ITMI20002365A1 - Metodo per ridurre la tossicita' di chemioterapie combinate composizioni chemiterapeutiche e il loro impiego per il trattamento del cancro - Google Patents
Metodo per ridurre la tossicita' di chemioterapie combinate composizioni chemiterapeutiche e il loro impiego per il trattamento del cancro Download PDFInfo
- Publication number
- ITMI20002365A1 ITMI20002365A1 IT2000MI002365A ITMI20002365A ITMI20002365A1 IT MI20002365 A1 ITMI20002365 A1 IT MI20002365A1 IT 2000MI002365 A IT2000MI002365 A IT 2000MI002365A IT MI20002365 A ITMI20002365 A IT MI20002365A IT MI20002365 A1 ITMI20002365 A1 IT MI20002365A1
- Authority
- IT
- Italy
- Prior art keywords
- taxol
- desacetyl
- doxorubicin
- methylcarbonate
- administration
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 24
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims description 21
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 title claims description 11
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 title claims description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 title 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 title 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 title 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 title 1
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 claims description 166
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 claims description 81
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 claims description 76
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 claims description 76
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 claims description 76
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 claims description 15
- 238000001802 infusion Methods 0.000 claims description 9
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 6
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 claims description 6
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 3
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims description 2
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 claims description 2
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 claims 1
- NKZRZOVSJNSBFR-UHFFFAOYSA-N Doxorubicinol Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(O)CO)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 NKZRZOVSJNSBFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- NKZRZOVSJNSBFR-FEMMEMONSA-N doxorubicinol Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)[C@@H](O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 NKZRZOVSJNSBFR-FEMMEMONSA-N 0.000 description 25
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 23
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 23
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 19
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 description 14
- TWCMVXMQHSVIOJ-UHFFFAOYSA-N Aglycone of yadanzioside D Natural products COC(=O)C12OCC34C(CC5C(=CC(O)C(O)C5(C)C3C(O)C1O)C)OC(=O)C(OC(=O)C)C24 TWCMVXMQHSVIOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- PLMKQQMDOMTZGG-UHFFFAOYSA-N Astrantiagenin E-methylester Natural products CC12CCC(O)C(C)(CO)C1CCC1(C)C2CC=C2C3CC(C)(C)CCC3(C(=O)OC)CCC21C PLMKQQMDOMTZGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- PFOARMALXZGCHY-UHFFFAOYSA-N homoegonol Natural products C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C1=CC2=CC(CCCO)=CC(OC)=C2O1 PFOARMALXZGCHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- XJLXINKUBYWONI-DQQFMEOOSA-N [[(2r,3r,4r,5r)-5-(6-aminopurin-9-yl)-3-hydroxy-4-phosphonooxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [(2s,3r,4s,5s)-5-(3-carbamoylpyridin-1-ium-1-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methyl phosphate Chemical compound NC(=O)C1=CC=C[N+]([C@@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@H](COP([O-])(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]3[C@H]([C@@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](O3)N3C4=NC=NC(N)=C4N=C3)O)O2)O)=C1 XJLXINKUBYWONI-DQQFMEOOSA-N 0.000 description 10
- 229930027945 nicotinamide-adenine dinucleotide Natural products 0.000 description 10
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 10
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 9
- 206010048610 Cardiotoxicity Diseases 0.000 description 8
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 8
- 231100000259 cardiotoxicity Toxicity 0.000 description 8
- 210000000172 cytosol Anatomy 0.000 description 8
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 7
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 7
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 230000001451 cardiotoxic effect Effects 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 6
- CGVVIRBOJFDFBH-FPQVQZPGSA-N (7s,9s)-9-[(1s)-1,2-dihydroxyethyl]-6,7,9,11-tetrahydroxy-4-methoxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione Chemical compound C1[C@@](O)([C@@H](O)CO)C[C@H](O)C2=C1C(O)=C1C(=O)C(C=CC=C3OC)=C3C(=O)C1=C2O CGVVIRBOJFDFBH-FPQVQZPGSA-N 0.000 description 5
- OUUQCZGPVNCOIJ-UHFFFAOYSA-M Superoxide Chemical compound [O-][O] OUUQCZGPVNCOIJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 231100000457 cardiotoxic Toxicity 0.000 description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 5
- AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzoquinone Chemical compound O=C1C=CC(=O)C=C1 AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- 229940009976 deoxycholate Drugs 0.000 description 4
- KXGVEGMKQFWNSR-LLQZFEROSA-N deoxycholic acid Chemical compound C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 KXGVEGMKQFWNSR-LLQZFEROSA-N 0.000 description 4
- 210000001589 microsome Anatomy 0.000 description 4
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- 108010045510 NADPH-Ferrihemoprotein Reductase Proteins 0.000 description 3
- 102100023897 NADPH-cytochrome P450 reductase Human genes 0.000 description 3
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 3
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 3
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 3
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 3
- 230000003228 microsomal effect Effects 0.000 description 3
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 241000894007 species Species 0.000 description 3
- DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N taxane Chemical class C([C@]1(C)CCC[C@@H](C)[C@H]1C1)C[C@H]2[C@H](C)CC[C@@H]1C2(C)C DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 3
