TW403740B - Novel crystal modifications of the compound 1-(2,6-difluorobenzyl)-1H-1,2,3-triazole-4-carboxamide - Google Patents

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403740 五、發明説明（1 ) 營明背景 下式之化合物1-(2,6-二氟苄基）-1Η-1,2,3-三唑·4.甲酿 胺： 0

F 述於公告號0 199 262 Α2(ΕΡ 199262)之歐洲專利申請案例 如具體例4中。此化合物具有有價値之藥理性質；因此， 其可用作爲例如抗癲痼劑。此化合物1-(2,6_二氟节基）_ 1Η-1，2,3 -二嗅-4 -甲酿胺係依據ΕΡ 199262，自2,6 -二氣羊 基疊氮化物起始，經由形成1-(2,6-三氟苄基）_1H_123_s 峻-4-羧酸而獲得，程序類似於具體例2。 經濟部中央標準局員工消費合作社印？木 EP 199262完全未提供所得之可能結晶改質物之資說。 若依據實例4之方法配合使用實例2,所得之粗產物1_(26_ 二氟卞基）-111-1，2,3-三唑-4-甲醯胺最後自乙醇中結晶。複 雜實驗後’意外地發現可視特定選用之製程條件，例如經 由選擇再結晶之適宜溶劑或持續再結晶而定，可製備下列 特徵之不同結晶改質物（多晶型物）。 發明敘述 1-(2,6-二氟苄基）-ih-1，2,3-三唑·4_甲醯胺可得到新穎結 晶改質物A，A1，Β及C。該等結晶改質物之熱力安定性 __________ -4- 本纸張尺度適用中國( CNS ) Λ4規格~^_1〇χ 297公釐) —--— 五、發明説明（2 ) 、物理參數如IR及拉曼（Rama)光譜吸收圖形、χ_射線結 構研究及其製備程序均不同。 本發明係有關新穎之結晶改質物B及C，其製法及其於 含此結晶改質物之醫藥製劑之用途。 改質物A爲實質在晶格中無可偵測缺陷之具下列特徵 之結晶改質物。與A相較，改質物A，則有缺陷。該等可藉 例如具主要相同線或帶區之更小線間隔而偵測。 1_(2,6-二氟苄基）-1Η-1，2,3-三唑-4-曱醯胺之結晶改質物 &在 242 C (239-245 °C )熔解。 在FT紅外線光譜（KBr壓錠-穿透法）中，改質物a或Αι 與改質物B及C不同處主要在於形狀及許多帶區之相對強 度。特別之特徵爲在3412 cm-i及3〇92 cm·1之帶區[參考圖 1]’其並未出現於改質物B及C之IR光譜中。在4000-600 cnT1範圍内，對改質物a尤其可獲得下列帶區：3412， 3189，3092，1634，1560，1473，1397 , 1325，1300 ，12 8 4，12 3 5，112 5，1 〇 5 3，10 3 6 , 10 14，8 8 5，8 4 0 ，799，781，723，688 及 640 cnT1。例如裝置 ifs 88(Bruker)可用以製備各ft-IR光譜。 經濟部中央標準局爲工消费合作社印取 FT拉曼光譜（粉末-反射法18〇。）中，改質物a或A,與改 質物B及C不同處主要爲形狀及許多帶區之相對強度。特 別之特徵在1080.cn!1之帶區[參考圖2]，其並未出現於改 質物B及C之拉曼光譜中。在3400-3 00 cm·1範圍中，對改 質物A尤其可獲得下列帶區：3093，2972，1628，1614 ，1558 ， 1465 ， 1446 ， 1393 ， 1279 ， 1245 ， 1147 ， -5- 本紙掁尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） A7 A7 B7 4r〇^W-- 五、發明説明（3 1080 ， 1061 ， 1036 ， 1014 ， 840 ， 724 ， 691 , 667 , 550，499，437 及 368 cm-1。例如，裝置 rfs 100 (Bruker) 可用以製備各FT拉曼光譜。 改質物 A 具有 10.5A，5.14A，4.84A，4.55A，4.34A ，4.07A，3.51A，3.48A，3.25A，3.19A，3.15A， 3.07 A ’ 2_81 A之平面間間隔（d値）之特徵線之又_射線粉末 圖形[參見表1 ]。此測量可於例如FR 552紀尼照相機（得自 Enraf-Nonius，Delft(荷蘭））上之穿透幾何學，使用飼Και輻 射（波長 λ = 1.54060 Α)進行。使用得自 J〇hannss〇n，Taby( 瑞典）之LS-18線掃描機測量χ·射線膜上記錄之圖形並使 用 Scanpi 軟體（P.E. Werner，Stockholm)評估。 改質物A之特徵爲差動掃描卡計中之熱圖形。在23〇(>c 至260 °C範圍中具吸熱峯。峯溫度爲239_245 ^且吸熱訊 號爲2 0 9焦耳/克± 1 〇焦耳/克。測量係於密閉容器中以2 〇 κ/ 分鐘之加熱速率於Perkin Elmer DSC 7上進行。至於與改 質物B及C相較之典型區別特徵，改質物A之熱圖形不再 具熱訊號。 改質物A1結晶與改質物A具相同結晶構造。其與改質物 A不同處在於X-射線粉末圖形中在特定成對線間具有略爲 更小之線間隔。在下列平面間間隔具有成對線· 3 68人及 3.64 A ’ j_51 A及 3.48 A ’ 3.19 A及 3 15 A。 m光譜（尺以壓鍵-穿透方法）中，新穎^與改暂物 Α或Α'及C之差別i要在於形狀及許多帶區之相對強度。 特別特徵爲1678 cm-〗之帶區[參考圖^，其未見於改質物 本紙張尺度適用中國國象標準（CNS ) Λ4規格（210x 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝· ,ιτ 經濟部中央標準局英工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（ A7 403740_b7_ 五、發明説明（4 ) A及C之對應光譜。在4000-600 cnT1範圍内，對改質物b 特別獲得下列帶區：3404，3199，3125，1678，1635 ，1560 ， 1475 ， 1393 ， 1357 ， 1322 ， 1286 , 1237 ，

