ES2197485T3

ES2197485T3 - Modificacion cristalina de 1-(2,6-difluorobencil)-1h-1,2,3-triazol-4-carboxamida y su uso como antiepileptico.

Info

Publication number: ES2197485T3
Application number: ES98934930T
Authority: ES
Inventors: Robert Portmann; Urs Christoph Hofmeier; Andreas Burkhard; Walter Scherrer; Martin Szelagiewicz
Original assignee: Novartis AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 1997-06-10
Filing date: 1998-06-08
Publication date: 2004-01-01
Anticipated expiration: 2018-06-08
Also published as: HUP0002113A3; HK1028241A1; CN1259127A; JP2000516259A; IL125732A0; CY2007014I1; AR061004A2; SK109398A3; DE122007000051I2; US8076362B2; DE69813560T2; CZ253498A3; SI0994863T1; JP3672574B2; AR012945A1; RU2198167C2; US20100310655A1; DE69813560D1; JP2000516258A; US6740669B1

Abstract

La invención se refiere a las nuevas modificaciones B y C del compuesto 1-{(}2,6-difluorobencil{-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamida de fórmula (I), a su uso para el tratamiento de la epilepsia y a preparaciones farmacéuticas que comprenden estas modificaciones cristalinas.

Description

Modificación cristalina de 1-(2,6-difluorobencil)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamida y su uso como antiepiléptico.

Antecedentes de la invención

El compuesto 1-(2,6-difluorobencil)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamida de la fórmula

1

se describe en la Solicitud de Patente Europea con el Nº de Publicación 0 199 262 A2 (EP 199262), por ejemplo en el Ejemplo 4. Se atribuyen a este compuesto propiedades farmacológicas valiosas; así, puede usarse, por ejemplo, como un antiepiléptico. El compuesto 1-(2,6-difluorobencil)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamida se obtiene de acuerdo con EP 1999262, partiendo de 2,6-difluorobencilazida a través de la formación de ácido 1-(2,6-difluorobencil)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxílico, siendo análogo el procedimiento al Ejemplo 2.

EP 199262 no proporciona información en absoluto acerca de las posibles modificaciones cristalina obtenidas. Si el método de acuerdo con el Ejemplo 4 se usa junto con el Ejemplo 2, el producto de 1-(2,6-difluorobencil)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamida en bruto obtenido se cristaliza finalmente en etanol. Sin embargo, EP 199262 no da indicación de que tal recristalización se aplique específicamente, o sobre las condiciones particulares que podrían adoptarse. Se ha encontrado ahora sorprendentemente que las diferentes modificaciones cristalinas (polimorfismo) caracterizadas más adelante pueden prepararse mediante la elección de condiciones de procesamiento especialmente seleccionadas, por ejemplo a través de la elección de un disolvente apropiado para la cristalización o de la duración de la cristalización.

``Münzel K. (Fortschritte der Arzneimittelforschung - Progress in Drug Research - Progrès des Recherches Pharmaceutiques, vol. 10, p. 227-30 (1996) y vol. 14, p. 309-321 (1970), proporcionan una visión general sobre las formas y las modificaciones cristalinas. Como se describe en estas publicaciones, el polimorfismo no es poco común para los compuestos farmacéuticos, que entonces se desarrollan preferiblemente en forma de polimorfos puros. La existencia de formas polimorfas, sin embargo, puede ser extremadamente difícil de detectar, ya que las condiciones bajo las que se producen pueden ser altamente específicas. En tales casos, su producción origina problemas técnicos sustanciales.

Se ha encontrado ahora sorprendentemente que la 1-(2,6-difluorobencil)-1H-1,2,3- triazol-4-carboxamida existe en formas polimorfas, y podrían desarrollarse procedimientos de producción para estos polimorfos en forma pura después de una investigación intensiva.

Descripción de la invención

La 1-(2,6-difluorobencil)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamida puede obtenerse en las nuevas modificaciones cristalinas A, A', B y C. Estas modificaciones cristalinas difieren con respecto a su estabilidad termodinámica, en sus parámetros físicos, tales como el patrón de absorción de los espectros IR y Raman, en investigaciones de la estructura por rayos X y en sus procedimientos de preparación.

La invención se refiere a las nuevas modificaciones cristalinas B y C, a su preparación y al uso en preparados farmacéuticos que comprenden esta modificación cristalina.

La modificación A', en comparación con A, tiene defectos en la red cristalina. Estos son detectables, por ejemplo, mediante análisis de rayos X, por ejemplo mediante espaciamientos de las líneas más pequeños con líneas o bandas por lo demás predominantemente idénticas.

La modificación cristalina A de 1-(2,6-difluorobencil)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamida se funde a 242ºC (239-245ºC).

