JP2010535702A - 薬剤をオロチン酸誘導体として投与することで薬剤の組織内濃度を下げる組成物及びその方法 - Google Patents
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Abstract
【選択図】図2
Description
本発明は、非癌組織において、副作用として毒性や薬物有害反応を引き起こすとして知られている医薬品を、該医薬品のオロチン酸誘導体を生成することによって化学的に再構築する分野に関する。具体的には、抗癌剤として使用されるアントラサイクリン、ドキソルビシン及びダウノルビシンの誘導体に関する。
ドキソルビシン及びその他のアントラサイクリンによって示される心毒性は、病理学及び機構の点で固有である。成人に対してアントラサイクリンの臨床用途が制限されている主な理由は、骨髄抑制、粘膜炎、及び腫瘍部の薬剤耐性である。しかしながら、個々の患者においては、ドキソルビシンは乳癌の治療に最も使用されており、患者の腫瘍が薬剤に反応しているにもかかわらず心毒性になる可能性がある。これは、アントラサイクリンを単独又は他の化学療法剤と併用して使用する際のみの問題ではなく、モノクローナル抗体であるトラスツズマブ及びHER2/非癌タンパクに対する抗体を使用する際にも問題となる。このHER2/非癌タンパクとは、それ自身が進行性乳癌の治療において活性を有するものである。トラスツズマブによって生じるアントラサイクリン誘導型心臓発作の観測された潜在性は、HER/新発現を高濃度に示す癌を有する患者集団においてドキソルビシンを用いると、その効能を消失させる。子供は本薬剤の心毒性に対する感受性がより高く、これにより、小児腫瘍学においてドキソルビシンを使用することは重大な問題となる(非特許文献3)。
R2とR3夫々は、互いに独立し、水素(--H)基、水酸(--OH)基、メトキシ(--OCH3)基又は二重結合酸素部分である。
R4は、水素(--H)基、水酸(--OH)基、メトキシ(--OCH3)基又はハロゲン化物である。
Y1とY2夫々は、互いに独立し、水素(--H)基、水酸(--OH)基、メトキシ(--OCH3)基、又は、二重結合酸素基、二重結合硫黄基もしくは二重結合窒素基である。
本明細書で用いられる「薬剤」の用語は、疾病の治療又は予防に使用することを目的とした化学薬品と定義する。薬剤には、生物に影響を与える合成又は天然の物質や、認可されている調合剤を含む。例えば、調合剤としては、非特許文献6に記載されているもの等が挙げられる。これらの文献は、参照することにより本発明に組み込むこととする。「薬剤」の用語の定義は、未だ発見されていない又は利用不可能な好適な特性を有する化合物も含む。本発明は、荷電、非荷電、親水性、相性イオン又は疎水性の成分からなる薬剤に使用可能であるとともに、これらいずれの物性の組合せも利用可能である。疎水性薬剤とは、非イオン化形態において、水よりも脂質又は油脂に溶解する薬剤と定義する。より好適な疎水性薬剤類としては、水よりもオクタノール中でより溶解する薬剤が挙げられる。
出願番号11/063,943号(2005年2月22日出願)の係属中出願において、発明者は、医薬品をオロチン酸塩に変換させることで、消化管から十分に吸収されない薬剤の経口による生物学的利用能を向上させる方法について述べている。本発明では、発明者はオロチン酸誘導体として薬剤を投与すると、薬剤の医薬品形態と比較して、器官内の薬剤濃度が減少することを開示する。これにより、薬剤投与時や、原発癌後又は疾病が治癒した後長期間たった後でも潜在的な毒性を減少させることが可能となる。したがって、医薬品のオロチン酸誘導体の特に有用な製剤は、低用量の投与で効き目が素早く着実な作用を提供し、薬物間相互作用及び副作用を減少させることができる。全ての参照文献は、本発明に完全に含まれることとする。
