이식된 에이취티29 인간 결장 종양 이종이식(s.c.-implanted HT29 human colon tumor xenografts)을 갖는 수컷, 무흉선 NCr-nu/nu 생쥐들에서 시험하였다. 6주령(6 week old) 생쥐들을 HT29 단편들로 이식시키고 그리고 13일 이후 10개체들의 3개의 그룹들로 분류시켰다. 다음 14일(13 내지 26일)에서 그룹 1 대조군(C)은 비히클(vehicle) 만을; 그룹 2 = 343㎎/㎏/투여량의; 그룹 3 = 240㎎/㎏/일의 CAI+103㎎/㎏/일의 오로트산을 급이하였다. 41일째에서, 평균 종양 용적(㎣)을 측정하였으며, 다음과 같다:

그룹 1(대조) = 1436㎣

그룹 2(CTO 343㎎/㎏/일) = 864㎣ (p=0.0050, 그룹 2 :그룹 1)

그룹 3(CAI 250㎎/㎏/일 + 오로트산 103㎎/㎏/일) = 1268㎣ (p=0.2706, 그룹 3 :그룹 1). 이들 결과들은 CTO가 화학적으로 반응하지 않은 등량의 CAI와 오로트산에 비해 종양 성장을 저해함에 있어서 보다 효과적임을 암시한다. 그러나, CAI+오로트산 제형은 어느 정도 종양 저해를 나타내었다.

실시예 7

캡슐 내에 고체로서 또는 폴리에틸렌글리콜 -400 내의 액체로서 경구적으로 주어진 CTO 의 비교

캡슐(그룹 1)에 의하거나 또는 폴리에틸렌글리콜400 내의 경구적 위관(oral gavage)에 의한 단일 투여량 685㎎/㎏ 투여에 의하여 CTO(염기:산, 0.7:1.3)의 생물학적 이용가능성을 결정하였다. 각 그룹에서 2개체의 개(1개체의 암컷/1개체의 수컷(1F/1M))들을 사용하였다. 0, 1, 2, 4, 8, 12, 24, 48, 72 및 92시간들에서 혈액 샘플들을 수집하였다. 고성능액체크로마토그래피/질량분석기(HPLC/MS)에 의해 CAI를 측정하였다.

캡슐을 급이받은 그룹 1: 1시간 후의 혈장 농도(plasma concentrations)들은 수컷 및 암컷 개들에 대하여 155 및 174ng/㎖이었다. C_max는 수컷에 대해서는 12시간에서 5800ng/㎖이었고 그리고 암컷에 대해서는 24시간에서 7950ng/㎖이었다. 수컷 및 암컷 각각에 대하여 반감기(half life)는 18시간과 22.7시간 이었고 그리고 AUC값들은 326 및 277㎍/㎖이었다.

폴리에틸렌글리콜400 내의 위관을 급이받은 그룹 2: 1시간 후의 혈장 농도들은 수컷 및 암컷 개들에 대하여 511 및 570ng/㎖이었다. C_max는 수컷에 대해서는 24시간에서 6634ng/㎖이었고 그리고 암컷에 대해서는 24시간에서 5350ng/㎖이었다. 생물학적 이용가능성은 그룹 1의 생물학적 이용가능성(100%)의 81.8%이었다.

이들 결과들은 캡슐 내 고체로서 주어진 CTO가 폴리에틸렌글리콜400 내의 CTO 보다 더 나은 흡수 패턴 및 생물학적 이용가능성을 갖는다는 것을 나타내고 있다. 이들 및 추가의 결과들에 기초하여, 캡슐들 내의 고체로서 환자들에게 투여될 수 있다.

실시예 8

생쥐들에게 경구적으로 투여된 CTO 가 혈액- 뇌장벽을 가로지름

6개체의 2개의 그룹들로 분류된 6주령의 생쥐들에게 CTO를 경구적으로(폴리에틸렌글리콜400 내에서) 급이하였다. 그룹 1 = 513㎎/㎏; 그룹 2 = 342㎎/㎏으로 2가지의 투여량들이 투여되었다. CTO로의 처치 8시간 후, 뇌조직 내의 CTO 농도(CAI로서)의 측정을 위하여 생쥐들을 안락사시켰다.