En el espectro infrarrojo FT (FT-IR) (nódulo de KBr - método de transmisión), la modificación A o A' difiere de las modificaciones B y C predominantemente en la conformación y en la intensidad relativa de muchas bandas. Particularmente características son las bandas en 3412 cm^{-1} y 3092 cm^{-1} [cfr. la figura 1], que no están presentes en los espectros de FT-IR de las modificaciones B y C. En el intervalo 4000-600 cm^{-1}, entre otras, se obtienen las siguientes bandas para la modificación A: 3412, 3189, 3092, 1634, 1560, 1473, 1397, 1325, 1300, 1284, 1235, 1125, 1053, 1014, 885, 840, 799, 781, 723, 688 y 640 cm^{-1}. Por ejemplo, el aparato IFS 88 (Bruker) puede usarse para el registro de cada uno de los espectros de FT-IR.

En el espectro FT Raman (polvo - método de reflexión 180º), la modificación A o A' difiere de las modificaciones B y C predominantemente en la conformación y en la intensidad relativa de muchas bandas. Particularmente característica es la banda en 1080 cm^{-1} [cfr. la figura 2], que no está presente en los espectros Raman de las modificaciones B y C. En el intervalo 3400-300 cm^{-1}, entre otras, se obtienen las siguientes bandas para la modificación A: 3093, 2972, 1628, 1614, 1558, 1465, 1446, 1393, 1279, 1245, 1147, 1080, 1061, 1036, 1014, 840, 724, 691, 667, 550, 499, 437 y 368 cm^{-1}. Por ejemplo, el aparato RFS (Bruker) puede usarse para el registro de cada uno de los espectros FT Raman.

La modificación cristalina A tiene un patrón del polvo de rayos X con líneas características con espaciamientos interplanares (valores d) de 10,5 Å, 5,14 Å, 4,84 Å, 4,55 Å, 4,34 Å, 4,07 Å, 3,51 Å, 3,48 Å, 3,25 Å, 3,19 Å, 3,15 Å, 3,07 Å, 2,81 Å [cfr. la Tabla 1]. La medida puede llevarse a cabo, por ejemplo, en geometría de transmisión con una cámara FR 552 Guinier de Enraf-Nonios, Delft (Países Bajos), usando radiación K\alpha_{1} de cobre (longitud de onda \lambda = 1,54060 Å). Los patrones registrados sobre película de rayos X se midieron usando un explorador de líneas LS-18 de Johannsson, Täby (Suecia) y se evaluaron usando el software Scanpi (P.E. Werner, Universidad de Estocolmo).

Característico para la modificación cristalina A es el termograma en la calorimetría de exploración diferencial. Tiene un pico endotérmico en el intervalo de 203ºC a 260ºC. La temperatura máxima es 239-245ºC, y la señal endotérmica es 209 J/g +/- 10 J/g. La medida se llevó a cabo sobre un Perkin Elmer DSC 7 en una cuba cerrada con una velocidad de calentamiento de 20 K/minuto. La cantidad de muestra típica es aproximadamente 4 mg. Como una característica distintiva típica en comparación con las modificaciones B y C, el termograma de la modificación A no tiene señal térmica adicional.

Los cristales de la modificación A' tiene la misma estructura cristalina que la modificación A. Difieren de la modificación A en el patrón del polvo de rayos X ya quetienen espaciamientos entre líneas ligeramente más pequeños entre pares de líneas específicos. Estos son los pares de líneas con los siguientes espaciamientos interplanares: 3,68 Å y 3,64 Å, 3,51 Å y 3,48 Å, 3,19 Å y 3,15 Å.

En el espectro de FT-IR (nódulo de KBr - método de transmisión), la nueva modificación B difiere de la modificación A o A' y C predominantemente en la conformación y en la intensidad relativa de muchas bandas. Particularmente característica es una banda en 1678 cm^{-1} [cfr. la figura 1] que no ha de observarse en los espectros correspondientes de las modificaciones A y C. En el intervalo 4000-600 cm^{-1}, entre otras, se obtienen las siguientes bandas para la modificación B: 3404, 3199, 3125, 1678, 1635, 1560, 1475, 1393, 1357, 1322, 1286, 1237, 1051, 1036, 1028, 889, 837, 800, 719, 667 y 645 cm^{-1}. Por ejemplo, puede usarse el aparato IFS 85 (Bruker) para el registro de cada uno de los espectros de FT-IR.

En el espectro FT Raman (polvo - método de reflexión 180º), la modificación cristalina B difiere de las modificaciones A o A' y C predominantemente en la conformación y en la intensidad relativa de muchas bandas. Particularmente características son las bandas a 3166 cm^{-1} y 1086 cm^{-1} [cfr. la figura 2], que no están presentes en los espectros Raman de las modificaciones A y C. En el intervalo 3400-300 cm^{-1}, entre otras, se obtienen las siguientes bandas para la modificación B: 3166, 3089, 2970, 1678, 1628, 1614, 1559, 1464, 1441, 1391, 1275, 1244, 1147, 1086, 1062, 1036, 1014, 839, 773, 724, 690, 668, 595, 549, 500, 493, 430 y 365 cm^{-1}. Por ejemplo, el aparato RFS (Bruker) puede usarse para el registro de cada uno de los espectros FT Raman.