- IBZGBXXTIGCACK-CWKPULSASA-N Adriamycinone Chemical compound C1[C@@](O)(C(=O)CO)C[C@H](O)C2=C1C(O)=C1C(=O)C(C=CC=C3OC)=C3C(=O)C1=C2O IBZGBXXTIGCACK-CWKPULSASA-N 0.000 description 2
- 108090000854 Oxidoreductases Proteins 0.000 description 2
- 102000004316 Oxidoreductases Human genes 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N ammonium sulfate Chemical compound N.N.OS(O)(=O)=O BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052921 ammonium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011130 ammonium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 2
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 2
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N dithiothreitol Chemical compound SC[C@@H](O)[C@H](O)CS VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- 108010009924 Aconitate hydratase Proteins 0.000 description 1
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 1
- 208000031229 Cardiomyopathies Diseases 0.000 description 1
- 102100030497 Cytochrome c Human genes 0.000 description 1
- 108010075031 Cytochromes c Proteins 0.000 description 1
- 102100039868 Cytoplasmic aconitate hydratase Human genes 0.000 description 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000006746 NADH Dehydrogenase Human genes 0.000 description 1
- 108010086428 NADH Dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- 101710138296 NADPH oxidoreductase Proteins 0.000 description 1
- 108091007187 Reductases Proteins 0.000 description 1
- 229920002684 Sepharose Polymers 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 241000187081 Streptomyces peucetius Species 0.000 description 1
- 102000019197 Superoxide Dismutase Human genes 0.000 description 1
- 108010012715 Superoxide dismutase Proteins 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000011149 active material Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000003281 allosteric effect Effects 0.000 description 1
- 239000001166 ammonium sulphate Substances 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000010775 animal oil Substances 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 230000002612 cardiopulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000009104 chemotherapy regimen Methods 0.000 description 1
- 238000009096 combination chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- 229910001882 dioxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000002523 gelfiltration Methods 0.000 description 1
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 description 1
- 150000002338 glycosides Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 229940089027 kcl-40 Drugs 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000002438 mitochondrial effect Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000014593 oils and fats Nutrition 0.000 description 1
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000001226 reprecipitation Methods 0.000 description 1
- 210000005245 right atrium Anatomy 0.000 description 1
- 239000005060 rubber Substances 0.000 description 1
- 150000003333 secondary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 210000001768 subcellular fraction Anatomy 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- -1 superoxide anions Chemical class 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002456 taxol group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005199 ultracentrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
DESCRIZIONE
La presente invenzione riguarda i campi della oncologia e di regimi chemioterapeutici migliorati.
Il Taxol<® >(paclitaxel) ha mostrato di avere un'eccellente attività antitumorale in vivo. Il Taxol<® >è stato impiegato nel trattamento di vari cancri, inclusi il cancro della mammella, il cancro delle ovaie e il cancro dei polmoni.
L'impiego clinico della doxorubicina (DOX), una antraciclina, nella terapia del cancro, è limitato dal possibile sviluppo di una cardiomiopatia cronica e di uno scompenso cardiaco congestizio, in particolare quando la dose cumulativa supera circa 500 mg/m . La combinazione di DOX con paclitaxel (PTX) ha mostrato di provocare una incidenza inaccettabile di eventi cardiaci a dosi cumulative della antraciclina inferiori a circa 500 mg/m . A causa di tale aumento di cardiotossicità, la dose cumulativa di DOX deve essere ridotta a circa 360 mg/m2 quando si somministra l'antracic ina in combinazione con PTX. Vi sono rapporti che indicano che la terapia in combinazione con docetaxel (DOT) non fa aumentare la cardiotossicità di DOX. E' degno di nota, tuttavia, che pochissimi pazienti in questi studi siano stati esposti a dosi cumulative di DOX superiori a circa 360-400 mg/m<2 >.
La riduzione di due elettroni del gruppo carbonilico nella catena laterale di DOX converte l'antraciclina in un metabolita diossidrilico (alcool secondario) chiamato doxorubicinolo (DOXol). Questa reazione è catalizzata da NADPH ossidoreduttasi situate nel citosol. Vi è una crescente evidenza che il DOXol possa essere un mediatore importante di cardiotossicità. La riduzione di un elettrone della frazione chinonica nell'anello tetraciclico di DOX genera un semichinone che si ossida per rigenerare l'antraciclina parentale riducendo l'ossigeno a radicali liberi. Questa reazione è catalizzata da parecchie reduttasi, inclusa la NADPH citocromo P-450 reduttasi microsomiale e la NADH deidrogenasi mitocondriale. Il ruolo di radicali liberi nella cardiotossicità indotta da antraciclina è controverso, ma queste specie possono esplicare un ruolo più definito quando in sinergia con la concomitante formazione di DOXol.
Come valuteranno giustamente gli esperti in campo oncologico, esiste la necessità di regimi chemioterapici in combinazione che abbiano una efficacia e una sicurezza migliorate.
Secondo la presente invenzione viene fornito un metodo per il trattamento del cancro che comprende la somministrazione di 4-desacetil-4-metilcarbonato taxolo e doxorubicina ad un paziente che ne necessita. Sorprendentemente, si è trovato che il 4-desacetil-4-metilcarbonato taxolo non stimola la formazione di sottoprodotti doxorubicinici metabolici cardiotossici. In una forma di realizzazione della presente invenzione, il 4-desacetil-4-metilcarbonato taxolo e la doxorubicina vengono somministrati ad un paziente in successione, in qualsiasi ordine. In una forma di realizzazione alternativa, il 4-desacetil-4-metilcarbonato taxolo e la doxorubicina vengono somministrati concomitantemente. Preferibilmente, gli agenti vengono somministrati in successione, la doxorubicina venendo somministrata per prima.
