JP2017203038A - 新規の組成物、ならびに5−アミノまたは置換アミノ1,2,3−トリアゾールおよびトリアゾールオロチン酸塩製剤を調製する方法 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】5−アミノまたは置換アミノ1,2,3−トリアゾールおよびその置換誘導体の新規多形体、カルボキシアミドトリアゾールのオロチン酸塩、1:1〜1:4(塩基:酸)の比のトリアゾールおよびオロチン酸の製剤、ならびにそれらの調製のより安全な方法が開示される。化合物は、固形癌、黄斑変性症、網膜症、慢性骨髄性白血病、AIDS、および異常なシグナル伝達に依存する疾患を含むが、これらに限定されない疾患の制御および治療において有用である。オロチン酸塩製剤を調製する改良された方法は、カルボキシアミドトリアゾールの新規多形体の合成において、安定した効果的でより安全な出発アジド中間体物質を使用する。
【選択図】なし
Description
本出願は、2009年9月4日に出願された米国特許出願シリアル番号12/584,448号の一部継続出願であり、その全体は参照として本明細書に援用される。
本発明は、5−アミノまたは置換アミノ1,2,3−トリアゾールに加えてその置換誘導体(カルボキシアミドトリアゾールまたはCAIと本明細書において称される)の新規化学化合物、5−アミノまたは置換アミノ1,2,3−トリアゾールオロチン酸塩に加えてその置換誘導体(定義された塩基:酸比で、CTO)の製剤、5−アミノまたは置換アミノ1,2,3−トリアゾールオロチン酸塩に加えてその置換誘導体およびオロチン酸(定義された塩基:酸比で、CAO)の製剤に関し、CAIおよびオロチン酸塩製剤(CTOおよびCAO)のための合成経路において必要な中間体アジド物質を合成するために、安定したより効果的でより安全な出発物質を使用することによる、それらの調製のより安全な方法に関する。より詳細には、本発明は、5−アミノまたは置換アミノ1,2,3−トリアゾールに加えてその置換誘導体の新規多形体に関する。さらにより詳細には、本発明は、新規の5−アミノまたは置換アミノ1,2,3−トリアゾールオロチン酸塩(範囲1:1〜1:4の最適の塩基:酸比のCTO)に加えて、5−アミノまたは置換アミノ1,2,3−トリアゾールに加えてその置換誘導体および1:1〜1:4の最適の塩基:酸比のオロチン酸(CAO)の製剤に関し、固形癌、黄斑変性症、網膜症、慢性骨髄性白血病、AIDS、ならびに異常なシグナル伝達および増殖に依存する疾患を含むが、これらに限定されない疾患の制御および治療におけるそれらの使用に関する。
式I
R1は
式中、pは0〜2であり;mは0〜4であり;nは0〜5であり;Xは、O、S、SO、SO2、CO、CHCN、CH2、またはC=NR6(式中、R6は、水素、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノまたはシアノである)であり;ならびに、R4およびR5は、独立して、ハロゲン(F、Cl、Br)、シアノ、トリフルオロメチル、低級アルカノイル、ニトロ、低級アルキル、低級アルコキシ、カルボキシ、低級カルバルコキシ(carbalkoxy)、トリフロロメトキシ(trifuloromethoxy)、アセトアミド、低級アルキルチオ、低級アルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニル、トリクロロビニル、トリフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルスルフィニル、またはトリフルオロメチルスルホニルであり;R2は、アミノ、モノ低級アルキルアミノもしくはジ低級アルキルアミノ、アセトアミド、アセトイミド、ウレイド、ホルムアミド、ホルムイミドまたはグアニジノであり;ならびにR3は、カルバモイル、シアノ、カルバゾイル、アミジノまたはN−ヒドロキシカルバモイルであり;低級アルキル、 を含む低級アルキル、低級アルコキシおよび低級アルカノイル基は1〜3の炭素原子を含む。]
式II
R1は、
式中、pは0〜2であり;mは0〜4であり;nは0〜5であり;Xは、O、S、SO、SO2、CO、CHCN、CH2、またはC=NR6(式中、R6は、水素、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノまたはシアノである)であり;ならびに、R4およびR5は、独立して、ハロゲン(F、Cl、Br)、シアノ、トリフルオロメチル、低級アルカノイル、ニトロ、低級アルキル、低級アルコキシ、カルボキシ、低級カルバルコキシ(carbalkoxy)、トリフロロメトキシ(trifuloromethoxy)、アセトアミド、低級アルキルチオ、低級アルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニル、トリクロロビニル、トリフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルスルフィニル、またはトリフルオロメチルスルホニルであり;R2は、アミノ、モノ低級アルキルアミノもしくはジ低級アルキルアミノ、アセトアミド、アセトイミド、ウレイド、ホルムアミド、ホルムイミドまたはグアニジノであり;ならびにR3は、カルバモイル、シアノ、カルバゾイル、アミジノまたはN−ヒドロキシカルバモイルであり;低級アルキル、 を含む低級アルキル、低級アルコキシおよび低級アルカノイル基は1〜3の炭素原子を含む。]の化合物のクラスのオロチン酸塩化合物を形成する。
