JP2014513682A - オロチン酸パクリタキセルを含む医薬組成物 - Google Patents
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Abstract
【選択図】 なし
Description
本出願は、2005年2月22日に提出された米国特許出願第11/063,943号の一部継続であり、これは参考文献とともに全体として本明細書に組み込まれる。
発明の属する技術分野
本発明は、タキサン細胞毒性薬のオロチン酸化合物に関連し、特にタキサンをオロチン酸エステル化合物(orotate compound)に変換して、細胞毒性薬に対する身体反応の代理であり生活の質及び臨床転帰を予測するかもしれない体重減少を最小化することに関連する。
細胞毒性薬の重要な種類の1つに、パクリタキセル、その誘導体及び類似体を含むタキサンがある。本発明は、タキサンが癌の治療に用いられる際の体重減少を予防又は阻害する方法及びオロチン酸タキサンの組成物に関連する。パクリタキセルは、植物性アルカロイドと呼ばれる化学療法薬の種類に属する。タキサンは、タイヘイヨウイチイ(Pacific Yew)の木(イチイ属)の樹皮から作られる。パクリタキセルは、難治性の卵巣癌の治療における臨床用途について承認されている。それは胸部を含むいくつかのタイプの癌に対する化学療法に有効であり、乳癌の治療についても承認されている。それは皮膚癌、肺癌、頭頸部癌、膀胱癌、前立腺癌、食道癌、多発性嚢胞腎及びマラリアの治療の候補である。
他のタキサンは、乳癌の治療のための非経口形態にあるTaxotere(R)として市販になっているドセタキセル(N−デベンゾイル−N−tert−ブトキシカルボニル−10−デアシルパクリタキセル)を含む。The Chemotherapy Source Book、M.C.Perry編、Lippincott Williams & Wilkins、第3版、2001。
本発明は、タキサンと比較した場合に、低減した薬物毒性を示し、特に化学療法の経過中に体重減少を予防又は阻害するオロチン酸タキサンの組成物を提供することによって、従来技術に付随する欠点を克服しようとするものである。
本発明は、オロチン酸エステルを生成することによる、副作用としての毒性を引き起こすことが知られている医薬の化学的再構築の分野におけるものである。とりわけ、それはタキサン−パクリタキセル及びドセタキセル並びに類似体のオロチン酸エステルに関連する。
本発明の原則的な目的は、化学療法中の体重減少を引き起こすことに関連するパクリタキセルの毒性を低減するために、オロチン酸パクリタキセルの組成物を取得することである。
本発明はまた、DMF、オロチン酸及びイミダゾール中のパクリタキセルからオロチン酸パクリタキセルを調製する方法も具体的に提供する。本方法は、タキソールをオロチン酸及びイミダゾールと室温で反応させ、パクリタキセルのモノエステルを収集し、HPLCでそれを精製することを含む。
4.図面の簡単な説明
タキサンに基づく癌治療レジメンは、卵巣癌、乳癌、非小細胞及び小細胞肺癌、頭頸部癌、食道癌、前立腺癌、膀胱癌、並びに、AIDS関連カポジ肉腫の治療において幅広く用いられている。パクリタキセル、ドセタキセル及びそれらの類似体を含むタキサンは、細胞内の微小管構造を阻害して最終的に細胞死をもたらす抗微小管剤である。具体的には、パクリタキセルなどのタキサンは、微小管に結合して安定化し、細胞を有糸分裂において停止させ、細胞増殖抑制性又は細胞毒性反応をもたらす。E.Chu他編、Cancer Chemotherapy Drug Manual(2010)Jones and Bartlette Publishers。
タキサンの高分子量のかさ高い構造及び主要な肝代謝は、腔内投与の候補という発想を与える。しかしながら、腹痛のために、125mg/m2を超える用量のパクリタキセルを腹腔内に投与することができない。全身毒性は、100mg/m2の用量では軽度である。パクリタキセルの経口バイオアベイラビリティーは悪いが、タキサンがシクロスポリンの処置後に投与される場合には、適切な濃度が達成される。Broder S.他に5/4/2004に発行された米国特許第6,730,698号。
本発明は、ヒト卵巣癌において化学療法中の体重減少をオロチン酸パクリタキセルで最小化する方法を提供する。
2005年2月22日に提出された同時係属出願第11/063,943号において、発明者は、消化管から吸収されにくい医薬の経口バイオアベイラビリティーを、それらをオロチン酸塩に変換することで上昇させる方法を記載した。発明者は、オロチン酸塩として提供された薬剤の臓器レベルが、その薬剤の医薬形態と比較して減少するので、薬物投与時又は一次癌又は疾患が治った後の長期間において毒性の潜在性が低減することを記載した。したがって、特に有用な医薬のオロチン酸塩製剤は、オロチン酸塩を用いた速やかな発現及び一貫した作用を提供でき、薬物相互作用及び副作用を低減することができる。すべての引用された参考文献は、本明細書に完全に取り込まれる。