La presente invenzione fornisce inoltre una composizione chemioterapeutica che comprende una quantità chemioterapeuticamente efficace di 4-desacetil-4-metilcarbonato taxolo e doxorubicina. In un'ulteriore forma di realizzazione della presente invenzione, la composizione chemioterapeutica è posta entro un veicolo farmaceuticamente accettabile. In alternativa, ciascun agente, 4-desacetil-4-metilcarbonato taxolo e doxorubicina, possono essere formulati separatamente per facilitare la somministrazione delle composizioni in successione.
Le composizioni farmaceutiche possono essere somministrata mediante qualsiasi via e in qualsiasi quantità adatta a ottenere l'effetto anticancro desiderato. In una forma di realizzazione, il 4-desacetil-4-metilcarbonato taxolo e la doxorubicina vengono infusi separatamente in un paziente con un intervallo fra le infusioni che varia da circa 30 minuti a 24 ore, preferendosi un intervallo di circa un'ora. Si preferisce inoltre la somministrazione endovenosa degli agenti.
La figura 1 è un diagramma schematico che mostra la conversione metabolica della doxorubicina a sottoprodotti tossici.
Le figure 2A-2C rappresentano le strutture di paclitaxel (PTX) (Fig. 2A); docetaxel (DCT) (Fig. 2B) e 4-desacetil-4-metilcarbonato taxolo (Fig. 2C).
La figura 3 e un grafico che mostra che PTX e DCT stimolano la formazione di DOXol nel citosol cardiaco. Il 4-desacetil-4-metilcarbonato taxolo non stimolava la produzione di DOXol alle concentrazioni sperimentate. * P= <0,05.
Le figure 4A e 4B sono grafici che mostrano che PTX e DCT stimolano la conversione di doxorubicinone (qui di seguito DOX aglicone) a doxorubicinolone (qui di seguito DOXol aglicone) (Fig. 4A). Il 4-desacetil-4-metilcarbonato taxolo non riusciva a stimolare questa conversione (Fig. 4B). * P= <0,025 rispetto al controllo.
Le figure 5A e 5B sono grafici che mostrano che entrambi PTX e DCT stimolano l'ossidazione di NADPH da parte di microsomi solubilizzati in desossicolato isolati dal cuore umano quando incubati con DOX (Fig. 5A). Il 4-desacetil-4-metilcarbonato taxolo stimolava questa ossidazione soltanto ai livelli più elevati sperimentati (Fig. 5B). * P= <0,05 rispetto al controllo.
La figura 6 è un grafico che mostra che DOX fa aumentare la formazione dell'anione superossido. L'inclusione di PTX o DCT 10 pM dava come risultato un aumento significativo nella formazione dell'anione superossido mentre il 4-desacetil-4-metilcarbonato taxolo no. * P= <0,025 rispetto a DOX; * * P= NS rispetto a DOX.
Venne intrapreso uno studio sistematico per caratterizzare se il 4-desacetil-4-metilcarbonato taxolo fa aumentare DOXol e i radicali liberi nel cuore. Furono effettuati confronti fianco-a-fianco di PTX, DCT e 4-desacetil-4-metilcarbonato taxolo. Gli studi hanno mostrato che l'incidenza, correlata alla dose, della cardiotossicità indotta da doxorubicina (DOX) viene aumentata dal paclitaxel (PTX) ma non dal docetaxel (DCT). E' possibile tuttavia che i ridotti effetti cardiotossici di combinazioni di DOX-DCT possano essere dovuti alla somministrazione di dosi cumulative inferiori di DOX. Per caratterizzare i meccanismi e la specificità di analoghi di interazioni di DOX-taxano, venne intrapresa una valutazione per valutare gli effetti di PTX, DCT e un nuovo taxano, 4-desacetil-4-metilcarbonato taxolo, sulla conversione metabolica di DOX a specie tossiche nel miocardio umano. Il metabolismo di DOX venne valutato in frazioni subcellulari di campioni di miocardio eliminati durante un intervento di by-pass aortocoronarico. Venne misurata la formazione di metaboliti di DOX che mediano le fasi acute e croniche di cardiotossicità (radicali liberi di ossigeno, il metabolita dell'alcool agliconico doxorubicinolone, e il metabolita dell'alcool glicosidico doxorubicinolo, rispettivamente). PTX e DCT (1 μΜ) fanno aumentare la conversione citoplasmatica di DOX e doxorubicinone a doxorubicinolo e doxorubicinolone, rispettivamente [doxorubicinolo: da 0,46 ± 0,04 a 1,1 ± 0,2 e 1,2 ± 0,2 nmoli/mg di prot./4H; doxorubicinolone: da 0,8 ± 0,1 a 1,4 ± 0,2 e 1,3 ± 0,2 nmoli/mg di prot./4H; n=3, p <0,05. PTX e DCT (10 μΜ) inoltre fanno aumentare il ciclo redox di DOX con ossigeno e la conseguente generazione di radicali di anione superossido in frazioni microsomiali (da 1,6 ± 0,1 a 2,2 ± 0,2 e 2,4 ± 0,2 nmoli/mg di prot./min, rispettivamente; n=4-10, P <0,05). In condizioni confrontabili, il 4-desacetil-4-metilcarbonato taxolo non faceva aumentare la formazione di doxorubicinolo, doxorubicinolone o di radicali di anione superossido. Come qui descritto, i taxani disponibili in commercio PTX e DCT, ma non il 4-desacetil-4-metilcarbonato taxolo, condividono il potenziale di fare aumentare i livelli di metaboliti tossici di DOX nel miocardio umano. Anche se si raccomanda una sorveglianza cardiaca in pazienti trattati con DOX e PTX o DCT, questi trovati suggeriscono un minore potenziale cardiotossico quando si combina 4-desacetil-4-metilcarbonato taxolo con DOX. Vantaggiosamente, si può impiegare una dose cumulativa superiore di doxorubicina in combinazione con 4-desacetil-4-metilcarbonato taxolo rispetto a combinazioni di doxorubicina con PTX e DCT.