図2はオロチン酸ドキソルビシンの合成を示す。オロチン酸(1.0g)を65℃の水200mlに溶解させた。水酸化カリウム(KOH)(1当量(eq))がオロチン酸に添加され、この混合物を透明溶液となるまで85℃で攪拌した。得られた溶液は冷却され、沈殿物を濾過により採取することにより、無色の固体物(0.95g)を得た。この無色固体物を24時間真空乾燥した。質量分析によって、この化学構造はオロチン酸カリウムであることが示唆された。
本試験の目的は、CAKI−1ヒト腎腫瘍異種移植片に対して、塩酸ドキソルビシン(DOX)及びそのオロチン酸誘導体(オロチン酸DOX)の抗腫瘍効果を評価することである。この移植片は、雄性胸腺欠損NCr‐nu/nuマウスに皮下(SC)移植されたものである。DOXとオロチン酸DOXを同等量投与した動物の心臓が分析され、これら動物の心臓内のDOX濃度が測定された。
腫瘍重量:DOXの投与を8.0、5.3及び3.5mg/kg/1投与分の投与量で行い(図5)、オロチン酸DOXの投与を、同等量である9.75、6.5及び4.3mg/kg/1投与分の投与量で行った(図6)。このオロチン酸DOXの投与(静脈内:iv)は、図6に示す如く、雄性NCr‐nu/nuマウスに皮下移植されたCAKI−1ヒト腎腫瘍異種移植片の成長を非常に効果的に抑制した。腫瘍成長は、オロチン酸DOXの投与と、オロチン酸DOXと塩酸DOXの静脈投与が同程度の抗腫瘍効果を示すDOXの投与とを比較したときに、有意差は無かった。(図7)。
ドキソルビシンの濃度を、HPLC質量分析器/質量分析器を用いて測定した。平均7398ng/gである動物の心臓組織において、8.0mg/kg/1投与分の投与量でDOXを静脈内投与した(群2)。そして、平均5264ng/gである動物の心臓組織において、9.75mg/kg/1投与分の投与量でオロチン酸DOXを静脈内投与した(群5)。言い換えると、オロチン酸DOXを投与した動物の心臓組織のドキソルビシン濃度は、DOXを投与した動物の心臓組織の組織濃度と比較して、28%下がった。重要なことに、心臓組織の試料は、最後の静脈注射の1日後に得られたものである。これは、2つの異なるDOXの形態を静脈投与した後、たった1日後であっても、塩酸DOXと比較して、オロチン酸DOXによるDOX濃度の著しい減少が見られたことを示唆している。当業者であれば、これら2群間の心臓のDOX濃度の違いは、長期間にわたるとさらに大きくなることが予測できる。このことは、塩酸DOXの有効性は、蓄積量に関連する心臓毒性によって部分的に制限されていることから明らかである。この心臓毒性は、一般的に治療単位中の後半に生じるか、治療完了後、数ヶ月後又は数年後に現れるものである。これは、治療が完了した後も組織内に薬剤が残留することを強く示唆している。したがって、治療終了時だけではなく、その後短期間及び長期間にわたって、非癌性細胞、通常細胞又は非疾患性細胞に薬剤が蓄積することを軽減する及び/又は防ぐことが非常に必要とされている。本発明は、DOXオロチン酸誘導体としてのドキソルビシン組成物を提供し、またその組成物の製造方法を提供する。これにより、DOXの心臓内濃度を下げ、短期間及び/又は長期間において心臓をドキソルビシンの毒作用から守り、より安全な状態とすることが可能となる。
Claims (18)
- 非癌組織における医薬品の濃度を下げる方法であって、該方法は、
a)前記医薬品をオロチン酸誘導体組成物に変換する工程と、
b)前記オロチン酸誘導体を前記オロチン酸誘導体が必要な被検者に投与し、非癌組織における前記医薬品の濃度を測定する工程を備え、