La modificación cristalina B tiene un patrón del polvo de rayos X con líneas características con espaciamientos interplanares (valores d) de 11,0 Å, 8,3 Å, 5,18 Å, 4,88 Å, 4,80 Å, 4,42 Å, 4,33 Å, 4,19 , 4,12 , 3,81 Å, 3,50 Å, 3,41 Å, 3,36 Å, 3,32 Å, 3,28 Å, 3,24 Å, 3,05 Å, 2,83 Å [cfr. la Tabla 1].

En el termograma en la calorimetría de exploración diferencial, la modificación cristalina B tiene, además de una señal endotérmica en el intervalo de 230ºC a 260ºC (temperatura máxima 239-245ºC), una señal térmica débil a 205ºC (180-220ºC) como un rasgo distintivo típico en comparación con las modificaciones A o A' y C.

En el espectro de FT-IR (nódulo de KBr - método de transmisión), la nueva modificación cristalina C difiere de las modificaciones A o A' y B predominantemente en la conformación y en la intensidad relativa de muchas bandas. Particularmente característica es una banda en 3137 cm^{-1} [cfr. la figura 1] que no ha de observarse en los espectros correspondientes de las modificaciones A y B.

En el intervalo 4000-600 cm^{-1}, entre otras, se obtienen las siguientes bandas para la nueva modificación C: 3396, 3287, 3137, 1657, 1631, 1602, 1559, 1475, 1392, 1323, 1287, 1237, 1122, 1104, 1047, 1035, 1012, 876, 839, 797, 773, 729 y 653 cm^{-1}. Por ejemplo, el aparato IFS 85 (Bruker) puede usarse para el registro de cada uno de los espectros de FT-IR.

En el espectro FT Raman (polvo - método de reflexión 180º), la modificación C difiere de las modificaciones cristalinas A o A' y B predominantemente en la conformación y en la intensidad relativa de muchas bandas. Particularmente características son las bandas a 3137 cm^{-1} y 1602 cm^{-1} [cfr. la figura 2], que no están presentes en los espectros Raman de las modificaciones A y C. En el intervalo 3400-300 cm^{-1}, entre otras, se obtienen las siguientes bandas para la modificación C: 3137, 3080, 3012, 2971, 1673, 1629, 1602, 1561, 1436, 1271, 1248, 1105, 1065, 1035, 1013, 839, 800, 767, 726, 690, 672, 593, 549, 500, 492, 435 y 370 cm^{-1}. Por ejemplo, el aparato RFS (Bruker) puede usarse para el registro de cada uno de los espectros FT Raman.

La modificación cristalina C tiene un patrón del polvo de rayos X con líneas características con espaciamientos interplanares (valores d) de 9,0 Å, 4,73 Å, 4,65 Å, 3,75 Å, 3,54 Å, 3,42 Å, 3,25 Å [cfr. la Tabla 1]. En el termograma en la calorimetría de exploración diferencial, la modificación C tiene, además de una señal endotérmica en el intervalo de 230ºC a 260ºC (temperatura máxima 239-245ºC), una señalexotérmica débil a 205ºC (180-220ºC) como un rasgo distintivo típico en comparación con las modificaciones A o A' y B.

TABLA 1 Caracterización de las modificaciones A, B, y C (patrones del polvo de rayos X)