1型および2型のX線粉末回折パターンによって示されるようにCTOは結晶である(それぞれ図5および図6)。
5−アミノもしくは置換アミノ1,2,3−トリアゾール(CAI)、または5−アミノ1,2,3−トリアゾールもしくは置換アミノ1,2,3−トリアゾールの新規多形体を、1:1〜1:4(塩基:酸)の範囲でオロチン酸と混合して、本発明の方法に記載のCAO使用の製剤を提供する。
本発明の化合物を調製できる、本発明の新規の方法は、5工程の以下の反応スキームIIで示される。より具体的には、新規の方法はジフェニルホスホルイルアジドを使用して、工程3において、アジ化ナトリウムと反応させる代わりに、中間体858.Bと反応させる。これは、中間体858.Cを形成する先行技術における工程3を除去する。上記のスキームI(6工程)を参照されたい。詳細な方法は実施例中で記載される。858.A〜858.Fは以下に要約される中間生産物およびCTOを表わす。
858.Aはt−ブチルジメチルシリル−3,5−ジクロロベンジルエーテルを表わす。
858.Bは3,5−ジクロロ−4−(4−クロロベンゾイル)ベンジルアルコールを表わす。
858.Cは3,5−ジクロロ−4−(4’−クロロベンゾイル)ベンジルクロライドを表わす。
858.Dは3,5−ジクロロ−4−(4’−クロロベンゾイル)ベンジルアジドを表わす。
858.Eは5−アミノ−1−(4−(4−クロロベンゾイル)−3,5−ジクロロベンジル)−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキサミドを表わす。
858.Fは5−アミノ−1−(4−(4−クロロベンゾイル)−3,5−ジクロロベンジル)−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキサミド(オロチン酸との化合物)(CAI:オロチン酸)(CAI:オロチン酸塩)(CTO)を表わす。
5−アミノまたは置換アミノ1,2,3−トリアゾールに加えてその置換誘導体を、先行技術中で記載された手順によって生産されたCAIの短所を克服する、化学的および生物学的特性を有する異なる多形体へ製造した。
本発明は、概して、CTO(比1:1〜1:4(塩基:酸)のL651582の独特なオロチン酸塩)の経口生体利用率、送達およびクリアランスを増加させる方法に関する。
本発明は、薬物の経口生体利用率、毒性学プロファイルおよび有効性の改良するために、イオン化中心を有する非水溶性薬物のオロチン酸塩を調製するために方法を提供する。好ましくはCTOは比1:1であり、より好ましくは比1:2であり、最も好ましくは比0.7:1.3である。
4−クロロベンゾイルクロライド
3,5−ジクロロベンジルアルコール(1モル)を、tert−ブチルジメチルシリルクロライド(1.05モル)、99%イミダゾール(2.44モル)、N,N−ジメチルホルムアミド中の4−ジメチルアミノピリジンで低温で処理して、抽出操作でt−ブチルジメチルシリル−3,5−ジクロロベンジルエーテル(858.A1)を生産する。
3,5−ジクロロ−4−(4−クロロベンゾイル)ベンジルアルコール
t−ブチルジメチルシリル−3,5−ジクロロベンジルエーテル(858.A1)(1モル)を、ヘキサン中のn−ブチルリチウム1.6M溶液、続いてテトラヒドロフラン中の4−クロロベンゾイルクロライド(1.01モル)と低温で反応させ、塩酸水溶液で中間体を処理して3,5−ジクロロ−4−(4−クロロベンゾイル)ベンジルアルコール(858.B)を得た。
3,5−ジクロロ−4−(4−クロロベンゾイル)ベンジルアジド
3,5−ジクロロ−4−(4−クロロベンゾイル)ベンジルアルコール(858.B)(1モル)を、トルエン中のジフェニルホスホリルアジド(ジフェニルホスホニックアジド)(DPPA)(1.2モル、および1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(異名:DBU)(1.2モル))と低温で反応させ、続いて水性の操作およびアルコール滴定を行い、3,5−ジクロロ−4−(4’−クロロベンゾイル)ベンジルアジド(858.D)を得た。DPPAは、他の有機化合物の合成において使用される有機化合物である。Aust. J. Chem 26:1591-1593 (1973)。加熱に対するDPPAの安定性は、157℃での蒸留、および175℃の温度が到達するまで窒素の激しい発生が観察されないという事実によって示される。
5−アミノ−1−(4−(4−クロロベンゾイル)−3,5−ジクロロベンジル)−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキサミド(CAI)