그룹 1 - CAI 수준들이 15167±2372ng/g 조직; 그룹 2 - CAI 수준들이 10950±1704ng/g 조직이었고, 둘 다 치료학적 범위(6000ng/㎖) 이내라는 결과들이 얻어졌다. 상기 CTO가 경구적으로 투여되었기 때문에, 이들 결과들은 CTO가 혈액-뇌장벽을 가로지르고 그리고 표적 기관인 뇌에 도달하였다는 것을 나타낸다.

본 발명은 본 발명의 하나의 관점의 설명으로서 의도된 상기 실시예들에서 기술된 상기 구체예들에 의한 범위로 제한되는 것은 아니며, 또한 기능적으로 등가인 임의의 방법들은 본 발명의 관점 내에 속하는 것이다. 결국, 본 명세서에서 나타내고 그리고 기술된 것들에 더해 본 발명의 여러 변형들이 당해 기술분야에서 숙련된 자에게는 앞서의 설명으로부터 명백하게 될 것이다. 이러한 변형들은 첨부된 특허청구범위들의 범위 내에 속하는 것으로 고려되어야 한다.

당해 기술분야에서 숙련된 자들은 단지 반복적인 실험을 사용하여 본 명세서에서 기술된 본 발명의 상기 특정의 구체예들의 임의의 등가물들을 인식하거나 또는 그에 접근할 수 있을 것이다. 이러한 등가물들은 청구범위들에 의해 포함되는 것으로 고려되어야 한다.

