JP2008531501A - 薬剤の経口による生物学的利用能を向上させる方法及びより毒性の少ないオロチン酸塩組成物 - Google Patents
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Abstract
【選択図】 図4
Description
の直接投与と比べて増大することを発見した。オロチン酸CAIはよりよい吸収プロファイルを持ち、これは恐らく嘔吐等の副作用がCAIと比べて少なくなっていることと関連すると思われる。これらの作用は他の使用されている医薬品のオロチン酸塩にも当てはまると予想される。
本明細書で用いられる「薬剤」の用語は、疾病の治療又は予防に使用されることを目的とした化学薬品と定義する。薬剤には、生物に影響を与える合成又は天然の物質や、認可されている調合剤を含む。例えば、調合剤としては、参考文献(The Physician desk Reference 56th ed, pages 101-133 (又は最新版))に記載されているもの等が挙げられる。これらの文献は、本明細書おける参考文献として組み込まれている。「薬剤」の用語の定義には、発見されていない又は利用不可能な好適特性を有する化合物も含まれる。本発明は、荷電、非荷電、親水性、相性イオン又は疎水性の成分から成る薬剤に使用可能であるとともに、これらいずれの物性の組合せも利用可能である。疎水性薬剤とは、非イオン化の薬剤である場合、水よりも、水溶液又は脂肪における薬剤の溶解性が大きい薬剤と定義する。より好適な疎水性薬剤類としては、水よりもオクタノール中でより可溶性を持つ薬剤が挙げられる。
薬剤が速やかに溶解し小腸膜を容易に通過する場合、薬剤は完全に吸収される傾向にあるが、経口投与される薬剤は常に完全に吸収されない。大静脈に到達する前に、薬剤は消化器官を通って移動し、胃壁及び肝臓を通過する必要がある。胃及び小腸は薬剤が通常、代謝される場所である。従って、薬剤は、初回通過代謝中代謝され、全身循環中では測定されない可能性がある。多くの薬剤は、初回通過代謝が高いため低経口による生物学的利用能を有する。
本発明は、薬剤をオロチン酸塩に変換させることで、消化管から十分に吸収されない薬剤の経口による生物学的利用能を向上させる方法について述べている。本発明は、CAIを直接与える場合と比べて、オロチン酸CAIの腫瘍増殖抑制効果が向上している点についても述べている。本発明は、オロチン酸CAIとして投与された薬剤のクリアランスが、CAIを直接与える場合と比べて、増大している点についても述べている。従って、薬剤オロチン酸塩は、低用量の投与で高用量投与時の効果を提供可能であり、さらに、低用量のため薬剤の毒性効果を減少させ、化学療法による急性及び遅延性による悪心又は嘔吐は減少する。よって、特に有用な医薬品オロチン酸塩の処方は、持続的に送達されるため、効き目が素早く低用量の使用で効果が持続し、さまざまな薬剤における相互作用及び副作用を減少させることができる。
図3はオロチン酸CAIの式を示す。オロチン酸塩は米国特許5,861,406号記載の方法により調製され、反応液である水/メタノール(1:4体積)はN,N‐ジメチルアセトアミドに置換して行った。CAI2グラム及びオロチン酸0.87グラムがN,N‐ジメチルアセトアミドに添加され、15分間沸騰させ、得られた溶液を濾過した。冷却、乾燥により白色沈殿物が形成された。CAIの分子量は425であり、オロチン酸CAIの分子量は581である。
雄性Sprague‐Dawley系ラットを一晩絶食させ、体重に対し100mg/kgCAI及び137mg/kgオロチン酸CAIを経口栄養で投与した。血液サンプルは、EDTAが含まれる試験管に、30分、1時間、2時間、4時間、16時間及び48時間の各間隔で採集した。血漿を単離し、CAIの解析を行なった。PKデータ解析はソフト(PK Solutions Pharmakokinetic Software Inc, Montrose Co)を用い解析した。
