JPS5890512A - 心臓毒性が軽減されたアドリアマイシン製剤 - Google Patents
心臓毒性が軽減されたアドリアマイシン製剤Info
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- JPS5890512A JPS5890512A JP18864081A JP18864081A JPS5890512A JP S5890512 A JPS5890512 A JP S5890512A JP 18864081 A JP18864081 A JP 18864081A JP 18864081 A JP18864081 A JP 18864081A JP S5890512 A JPS5890512 A JP S5890512A
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- Japan
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- adriamycin
- ascorbic acid
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は抗腫瘍性抗生物質アドリアマイシンに付随した
心臓毒性を軽減し、アドリアマイシンの医薬効果を有利
に発現させることを目的とした新規なアドリアマイシン
医薬組成物に関するものである。
心臓毒性を軽減し、アドリアマイシンの医薬効果を有利
に発現させることを目的とした新規なアドリアマイシン
医薬組成物に関するものである。
アドリアマイシンはすぐれた抗腫瘍剤として現在広く臨
床に用いられているが、その適用により、潜在的な心臓
毒性が発現することも知られている。
床に用いられているが、その適用により、潜在的な心臓
毒性が発現することも知られている。
（Ｌｅｆｒａｋ Ｅ、、Ａ ｅｔａｌＡｄ ｒ ｉ
ａｍｙ ｃ ｉ ｎ （ＮＳＣ１２３１２７）Ｃａｒ
ｄｉ′ｏｍｙｏｐａｔｈｙ、ＣａｎｃｅｒＣｈｅｍｏｔ
ｈｅｒ、Ｒｅｐ、ｐａｒｔｍ６：２０３〜２０８．１９
７５） このような副作用を軽減する方法として、従来種々の研
究が行われた。先ず心臓毒性の低いアドリアマイシン誘
導体を合成する方法が試みられ、悔涙らによって４′−
〇−テトラしドロピラニルアドリアマイシンが創成され
た。
ａｍｙ ｃ ｉ ｎ （ＮＳＣ１２３１２７）Ｃａｒ
ｄｉ′ｏｍｙｏｐａｔｈｙ、ＣａｎｃｅｒＣｈｅｍｏｔ
ｈｅｒ、Ｒｅｐ、ｐａｒｔｍ６：２０３〜２０８．１９
７５） このような副作用を軽減する方法として、従来種々の研
究が行われた。先ず心臓毒性の低いアドリアマイシン誘
導体を合成する方法が試みられ、悔涙らによって４′−
〇−テトラしドロピラニルアドリアマイシンが創成され
た。
（Ｊ、Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ Ｖｏｌ、３２ １０
８５〜１０８６．１９７９） 他の方法としては、アドリアマイシンに他の物質を添加
することにより、その心臓毒性を軽減する方法である。
８５〜１０８６．１９７９） 他の方法としては、アドリアマイシンに他の物質を添加
することにより、その心臓毒性を軽減する方法である。
アドリアマイシンによって引き起される心臓毒性の発現
機構は現在のところ完全には明らかにされていないが、
推測される経路として、心臓の脂質の過酸化が考えられ
た。そこで、この過酸化を防止する方法として、予めフ