Gli enzimi del metabolismo di DOX sono fortemente correlati alla specie. Per evitare potenziali tranelli associati con studi in modelli animali, venne utilizzata un'analisi in vitro di un cuore umano. L'analisi comporta l'isolamento di entrambe le frazioni citosoliche che generano DOXol e frazioni microsomiali che convertono DOX in radicali liberi.
Materiali e metodi per sintetizzare 4-desacetil-4-metilcarbonato taxolo sono forniti in PCT/US93/12173 e EP 0604910B1, l'intera descrizione di ciascuna delle domande di brevetto sopra identificate essendo qui incorporata mediante riferimento. I sali farmaceuticamente accettabili del 4-desacetil-4-metilcarbonato taxolo che hanno anch'essi una ridotta capacità di stimolare la formazione di sottoprodotti cardiotossici rientrano nell'ambito della presente invenzione. Tali sali, che includono ma non sono limitati ai sali cloridrato o di sodio, possono essere preparati secondo procedure che sono familiari agli esperti nel settore.
Vengono anche descritti metodi per la somministrazione degli agenti chemioterapeutici della presente invenzione. La doxorubicina e il 4-desacetil-4-metilcarbonato taxolo possono essere somministrati ad un paziente simultaneamente o possono essere somministrati in successione in qualsiasi ordine. In una forma di realizzazione preferita, l'antraciclina, la doxorubicina, viene somministrata inizialmente. Dopo un periodo di circa 30 minuti-24 ore, si somministra il 4-desacetil-4-metilcarbonato taxolo. Vengono riportati sotto dosaggi adatti per la somministrazione delle composizioni terapeutiche della presente invenzione.
Indipendentemente dalla somministrazione in successione o in modo concomitante, le composizioni possono essere somministrate in qualsiasi quantità o mediante qualsiasi via di somministrazione efficace per il trattamento del cancro. Quindi l'espressione "quantità chemioterapeuticamente efficace", come qui impiegata, si riferisce ad una quantità dei composti della presente invenzione sufficiente a dare il desiderato effetto anti-cancro. L'esatta quantità richiesta varia da soggetto a soggetto, dal modo di somministrazione dei composti chemioterapeutici e simili.
La presente invenzione fornisce inoltre composizioni chemioterapeutiche che comprendono sia 4-desacetil-4-metilcarbonato taxolo sia doxorubicina. In alternativa, le composizioni farmaceutiche chemioterapeutiche della presente invenzione comprendono uno dei composti sopra descritti come ingrediente attivo, in combinazione con un mezzo veicolo o un agente ausiliario farmaceuticamente accettabile. Quindi, in questa forma di realizzazione, il 4-desacetil-4-metilcarbonato taxolo e la doxorubicina vengono formulati separatamente.
Le composizioni dei prodotti farmaceutici dell'invenzione possono essere preparate in varie forme per la somministrazione, che includono compresse, pastiglie appiattite, pillole o confetti, o possono essere introdotte in contenitori adatti come capsule, o, nel caso di sospensioni, possono essere introdotte in bottiglie. Come qui impiegato, "mezzo veicolo farmaceuticamente accettabile" include qualsiasi e tutti i solventi, diluenti, altri veicoli liquidi, ausiliari di dispersione o sospensione, ingredienti tensioattivi, conservanti, leganti solidi, lubrificanti e simili come adatti per la particolare forma di dosaggio desiderata. Remington's Pharmaceutical Sciences. quindicesima edizione, E. W. Martin (Mack Publishing Co., Easton PA 1975) descrive vari veicoli o supporti impiegati nella formulazione di composizioni farmaceutiche e tecniche note per la loro preparazione. Eccetto nella misura in cui qualsiasi mezzo veicolo convenzionale è incompatibile con i composti della presente invenzione, per esempio per il fatto che producono un effetto biologico indesiderabile o interagiscono altrimenti in modo deleterio con qualsiasi altro componente della composizione farmaceutica, si contempla che il suo impiego rientri nell'ambito della presente invenzione.
Nelle composizioni farmaceutiche in combinazione della presente invenzione, gli agenti attivi possono essere presenti in una quantità di almeno circa 0,1% e non più di circa 95% in peso, riferito al peso totale delle composizioni, inclusi il mezzo veicolo e l'agente ausiliario (agenti ausiliari). Preferibilmente la proporzione di agente attivo varia fra circa l'1% e circa il 75% in peso della composizione. Per preparare la composizione si possono impiegare mezzi veicolo farmaceutici, organici o inorganici, solidi o liquidi, adatti per la somministrazione enterale o parenterale. Gelatina, lattosio, amido, magnesio, stearato, talco, oli e grassi vegetali e animali, gomma, polialchilen glicol o altri eccipienti o diluenti noti per farmaci possono essere tutti adatti come mezzi veicoli.