3,5−ジクロロ−4−(4’−クロロベンゾイル)ベンジルアジド(858.D)(1モル)を、熱アセトニトリル中のシアノアセトアミド(1.69モル)、および炭酸カリウム(6.2モル)と反応させて、5−アミノ−1−(4−(4−クロロベンゾイル)−3,5−ジクロロベンジル)−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキサミド(858.E)を得た。
5−アミノ−1−(4−(4−クロロベンゾイル)−3,5−ジクロロベンジル)−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキサミド(オロチン酸との化合物)、(CAI:オロチン酸)
5−アミノ−1−(4−(4−クロロベンゾイル)−3,5−ジクロロベンジル)−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキサミド(858.E)(1モル)を、オロチン酸(1.03モル)およびメタノール/水混合物と反応させて、5−アミノ−1−(4−(4−クロロベンゾイル)−3,5−ジクロロベンジル)−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキサミド(オロチン酸との固体化合物)(CAI:オロチン酸;1:1)、(CTO)(858.F)を得た。これは分子量580.76gであり、示差走査熱量測定法によって測定された約151℃、238℃および332℃の転移融点を有する。XRPDパターンは、CTOが結晶性および非晶性の(多形)材料からなることを示す。
CAI+オロチン酸(1:1)とCTO(858.F)の抗癌活性の比較
CTO(分子量580.8)およびCAI(分子量424.6)+オロチン酸(分子量156.1)の効果を、オスの無胸腺のNCr−nu/nuマウスの皮下に移植されたHT29ヒト結腸腫瘍異種移植において研究した。6週間齢のマウスにHT29断片を移植し、13日後に10匹の3群に分類した。次の14日間(13〜26日目)、群1対照(C)に媒質;群2=343mg/kg/用量;群3=240mg/kg/日のCAI+103mg/kg/日のオロチン酸を投与した。41日目に、以下に示されるように、平均腫瘍体積(mm3)が測定された。
群1(対照)=1436mm3
グループ2(CTO 343mg/kg/日)=864 mm3(p=0.0050、群2vs群1)
群3(CAI 250mg/kg/日+オロチン酸103mg/kg/日)=1268 mm3(p=0.2706、群3vs群1)。これらの結果は、CTOは、化学的に反応させないCAIおよびオロチン酸の同等量よりも、腫瘍増殖の阻止により効果的であることを示唆する。しかしながら、CAI+オロチン酸製剤はある程度の腫瘍阻止を示した。
カプセルの固体またはPEG−400の液体として経口的に与えられたCTOの比較
CTO(塩基:酸、0.7:1.3)の生体利用率を、カプセル(群1)で、またはPEG400(群2)の経口強制投与で、単回用量685mg/kgを投与することによって決定した。2匹のイヌ(1匹メス/1匹オス)を各群で使用した。血液サンプルを、0、1、2、4、8、12、24、48、72および92時間で収集した。CAIはHPLC/MSによって測定した。
マウスに経口的に与えたCTOは血液脳関門を通過する。
6匹の2群に分類した6週齢のマウスにCTOを経口的に(PEG400中で)与えた。
2用量(群1=513mg/kg;群2=342mg/kg)で投与した。CTOによる処理の8時間後に、脳組織中のCTO濃度(CAIとして)の測定のために、マウスを安楽死させた。
本発明のまた別の態様は、以下のとおりであってもよい。
〔1〕式
R1は、
式中、pは0〜2であり;mは0〜4であり;nは0〜5であり;Xは、O、S、SO、SO2、CO、CHCN、CH2、またはC=NR6(式中、R6は、水素、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノまたはシアノである)であり;ならびに、R4およびR5は、独立して、ハロゲン(F、Br、CL)、シアノ、トリフルオロメチル、低級アルカノイル、ニトロ、低級アルキル、低級アルコキシ、カルボキシ、低級カルバルコキシ、トリフルオロメトキシ、アセトアミド、低級アルキルチオ、低級アルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニル、トリクロロビニル、トリフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルスルフィニル、またはトリフルオロメチルスルホニルであり;R2は、アミノ、モノ低級アルキルアミノもしくはジ低級アルキルアミノ、アセトアミド、アセトイミド、ウレイド、ホルムアミド、ホルムイミドまたはグアニジノであり;ならびにR3は、カルバモイル、シアノ、カルバゾイル、アミジノまたはN−ヒドロキシカルバモイルであり;低級アルキル、を含む低級アルキル、低級アルコキシおよび低級アルカノイル基は1〜3の炭素原子を含む。]