実験の目的は、LOX IMVIヒト黒色種異種移植片に対するCAI及びオロチン酸CAIの抗腫瘍効果の評価である。該移植片は雌性胸腺欠損NCr‐nuマウスに皮下移植されたものである。
CAI及びオロチン酸CAIについて、フェレットを用い、シスプラチンにより誘起される嘔吐と比較し評価した。フェレットは非常に嘔吐を引き起こす薬剤に対し、感受性が高い。シスプラチン/ドキソルビシン及びシクロホスファミド等の細胞毒性薬による催吐作用はフェレットにおいて評価可能である。CAI、オロチン酸CAI及びシスプラチンのフェレットにおける催吐作用の研究は、参考文献記載の方法(Oncology 53: Suppl 1: 8-17, (1996))によるものである。得られた結果では、CAIもオロチン酸CAIどちらも、イヌにおいてCAI投与時に見られた急性毒性作用は示さなかった。フェレットは、CAI250mg/kg又はPO343mg/kg投与に対して耐性を示し、5時間の観測の間で明らかな作用として、軽度の悪心のみ提示された。オロチン酸CAIは、CAIに比べ催吐作用及び嘔吐を生じさせる可能性が少ないようである。
多くの薬剤は非常に低い水溶性を有する。これは主に高親油性によるものであるが、イオン中心に欠くからでもある。これらの薬剤は、不規則的に及び不完全に吸収される。これは経口投与後消化器官によって吸収されないためで、例えば、ケトコナゾール、フェニトイン及びトリアムテレンが挙げられる。低吸収性は、患者間の薬剤吸収の差異及び体内の薬剤吸収の差異によるものである。従って、主な問題は薬剤設計にある。一方、そのような薬剤でも、イオン中心を有していれば、塩形成により溶解度の向上は可能である。
Claims (50)
- 医薬品の生物学的利用能を向上させる方法であって、
前記方法は、前記医薬品をオロチン酸組成物に変換する段階と、
前記オロチン酸塩を必要とする患者に投与する段階を備え、
前記医薬品は、アセトアニリド、アドリアマイシン、アミノアクリジン、アミノイミダゾール、アミノキノリン、アニリド、アントラサイクリン、抗生剤、抗エストロゲン、ベンザゼピン、ベンズヒドリル化合物、ベンゾジアゼピン、ベンゾフラン、カンナビノイド、セファロスポリン、コルヒチン、環状ペプチド、シクロホスファミド、ジベンザゼピン、ジギタリス配糖体、ジヒドロピリジン、ドキソルビシン、エピジポドフィルロトキシン、エピルビシン、エルゴリン、麦角アルカロイド、フルオロウラシル、イミダゾール、イソキノリン、マクロライド、メトトレキサート、ナフタレン、ナイトロジェンマスタード、オピオイド、オキサジン、オキサゾール、パクリタクセル、フェノチアジン、フェニルアルカミン、フェニルピペリジン、ピペラジン、ピペリジン、多環芳香族炭化水素、ピリジン、ピリジン、ピリミジン、ピロリジン、ピロリジノン、キナゾリン、キノリン、キニーネ、ラウオルフィアアルカロイド、レチノイド、サリチル酸塩、ステロイド、スルホン、スチルベン、スルホニル尿素、タモキシフェン、タキソール、タキソテール、トリアゾール、トロパン、ビンブラスチン又はビンカアルカロイドの群から選択されることを特徴とする、医薬品の生物学的利用能を向上させる方法。 - 前記組成物は前記医薬品オロチン酸塩の生物学的利用能を増大させ、
前記生物学的利用能は前記医薬品オロチン酸塩のAUCにより測定され、
前記組成物は前記生物学的利用能を前記医薬品投与時と比較して少なくとも25%上げることを特徴とする請求項1記載の方法。 - 前記組成物は前記医薬品オロチン酸塩の生物学的利用能を増大させ、
前記生物学的利用能は前記医薬品オロチン酸塩のAUCにより測定され、
前記組成物は前記生物学的利用能を前記医薬品投与時と比較して少なくとも50%上げることを特徴とする請求項1記載の方法。 - 前記組成物は前記医薬品オロチン酸塩の生物学的利用能を増大させ、