1051，1036，1028，889，837，800，719，667 及 645 cm·1。例如，可使用裝置IFS 85 (Bruker)供製得各FT-IR 光譜。 於FT拉曼光譜（粉末-反射方法180 C)中，改質物B與改 質物A或A1及C之不同處主要在於形狀及許多帶區之相對 強度。特定特徵爲.3166(：111_1及1086(：111-1之帶區[參考圖2] ’其未見於改質物A及C之拉曼光譜。在3400-300 cm·1 範圍内，對改質物B特別可得下列帶區：3 166，3089， 2970 > 1678，1628，1614，1559 , 1464，1441，1391 ，：1275，1244，1147，1086，1062 , 1036，1014， 839 ， 773 ， 724 ， 690 ， 668 ， 595 , 549 , 500 , 493 ，430 及 365 cm_i。例如，可使用裝置 RFS 10〇 (Bruker) 製得各FT拉曼光譜。 此新穎改質物B具有下列平面間間隔（d値）之特徵線之 X-射線粉末圖形：11.0A，8.3A，5.18A，4.88A，4.80 A，4.42 A，4.33 A，4.19 A，4.12 A，3.81 A，3.50 A ’ 3.41 A ’ 3.36 A，3.32 A，3.28 A，3.24 A ’ 3.05 A， 2.83 A[參考表1]。 於差動掃描卡計之熱圖形中，此新穎改質物B除了在230 C至260 C範圍内之吸熱訊號（峯溫度239_245 t )以外，尚 具有205 C之弱熱訊號（18〇_22(rc)，此爲與改質物A或A， -7- 210X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再4(寫本瓦) 裝- 、11 線 經濟部中央標隼局員工消费合作社印¾ 403740_ 五、發明説明（5 ) 及C相較之典型區別特徵。 在IR光譜（Kbr壓鍵-穿透法）中，新穎改質物C斑砬晳你 A或A’及B之差異主要在於形狀及許多帶區之相對強度。 特定特徵爲3137 cm·1之帶區[參考圖，其爲改質物a及 對應光譜中未見者。 在4000-600 cm·1範圍内，對新穎改質物c特別可得下列 帶區：3396，3287，3137，1657，1631，1602，1559 ，1475 ， 1392 ， 1323 ， 1287 ， 1237 ， 1122 , 1104 ， 1047，1035，1012，876，839，797，773，729 及 653 cm·1。例如，可使用裝置IFS 85(Bruker)製得各FT-IR光譜。 在FT拉曼光譜（粉末-反射方法180。）中，改質物c與改 質物A或A'及B之不同處主要在於形狀及許多帶區之相對 強度。特別特徵爲3137 cm·1及1602 CIXT1之帶區[參考圖2] ’其爲改質物A及B之拉曼光譜中未見者。在3400-300 cm·1 範圍内，對改質物C尤其可得下列帶區：3137，3080， 3012 ’ 2971，1673，1629，1602，1561，1436，1271 ’ 1248 ， 11〇5 ， 1065 ， 1035 ， 1013 ， 839 ， 800 , 767 5 726，690，672，5 93，549，5 00，492，435 及 370 cm_1。例如可使用裝置RFS 100 (Bruker)製得各FT拉曼光 譜。 此新穎改質物C具有下列之平面間間隔（d値）之特徵線 之 X-射線粉末圖形：9_〇A，4.73A，4.65A，3.75A, 3·54Α’ 3·42Α，3.25人[參見表1]。在差動掃描卡計之熱 圖形中，改質物C除了在230 °C至260。(：之吸熱訊號（峯溫 ________ _ 8 - 本紙張尺度適用中_家標毕（CNS) M規格（21()x 297公瘦 ---------私衣------IT------,4- (請先閲讀背面之注意事項再4{寫本頁)』 . 403740 at B7 五、發明説明（6 ) 度239-245 °C )以外，與改質物A或A1及B相較，尚在180 °C區内具有非常寬廣且弱之致熱訊號。 表1 :改質物A、B及C (X-射線粉末圖形）特徵 經濟部中央標準局"貝工消費合作社印掣 改質物A : 改質物B : 改質物C : d.[A] 強度 迪 強度 d.iA] 強度 10.9 弱 11.0 中等 9.0 中等 10.5 中等 8.3 中等 7.0 弱 6.6 弱 8.1 非常弱 5.49 弱 5.63 弱 5.68 非常弱 5.11 非常弱 5.25 弱 5.18 非常強 4.80 弱 5.14 中等 5.11 弱 4.73 強 4.94 弱 4.88 中等 4.65 非常強 4.84 非常強 4.80 強 4.47 非常弱 4.55 強 4.71 非常弱 4.19 非常弱 4.42 非常弱 4.61 弱 4.11 非常弱 4.34 中等 4.45 弱 3.98 非常弱 4.23 非常弱 4.42 強 3.83 非常弱 4.16 弱 4.33 非常強 3.75 強 4.07 中等 4.19 中等 3.73 弱 4.01 弱 4.12 強 3.54 中等 -9- 本纸伕尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公f ) -------种衣-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