\catcode`\#=12\nobreak\centering\begin{tabular}{|l|l|l|l|l|l|}\hline\multicolumn{2}{|c|}{Modificación
A }\+\multicolumn{2}{|c|}{Modificación B
}\+\multicolumn{2}{|c|}{Modificación C}\\\hline  d[Å]  \+ Intensidad
 \+ d[Å]  \+ Intensidad  \+ d[Å]  \+ Intensidad \\\hline  10.9  \+
débil  \+ 11.0  \+ media  \+ 9.0  \+ media \\\hline  10.5  \+ media 
\+ 8.3  \+ media  \+ 7.0  \+ débil \\\hline  6.6  \+ débil  \+ 8.1 
\+ muy débil  \+ 5.49  \+ débil \\\hline  5.63  \+ débil  \+ 5.68 
\+ muy débil  \+ 5.11  \+ muy débil \\\hline  5.25  \+ débil  \+
5.18  \+ muy fuerte  \+ 4.80  \+ débil \\\hline  5.14  \+ media  \+
5.11  \+ débil  \+ 4.73  \+ fuerte \\\hline  4.94  \+ débil  \+ 4.88
 \+ media  \+ 4.65  \+ muy fuerte \\\hline  4.84  \+ muy fuerte  \+
4.80  \+ fuerte  \+ 4.47  \+ muy débil \\\hline  4.55  \+ fuerte  \+
4.71  \+ muy débil  \+ 4.19  \+ muy débil \\\hline  4.42  \+ muy
débil  \+ 4.61  \+ débil  \+ 4.11  \+ muy débil \\\hline  4.34  \+
media  \+ 4.45  \+ débil  \+ 3.98  \+ muy débil \\\hline  4.23  \+
muy débil  \+ 4.42  \+ fuerte  \+ 3.83  \+ muy débil \\\hline  4.16 
\+ débil  \+ 4.33  \+ muy fuerte  \+ 3.75  \+ fuerte \\\hline  4.07 
\+ media  \+ 4.19  \+ media  \+ 3.73  \+ débil \\\hline  4.01  \+
débil  \+ 4.12  \+ fuerte  \+ 3.54  \+ media \\\hline  3.68  \+ muy
débil  \+ 4.09  \+ débil  \+ 3.50  \+ débil \\\hline  3.64  \+ muy
débil  \+ 3.99  \+ muy débil  \+ 3.42  \+ fuerte \\\hline  3.60  \+
débil  \+ 3.95  \+ muy débil  \+ 3.25  \+ media \\\hline  3.56  \+
débil  \+ 3.84  \+ débil  \+ 2.88  \+ muy débil \\\hline  3.51  \+
media  \+ 3.81  \+ media  \+ 2.80  \+ muy débil \\\hline  3.48  \+
media  \+ 3.65  \+ débil  \+ 2.74  \+ muy débil \\\hline  3.38  \+
muy débil  \+ 3.61  \+ muy débil  \+ 2.67  \+ muy débil \\\hline 
3.25  \+ fuerte  \+ 3.58  \+ muy débil  \+ 2.64  \+ débil \\\hline 
3.19  \+ media  \+ 3.54  \+ débil \+ \+ \\\hline  3.15  \+ media  \+
3.50  \+ media \+ \+ \\\hline  3.11  \+ débil  \+ 3.47  \+ muy débil
\+ \+ \\\hline  3.07  \+ media  \+ 3.41  \+ media \+ \+ \\\hline 
2.93  \+ muy débil  \+ 3.36  \+ muy fuerte \+ \+ \\\hline  2.87  \+
muy débil  \+ 3.32  \+ fuerte \+ \+ \\\hline  2.81  \+ media  \+
3.28  \+ media \+ \+ \\\hline  2.76  \+ débil  \+ 3.24  \+ media \+
\+ \\\hline  2.73  \+ muy débil  \+ 3.10  \+ débil \+ \+ \\\hline 
2.68  \+ débil  \+ 3.07  \+ débil \+ \+ \\\hline  2.62  \+ muy débil
 \+ 3.05  \+ media \+ \+ \\\hline  2.53  \+ débil  \+ 2.93  \+ débil
\+ \+ \\\hline  2.43  \+ débil  \+ 2.88  \+ débil \+ \+ \\\hline 
2.40  \+ muy débil  \+ 2.87  \+ muy débil \+ \+
\\\hline\end{tabular}\par\vskip.5\baselineskip

\newpage

TABLA 1 (continuación)

Caracterización de las modificaciones A, B, y C (patrones del polvo de rayos X)

\catcode`\#=12\nobreak\centering\begin{tabular}{|l|l|l|l|l|l|}\hline\multicolumn{2}{|c|}{Modificación
A }\+\multicolumn{2}{|c|}{Modificación B
}\+\multicolumn{2}{|c|}{Modificación C}\\\hline  d[Å]  \+ Intensidad
 \+ d[Å]  \+ Intensidad  \+ d[Å]  \+ Intensidad \\\hline \quad \quad
\+\quad \quad \+ 2.83  \+ media \quad \+\quad \quad \+\quad \\\hline
\quad \quad \+\quad \quad \+ 2.66  \+ débil \quad \+\quad \quad
\+\quad \\\hline \quad \quad \+\quad \quad \+ 2.63  \+ muy débil
\quad \+\quad \quad \+\quad \\\hline \quad \quad \+\quad \quad \+
2.55  \+ débil \quad \+\quad \quad \+\quad \\\hline \quad \quad
\+\quad \quad \+ 2.50  \+ débil \quad \+\quad \quad \+\quad \\\hline
\quad \quad \+\quad \quad \+ 2.46  \+ débil \quad \+\quad \quad
\+\quad \\\hline \quad \quad \+\quad \quad \+ 2.44  \+ débil \quad
\+\quad \quad \+\quad \\\hline \quad \quad \+\quad \quad \+ 2.37  \+
débil \quad \+\quad \quad \+\quad \\\hline \quad \quad \+\quad \quad
\+ 2.35  \+ débil \quad \+\quad \quad \+\quad
\\\hline\end{tabular}\par\vskip.5\baselineskip

Análisis por rayos X de cristales simples

La calidad de los cristales y la celdilla unitaria de las modificaciones A, B y C se verificaron mediante fotografías de Weissenberg y precesión. Las intensidades se midieron en un difractómetro Nonius CAD-4 de 4 ejes. Las estructuras se resolvieron con el SHELXS-97 y se refinaron con el software SHELXL-97.