リーラジカルのスカベンジャーであるトコフェロールで
処理する方法が試験されたが、この方法は必ずしも満足
できるものではなかった。
機構は現在のところ完全には明らかにされていないが、
推測される経路として、心臓の脂質の過酸化が考えられ
た。そこで、この過酸化を防止する方法として、予めフ
リーラジカルのスカベンジャーであるトコフェロールで
処理する方法が試験されたが、この方法は必ずしも満足
できるものではなかった。
本発明者らは、抗酸化剤の一つであるアスコルビン酸に
ついて種々検討した結果、アスコルビン酸をアドリアマ
イシンと併用することによって、アドリアマイシンの誘
起する心臓毒性を顕著に軽減することを見い出し、心臓
毒性の極めて低いアドリアマイシン製剤を創成した。
ついて種々検討した結果、アスコルビン酸をアドリアマ
イシンと併用することによって、アドリアマイシンの誘
起する心臓毒性を顕著に軽減することを見い出し、心臓
毒性の極めて低いアドリアマイシン製剤を創成した。
本発明はアドリアマイシンとアスコルビン酸又はその塩
類とを混合してなる心臓毒性が軽減されたアドリアマイ
シン医薬組成物である。
類とを混合してなる心臓毒性が軽減されたアドリアマイ
シン医薬組成物である。
本発明の医薬組成物を製造するには、アドリアマイシン
とアスコルビン酸又はその塩類とを混合し、注射剤等の
非経口製剤、錠剤、火剤、カプセル剤等の経口製剤に常
法により製剤化する。本発明の医薬組成物は注射剤等の
非経口製剤が好適な剤型である。本発明に用いるアドリ
アマイシンとアスコルビン酸又はその塩類との配合比は
症状、適用法等によって適宜選択できるが、一般にはア
）’ ＩＪ ７ ？ ４シン１に対しアスコルビン酸４
０〜３０■の割合で混合製剤すると本製剤の効果が最も
良好に発揮できる。
とアスコルビン酸又はその塩類とを混合し、注射剤等の
非経口製剤、錠剤、火剤、カプセル剤等の経口製剤に常
法により製剤化する。本発明の医薬組成物は注射剤等の
非経口製剤が好適な剤型である。本発明に用いるアドリ
アマイシンとアスコルビン酸又はその塩類との配合比は
症状、適用法等によって適宜選択できるが、一般にはア
）’ ＩＪ ７ ？ ４シン１に対しアスコルビン酸４
０〜３０■の割合で混合製剤すると本製剤の効果が最も
良好に発揮できる。
本発明に使用するアスコルビン酸は遊離アスコルビン酸
又はナトリウム、カリウム等のアルカリ金属塩が用いら
れ、特にナトリウム塩が好適である。
又はナトリウム、カリウム等のアルカリ金属塩が用いら
れ、特にナトリウム塩が好適である。
本発明の医薬組成物を投与する場合は、疾患の種類及び
投与方法により異なるが、通常アドリアマイシンとして
１０〜３０■／ ｄ ａ ｙを１回静注投与し、これを
４〜６日間連続投与し、その後７〜１０日体薬し、後こ
れを繰返し行う。なお、本発明の医薬製ｍに用いられる
アドリアマイシンのマウスに対する急性毒性試験による
５０％致死量は雄の腹腔内投与で１３．７■／ｋｇであ
る。
投与方法により異なるが、通常アドリアマイシンとして
１０〜３０■／ ｄ ａ ｙを１回静注投与し、これを
４〜６日間連続投与し、その後７〜１０日体薬し、後こ
れを繰返し行う。なお、本発明の医薬製ｍに用いられる
アドリアマイシンのマウスに対する急性毒性試験による
５０％致死量は雄の腹腔内投与で１３．７■／ｋｇであ
る。
本発明組成物はこのアドリアマイシンと本来極めて低毒
性のアスコルビン酸を併用するものであり、投与法とし