Le composizioni chemioterapeutiche qui descritte vengono preferibilmente formulate in forma unitaria di dosaggio per facilità di somministrazione e uniformità di dosaggio. "Forma unitaria di dosaggio" come qui impiegata si riferisce ad una unità fisicamente distinta di composizione chemioterapeutica per il paziente da trattare. Ciascun dosaggio deve contenere la quantità di materiale attivo calcolata per produrre l'effetto terapeutico desiderato o come tale o in associazione con il mezzo veicolo farmaceutico scelto. Tipicamente le antracicline, inclusa la doxorubicina, vengono somministrate in unità di dosaggio che variano fra circa 40 mg e circa 200 mg dell'agente, preferendosi un intervallo di circa 40-150 mg. Tipicamente, i taxani, incluso il 4-desacetil-4-metilcarbonato taxolo, vengono somministrati in unità di dosaggio che variano fra circa 50 e 380 mg dell'agente, preferendosi un intervallo da circa 50 mg a 300 mg. Le composizioni chemioterapeutiche in combinazione della presente invenzione possono essere somministrate per via orale, parenterale, mediante iniezione intramuscolare, iniezione intraperitoneale, infusione endovenosa o simili. Si preferisce in particolare la somministrazione endovenosa. Le composizioni chemioterapeutiche della presente invenzione vengono tipicamente somministrate mediante infusioni endovenose di varia durata, essendo preferite infusioni di 1 ora-24 ore.
Le composizioni chemioterapeutiche possono essere somministrate una o più volte al mese per ottenere l'effetto terapeutico desiderato. In una forma di realizzazione preferita della presente invenzione, gli agenti chemioterapeutici vengono somministrati in successione mediante infusioni endovenose, la doxorubicina venendo preferibilmente somministrata per prima. Si possono scegliere intervalli differenti fra la somministrazione dei composti. Tali intervalli possono variare fra circa 30 minuti e 24 ore, preferendosi 1 ora.
Sono stati effettuati studi biologici di regimi chemioterapeutici in combinazione in frazioni cellulari cardiache. Sorprendentemente, si è scoperto che il 4-desacetil-4-metilcarbonato taxolo non stimola la produzione di metaboliti e sottoprodotti cardiotossici della doxorubicina quando incubato con 1'antraciclina nel citosol cardiaco umano. Le procedure sperimentali e i risultati di questi studi sono riportati sotto.
Ricostituzione del metabolismo di DOX e formazione di DOXol, più o meno taxani, nel citosol cardiaco umano.
Si ottiene miocardio umano da pazienti che hanno subito un intervento di innesto di bypass aorto-coronarico. Tutti i campioni vennero messi a disposizione abitualmente dai chirurghi dall'aspetto laterale dell'atrio destro escluso durante procedure di cannulazione per un by-pass cardiopolmonare. Dopo conservazione a -80°C, si trattano insiemi di 15-20 campioni per la preparazione del citosol mediante omogeneizzazione, ultracentrifugazione e precipitazione per tutta la notte con solfato di ammonio al 65% di 105.000 g di surnatante, in successione. Successivamente il citosol viene dializzato contro Tris HC1 100 mM-KCl 40 mM, pH 8,9, viene diluito a 3 mg di proteina/ml con lo stesso tampone, e viene incubato per 15 minuti a temperatura ambiente con ditiotreitolo 100 mM per favorire il disassemblaggio non denaturante del grappolo [4Fe-4S] di aconitasi citoplasmatica. Questo trattamento è necessario in quanto reazioni di DOXol con grappoli di [4Fe-4S] convertirebbe di nuovo questo metabolita a DOX. Quantità considerevoli di DOXol risulterebbero perciò non rivelate se reagissero con grappoli di [4Fe-4S] prima della loro analisi. Il ditiotreitolo non reagito venne eventualmente rimosso mediante filtrazione su gel su colonne di Sepharose 6B (1,5 x 10 cm), riprecipitazione della proteina con solfato di ammonio 65% e ampia dialisi contro NaCl 0,3 M, pH 7,0, in successione. Il metabolismo della doxorubicina venne ricostituito in incubazioni da 0,5 ml che contenevano citosol (0,15 mg di proteina), NADPH (100 μΜ) e DOX (25 μΜ) , in NaCl 0,3 M (pH 7,0) a 37°C. Quando indicato, si inclusero taxani sciolti in etanolo (1-50 μΜ). Si inclusero aliquote di etanolo privo di taxano (5 μΐ) come appropriato per regolare il volume finale a 10 μl in tutte le incubazioni. Dopo 4 ore, si estrassero DOX e DOXol con 2 ml di (1:1) e si separarono mediante TLC bidimensionale preventivamente convalidata su lastre di gel di silice F5240,25 mM (20x20 cm), impiegando (80:20:14:6) come fase mobile nell'una e nell'altra dimensione. Il doxorubicinolo venne identificato mediante cocromatografia con (S)-DOXol da Streptomyces peucetius o con (S)(R)-DOXol purificato dopo riduzione di DOX con NaBH4 . Quando indicato, si prepararono incubazioni sostituendo DOX con DOX aglicone e misurando la formazione di DOXol aglicone. Quest'ultimo venne separato da DOX aglicone impiegando (100:2:5) e (80:10:5:5) nella prima e nella seconda dimensione, rispettivamente. Il DOX aglicone venne purificato dopo idrolisi termoacida di DOX.
Ricostituzione del metabolismo di DOX e formazione di radicali liberi, più o meno taxani, in microsomi cardiaci umani.