を有する塩基の多形型を含む、化合物。
〔2〕5−アミノ−1−(4−(4−クロロベンゾイル)−3,5−ジクロロベンジル)−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキサミドである、前記〔1〕に記載の化合物。
〔3〕5−アミノ−1−{[3,5−ジクロロ−4−(4−クロロベンゾイル)フェニル]メチル}−1H,1,2,3−トリアゾール−4−カルボキサミドである、前記〔1〕に記載の化合物。
〔4〕5−アミノ−1−(3,5−ジクロロ−4−(4−クロロベンゾイル)ベンジル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキサミドである、前記〔1〕に記載の化合物。
〔5〕前記多形型が1型または2型を含む、前記〔1〕に記載の化合物。
〔6〕式
R1は、
式中、pは0〜2であり;mは0〜4であり;nは0〜5であり;Xは、O、S、SO、SO2、CO、CHCN、CH2、またはC=NR6(式中、R6は、水素、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノまたはシアノである)であり;ならびに、R4およびR5は、独立して、ハロゲン(F、Br、Cl)、シアノ、トリフルオロメチル、低級アルカノイル、ニトロ、低級アルキル、低級アルコキシ、カルボキシ、低級カルバルコキシ、トリフルオロメトキシ、アセトアミド、低級アルキルチオ、低級アルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニル、トリクロロビニル、トリフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルスルフィニル、またはトリフルオロメチルスルホニルであり;R2は、アミノ、モノ低級アルキルアミノもしくはジ低級アルキルアミノ、アセトアミド、アセトイミド、ウレイド、ホルムアミド、ホルムイミドまたはグアニジノであり;ならびにR3は、カルバモイル、シアノ、カルバゾイル、アミジノまたはN−ヒドロキシカルバモイルであり;低級アルキル、を含む低級アルキル、低級アルコキシおよび低級アルカノイル基は1〜3の炭素原子を含む。]
を有する塩基の多形型を含む、オロチン酸化合物。
〔7〕オロチン酸と結合された5−アミノ−1−(4−(4−クロロベンゾイル)−3,5−ジクロロベンジル)−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキサミドである、前記〔6〕に記載の化合物。
〔8〕オロチン酸と結合された5−アミノ−1−{[3,5−ジクロロ−4−(4−クロロベンゾイル)フェニル]メチル}−1H,1,2,3−トリアゾール−4−カルボキサミドである、前記〔6〕に記載の化合物。
〔9〕オロチン酸と結合された5−アミノ−1−(3,5−ジクロロ−4−(4−クロロベンゾイル)ベンジル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキサミドである、前記〔6〕に記載の化合物。
〔10〕前記塩基:酸比が、1:1〜1:4の範囲である、好ましくは1:1および最も好ましくは0.7:1.3である、前記〔6〕に記載の化合物。
〔11〕前記多形型が1型または2型を含む、前記〔6〕に記載の化合物。
〔12〕式
〔13〕式、
R1は、
式中、pは0〜2であり;mは0〜4であり;nは0〜5であり;Xは、O、S、SO、SO2、CO、CHCN、CH2、またはC=NR6(式中、R6は、水素、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノまたはシアノである)であり;ならびに、R4およびR5は、独立して、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、低級アルカノイル、ニトロ、低級アルキル、低級アルコキシ、カルボキシ、低級カルバルコキシ、トリフルオロメトキシ、アセトアミド、低級アルキルチオ、低級アルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニル、トリクロロビニル、トリフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルスルフィニル、またはトリフルオロメチルスルホニルであり;R2は、アミノ、モノ低級アルキルアミノもしくはジ低級アルキルアミノ、アセトアミド、アセトイミド、ウレイド、ホルムアミド、ホルムイミドまたはグアニジノであり;ならびにR.3は、カルバモイル、シアノ、カルバゾイル、アミジノまたはN−ヒドロキシカルバモイルであり;低級アルキル、を含む低級アルキル、低級アルコキシおよび低級アルカノイル基は1〜3の炭素原子を含む。]
を有する塩基を含むオロチン酸塩化合物の調製のための、塩基の存在下における3,5−ジクロロ−4−(4’−クロロベンゾイル)ベンジルアジドとのアセトニトリルの反応を含む、新規方法。