て、本発明の医薬組成物を投与した後、更にアスコルビ
ン酸のみ投与して、本発明の効果を確実にすることもで
きる。例えば、アドリアマイシン頷■とアスコルビン酸
１．５ｇとの混合物を静脈内投与し、次いでアスコルビ
ン酸を所要量に達するまで経口投与する。なお、実質的
にアドリアマイシンのみを投与（例えば静脈内投与）後
、所要量のアスコルビン酸の経口投与を続ける方法も可
能である。
性のアスコルビン酸を併用するものであり、投与法とし
て、本発明の医薬組成物を投与した後、更にアスコルビ
ン酸のみ投与して、本発明の効果を確実にすることもで
きる。例えば、アドリアマイシン頷■とアスコルビン酸
１．５ｇとの混合物を静脈内投与し、次いでアスコルビ
ン酸を所要量に達するまで経口投与する。なお、実質的
にアドリアマイシンのみを投与（例えば静脈内投与）後
、所要量のアスコルビン酸の経口投与を続ける方法も可
能である。
次に本発明医薬組成物であるアスコルビン酸の併用によ
るアドリアマイシンの心臓毒性の軽減効果試験、本発明
医薬組成物の製剤例を実施例として示す。
るアドリアマイシンの心臓毒性の軽減効果試験、本発明
医薬組成物の製剤例を実施例として示す。
なお、この試験に供した材料は次の通りである。
供試化合物ニアドリアマイシン（協ａｓｔｓ工業■製）
アスコルビン酸ナトリウム（和光純
薬工業＃Ｉり
供試動物：モルモット（４０週令雌Ｈａｒｔｌｅｙ８５
０〜９００ｇ） 、マウＸ （ＢＤ２ Ｆｌ 、 ５
週令。
０〜９００ｇ） 、マウＸ （ＢＤ２ Ｆｌ 、 ５
週令。
ｎ〜２７ｇ）
実験例１
担癌マウスにおけるアドリアマイシンの制癌効果に対す
−るアスコルビン酸の影響 マウスに腹水白血病Ｌ１２１０（１０６ａｓｃｉｔｅｓ
ｃｅｌｌｓ）を腹腔内に移植し、Ｕ時間後にアドリアマ
イシン（ＡＤＨ） （５ｗ／ｋｇ、 １５＋ｏｇ／
ｓ ｑｍ）とアスコルビン酸ナトリウム（２ｇ／ｋｇ、
６ｇ／ｓｑｍ）の混合物を腹腔内投与した。その後はＵ
時間毎に７スコルビン酸ナトリウム＋（２ｇ／ｋｇ。
−るアスコルビン酸の影響 マウスに腹水白血病Ｌ１２１０（１０６ａｓｃｉｔｅｓ
ｃｅｌｌｓ）を腹腔内に移植し、Ｕ時間後にアドリアマ
イシン（ＡＤＨ） （５ｗ／ｋｇ、 １５＋ｏｇ／
ｓ ｑｍ）とアスコルビン酸ナトリウム（２ｇ／ｋｇ、
６ｇ／ｓｑｍ）の混合物を腹腔内投与した。その後はＵ
時間毎に７スコルビン酸ナトリウム＋（２ｇ／ｋｇ。
６ｇ／ｓｑｍ）を腹腔内投与した。
対照として、アドリアマイシン、アスコルビン酸す）
ＩＪウム及び生理食塩水をそれぞれ単独に投与した。
ＩＪウム及び生理食塩水をそれぞれ単独に投与した。
実験例２
マウスにおけるアドリアマイシンの毒性に対するアスコ
ルビン酸の影響 マウスにアドリアマイシンをアスコルビン酸ナトリウム
（２ｇ／ｋｇ、６ｇ／印ｑｍ）と共に５日おきに５ ｗ
ｇ／ｋｇ （１５＊／ ｓ ｑ ｍ）を腹腔内投与する
群と、毎日１■／ｋｇ（３■／ｓｑｍ）を腹腔内投与す
る群とを設け、それぞれ投与する。なお、この混合物を
投与しない時は２４時間毎にアスコルビン酸ナトリウム
（２ｇ／ｋｇ、 ６ ｇ／ｓ ｑｍ）を単独に投与し
た。
ルビン酸の影響 マウスにアドリアマイシンをアスコルビン酸ナトリウム
（２ｇ／ｋｇ、６ｇ／印ｑｍ）と共に５日おきに５ ｗ
ｇ／ｋｇ （１５＊／ ｓ ｑ ｍ）を腹腔内投与する
群と、毎日１■／ｋｇ（３■／ｓｑｍ）を腹腔内投与す
る群とを設け、それぞれ投与する。なお、この混合物を
投与しない時は２４時間毎にアスコルビン酸ナトリウム