本発明は、一次化学療法中の体重減少を最小化することによって患者予後を改善するための方法及び組成物を提供する。
実施例1
オロチン酸パクリタキセルの化学合成
DMFに調製された1当量のパクリタキセルを、1.1当量のオロチン酸塩化物/イミダゾールで室温で処理した。混合物を一晩撹拌した。混合物をフィルターにかけ、固体残渣をカラムで精製した。これに続いて分取HPLCにかけ、オロチン酸パクリタキセルモノエステルの無色の個体を取得した。図2。精製工程の間は、メタノールや水などのプロトン性溶媒は避けるべきである。
試料は、質量分析による解析のために、アセトニトリル中に調製して分解を避けた。図3。核磁気共鳴による分析である図4は、構造がオロチン酸パクリタキセルモノエステルであることを示す。
OVCAR−5ヒト卵巣腫瘍のパクリタキセル及びオロチン酸パクリタキセルによる治療に対する反応
実験の目的は、メスの6週齢胸腺欠損NCr−nu/nuマウスにおける、皮下に(SC)移植したヒトOVCAR−5卵巣腫瘍異種移植片に対する、パクリタキセル及びオロチン酸パクリタキセルモノエステルの抗腫瘍効能を評価することだった。
腫瘍を測定して、体積を式L×W2/2=mm3を用いて決定し、質量を1mm3=1mgと仮定して計算した。研究は腫瘍移植後63日に終了させた。
腫瘍の質量−23.2及び11.6mg/kg/注射の用量でのオロチン酸パクリタキセルの投与IV(それぞれ群2及び3)は、死亡がなく耐用性であり、第35日に観察される最大平均体重減少をそれぞれ14%(3.6g)及び5%(1.2g)にした。両群の第35日の体重は、対照群における体重と統計的に有意に異なるものではなかった(群1対群2:P=0.187;群1対群3:P=0.826)。メジアン腫瘍(median tumor)は、>42.0日(10匹の動物のうち7匹の腫瘍は、研究の終了日までに2腫瘍塊倍加(two tumor mass doubling)まで到達しなかった)及び23.0日で2腫瘍塊倍加に到達し、それぞれ>22.7及び3.7日のメジアン腫瘍の成長の遅れを生み出した。両方のオロチン酸パクリタキセル治療群における腫瘍の成長は、個々の動物の2腫瘍塊倍加に到達する時間を比較した場合に、対照群における腫瘍の成長と統計的に差があることが分かった(群1対群2:p<0.001;群1対群3:P=0.029)。第63日のTIC値は、それぞれ21%及び60%だった。23.2mg/kg/注射の用量でのオロチン酸パクリタキセルにより治療した群における第63日の腫瘍質量は、担体治療の対照群における腫瘍質量と統計的に差があったが(群1対群2:P=0.003)、11.6mg/kg/注射の用量でのオロチン酸パクリタキセルにより治療した群における第63日の腫瘍質量は、統計的には差がなかった(群1対群3:P=0.078)。SC移植ヒトOVCAR−5卵巣腫瘍異種移植片のオロチン酸パクリタキセルに対する反応を、図5に図で示す。
オロチン酸パクリタキセルにより治療した群における第35日の体重は、対照と統計的に差がなかった。しかしながら、等用量でのパクリタキセルにより治療した群においては、体重は20mg/kg/注射で治療された群と対照で統計的に有意な差があった(群4対群1:P=0.01)。オロチン酸パクリタキセル治療及びパクリタキセル治療群における実験の間の平均体重の変化を、図6及び7に図で示す。体重減少の最小化におけるオロチン酸パクリタキセルの効果というこれらの予想外の結果によって、例えば、i)生理食塩水で希釈されたエタノール及びポリエトキシル化ヒマシ油を含むエマルションにおいて、ii)リポソーム及び微粒子リポイド性小胞に封入されて、又は、iii)ナノ粒子の形態のアルブミンと結合したパクリタキセルであるAbraxane(R)若しくはnabパクリタキセルとして投与されるかどうかにかかわらず、パクリタキセル及びドセタキセルのようなタキサンのさまざまな剤型が患者予後を改善するために化学療法で使用されている前向き臨床研究において、体重減少を最小化するための重要な戦略が提供される。
当業者であれば、単なる日常の実験を用いて、本明細書に記載されている本発明の具体的な態様のいかなる均等物も理解し又は確認することができるだろう。そのような均等物は、本クレームに包含されるように意図される。
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