前記生物学的利用能は前記医薬品オロチン酸塩のAUCにより測定され、
前記組成物は前記生物学的利用能を前記医薬品投与時と比較して少なくとも100%上げることを特徴とする請求項1記載の方法。 - 前記組成物は前記医薬品オロチン酸塩の生物学的利用能を増大させ、
前記生物学的利用能は前記医薬品オロチン酸塩のCmaxにより測定され、
前記組成物は前記生物学的利用能を前記医薬品投与時と比較して少なくとも50%上げることを特徴とする請求項1記載の方法。 - 前記組成物は前記医薬品オロチン酸塩の生物学的利用能を増大させ、
前記生物学的利用能は前記医薬品オロチン酸塩のCmaxにより測定され、
前記組成物は前記生物学的利用能を前記医薬品投与時と比較して少なくとも100%上げることを特徴とする請求項1記載の方法。 - 前記組成物は前記医薬品オロチン酸塩の生物学的利用能を増大させ、
前記生物学的利用能は前記医薬品オロチン酸塩のCmaxにより測定され、
前記組成物は前記生物学的利用能を前記医薬品投与時と比較して少なくとも200%上げることを特徴とする請求項1記載の方法。 - 前記医薬品の生物学的利用能の増大は血漿において測定されることを特徴とする請求項1記載の方法。
- 医薬品オロチン酸塩の製造方法であって、
前記方法は、
a)前記医薬品及びオロチン酸をN,N‐ジメチルアセトアミドに溶解し、混合物を煮沸させる段階と、
b)前記混合物を冷却し乾燥させ、前記医薬品オロチン酸塩の沈殿物を得る段階
を備えることを特徴とする医薬品オロチン酸塩の製造方法。 - 医薬品のクリアランスを増大させる方法であって、
前記方法は、前記医薬品をオロチン酸塩組成物に変換する段階と、
前記オロチン酸塩を必要とする患者に投与する段階を備え、
前記医薬品は、アセトアニリド、アドリアマイシン、アミノアクリジン、アミノイミダゾール、アミノキノリン、アニリド、アントラサイクリン、抗生剤、抗エストロゲン、ベンザゼピン、ベンズヒドリル化合物、ベンゾジアゼピン、ベンゾフラン、カンナビノイド、セファロスポリン、コルヒチン、環状ペプチド、シクロホスファミド、ジベンザゼピン、ジギタリス配糖体、ジヒドロピリジン、ドキソルビシン、エピジポドフィルロトキシン、エピルビシン、エルゴリン、麦角アルカロイド、フルオロウラシル、イミダゾール、イソキノリン、マクロライド、メトトレキサート、ナフタレン、ナイトロジェンマスタード、オピオイド、オキサジン、オキサゾール、パクリタクセル、フェノチアジン、フェニルアルカミン、フェニルピペリジン、ピペラジン、ピペリジン、多環芳香族炭化水素、ピリジン、ピリジン、ピリミジン、ピロリジン、ピロリジノン、キナゾリン、キノリン、キニーネ、ラウオルフィアアルカロイド、レチノイド、サリチル酸塩、ステロイド、スルホン、スチルベン、スルホニル尿素、タモキシフェン、タキソール、タキソテール、トリアゾール、トロパン、ビンブラスチン又はビンカアルカロイドの群から選択されることを特徴とする、医薬品のクリアランスを増大させる方法。 - 前記組成物は前記医薬品オロチン酸塩のクリアランスを増大させ、
前記クリアランスは薬物動態研究により測定され、
前記組成物は前記クリアランスを前記医薬品投与時と比較して少なくとも25%増大させることを特徴とする請求項10記載の方法。 - 前記組成物は前記医薬品オロチン酸塩のクリアランスを増大させ、
前記クリアランスは薬物動態研究により測定され、
前記組成物は前記クリアランスを前記医薬品投与時と比較して少なくとも50%増大させることを特徴とする請求項10記載の方法。 - 前記組成物は前記医薬品オロチン酸塩のクリアランスを増大させ、
前記クリアランスは薬物動態研究により測定され、
前記組成物は前記クリアランスを前記医薬品投与時と比較して少なくとも100%増大させることを特徴とする請求項10記載の方法。 - 前記組成物は前記医薬品オロチン酸塩のクリアランスを増大させ、