Modificación A

Grupo Espacial: Pna2_{1} - ortorrómbico

Dimensiones de la Celdilla

\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
 a = 24.756(5)Å \+ b = 23.069(4)Å \+ c =
5.386(1)Å\cr  v = 3075,9 Å ^{3}  \+ Z = 12 \+ D _{x}  = 1,543
gcm ^{-3} \cr  v por fórmula \+ V _{z}  = 256,3
Å ^{3} \+\cr}

9011 reflexiones únicas, 2479 de las cuales significativas con I > 2N (I). 557 parámetros refinados. La posición de todos los átomos de H encontrada mediante mapas de Fourier diferenciales e isotrópicamente refinada. Índice de fiabilidad R_{1}: 3,65% (wR_{2} para las 9011 reflexiones: 11,34%).

Modificación B

Grupo Espacial P 1 - triclínico

Dimensiones de la Celdilla

\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
 a = 5.326(1)Å \+ b = 11.976(2)Å \+ c =
17.355(1)Å\cr   \alpha  = 107,22(3)º \+  \beta  =
92,17(3)º \+  \gamma  = 102,11(3)º\cr  v = 1027,9
Å ^{3}  \+ Z = 4 \+ D _{x}  = 1,539 gcm ^{-3} \cr  v por fórmula \+
V _{z}  = 257,0
Å ^{3} \+\cr}

4934 reflexiones únicas, 834 de las cuales significativas con I > 2N (I). 232 parámetros refinados. La posición de todos los átomos de H encontrada mediante mapas de Fourier diferenciales e isotrópicamente refinada. Índice de fiabilidad R_{1}: 4,20% (wR_{2} para las 4934 reflexiones: 7,93%).

Modificación C

Grupo Espacial P2_{1}/C - monoclínico

\newpage

Dimensiones de la Celdilla

\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
 a = 10,982(2)Å \+ b = 5,350(1) Å \+ c =
17,945(3)Å\cr  \+  \beta  = 91,59(1)º\+\cr  v = 1053,9
Å ^{3}  \+ Z = 4 \+ D _{x}  = º1,501 gcm ^{-3} \cr  v por fórmula \+
V _{z}  = 263,5
Å ^{3} \+\cr}

3073 reflexiones únicas, 1071 de las cuales significativas con I > 2N(I). 187 parámetros refinados. La posición de todos los átomos de H encontrada mediante mapas de Fourier diferenciales e isotrópicamente refinada. Índice de fiabilidad R_{1}: 5,02% (wR_{2} para las 3073 reflexiones: 14,55%).

Las modificaciones cristalinas A, A', B y C tiene propiedades farmacológicas valiosas; en particular, pueden usarse para el tratamiento de la epilepsia.

Las modificaciones cristalinas B y C tiene ventajas significativas en comparación con la modificación A o A'.

Así, se encontró, por ejemplo, que la modificación cristalina B tiene una velocidad de disolución sustancialmente más rápida en agua y fluido gástrico que la modificación A o A'. Por consiguiente, cuando se usa terapéuticamente la modificación B, se alcanza un rápido comienzo de acción, lo que es particularmente ventajoso, por ejemplo, en un ataque agudo de epilepsia.

La invención se refiere a la modificación cristalina B de 1-(2,6-difluorobencil)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamida, que tiene la siguiente absorción en el espectro infrarrojo (nódulo de KBr - método de transmisión): banda a 1678 cm^{-1}.

La invención se refiere a la modificación cristalina B de 1-(2,6-difluorobencil)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamida, que tiene líneas características con espaciamientos interplanares (valores d) de 11,0 Å, 8,3 Å, 5,18 Å, 4,88 Å, 4,80 Å, 4,42 Å, 4,33 Å, 4,19 Å, 4,12 Å, 3,81 Å, 3,50 Å, 3,41 Å, 3,36 , 3,32 Å, 3,28 Å, 3,24 Å, 3,05 Å y 2,83 Å, determinadas por medio de un patrón del polvo de rayos X.

La invención se refiere a la modificación cristalina B de 1-(2,6-difluorobencil)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamida, que tiene líneas características con espaciamientos interplanares (valores d) como los mostrados en la Tabla 1.

La invención se refiere a la modificación cristalina B de 1-(2,6-difluorobencil)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamida, que tiene en el termograma en la calorimetría de exploración diferencial una señal térmica débil a 205ºC (180-220ºC) además de una señal endotérmica en el intervalo de 230ºC a 260ºC (temperatura máxima 239-245ºC).