Claims

디페닐포스포릴 아지드를 3,5-디클로로-4-(4'-클로로벤조일)벤질 알코올과 반응시켜 3,5-디클로로-4-(4-클로로벤조일)벤질아지드를 수득하는 단계; 및,
2-시아노아세트아미드를 상기 3,5-디클로로-4-(4-클로로벤조일)벤질아지드와 반응시켜5-아미노-1-(4-(4-클로로벤조일)-3,5-디클로로벤질)-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드를 수득하는 단계;를 포함하는
도3의 XRPD 패턴을 가지는 5-아미노-1-(4-(4-클로로벤조일)-3,5-디클로로벤질)-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드의 형태 1의 다형체를 제조하는 방법.
20.2, 24.3, 26.5 및 27의 2θ 피크들을 포함하는 분말 XRPD 패턴을 가지는, 5-아미노-1-(4-(4-클로로벤조일)-3,5-디클로로벤질)-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드의 형태 1의 다형체인 화합물.
제2항에 있어서, 12.1에서의 피크를 추가로 포함하는 XRPD 패턴을 가지는 것을 특징으로 하는 형태 1의 다형체인 화합물.
제3항에 있어서, 23.3에서의 피크를 추가로 포함하는 XRPD 패턴을 가지는 것을 특징으로 하는 형태 1의 다형체인 화합물.
제4항에 있어서, 27.9에서의 피크를 추가로 포함하는 XRPD 패턴을 가지는 것을 특징으로 하는 형태 1의 다형체인 화합물.
디페닐포스포릴 아지드를 3,5-디클로로-4-(4'-클로로벤조일)벤질 알코올과 반응시켜 3,5-디클로로-4-(4-클로로벤조일)벤질아지드를 수득하는 단계; 및,
2-시아노아세트아미드를 상기 3,5-디클로로-4-(4-클로로벤조일)벤질아지드와 반응시켜 5-아미노-1-(4-(4-클로로벤조일)-3,5-디클로로벤질)-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드를 수득하는 단계;를 포함하는
도4의 XRPD 패턴을 가지는 5-아미노-1-(4-(4-클로로벤조일)-3,5-디클로로벤질)-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드의 형태 2의 다형체를 제조하는 방법.
19.2, 23.5, 24.6 및 28.3의 2θ 피크들을 포함하는 분말 XRPD 패턴을 가지는, 5-아미노-1-(4-(4-클로로벤조일)-3,5-디클로로벤질)-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드의 형태 2의 다형체인 화합물.
제7항에 있어서, 21.5에서의 피크를 추가로 포함하는 XRPD 패턴을 가지는 것을 특징으로 하는 형태 2의 다형체인 화합물.
제8항에 있어서, 24.4에서의 피크를 추가로 포함하는 XRPD 패턴을 가지는 것을 특징으로 하는 형태 2의 다형체인 화합물.
제9항에 있어서, 19.8에서의 피크를 추가로 포함하는 XRDP 패턴을 가지는 것을 특징으로 하는 형태 2의 다형체인 화합물.
디페닐포스포릴 아지드를 3,5-디클로로-4-(4'-클로로벤조일)벤질 알코올과 반응시켜 3,5-디클로로-4-(4-클로로벤조일)벤질아지드를 수득하는 단계;
2-시아노아세트아미드를 상기 3,5-디클로로-4-(4-클로로벤조일)벤질아지드와 반응시켜 5-아미노-1-(4-(4-클로로벤조일)-3,5-디클로로벤질)-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드를 수득하는 단계; 및,
오로트산을 상기 5-아미노-1-(4-(4-클로로벤조일)-3,5-디클로로벤질)-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드와 반응시키는 단계;를 포함하는
오로트산과 결합되고, 여기서 상기 오로트산은 염기:산의 몰 비율이 1:1 내지 1:4인 범위에서 이온결합되어 있으며, 실질적으로 도3의 XRPD 패턴을 가지는 5-아미노-1-(4-(4-클로로벤조일)-3,5-디클로로벤질)-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드의 형태 1의 다형체를 제조하는 방법.
4.9, 20.2, 24.3, 26.5 및 28.7의 2θ 피크들을 포함하는 분말 X-레이 회절 패턴을 가지는 오로트산과 결합되고, 여기서 염기:산의 몰 비율이 1:1 내지 1:4의 범위인, 5-아미노-1-(4-(4-클로로벤조일)-3,5-디클로로벤질)-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드의 형태 1의 다형체.
제12항에 있어서, 19.7, 23.3, 28.0 및 27.0의 2θ 피크를 추가로 포함하는 XRPD 패턴을 가지는 것을 특징으로 하는 형태 1의 다형체.
오로트산과 결합되고, 여기서 상기 오로트산은 염기:산의 몰 비율이 1:1 내지 1:4인 범위에서 오로트산과 이온결합되어 있으며, 도3의 XRDP 패턴을 가지는 5-아미노-1-(4-(4-클로로벤조일)-3,5-디클로로벤질)-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드의 형태 1의 다형체.
디페닐포스포릴 아지드를 3,5-디클로로-4-(4'-클로로벤조일)벤질 알코올과 반응시켜 3,5-디클로로-4-(4-클로로벤조일)벤질아지드를 수득하는 단계;
2-시아노아세트아미드를 상기 3,5-디클로로-4-(4-클로로벤조일)벤질아지드와 반응시켜 5-아미노-1-(4-(4-클로로벤조일)-3,5-디클로로벤질)-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드를 수득하는 단계; 및,
오로트산을 상기 5-아미노-1-(4-(4-클로로벤조일)-3,5-디클로로벤질)-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드와 반응시키는 단계;를 포함하는
오로트산과 결합되고, 여기서 상기 오로트산은 염기:산의 몰 비율이 1:1 내지 1:4인 범위에서 이온결합되어 있으며, 도4의 XRPD 패턴을 가지는 5-아미노-1-(4-(4-클로로벤조일)-3,5-디클로로벤질)-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드의 형태 2의 다형체를 제조하는 방법.
19.5, 23.2, 25, 28.7 및 29의 2θ 피크들을 포함하는 분말 X-레이 회절 패턴을 가지는 오로트산과 염기:산의 몰 비율이 1:1 내지 1:4인 범위에서 결합되어 있는, 5-아미노-1-(4-(4-클로로벤조일)-3,5-디클로로벤질)-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드의 형태 2의 다형체.
제16항에 있어서, 21.9, 20.1 및 19.1의 2θ 피크들을 추가로 포함하는 XRPD 패턴을 가지는 것을 특징으로 하는 형태 2의 다형체.
오로트산과 결합되고, 여기서 상기 오로트산은 염기:산의 몰 비율이 1:1 내지 1:4의 비율로 이온결합되어 있으며, XRPD 패턴이 도4와 같은, 5-아미노-1-(4-(4-클로로벤조일)-3,5-디클로로벤질)-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드의 형태 1의 다형체.
제12항 내지 제14항 및 제16항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 염기:산의 몰 비율이 1:1인 것을 특징으로 하는 다형체.
제12항 내지 제14항 및 제16항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 염기:산의 몰 비율이 0.7 내지 1.3인 것을 특징으로 하는 다형체.
삭제
제12항 내지 제14항 및 제16항 내지 제18항 중 어느 한 항에 따르는 다형체를 포함하는, 고형암(solid cancers), 황반변성(macular degeneration), 망박병증(retinopathy), 만성 골수성 백혈병(chronic myeloid leukemia ) 또는 에이즈(AIDS)의 치료에 사용되는 약제.