前記医薬品は、アセトアニリド、アクチノマイシン‐D‐アドリアマイシン、アミノアクリジン、アミノイミダゾール、アミノキノリン、アニリド、アントラサイクリン抗生物質、抗エストロゲン、ベンザゼピン、ベンズヒドリル化合物、ベンゾジアゼピン、ベンゾフラン、カンナビノイド、セファロスポリン、シスプラチン、コルヒチン、環状ペプチド、シクロホスファミド、ダウノルビシン、ジベンザゼピン、ジギタリス配糖体、ジヒドロピリジン、ドキソルビシン、エピフォドフィロトキシン、エピルビシン、エルゴリン、麦角アルカロイド、エトポシド、5‐フルオロウラシル、イダルビシン、イフォスアミド、イミダゾール、インターロイキン‐2、インターフェロン・アルファ・イソキノリン、マクロライド、メルファラン、メトトレキサート、マイトマイシン‐C、ミトキサントロン、ナフタレン、ナイトロジェン・マスタード、オピオイド、オキサジン、オキサゾール、パクリタクセル、フェノチアジン、フェニルアルカミン、フェニルピペリジン、ピペラジン、ピペリジン、多環芳香族炭化水素、ピリジン、ピリジン、ピリミジン、ピロリジン、ピロリジノン、キナゾリン、キノリン、キニーネ、ラウオルファ・アルカロイド、レチノイド、サリチル酸塩、ステロイド、スチルベン、スルホン、スルホニル尿素、タモキシフェン、タキソール、タキソテール、THP‐アドリアマイシン、トラスツズマブ、トリアゾール、トロパン、ビンブラスチン、ビンクリスチン又はビンカアルカロイドからなる群から選択されることを特徴とする方法。 - 前記オロチン酸誘導体組成物が、前記医薬品の投与時と比較して前記医薬品の濃度を25%下げることを特徴とする請求項1記載の方法。
- 前記オロチン酸誘導体組成物が、前記医薬品の投与時と比較して前記医薬品の濃度を50%下げることを特徴とする請求項1記載の方法。
- 前記オロチン酸誘導体組成物が、前記医薬品の投与時と比較して前記医薬品の濃度を100%下げることを特徴とする請求項1記載の方法。
- 医薬品のオロチン酸誘導体を製造する方法であって、該方法は、
a)水酸化カリウム、水酸化ナトリウム及び水酸化アルミニウムからなる郡から選択されるアルカリ溶媒と、オロチン酸を混合する工程と、
b)得られたアルカリオロチン酸塩の沈殿物を濾過して乾燥させる工程と、
c)工程(b)で得られたアルカリオロチン酸塩を医薬品と反応させることにより、該医薬品のオロチン酸誘導体を得る工程を備えることを特徴とする方法。 - 前記工程(c)で使用される医薬品が、アセトアニリド、アドリアマイシン、アミノアクリジン、アミノイミダゾール、アミノキノリン、アニリド、アントラサイクリン抗生物質、抗エストロゲン、ベンザゼピン、ベンズヒドリル化合物、ベンゾジアゼピン、ベンゾフラン、カンナビノイド、セファロスポリン、コルヒチン、環状ペプチド、シクロホスファミド、ジベンザゼピン、ジギタリス配糖体、ジヒドロピリジン、ドキソルビシン、エピフォドフィロトキシン、エピルビシン、エルゴリン、麦角アルカロイド、フルオロウラシル、イミダゾール、イソキノリン、マクロライド、メトトレキサート、ナフタレン、ナイトロジェン・マスタード、オピオイド、オキサジン、オキサゾール、パクリタクセル、フェノチアジン、フェニルアルカミン、フェニルピペリジン、ピペラジン、ピペリジン、多環芳香族炭化水素、ピリジン、ピリジン、ピリミジン、ピロリジン、ピロリジノン、キナゾリン、キノリン、キニーネ、ラウオルファ・アルカロイド、レチノイド、サリチル酸塩、ステロイド、スチルベン、スルホン、スルホニル尿素、タモキシフェン、タキソール、タキソテール、トリアゾール、トロパン、ビンブラスチン又はビンカアルカロイドからなる群から選択されることを特徴とする請求項5記載の方法。
- 非癌組織における医薬品の濃度を下げる方法であって、
医薬品のオロチン酸誘導体を用いることにより、薬理学的研究により測定される非癌組織における医薬品の濃度を、該医薬品の投与時と比較して少なくとも25%下げることを特徴とする方法。 - 前記組成物が、薬理学的研究により測定される前記医薬品の非癌組織からのクリアランスを、前記医薬品の投与時と比較して少なくとも50%増大させることを特徴とする請求項7記載の方法。
- 前記組成物が、薬理学的研究により測定される前記医薬品の非癌組織からのクリアランスを、前記医薬品の投与時と比較して少なくとも100%増大させることを特徴とする請求項7記載の方法。
- 医薬品の薬物副作用を軽減させる方法であって、該方法は、
前記医薬品をオロチン酸誘導体組成物に変換する工程と、