（２ｇ／ｋｇ、 ６ ｇ／ｓ ｑｍ）を単独に投与し
た。
実験例３
モルモットにおけるアドリアマイシンの急性毒に対する
アスコルビン酸の影響 Ｈａｒｔｌｅｙモルモット （４０週令、雌８５０〜９
００ｇ）にアドリアマイシン（２ｗ／ ｋｇ、 Ｔ２ｔ
ｇ／ｓｑｍ）とアスコルビン酸ナトリウム（８３５■／
ｋｇ、９．２ｇ／ｓｑｍ）の混合物を１回腹腔内投与し
た。その後、８時間毎にアスコルビン酸ナトリウム（８
３５ｍｇ／ｋｇ、 ９．２ｇ／ｓｑｍ）を腹腔内投与
した。
アスコルビン酸の影響 Ｈａｒｔｌｅｙモルモット （４０週令、雌８５０〜９
００ｇ）にアドリアマイシン（２ｗ／ ｋｇ、 Ｔ２ｔ
ｇ／ｓｑｍ）とアスコルビン酸ナトリウム（８３５■／
ｋｇ、９．２ｇ／ｓｑｍ）の混合物を１回腹腔内投与し
た。その後、８時間毎にアスコルビン酸ナトリウム（８
３５ｍｇ／ｋｇ、 ９．２ｇ／ｓｑｍ）を腹腔内投与
した。
実験例４
モルモットにおけるアドリアマイシンの慢毒に対するア
スコルビン酸の影響 モルモットにアドリアマイシン（０，５■／ｋｇ。
スコルビン酸の影響 モルモットにアドリアマイシン（０，５■／ｋｇ。
５．５ｗ／ ｓ ｑ ｍ）とアスコルビン酸ナトリウム
（＋ １４３ｑｒ／ｋｇ、 １．６ｇ／ｓ
ｐｍ）の混合物を５日に１１回腹腔内投与た。この混
合物を投与しない時はアスコルビン酸ナトリウム（１４
３■／ｋｇ、 １．６ｇ／ｓｑ−ｍ）を毎日１回腹腔
投与した。
（＋ １４３ｑｒ／ｋｇ、 １．６ｇ／ｓ
ｐｍ）の混合物を５日に１１回腹腔内投与た。この混
合物を投与しない時はアスコルビン酸ナトリウム（１４
３■／ｋｇ、 １．６ｇ／ｓｑ−ｍ）を毎日１回腹腔
投与した。
マウスとモルモットへの投与量（■／ｋｇ）全相当する
■／ ｓ ｑ ｍで表すため、代表的な体表面積；体重
比として、それぞれ３．０と１１．０とした。モルモッ
トの比率はマウス、ラット、猿、犬などの体表面積（ｓ
ｑｍ）と体重（ｋｇ）の測定値に基づく回帰線から計算
した。（Ｆｒｅｉｒｅｉｃ−市Ｅ、Ｊ ｅｔａｌ、Ｃ
ａｎｃｅｒ Ｃｈｅｍｏ ｔ ｈｅ ｒ、 Ｒｅｐ、 ５０： ２１
９−２４４゜１９６６） また実験３の７スコルビン酸、ナトリウム投与量の８３
５■／ｋｇは可能な投与量の最高値であり、これ以上投
与すると痙彎を起す。実験４のアスコルビン酸ナトリウ
ム投与量の１４３■／ｋｇ量は成人（７０睦）が１日１
０ｇ摂取する量に相当する。
■／ ｓ ｑ ｍで表すため、代表的な体表面積；体重
比として、それぞれ３．０と１１．０とした。モルモッ
トの比率はマウス、ラット、猿、犬などの体表面積（ｓ
ｑｍ）と体重（ｋｇ）の測定値に基づく回帰線から計算
した。（Ｆｒｅｉｒｅｉｃ−市Ｅ、Ｊ ｅｔａｌ、Ｃ
ａｎｃｅｒ Ｃｈｅｍｏ ｔ ｈｅ ｒ、 Ｒｅｐ、 ５０： ２１
９−２４４゜１９６６） また実験３の７スコルビン酸、ナトリウム投与量の８３
５■／ｋｇは可能な投与量の最高値であり、これ以上投
与すると痙彎を起す。実験４のアスコルビン酸ナトリウ
ム投与量の１４３■／ｋｇ量は成人（７０睦）が１日１
０ｇ摂取する量に相当する。
（Ｐｒｏｃ、Ｎａ ｔ ｌ、Ａｃａｄ、Ｓｃ ｉ。
Ｕ、 Ｓ、 Ａ ７５：４５３８〜４５４２．１９７
８゜Ｊ、 Ａｎｔ １ｂｉｏｔ ｉｃ、３２：１０８５
〜１０８６゜１９７９ ） 以上の実験１〜４の結果を次表１に示す。
８゜Ｊ、 Ａｎｔ １ｂｉｏｔ ｉｃ、３２：１０８５
〜１０８６゜１９７９ ） 以上の実験１〜４の結果を次表１に示す。