105.000 g di granuli da omogenati di miocardio umano vengono solubilizzati con desossicolato e ricostituiti alla concentrazione finale di 0,025 mg di proteina/ml con DOX 10 μΜ, taxano 1-10 μΜ, NADPH 0,1 mM, in NaCl 0,3 M, pH 7,0, 37°C.
Il flusso di elettroni da NADPH citocromo P-450 reduttasi alla frazione chinonica di DOX viene rivelato controllando l'ossidazione di NADPH. L'accoppiamento redox del semichinone con ossigeno viene rivelato controllando la formazione del radicale dell'anione superossido con la riduzione del citocromo c che può essere inibita dalla superossido dismutasi (25 μΜ) . Queste analisi vengono effettuate in uno spettrometro Hewlett Packard 8453A UV/VIS/NIR dotato di correzioni aiutate da un computer per la dispersione e la torbidità.
ESEMPIO 1
PTX E DCT STIMOLANO LA FORMAZIONE DI METABOLITI TOSSICI DELLA DOXORUBICINA
Entrambi PTX e DCT stimolano la formazione di DOXol in citosol cardiaco umano depleto di [4Fe-4S]. Come mostrato in figura 3, le curve di concentrazione-risposta erano a forma di campana, suggerendo che i taxani possono agire come modulatori allosterici di antraciclina reduttasi. L'intervallo di concentrazioni permissive per la stimolazione tende ad essere più ampio nel caso di PTX; tuttavia, la stimolazione massima da parte dei due taxani è, in questo gruppo di esperimenti, identica. Il 4-desacetil-4-metilcarbonato taxolo non stimolava la formazione di DOXol a qualsiasi delle concentrazioni sperimentate.
Come mostrato in figura 4, PTX e DCT erano anche in grado di stimolare la conversione di DOX aglicone a DOXol aglicone. Di nuovo, le curve di concentrazione-risposta erano a forma di campana, i due taxani essendo virtualmente identici rispetto sia alla stimolazione netta che può essere ottenuta sia all’intervallo di concentrazioni permissive per tale stimolazione (pannello A). Non si è trovato che il 4-desacetil-4-metilcarbonato taxolo stimoli la formazione di DOXol aglicone da DOX aglicone (pannello B).
ESEMPIO 2
STIMOLAZIONE DELL'OSSIDAZIONE DI NADPH DA PARTE DI TAXANI
PTX e DCT erano in grado di stimolare l'ossidazione di NADPH da parte di microsomi, solubilizzati in desossicolato, di cuore umano incubato con DOX . In questo sistema, le curve di concentrazione-risposta non erano a forma di campana, ma la stimolazione aumentava fino a quando raggiungeva una stasi (figura 5A). Il 4-desacetil-4-metilcarbonato taxolo stimolava l'ossidazione di NADPH soltanto alla concentrazione più elevata sperimentata, sebbene questo non fosse statisticamente significativo (figura 5B). Nessuno dei taxani sperimentati influenzava l'ossidazione di NADPH in assenza di DOX.
Come mostrato in figura 6, DOX era in grado di aumentare la formazione di anioni di superossido da parte di microsomi solubilizzati in desossicolato, conformemente alla sua capacità di deviare elettroni dal NADPH citocromo P-450 reduttasi all’ossigeno molecolare tramite riduzione-ossidazione della sua frazione chinonica. L'inclusione di PTX o DCT 10 μΜ dava come risultato un aumento significativo nella formazione di superossido, che era conforme alla capacità di questi due taxani di stimolare l'ossidazione di NADPH in condizioni confrontabili. Di nuovo, il 4-desacetil-4-metilcarbonato taxolo non dava alcuna significativa stimolazione in queste situazioni, e questo era conforme alla mancanza di un effetto significativo sull'ossidazione di NADPH.
I risultati qui presentati indicano che entrambi PTX e DCT stimolano il metabolismo di DOX nel cuore umano, dando come risultato un'aumentata formazione di DOXol, DOXol aglicone, e radicali liberi di ossigeno come l'anione superossido potenzialmente cardiotossici. Questi trovati forni-
scono correlazioni molecolari per spiegare l'aumentata cardiotossicità di
combinazioni di DOX-PTX, e suggeriscono che si potrebbe verificare una
aumentata cardiotossicità anche dopo regimi con DOX-DCT se la dose cumula-
tiva di DOX venisse aumentata al di sopra di circa 360-400 mg/m<2>. Al con-
trario, sembra che il 4-desacetil-4-metilcarbonato non abbia questo effet-
to sul metabolismo di DOX. Di conseguenza, il 4-desacetil-4-metilcarbonato
taxolo fornisce un taxano superiore per l'impiego in regimi chemioterapeu-
tici combinati con DOX.
RIFERIMENTI
Gehl J, Boesgaard M, Paaske T, Vittrup Jenaen B, Dombernowsky P. Combined doxorubicin and paclitaxel in advanced breast cancer: effective and cardiotoxic. Ann Oncol 1996; 7: 687-93.
Gianni L, Munzone E, Capri G, Fulfaro F, Tarenzi E, Villani F et al. Paclitaxel by 3-hour infusion in combination with bolus doxorubicin in women with untreated metastatic breast cancer: high antitumor efficacy ànd cardiac effects in a dose-finding and sequence-findìng study J Clin Oncol 1995; 13:2688-99.