前記オロチン酸誘導体を前記オロチン酸誘導体が必要な被検者に投与する工程を備え、
前記医薬品が、アセトアニリド、アドリアマイシン、アミノアクリジン、アミノイミダゾール、アミノキノリン、アニリド、アントラサイクリン抗生物質、抗エストロゲン、ベンザゼピン、ベンズヒドリル化合物、ベンゾジアゼピン、ベンゾフラン、カンナビノイド、セファロスポリン、コルヒチン、環状ペプチド、シクロホスファミド、ジベンザゼピン、ジギタリス配糖体、ジヒドロピリジン、ドキソルビシン、エピフォドフィロトキシン、エピルビシン、エルゴリン、麦角アルカロイド、フルオロウラシル、イミダゾール、イソキノリン、マクロライド、メトトレキサート、ナフタレン、ナイトロジェン・マスタード、オピオイド、オキサジン、オキサゾール、パクリタクセル、フェノチアジン、フェニルアルカミン、フェニルピペリジン、ピペラジン、ピペリジン、多環芳香族炭化水素、ピリジン、ピリジン、ピリミジン、ピロリジン、ピロリジノン、キナゾリン、キノリン、キニーネ、ラウオルファ・アルカロイド、レチノイド、サリチル酸塩、ステロイド、スチルベン、スルホン、スルホニル尿素、タモキシフェン、タキソール、タキソテール、トリアゾール、トロパン、ビンブラスチン又はビンカアルカロイドからなる群から選択されることを特徴とする方法。 - 前記組成物が、オロチン酸誘導体として、フリーラジカル生成により測定される前記医薬品の薬物副作用を前記医薬品の投与時と比較して少なくとも25%軽減させることを特徴とする請求項10記載の方法。
- 前記組成物が、オロチン酸誘導体として、フリーラジカル生成により測定される前記医薬品の薬物副作用を前記医薬品の投与時と比較して少なくとも50%軽減させることを特徴とする請求項10記載の方法。
- 前記組成物が、オロチン酸誘導体として、フリーラジカル生成により測定される前記医薬品の薬物副作用を前記医薬品の投与時と比較して少なくとも100%軽減させることを特徴とする請求項10記載の方法。
- 医薬品のオロチン酸誘導体を含む組成物であって、
前記医薬品が、アセトアニリド、アドリアマイシン、アミノアクリジン、アミノイミダゾール、アミノキノリン、アニリド、アントラサイクリン抗生物質、抗エストロゲン、ベンザゼピン、ベンズヒドリル化合物、ベンゾジアゼピン、ベンゾフラン、カンナビノイド、セファロスポリン、コルヒチン、環状ペプチド、シクロホスファミド、ジベンザゼピン、ジギタリス配糖体、ジヒドロピリジン、ドキソルビシン、エピフォドフィロトキシン、エピルビシン、エルゴリン、麦角アルカロイド、フルオロウラシル、イミダゾール、イソキノリン、マクロライド、メトトレキサート、ナフタレン、ナイトロジェン・マスタード、オピオイド、オキサジン、オキサゾール、パクリタクセル、フェノチアジン、フェニルアルカミン、フェニルピペリジン、ピペラジン、ピペリジン、多環芳香族炭化水素、ピリジン、ピリジン、ピリミジン、ピロリジン、ピロリジノン、キナゾリン、キノリン、キニーネ、ラウオルファ・アルカロイド、レチノイド、サリチル酸塩、ステロイド、スチルベン、スルホン、スルホニル尿素、タモキシフェン、タキソール、タキソテール、トリアゾール、トロパン、ビンブラスチン又はビンカアルカロイドのオロチン酸誘導体からなる群から選択されることを特徴とする方法。 - 薬学的に許容可能な担体、希釈剤又は賦形剤をさらに備えることを特徴とする請求項14記載の組成物。
- 下式(化1)により表される構造式を有する化合物。
R2とR3夫々は、互いに独立し、水素(--H)基、水酸(--OH)基、メトキシ(--OCH3)基又は二重結合酸素部分であって、
R4は、水素(--H)基、水酸(--OH)基、メトキシ(--OCH3)基又はハロゲン化物であって、
Y1とY2夫々は、互いに独立し、水素(--H)基、水酸(--OH)基、メトキシ(--OCH3)基、又は、二重結合酸素基、二重結合硫黄基もしくは二重結合窒素基である。]
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