前記クリアランスは腎排泄により測定され、
前記組成物は前記クリアランスを前記医薬品投与時と比較して少なくとも50%増大させることを特徴とする請求項10記載の方法。 - 前記組成物は前記医薬品オロチン酸塩のクリアランスを増大させ、
前記クリアランスは腎排泄により測定され、
前記組成物は前記クリアランスを前記医薬品投与時と比較して少なくとも100%増大させることを特徴とする請求項10記載の方法。 - 前記組成物は該医薬品オロチン酸塩のクリアランスを増大させ、
前記クリアランスは腎排泄により測定され、
前記組成物は前記クリアランスを前記医薬品投与時と比較して少なくとも200%増大させることを特徴とする請求項10記載の方法。 - 前記医薬品のクリアランスの増大は血漿において測定されることを特徴とする請求項10記載の方法。
- 医薬品の毒性を軽減する方法であって、
前記方法は、前記医薬品をオロチン酸塩組成物に変換する段階と、
前記オロチン酸塩を必要とする患者に投与する段階を備え、
前記医薬品は、アセトアニリド、アドリアマイシン、アミノアクリジン、アミノイミダゾール、アミノキノリン、アニリド、アントラサイクリン、抗生剤、抗エストロゲン、ベンザゼピン、ベンズヒドリル化合物、ベンゾジアゼピン、ベンゾフラン、カンナビノイド、セファロスポリン、コルヒチン、環状ペプチド、シクロホスファミド、ジベンザゼピン、ジギタリス配糖体、ジヒドロピリジン、ドキソルビシン、エピジポドフィルロトキシン、エピルビシン、エルゴリン、麦角アルカロイド、フルオロウラシル、イミダゾール、イソキノリン、マクロライド、メトトレキサート、ナフタレン、ナイトロジェンマスタード、オピオイド、オキサジン、オキサゾール、パクリタクセル、フェノチアジン、フェニルアルカミン、フェニルピペリジン、ピペラジン、ピペリジン、多環芳香族炭化水素、ピリジン、ピリジン、ピリミジン、ピロリジン、ピロリジノン、キナゾリン、キノリン、キニーネ、ラウオルフィアアルカロイド、レチノイド、サリチル酸塩、ステロイド、スルホン、スチルベン、スルホニル尿素、タモキシフェン、タキソール、タキソテール、トリアゾール、トロパン、ビンブラスチン又はビンカアルカロイドの群から選択されることを特徴とする、医薬品の毒性を軽減する方法。 - 前記組成物は前記医薬品オロチン酸塩の毒性を軽減し、
前記毒性は前記医薬品オロチン酸塩の嘔吐症状により測定され、
前記組成物は前記毒性を前記医薬品投与時と比較して少なくとも25%軽減することを特徴とする請求項18記載の方法。 - 前記組成物は前記医薬品オロチン酸塩の毒性を軽減し、
前記毒性は前記医薬品オロチン酸塩の嘔吐症状により測定され、
前記組成物は前記毒性を前記医薬品投与時と比較して少なくとも50%軽減することを特徴とする請求項18記載の方法。 - 前記組成物は前記医薬品オロチン酸塩の毒性を軽減し、
前記毒性は前記医薬品オロチン酸塩の嘔吐症状により測定され、
前記組成物は前記毒性を前記医薬品投与時と比較して少なくとも100%軽減することを特徴とする請求項18記載の方法。 - 前記組成物は前記医薬品オロチン酸塩の毒性を軽減し、
前記毒性は前記医薬品オロチン酸塩の肝障害により測定され、
前記組成物は前記毒性を前記医薬品投与時と比較して少なくとも50%軽減することを特徴とする請求項18記載の方法。 - 前記組成物は前記医薬品オロチン酸塩の毒性を軽減し、
前記毒性は前記医薬品オロチン酸塩の肝障害により測定され、
前記組成物は前記毒性を前記医薬品投与時と比較して少なくとも100%軽減することを特徴とする請求項18記載の方法。 - 前記組成物は前記医薬品オロチン酸塩の毒性を軽減し、
前記毒性は前記医薬品オロチン酸塩の肝障害により測定され、
前記組成物は前記毒性を前記医薬品投与時と比較して少なくとも200%軽減することを特徴とする請求項18記載の方法。 - 前記医薬品の毒性の軽減は、肝組織において測定されることを特徴とする請求項24記載の方法。