〔14〕前記オロチン酸化合物が、オロチン酸と結合される5−アミノ−1−(4−(4−クロロベンゾイル)−3,5−ジクロロベンジル)−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキサミドである、前記〔13〕に記載の新規方法。
〔15〕前記オロチン酸化合物が、オロチン酸と結合される5−アミノ−1−{[3,5−ジクロロ−4−(4−クロロベンゾイル)フェニル]メチル}−1H,1,2,3−トリアゾール−4−カルボキサミドである、前記〔13〕に記載の新規方法。
〔16〕前記オロチン酸化合物が、オロチン酸と結合される5−アミノ−1−(3,5−ジクロロ−4−(4−クロロベンゾイル)ベンジル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキサミドである、前記〔13〕に記載の新規方法。
〔17〕前記オロチン酸化合物が、0.5:1〜1:2、好ましくは1:1、および最も好ましくは0.7:1.3の範囲の塩基:酸比を有する、前記〔13〕に記載の新規方法。
〔18〕前記オロチン酸化合物が、0.7:1.3の塩基:酸比、および式、
〔19〕式、
R1は、
式中、pは0〜2であり;mは0〜4であり;nは0〜5であり;Xは、O、S、SO、SO2、CO、CHCN、CH2、またはC=NR6(式中、R6は、水素、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノまたはシアノである)であり;ならびに、R4およびR5は、独立して、ハロゲン(Fl、Br、Cl)、シアノ、トリフルオロメチル、低級アルカノイル、ニトロ、低級アルキル、低級アルコキシ、カルボキシ、低級カルバルコキシ、トリフルオロメトキシ、アセトアミド、低級アルキルチオ、低級アルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニル、トリクロロビニル、トリフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルスルフィニル、またはトリフルオロメチルスルホニルであり;R2は、アミノ、モノ低級アルキルアミノもしくはジ低級アルキルアミノ、アセトアミド、アセトイミド、ウレイド、ホルムアミド、ホルムイミドまたはグアニジノであり;ならびにR.3は、カルバモイル、シアノ、カルバゾイル、アミジノまたはN−ヒドロキシカルバモイルであり;低級アルキル、を含む低級アルキル、低級アルコキシおよび低級アルカノイル基は1〜3の炭素原子を含む。]
を有する塩基の多形体の調製のための、塩基の存在下における3,5−ジクロロ−4−(4’−クロロベンゾイル)ベンジルアジドとのアセトニトリルの反応を含む、新規方法。
〔20〕前記化合物が、5−アミノ−1−(4−(4−クロロベンゾイル)−3,5−ジクロロベンジル)−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキサミドである、前記〔19〕に記載の新規方法。
〔21〕前記化合物が、5−アミノ−1−{[3,5−ジクロロ−4−(4−クロロベンゾイル)フェニル]メチル}−1H,1,2,3−トリアゾール−4−カルボキサミドである、前記〔19〕に記載の新規方法。
〔22〕前記化合物が、5−アミノ−1−(3,5−ジクロロ−4−(4−クロロベンゾイル)ベンジル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキサミドである、前記〔19〕に記載の新規方法。
Claims (10)
- オロチン酸と結合した、5−アミノ−1−(4−(4−クロロベンゾイル)−3,5−ジクロロベンジル)−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキサミドの1型多形体であって、
4.9、20.2、24.3、26.5及び28.7の2θにピークを含む、粉末X線回折パターンを有し、
塩基:酸比が、1:1〜1:4の範囲である、多形体。 - 19.7又は28.0又は23.3又は28.0にピークを更に含むXRPDパターンを有する、請求項2に記載の多形体。
- オロチン酸と結合した、5−アミノ−1−(4−(4−クロロベンゾイル)−3,5−ジクロロベンジル)−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキサミドの2型多形体であって、
19.5、23.2、25.0、28.7及び29.0の2θにピークを含む、粉末X線回折パターンを有し、
塩基:酸比が、1:1〜1:4の範囲である、多形体。 - 21.9又は20.1又は19.1又は28.4にピークを更に含むXRPDパターンを有する、請求項5に記載の多形体。
- 塩基:酸比が1:1である、請求項1〜6のいずれか1項に記載の多形体。
- 塩基:酸比が0.7:1.3である、請求項1〜6のいずれか1項に記載の多形体。
- 薬剤としての使用のための、請求項1〜8のいずれか1項に記載の多形体。
- 固形癌、黄斑変性症、網膜症、慢性骨髄性白血病又はAIDSの治療における使用のための、請求項1〜9のいずれか1項に記載の多形体。