La invención se refiere además a la modificación cristalina C de 1-(2,6-difluorobencil)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamida, que tiene la siguiente adsorción del espectro infrarrojo (nódulo de KBr - método de transmisión): banda a 3137 cm^{-1}.

La invención se refiere a la modificación C de 1-(2,6-difluorobencil)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamida, que tiene líneas características con espaciamientos interplanares (valores d) de 9,0 Å, 4,73 Å, 4,65 Å, 3,75 Å, 3,54 Å, 3,42 Å, 3,25 Å, determinados por medio de un patrón del polvo de rayos X.

La invención se refiere a la modificación cristalina C de 1-(2,6-difluorobencil)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamida, que tiene líneas características con espaciamientos interplanares (valores d) como los mostrados en la Tabla 1.

La invención se refiere a la modificación cristalina C de 1-(2,6-difluorobencil)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamida, que tiene en el termograma en la calorimetría de exploración diferencial una señal exotérmica débil muy ancha en la región de 180ºC, además de una señal endotérmica en el intervalo de 230ºC a 260ºC (temperatura máxima 239-245ºC).

La invención se refiere a las formas esencialmente puras de las modificaciones cristalinas B y C de 1-(2,6-difluorobencil)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamida. El término ''forma esencialmente pura``, significa una pureza de >95%, en particular >98%, principalmente 99%, basada en las modificaciones B y C.

La invención se refiere a preparados farmacéuticos que comprenden las modificaciones cristalinas B y C de 1-(2,6-difluorobencil)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamida. La invención se refiere en particular a preparados farmacéuticos correspondientes para el tratamiento de la epilepsia y subindicaciones de la misma. La invención se refiere al uso de las modificaciones cristalinas B y C de 1-(2,6-difluorobencil)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamida para la preparación de preparados farmacéuticos, en particular para el tratamiento de la epilepsia y subindicaciones de la misma.

Las nuevas modificaciones cristalinas B y C de 1-(2,6-difluorobencil)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamida pueden usarse, por ejemplo, en forma de preparados farmacéuticos que comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz del ingrediente activo, si se desea junto con portadores farmacéuticamente utilizables inorgánicos u orgánicos, sólidos o líquidos, que son adecuados para la administración enteral, por ejemplo oral, o parenteral. Además, las nuevas modificaciones B y C de 1-(2,6-difluorobencil)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamida pueden usarse en la forma de preparados que pueden administrarse parenteralmente o de soluciones para infusión. Los preparados farmacéuticos pueden esterilizarse y/o pueden comprender excipientes, por ejemplo conservantes, estabilizantes, agentes humectantes y/o emulsionantes, solubilizantes, sales para regular la presión osmótica y/o tampones. Los presentes preparados farmacéuticos comprenden de aproximadamente 0,1% a 100%, en particular de aproximadamente 1% a aproximadamente 50%, de liofilizados para aproximadamente 100% del ingrediente activo.

La dosificación de las modificaciones B y C de 1-(2,6-difluorobencil)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamida en los preparados farmacéuticos puede depender de diversos factores, tales como el método de administración, la especie, la edad y/o el estado individual. Las dosis que han de administrarse diariamente están entre aproximadamente 0,25 y aproximadamente 10 mg/kg en el caso de la administración oral, y preferiblemente entre aproximadamente 20 mg y aproximadamente 500 mg para especies de sangre caliente que tienen un peso corporal de aproximadamente 70 kg.

La preparación de las modificaciones cristalinas B y C se lleva a cabo, por ejemplo, según se describe en las modalidades siguientes:

Ejemplo 1 Modificación cristalina B

Se disuelve 1-(2,6-difluorobencil)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamida (18,29 kg) en ácido fórmico (89,3 kg) a 58-63ºC mientras se agita. La solución se descarga en el transcurso de aproximadamente 30 minutos sobre metanol agitado (105,5 l) a de 20ºC a 0ºC, después de lo cual se lleva a cabo el lavado con ácido fórmico (6,1 kg). Se forma una suspensión. El producto se aísla inmediatamente mediante filtración y se lava con metanol frío (150 l, aproximadamente 4ºC). Secando a vacío a aproximadamente 60ºC, el producto se obtiene como la modificación B con un rendimiento de aproximadamente 94%.

Ejemplo 2 Modificación cristalina C

Se disuelve 1-(2,6-difluorobencil)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamida (15,0 kg) en ácido acético (120 ml) a aproximadamente 90ºC mientras se agita. La solución se enfría hasta 20ºC en el transcurso de aproximadamente 8 minutos, formándose una suspensión. El producto se aísla inmediatamente mediante filtración, se lava con tolueno (120 l) y se seca a vacío a aproximadamente 60ºC. Se obtienen 10,1 g del producto como modificación C. Rendimiento 67,3%.