Gianni L, Dombernowsky P, Sledge G, Amadori G, Martin M, Baynes R et al. Cardiac function following combination therapy with Taxol7 ànd Doxorubicin for advanced breast cancer. Proc Annu Meet Am Soc Clin Oncol 1998; 17:115a (sunto 444).
Nabholtz JM, Smylie M, Mackey JR, Noel D, Paterson AH, al-Tweigeri T et al.
Docetaxel/doxorubicin/cyclophosphamide in thè treatment of metastatic breast cancer. Oncology 1997; 11 (Suppl 8) : 37-41.
Olson RD, Mushlin PS . Doxorubicin cardiotoxicity : analysis of prevailing hypotheses. FASEB J 1990 ; 4 :
3076-86.
Minotti G, Cairo G, Monti E . Role of iron in anthracycline cardiotoxicity : new tunes for an old song ? FASEB J 1999 ; 13 : 199-212 .
Boucek RJ Jr, Olson RD, Brenner DE, Ogumbumni ME, Inui M, Fleischer S . The major metaholi te of doxorubicin is a potent inhibitor of membrane -associa ted ion pumps: a correlative study of cardiac muscle with isola ted membrane fractions. J Biol Chem 1987 ; 262 : 15851-56.
Minotti G, Recalcati S, Liberi G, Calafiore AM, Mancuso C, Preziosi P et al . The secondary alcohol metabolite of doxorubicin irreversibly inactivates aconitase/iron regulatory protein-1 in cytosolic fractions from human myocardium. FASEB . J 1998 ; 12 : 541-51.
Minotti G, Cavaliere- AF, Mordente A, Rossi M, Schiavello R, Zamparèlli R. et -al . · Secondary alcohol metabolites mediate iron delocalization in cytosolic fractions of myocardial biopsies exposed to anticancer anthracyclines . J Clin Invest 1995 ; 95 : 1595-1605 .
Powis G. Free radicai foimation by antitumor quinones. Free Radic Biol Med 1989 ;- 6 : 63 -101.
Anche se certe forme di realizzazione preferita della presente inven-
zione sono state descritte e specificamente esemplificate sopra, non si
intende che l ' invenzione sia limitata a tali forme di realizzazione. Al-
l ' invenzione si possono apportare varie modifiche senza allontanarsi dal
suo ambito e dal suo spirito come riportati nelle seguenti rivendicazioni .
Claims (20)
- RIVENDICAZIONI 1 . Composizione chemioterapeutica in combinazione che comprende una quantità chemioterapeuticamente efficace di 4-desacetil-4-metilcarbonato taxolo e doxorubicina.
- 2 . Composizione chemioterapeutica in combinazione secondo la rivendicazione 1, in un veicolo farmaceuticamente accettabile.
- 3. Impiego di una composizione secondo la rivendicazione 2 per la produzione di un farmaco per il trattamento chemioterapeutico del cancro in un paziente che necessita di tale trattamento.
- 4. Impiego di 4-desacetil-4-metilcarbonato taxolo e doxorubicina per la produzione di un farmaco per il trattamento del cancro mediante somministrazione di 4-desacetil-4-metilcarbonato taxolo e doxorubicina simultaneamente o in successione, detto farmaco comprendendo 4-desacetil-4-metilcarbonato taxolo e doxorubicina in una unica formulazione o in formulazioni separate.
- 5. Impiego come rivendicato nella rivendicazione 4, in cui detto trattamento comprende la somministrazione in successione di detto 4-desacetil-4-metilcarbonato taxolo e detta doxorubicina.
- 6. Impiego come rivendicato nella rivendicazione 4, in cui detto trattamento comprende la somministrazione simultanea di detto 4-desacetil-4-metilcarbonato taxolo e detta doxorubicina.
- 7. Impiego come rivendicato nella rivendicazione 5, in cui detto trattamento comprende la somministrazione iniziale di detta doxorubicina seguita dalla somministrazione di detto 4-desacetil-4-metilcarbonato taxolo.
- 8 . Impiego come rivendicato nella rivendicazione 5, in cui detto trattamento comprende la somministrazione iniziale di detto 4-desacetil-4-nietilcarbonato taxolo seguita dalla somministrazione di detta doxorubicina .
- 9. Impiego come rivendicato nella rivendicazione 4, in cui detto trattamento comprende la somministrazione di detta doxorubicina in una unità di dosaggio che varia fra circa 40 e 200 mg.
- 10. Impiego come rivendicato nella rivendicazione 4, in cui detto trattamento comprende la somministrazione di detta doxorubicina in una unità di dosaggio che varia fra circa 40 e 150 mg.
- 11. Impiego come rivendicato nella rivendicazione 4, in cui detto trattamento comprende la somministrazione di detto 4-desacetil-4-metilcarbonato taxolo in una unità di dosaggio che varia fra circa 50 e 380 mg.
- 12. Impiego come rivendicato nella rivendicazione 4, in cui detto trattamento comprende la somministrazione di detto 4-desacetil-4-metilcarbonato taxolo in una unità di dosaggio che varia fra circa 50 e 300 mg.
- 13. Impiego come rivendicato nella rivendicazione 4, in cui detta somministrazione comprende l'infusione di detto 4-desacetil-4-metilcarbonato taxolo e detta doxorubicina in successione in un paziente e l'intervallo fra le infusioni varia fra circa 30 minuti e circa 24 ore.
- 14. Impiego come rivendicato nella rivendicazione 4, in cui detta somministrazione comprende l'infusione di detto 4-desacetil-4-metilcarbonato taxolo e detta doxorubicina in successione in un paziente e l'intervallo fra le infusioni è circa un’ora.