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KR102623581B1 (ko) * | 2016-07-18 | 2024-01-11 | 일동제약(주) | 항바이러스성 약물의 오로트산염, 이의 제조 방법 및 상기 염을 포함하는 약제학적 조성물 |
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CN113620892B (zh) * | 2021-10-12 | 2022-02-22 | 广东银珠医药科技有限公司 | 羧胺三唑单晶、制备方法及其组合物和用途 |
Citations (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS60188376A (ja) * | 1984-02-02 | 1985-09-25 | メルク エンド カムパニ− インコ−ポレ−テツド | 5−アミノまたは置換アミノ1,2,3−トリアゾ−ル類 |
JPS6468321A (en) * | 1987-08-20 | 1989-03-14 | Merck & Co Inc | 5-amino or substituted amino-1,2,3-triazoles useful as antiproliferative |
JPH0356417A (ja) * | 1989-05-08 | 1991-03-12 | Merck & Co Inc | 抗転移剤として有用な5―アミノ又は置換アミノ1,2,3―トリアゾール類 |
JPH04506516A (ja) * | 1989-05-19 | 1992-11-12 | アメリカ合衆国 | 抗侵襲剤の治療への応用 |
JPH11510141A (ja) * | 1995-07-21 | 1999-09-07 | コンシュタンティア グルッペ | アミノイミダゾールカルボキサミドおよび5−アミノ、または置換アミノ1,2,3−トリアゾールの塩による癌の治療および阻止 |
JP2008500319A (ja) * | 2004-05-25 | 2008-01-10 | アストラゼネカ アクチボラグ | 細菌感染症の治療のためのmao阻害剤としての3−(4−(2−ジヒドロイソオキサゾール−3−イルピリジン−5−イル)フェニル−5−トリアゾール−1−イルメチルオキサゾリジン−2−オン誘導体 |
JP2008531501A (ja) * | 2005-02-22 | 2008-08-14 | エイ カルマリ ラシダ | 薬剤の経口による生物学的利用能を向上させる方法及びより毒性の少ないオロチン酸塩組成物 |
WO2009042694A1 (en) * | 2007-09-24 | 2009-04-02 | Comentis, Inc. | (3-hydroxy-4-amino-butan-2-yl) -3- (2-thiazol-2-yl-pyrrolidine-1-carbonyl) benzamide derivatives and related compounds as beta-secretase inhibitors for treating |
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Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2415740C2 (de) * | 1974-04-01 | 1983-12-01 | Servomed Arznei GmbH & Co Pharma KG, 8000 München | Verwendung von Orotsäure bei der analgetischen Behandlung mit Dextropropoxyphen, Natriumsalicylat oder Metamizol |
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Patent Citations (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS60188376A (ja) * | 1984-02-02 | 1985-09-25 | メルク エンド カムパニ− インコ−ポレ−テツド | 5−アミノまたは置換アミノ1,2,3−トリアゾ−ル類 |
JPS6468321A (en) * | 1987-08-20 | 1989-03-14 | Merck & Co Inc | 5-amino or substituted amino-1,2,3-triazoles useful as antiproliferative |
JPH0356417A (ja) * | 1989-05-08 | 1991-03-12 | Merck & Co Inc | 抗転移剤として有用な5―アミノ又は置換アミノ1,2,3―トリアゾール類 |
JPH04506516A (ja) * | 1989-05-19 | 1992-11-12 | アメリカ合衆国 | 抗侵襲剤の治療への応用 |