このうち、実験１と２の結果を図で表わすと図面１と図
面２の通りである。
面２の通りである。
以上の実験１〜４の結果から明らかな如く、本発明のア
ドリアマイシンとアスコルビン酸との併用組成物は、ア
ドリアマイシンの制癌効果に何ら影響を及ぼすことなく
、アドリアマイシンの毒性を軽減し、延命効果を示して
いる。
ドリアマイシンとアスコルビン酸との併用組成物は、ア
ドリアマイシンの制癌効果に何ら影響を及ぼすことなく
、アドリアマイシンの毒性を軽減し、延命効果を示して
いる。
実験例５
アドリアマイシンによる過酸化脂質レベルに対するアス
コルビン酸の影響 実験例４に準じて、アドリアマイシンとアスコルビン酸
ナトリウムの混合物を４回投与したモルモットを供試し
、実験開始１７日後金供試動物を軽いエーテル麻酔し、
それらの心臓、肝臓、血清を分離してＹａｇｉ及びＯｈ
ｋａｗａの方法（Ｂ ｉ ｏ ｃ ｈ ａｍ、 Ｍｅ
ｄ、 １５： ２１２−２１６゜１９７６及びＡｎａ
Ｉ、Ｂｉｏｃｈｅｍ、９５： ３５１〜３５８、１９７
９）により心臓、肝臓、血清の過酸化脂質を分析した。
コルビン酸の影響 実験例４に準じて、アドリアマイシンとアスコルビン酸
ナトリウムの混合物を４回投与したモルモットを供試し
、実験開始１７日後金供試動物を軽いエーテル麻酔し、
それらの心臓、肝臓、血清を分離してＹａｇｉ及びＯｈ
ｋａｗａの方法（Ｂ ｉ ｏ ｃ ｈ ａｍ、 Ｍｅ
ｄ、 １５： ２１２−２１６゜１９７６及びＡｎａ
Ｉ、Ｂｉｏｃｈｅｍ、９５： ３５１〜３５８、１９７
９）により心臓、肝臓、血清の過酸化脂質を分析した。
その結果は次表２の通りであった。
表２
以上の結果より、アドリアマイシン投与ではアスコルビ
ン酸ナトリウムの投与に比し著しく血清及び肝臓の過酸
化脂質のレベルが増加する。アドリアマイシンとアスコ
ルビン酸ナトリウムの併用投与はアドリアマイシンによ
る上昇された過酸化脂質レベルを心臓、肝臓及び血清特
に肝臓及び血清において低下させた。
ン酸ナトリウムの投与に比し著しく血清及び肝臓の過酸
化脂質のレベルが増加する。アドリアマイシンとアスコ
ルビン酸ナトリウムの併用投与はアドリアマイシンによ
る上昇された過酸化脂質レベルを心臓、肝臓及び血清特
に肝臓及び血清において低下させた。
以上のことからも本発明の製剤の心臓毒性の軽減が推定
される。
される。
実験例６
アドリアマイシンを投与したモルモットの心筋病に対す
るアスコルビン酸の影響 実験例５で処理されたモルモットの心臓部の電子顕微鏡
写真による細胞所見並びに下記表３に示す如き測定によ
り、アスコルビン酸ナトリウムの併用効果は明らかであ
る。
るアスコルビン酸の影響 実験例５で処理されたモルモットの心臓部の電子顕微鏡
写真による細胞所見並びに下記表３に示す如き測定によ
り、アスコルビン酸ナトリウムの併用効果は明らかであ
る。
表３
電子顕微鏡及び光学顕微鏡所見による心筋病変評価スコ
ア備考＄各評価スコアは電子ｌ１ｉｌ！に鏡及び光学ｌ
ｌ１ｉ徴繞による所見をＯ〜３の段階４こ示しｔ、：。
ア備考＄各評価スコアは電子ｌ１ｉｌ！に鏡及び光学ｌ
ｌ１ｉ徴繞による所見をＯ〜３の段階４こ示しｔ、：。
第１図は実験１の結果を表わす図面である。
第２図−は実験２の結果を表わす図面である。
１：ＡＤＲ（５■／ｋｇ） ＋アスコルビン酸ナトリウ
ム（２，０００■／ｋｇ） ＩＡＤＲ（５■／ｋｇ＞ ３ ： ０．９％ＮＯ２溶液 ４：アスコルビン酸すｌ・リウム （２，０００■／ ｋｇ ） ５：ＡＤＲ（１■／ ｋｇ ）＋７スコルビン酸ナトリ