Ejemplo de formulación 1

Tabletas revestidas con película, que contienen cada una, por ejemplo, 100, 200 ó 400 mg de la modificación B o C de 1-(2,6-difluorobencil)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamida, con la siguiente composición por unidad de dosificación:

\catcode`\#=12\nobreak\centering\begin{tabular}{|l|l|l|l|}\hline
 Material Central  \+ mg  \+ mg  \+ mg \\\hline  Ingrediente activo 
\+ 100,00  \+ 200,00  \+ 400,00 \\\hline  Sílice coloidal anhidra 
\+ 0,88  \+ 1,75  \+ 3,5 \\\hline  Celulosa microcristalina  \+
36,62  \+ 73,25  \+ 146,50 \\\hline  Hidroxipropilmetilcelulosa  \+
5,00  \+ 10,00  \+ 20,00 \\\hline  Lactosa  \+ 20,00  \+ 40,00  \+
80,00 \\\hline  Estearato magnésico  \+ 2,00  \+ 4,00  \+ 8,00
\\\hline  Almidón de maíz  \+ 10,00  \+ 20,00  \+ 40,00 \\\hline 
Carboximetilcelulosa sódica  \+ 5,00  \+ 10,00  \+ 20,00 \\\hline 
Laurilsulfato sódico  \+ 0,50  \+ 1,00  \+ 2,00 \\\hline  \+ \+ \+
\\\hline  Capa de Película  \+ mg  \+ mg  \+ mg \\\hline 
Hidroxipropilmetilcelulosa  \+ 3,22  \+ 6,43  \+ 12,87 \\\hline 
Óxido de hierro rojo  \+ 0,04  \+ 0,09  \+ 0,18 \\\hline 
Polietilenglicol 8000, escamas  \+ 0,58  \+ 1,16  \+ 2,32 \\\hline 
Talco  \+ 2,33  \+ 4,66  \+ 9,31 \\\hline  Dióxido de titanio  \+
0,83  \+ 1,66  \+ 3,32
\\\hline\end{tabular}\par\vskip.5\baselineskip

El ingrediente activo se granula con agua desmineralizada. Se añaden lactosa, almidón de maíz, Avicel PH 102, celulosa-HP-M-603 y laurilsulfato sódico molidos a la mezcla previa y se granulan con agua desmineralizada.

El material húmedo se seca y se muele. Después de la adición de los ingredientes restantes, la mezcla homogénea se comprime para dar núcleos de tableta que tienen el contenido de ingrediente activo indicado.

Los núcleos de tableta se revisten con la capa de película que se forma a partir de los ingredientes apropiados, disolviéndose o suspendiéndose los últimos en agua o en pequeñas cantidades de etanol con 5% de isopropanol.

Descripción de las figuras

La figura 1 muestra los espectros de FT-IR de los nódulos de KBr de las modificaciones cristalinas A, B y C.

La figura 2 muestra los espectros de FT-Raman del polvo de las modificaciones cristalinas A, B y C.

En ambas figuras, la modificación cristalina A se indica mediante el símbolo *, la modificación cristalina B mediante el símbolo ** y la modificación cristalina C mediante el símbolo ***.

Claims

1. Una modificación cristalina B del compuesto 1-(2,6-difluorobencil)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamida de la fórmula

2

que tiene líneas características con espaciamientos interplanares (valores d) de 11,0 Å, 8,3 Å, 5,18 Å, 4,88 Å, 4,80 Å, 4,42 Å, 4,33 Å, 4,19 Å, 4,12 Å, 3,81 Å, 3,50 Å, 3,41 Å, 3,36 Å, 3,32 Å, 3,28 Å, 3,24 Å, 3,05 Å y 2,83 Å, determinadas por medio de un patrón del polvo de rayos X.

2. Una modificación cristalina de acuerdo con la reivindicación 1, que tiene un patrón del polvo de rayos X que tiene las siguientes líneas características con espaciamientos interplanares (valores d) de 11,0 Å (medio), 8,3 Å (medio), 8,1 Å (muy débil), 5,68 Å (muy fuerte), 5,18 Å (muy fuerte), 5,11 Å (débil), 4,88 Å (medio), 4,80 Å (fuerte), 4,71 Å (muy débil), 4,61 Å (débil), 4,45 Å (débil) 4,42 Å (fuerte), 4,33 Å (muy fuerte), 4,19 Å (medio), 4,12 Å (fuerte), 4,09 Å (débil), 3,99 Å (muy débil), 3,95 Å (muy débil), 3,84 Å (débil), 3,81 Å (medio), 3,65 Å (débil), 3,61 Å (muy débil), 3,58 Å (muy débil), 3,54 Å (débil), 3,50 Å (medio), 3,47 Å (muy débil), 3,41 Å (medio), 3,36 Å (muy fuerte), 3,32 Å (fuerte), 3,28 Å (medio), 3,24 Å (medio), 3,10 Å (débil), 3,07 Å (débil), 3,05 Å (medio), 2,93 Å (débil), 2,88 Å (débil), 2,87 Å (muy débil), 2,83 Å (medio), 2,66 Å (débil), 2,63 Å (muy débil), 2,55 Å (débil), 2,50 Å (débil), 2,46 Å (débil), 2,44 Å (débil), 2,37 Å (débil), 2,35 Å (débil).