JPH11510141A (ja) * | 1995-07-21 | 1999-09-07 | コンシュタンティア グルッペ | アミノイミダゾールカルボキサミドおよび5−アミノ、または置換アミノ1,2,3−トリアゾールの塩による癌の治療および阻止 |
JP2008500319A (ja) * | 2004-05-25 | 2008-01-10 | アストラゼネカ アクチボラグ | 細菌感染症の治療のためのmao阻害剤としての3−(4−(2−ジヒドロイソオキサゾール−3−イルピリジン−5−イル)フェニル−5−トリアゾール−1−イルメチルオキサゾリジン−2−オン誘導体 |
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WO2009042694A1 (en) * | 2007-09-24 | 2009-04-02 | Comentis, Inc. | (3-hydroxy-4-amino-butan-2-yl) -3- (2-thiazol-2-yl-pyrrolidine-1-carbonyl) benzamide derivatives and related compounds as beta-secretase inhibitors for treating |
Non-Patent Citations (10)
Title |
---|
COTTRELL, I. F. ET AL: "An improved procedure for the preparation of 1-benzyl-1H-1,2,3-triazoles from benzyl azides", JOURNAL OF HETEROCYCLIC CHEMISTRY, vol. 28(2), JPN6016033581, 1991, pages 301 - 4, ISSN: 0004256522 * |
HASCHKE, H.: "A biokinetic model to describe consequences of inhibition/stimulation in DNA-proofreading and -repai", MONATSHEFTE FUER CHEMIE, vol. 134(1), JPN6016033578, 2003, pages 81 - 105, ISSN: 0004256520 * |
HASCHKE, H.: "A Biokinetic Model to Describe Consequences of Inhibition/Stimulation in DNA-Proofreading and -Repai", MONATSHEFTE FUER CHEMIE, vol. 134(4), JPN6016033579, 2003, pages 595 - 617, ISSN: 0004256519 * |
THOMPSON, A. S. ET AL: "Direct conversion of activated alcohols to azides using diphenyl phosphorazidate. A practical altern", JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY, vol. 58 (22), JPN6016033582, 1993, pages 5886 - 5888, ISSN: 0004256524 * |
WU, X. ET AL: "Synthesis of L-651582", ZHONGGUO YIYAO GONGYE ZAZHI, vol. 37(3), JPN6016033580, 2006, pages 147 - 149, ISSN: 0004256521 * |
塩入孝之: "ジフェニルリン酸アジド(DPPA)−この35年", TCIメール, vol. number 134, JPN7016002558, April 2007 (2007-04-01), pages 2 - 25, ISSN: 0004256523 * |
小嶌隆史: "医薬品開発における結晶性選択の効率化を目指して", 薬剤学, vol. 68, no. 5, JPN6009053757, 1 September 2008 (2008-09-01), pages 344 - 349, ISSN: 0004256528 * |
平山令明, 有機化合物結晶作製ハンドブック, JPN6014035600, 2008, pages 17 - 23, ISSN: 0004256525 * |
浅原 照三, 溶剤ハンドブック, JPN6011026738, 1985, pages 47 - 51, ISSN: 0004256526 * |
芹澤一英, 医薬品の多形現象と晶析の化学, JPN6015027444, 2002, pages 273 - 278, ISSN: 0004256527 * |
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