- 医薬品の有効性を向上させる方法であって、
前記方法は、前記医薬品をオロチン酸塩組成物に変換する段階と、
前記オロチン酸塩を必要とする対象に投与する段階を備え、
前記医薬品は、アセトアニリド、アドリアマイシン、アミノアクリジン、アミノイミダゾール、アミノキノリン、アニリド、アントラサイクリン、抗生剤、抗エストロゲン、ベンザゼピン、ベンズヒドリル化合物、ベンゾジアゼピン、ベンゾフラン、カンナビノイド、セファロスポリン、コルヒチン、環状ペプチド、シクロホスファミド、ジベンザゼピン、ジギタリス配糖体、ジヒドロピリジン、ドキソルビシン、エピジポドフィルロトキシン、エピルビシン、エルゴリン、麦角アルカロイド、フルオロウラシル、イミダゾール、イソキノリン、マクロライド、メトトレキサート、ナフタレン、ナイトロジェンマスタード、オピオイド、オキサジン、オキサゾール、パクリタクセル、フェノチアジン、フェニルアルカミン、フェニルピペリジン、ピペラジン、ピペリジン、多環芳香族炭化水素、ピリジン、ピリジン、ピリミジン、ピロリジン、ピロリジノン、キナゾリン、キノリン、キニーネ、ラウオルフィアアルカロイド、レチノイド、サリチル酸塩、ステロイド、スルホン、スチルベン、スルホニル尿素、タモキシフェン、タキソール、タキソテール、トリアゾール、トロパン、ビンブラスチン又はビンカアルカロイドの群から選択されることを特徴とする、医薬品の有効性を向上させる方法。 - 前記組成物は前記医薬品オロチン酸塩の有効性を向上させ、
前記有効性は前記医薬品オロチン酸塩の腫瘍の成長抑制により測定され、
前記組成物は前記有効性を前記医薬品投与時と比較して少なくとも25%向上させることを特徴とする請求項26記載の方法。 - 前記組成物は前記医薬品オロチン酸塩の有効性を向上させ、
前記有効性は前記医薬品オロチン酸塩の腫瘍の成長抑制により測定され、
前記組成物は前記有効性を前記医薬品投与時と比較して少なくとも50%向上させることを特徴とする請求項26の方法。 - 前記組成物は前記医薬品オロチン酸塩の有効性を向上させ、
前記有効性は前記医薬品オロチン酸塩の腫瘍の成長抑制により測定され、
前記組成物は前記有効性を前記医薬品投与時と比較して少なくとも100%向上させることを特徴とする請求項26記載の方法。 - 前記組成物は前記医薬品オロチン酸塩の安定した濃度を提供することで前記医薬品オロチン酸塩の有効性を向上させ、
前記有効性は前記医薬品オロチン酸塩の安定した血中濃度により測定され、
前記組成物は前記有効性を前記医薬品投与時と比較して少なくとも50%増加させることを特徴とする請求項26記載の方法。 - 前記組成物は前記医薬品オロチン酸塩の安定した濃度を提供することで前記医薬品オロチン酸塩の有効性を向上させ、
前記有効性は前記医薬品オロチン酸塩の安定した血中濃度により測定され、
前記組成物は前記有効性を前記医薬品投与時と比較して少なくとも100%向上させることを特徴とする請求項26記載の方法。 - 前記組成物は前記医薬品オロチン酸塩の安定した濃度を提供することで前記医薬品オロチン酸塩の有効性を向上させ、
前記有効性は前記医薬品オロチン酸塩の安定した血中濃度により測定され、
前記組成物は前記有効性を前記医薬品投与時と比較して少なくとも200%向上させることを特徴とする請求項26記載の方法。 - 前記医薬品の有効性の向上は、血漿において測定されることを特徴とする請求項26記載の方法。
- 医薬品オロチン酸塩からなる組成物であって、