- 15. Impiego come rivendicato nella rivendicazione 4, in cui detta somministrazione di detto 4-desacetil-4-metilcarbonato taxolo e detta doxorubicina è scelta dal gruppo costituito da somministrazione endovenosa, somministrazione intramuscolare, iniezione intraperitoneale e somministrazione orale.
- 16. Impiego come rivendicato nella rivendicazione 4, in cui detta somministrazione di detto 4-desacetil-4-metilcarbonato taxolo e detta doxorubicina è per via endovenosa.
- 17. Impiego come rivendicato nella rivendicazione 4, in cui detto cancro è scelto dal gruppo costituito da cancro della mammella, cancro delle ovaie e cancro dei polmoni.
- 18. Impiego di 4-desacetil-4-metilcarbonato taxolo per la preparazione di un farmaco per il trattamento del cancro mediante somministrazione in combinazione con doxorubicina ad un paziente che necessita di tale trattamento .
- 19. Impiego di doxorubicina per la preparazione di un farmaco per il trattamento del cancro mediante somministrazione in combinazione con 4-desacetil-4-metilcarbonato taxolo ad un paziente che necessita di tale trattamento.
- 20. Kit per il trattamento del cancro, comprendente un contenitore con una composizione comprendente doxorubicina e un contenitore con una composizione comprendente 4-desacetil-4-metilcarbonato taxolo.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
IT2000MI002365A ITMI20002365A1 (it) | 2000-10-31 | 2000-10-31 | Metodo per ridurre la tossicita' di chemioterapie combinate composizioni chemiterapeutiche e il loro impiego per il trattamento del cancro |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
IT2000MI002365A ITMI20002365A1 (it) | 2000-10-31 | 2000-10-31 | Metodo per ridurre la tossicita' di chemioterapie combinate composizioni chemiterapeutiche e il loro impiego per il trattamento del cancro |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
ITMI20002365A1 true ITMI20002365A1 (it) | 2002-05-01 |
Family
ID=11446078
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
IT2000MI002365A ITMI20002365A1 (it) | 2000-10-31 | 2000-10-31 | Metodo per ridurre la tossicita' di chemioterapie combinate composizioni chemiterapeutiche e il loro impiego per il trattamento del cancro |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
IT (1) | ITMI20002365A1 (it) |
-
2000
- 2000-10-31 IT IT2000MI002365A patent/ITMI20002365A1/it unknown
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US20080166344A1 (en) | Method of treating cancer by co-administration of anticancer agents | |
KR20090010981A (ko) | 탁산 및 13-디옥시 안트라사이클린을 결합한 항암제 | |
AU2018360559B2 (en) | Combination comprising at least one spliceosome modulator and at least one inhibitor chosen from BCL2 inhibitors, BCL2/BCLXL inhibitors, and BCLXL inhibitors and methods of use | |
MXPA06014731A (es) | Composicion anticancerosa que comprende prolina o sus derivados y un anticuerpo antitumoral. | |
TWI669113B (zh) | 用於治療癌症之氧烯洛爾(oxprenolol)組合物 | |
WO2019073296A1 (en) | LIPOSOMAL FORMULATIONS OF BISANTRENE OR DERIVATIVES OR THE LIKE THEREOF | |
US20140178464A1 (en) | Cholestanol derivative for combined use | |
US6906040B2 (en) | Method for reducing toxicity of combined chemotherapies | |
JP2010215662A (ja) | 13−デオキシアントラサイクリン誘導体及びその製造方法 | |
Kawahara et al. | Caffeine dose-dependently potentiates the antitumor effect of cisplatin on osteosarcomas | |
ITMI20002365A1 (it) | Metodo per ridurre la tossicita' di chemioterapie combinate composizioni chemiterapeutiche e il loro impiego per il trattamento del cancro | |
ITMI20002366A1 (it) | Composizioni chemioterapeutiche loro impiego nel trattamento del cancro e metodo per ridurre la tossicita' di chemioterapie combinate | |
JP5559535B2 (ja) | 薬剤をオロチン酸誘導体として投与することで薬剤の組織内濃度を下げる組成物及びその方法 | |
US20220257621A1 (en) | Cancer cell proliferation suppression agent and composition for suppressing proliferation of cancer cells | |
US20020049169A1 (en) | Method for reducing toxicity of combined chemotherapies | |
EP2404608B1 (en) | Cholestanol derivative for combined use | |
Sardini et al. | An anti‐doxorubicin monoclonal antibody modulates kinetic and dynamic characteristics of the drug | |
CN111803482B (zh) | 鹿茸单体在制备抑制乳腺肿瘤骨转移的药物中的应用及药物 | |
Takada et al. | PK–PD modeling of 1-(3-C-ethynyl-β-d-ribo-pentofuranosyl) cytosine and the enhanced antitumor effect of its phospholipid derivatives in long-circulating liposomes | |
Khalifa | PERIODIC FASTING AS A TOOL FOR DRUG REPURPOSING: ENHANCEMENT OF CHOLESTEROL BIOSYNTHESIS INHIBITORS ANTITUMOR EFFECTS VIA DIETARY RESTRICTION | |
Murayama et al. | Radiosensitization by 2-nitroimidazole nucleoside analog RP-170: radiosensitizing effects under both intravenous and oral administration | |
AU2022422771A1 (en) | Mitochondrial atp inhibitors targeting the gamma subunit prevent metastasis |