ウム（２，０００■／ｋｇ） ６：ＡＤＲ＜１■／ｋｇ） ７ ：ＡＤＲ（５■／ｋｇ）＋アスコルビン酸ナトリウ
ム（２，０００■／ｋｇ） ８：ＡＤＲ（５■／ｋｇ） 特許出願人 財団法人 微住物化学研究会代理人 伊
東寸志（ほか２名）
ム（２，０００■／ｋｇ） ＩＡＤＲ（５■／ｋｇ＞ ３ ： ０．９％ＮＯ２溶液 ４：アスコルビン酸すｌ・リウム （２，０００■／ ｋｇ ） ５：ＡＤＲ（１■／ ｋｇ ）＋７スコルビン酸ナトリ
ウム（２，０００■／ｋｇ） ６：ＡＤＲ＜１■／ｋｇ） ７ ：ＡＤＲ（５■／ｋｇ）＋アスコルビン酸ナトリウ
ム（２，０００■／ｋｇ） ８：ＡＤＲ（５■／ｋｇ） 特許出願人 財団法人 微住物化学研究会代理人 伊
東寸志（ほか２名）
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、 アドリアマイシンとアスコルビン酸又はその塩類
とを混合してなる心臓毒性が軽減されたアドリアマイシ
ン医薬組成物。 ２．７ドリアマイシンに対してアスコルビン酸又はその
塩類を４０〜３０００倍量混合してなる特許請求の範囲
第１項記載のアドリアマイシン医薬組成物。 ３、 アドリアマイシン医薬組成物の剤型が静注剤であ
る特許請求の範囲第１項又は第２項記載の医薬組成物。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP18864081A JPS5890512A (ja) | 1981-11-24 | 1981-11-24 | 心臓毒性が軽減されたアドリアマイシン製剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP18864081A JPS5890512A (ja) | 1981-11-24 | 1981-11-24 | 心臓毒性が軽減されたアドリアマイシン製剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5890512A true JPS5890512A (ja) | 1983-05-30 |
Family
ID=16227243
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP18864081A Pending JPS5890512A (ja) | 1981-11-24 | 1981-11-24 | 心臓毒性が軽減されたアドリアマイシン製剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5890512A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS60178818A (ja) * | 1984-02-24 | 1985-09-12 | Kao Corp | アドリアマイシン製剤 |
-
1981
- 1981-11-24 JP JP18864081A patent/JPS5890512A/ja active Pending
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS60178818A (ja) * | 1984-02-24 | 1985-09-12 | Kao Corp | アドリアマイシン製剤 |
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