3. Una modificación cristalina de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, que tiene la siguiente absorción en el espectro de FT-IR (nódulo de KBr - método de transmisión): 1678 cm^{-1}.

4. Una modificación cristalina de acuerdo con la reivindicación 3, que tiene las siguientes absorciones en el espectro de FT-IR (nódulo de KBr - método de transmisión): 3404, 3199, 3125, 1678, 1635, 1560, 1475, 1393, 1357, 1322, 1286, 1237, 1051, 1036, 1028, 889, 837, 800, 719, 667 y 645 cm^{-1}.

5. Una modificación cristalina de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, que tiene las siguientes absorciones en el espectro de FT-Raman ( polvo - método de reflexión 180º): 3166, 3089, 2970, 1678, 1628, 1614, 1559, 1464, 1441, 1391, 1275, 1244, 1147, 1086, 1062, 1036, 1014, 839, 773, 724, 690, 668, 595, 549, 500, 493, 430 y 365 cm^{-1}.

6. Una modificación cristalina B de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, que tiene en el termograma en la calorimetría de exploración diferencial una señal térmica débil a 205ºC (180-220ºC) además de una señal endotérmica en el intervalo de 230ºC a 260ºC (temperatura máxima 239-245ºC).

7. Una modificación cristalina C del compuesto 1-(2,6-difluorobencil)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamida de la fórmula

3

que tiene líneas características con espaciamientos interplanares (valores d) de 9,0 Å, 4,73 Å, 4,65 Å, 3,75 Å, 3,54 Å, 3,42 Å y 3,25 Å, determinados por medio de un patrón del polvo de rayos X.

8. Una modificación cristalina de acuerdo con la reivindicación 7, que tiene un patrón del polvo de rayos X que tiene las siguientes líneas características con espaciamientos interplanares (valores d) de 9,0 Å (medio), 7,0 Å (débil), 5,49 Å (débil), 5,11 Å (muy débil), 4,08 Å (débil), 4,73 Å (fuerte), 4,65 Å (muy fuerte), 4,47 Å (muy débil), 4,19 Å (muy débil), 4,11 Å (muy débil), 3,98 Å (muy débil), 3,83 Å (muy débil), 3,75 Å (fuerte), 3,73 Å (débil), 3,54 Å (medio), 3,50 Å (débil), 3,42 Å (fuerte), 3,25 Å (medio), 2,88 Å (muy débil), 2,80 Å (muy débil), 2,74 Å (muy débil), 2,67 Å (muy débil), 2,64 Å (débil).

9. Una modificación cristalina de acuerdo con la reivindicación 7 u 8, que tiene la siguiente absorción en el espectro infrarrojo (nódulo de KBr - método de transmisión): 3137 cm^{-1}.

10. Una modificación cristalina de acuerdo con la reivindicación 9, que tiene las siguientes absorciones en el espectro infrarrojo (nódulo de KBr - método de transmisión): 3396, 3287, 3137, 1657, 1631, 1602, 1559, 1475, 1392, 1323, 1287, 1237, 1122, 1104, 1047, 1035, 1012, 876, 839, 797, 773, 729, y 653 cm^{-1}.

11. Una modificación cristalina de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 7-10, que tiene las siguientes absorciones en el espectro de FT-Raman (polvo - método de reflexión 180º): 3137, 3080, 3012, 2971, 1673, 1629, 1602, 1561, 1436, 1271, 1248, 1105, 1065, 1035, 1013, 839, 800, 767, 726, 690, 672, 593, 549, 500, 492, 435 y 370 cm^{-1}.

12. Una modificación cristalina C de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 7-11, que tiene en el termograma en la calorimetría de exploración diferencial una señal exotérmica débil muy ancha en la región de 180ºC, además de una señal endotérmica en el intervalo de 230ºC a 260ºC (temperatura máxima 239-245ºC).

13. Una modificación cristalina B o C de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-12, que tiene una pureza mayor que 95%.

14. Un preparado farmacéutico que comprende la modificación cristalina B o C del compuesto 1-(2,6-difluorobencil)-1H-triazol-4-carboxamida de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-13 y excipientes y aditivos farmacéuticamente utilizables.

15. El uso de la modificación cristalina B o C de 1-(2,6-difluorobencil)-1H-triazol-4-carboxamida de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-13 para la preparación de un preparado farmacéutico para el tratamiento de la epilepsia y subindicaciones de la misma.