前記医薬品は、アセトアニリド、アドリアマイシン、アミノアクリジン、アミノイミダゾール、アミノキノリン、アニリド、アントラサイクリン、抗生剤、抗エストロゲン、ベンザゼピン、ベンズヒドリル化合物、ベンゾジアゼピン、ベンゾフラン、カンナビノイド、セファロスポリン、コルヒチン、環状ペプチド、シクロホスファミド、ジベンザゼピン、ジギタリス配糖体、ジヒドロピリジン、ドキソルビシン、エピジポドフィルロトキシン、エピルビシン、エルゴリン、麦角アルカロイド、フルオロウラシル、イミダゾール、イソキノリン、マクロライド、メトトレキサート、ナフタレン、ナイトロジェンマスタード、オピオイド、オキサジン、オキサゾール、パクリタクセル、フェノチアジン、フェニルアルカミン、フェニルピペリジン、ピペラジン、ピペリジン、多環芳香族炭化水素、ピリジン、ピリジン、ピリミジン、ピロリジン、ピロリジノン、キナゾリン、キノリン、キニーネ、ラウオルフィアアルカロイド、レチノイド、サリチル酸塩、ステロイド、スルホン、スチルベン、スルホニル尿素、タモキシフェン、タキソール、タキソテール、トリアゾール、トロパン、ビンブラスチン又はビンカアルカロイドの群から選択されることを特徴とする、医薬品オロチン酸塩からなる組成物。 - 薬学的に許容可能な担体、希釈剤又は賦形剤を更に備えることを特徴とする請求項34記載の組成物。
- 前記医薬品オロチン酸塩の生物学的利用能はAUCにより測定され、
前記生物学的利用能は前記医薬品投与時と比較して少なくとも25%増加することを特徴とする請求項34記載の組成物。 - 前記医薬品オロチン酸塩の生物学的利用能はAUCにより測定され、
前記生物学的利用能は前記医薬品投与時と比較して少なくとも50%増加することを特徴とする請求項34記載の組成物。 - 前記医薬品オロチン酸塩の生物学的利用能はAUCにより測定され、
前記生物学的利用能は前記医薬品投与時と比較して少なくとも100%増加することを特徴とする請求項34記載の組成物。 - 前記医薬品オロチン酸塩の生物学的利用能はCmaxにより測定され、
前記生物学的利用能は前記医薬品投与時と比較して少なくとも50%増加することを特徴とする請求項34記載の組成物。 - 前記医薬品オロチン酸塩の生物学的利用能はCmaxにより測定され、
前記生物学的利用能は前記医薬品投与時と比較して少なくとも100%増加することを特徴とする請求項34記載の組成物。 - 前記医薬品オロチン酸塩の生物学的利用能はCmaxにより測定され、
前記生物学的利用能は前記医薬品投与時と比較して少なくとも200%増加することを特徴とする請求項34記載の組成物。 - 前記医薬品オロチン酸塩の生物学的利用能の増加は、血漿において測定されることを特徴とする請求項34記載の組成物。
- 前記医薬品オロチン酸塩の生物学的利用能の増加は、血漿において測定されることを特徴とする請求項35記載の組成物。
- 前記医薬品オロチン酸塩の毒性は嘔吐症状により測定され、
前記毒性は前記医薬品投与時と比較して少なくとも25%軽減されることを特徴とする請求項34記載の組成物。 - 前記医薬品オロチン酸塩の毒性は嘔吐症状により測定され、
前記毒性は前記医薬品投与時と比較して少なくとも50%軽減されることを特徴とする請求項34記載の組成物。 - 前記医薬品オロチン酸塩の毒性は嘔吐症状により測定され、
前記毒性は前記医薬品投与時と比較して少なくとも100%軽減されることを特徴とする請求項34記載の組成物。 - 前記医薬品オロチン酸塩の毒性は肝障害により測定され、
前記毒性は前記医薬品投与時と比較して少なくとも50%軽減されることを特徴とする請求項34記載の組成物。 - 前記医薬品オロチン酸塩の毒性は肝障害により測定され、
前記毒性は前記医薬品投与時と比較して少なくとも100%軽減されることを特徴とする請求項34記載の組成物。 - 前記医薬品オロチン酸塩の毒性は肝障害により測定され、
前記毒性は前記医薬品投与時と比較して少なくとも200%軽減されることを特徴とする請求項34記載の組成物。 - 前記医薬品による毒性の軽減は、肝組織において測定されることを特徴とする請求項34記載の組成物。
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