’1T 403740 A7 B7 五、發明説明（7 ) 經濟部中央標隼局員工消f合作社印裝 3.68 非常弱 4.09 弱 3.50 弱 3.64 非常弱 3.99 非常弱 3.42 強 3.60 弱 3.95 非常弱 3.25 中等 3.56 弱 3.84 弱 2.88 非常弱 3.51 中等 3.81 中等 2.80 非常弱 3.48 中等 3.65 弱 2.74 非常弱 3.38 非常弱 3.61 非常弱 2.67 非常弱 3.25 強 3.58 非常弱 2.64 弱 3.19 中等 3.54 弱 3.15 中等 3.50 中等 3.11 弱 3.47 非常弱 3.07 中等 3.41 中等 2.93 非常弱 3.36 非常強 2.87 非常弱 3.32 強 2.81 中等 3.28 中等 2.76 弱 3.24 中等 2.73 非常弱 3.10 弱 2.68 弱 3.07 弱 2.62 非常弱 3.05 中等 2.53 弱 2.93 弱 請 閲 讀 背 面 之 注 意 事 項 再/ 填{ j裝 k 訂 線 -10- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 40374η’ ί、發明説明（8 2.43 弱 一 非常弱 2.40 pd •一 — ------- 2 S--—— 中等 弱 弱 丨弱 —---- 經濟部中央標隼局員工消費合作社印裂 參見附綠▲改貝物A、Α，、广 具有價値之藥理性@ j·、 可用以治療癲癎症。 柒陡質，龙 與改質物Α或Α，相較， m ^ 改處物B及C具明顯地韻 因例如改質物B比改質物八 Π:胃液中之溶解度。結果，當改質物2 時，可達更快速之開妒柞 间始作用，此在例如急性痛癎侵 別有利。 本發明有關一種在IR光譜（KBr壓錠-穿透法)1678 cm1 帶區吸收之 ι_(2,6-二氟苄基）_ιη-1，253- 甲醯胺之改質物Β。 11 本紙張尺度適用中國园家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐）

其 更療特 有-4 是 。上治時 具-1 _l—t ,I k * J

A7 B7 -"403740— 五、發明説明（9 本發明有關—種l-(2,6-二氟芊基）_ih-1，2,3-三唑-4-甲 醯胺之改質物B，其具有下列平面間間隔（d値）之特徵線：

11.0 A，8.3 A ’ 5.18 A，4·88 A，4.80 A，4.42 A，4.33 Λ，4.19A，4.12A，3.81A，3.50A，3.41A，3.36A ，3.32 A，3_28 A’ 3.24 A，3.05 A 及 2.83 A，係以 X_ 射 線粉末圖形之方法測定。 本發明係有關一種具有表1所示之平面間間隔（d値）之特 徵線之1-(2,6-一氟：V基）-1H-1，2,3-三峡-·4-曱酷胺之改質物 B ° 本發明係有關一種1-(2,6-二氟苄基）-1Η-1，2,3-三唑·4_ 甲醯胺之改質物Β，其在差動掃描卡計之熱圖形中除了在 230 C至260 °C範園内具吸熱訊號（峯溫度239·245 »c )以外 ’在205 °C尚具有弱熱訊號（iso-220 °C )。 本發明又有關一種在IR光譜（KBr壓錠-穿透法）中具有 3 137 cm·1帶區吸收之^(2 6二氟苄基）-⑶-^弘三唑·々· 甲醯胺之結晶改質物C。 本發明有關一種1-(2,6-二氟苄基）_1H-1，2,3-三唑·4_甲 醯胺之改質物C,其具有下列平面間間隔（(1値）之特徵線： 9.〇 A，4.73 A，4.65 A，3.75 A，3.54 A，3.42 A，3.25 ’係以X-射線粉末圖形之方法測定。 本發明係有關一種具有表丨所示之平面間間隔値）之特 徵、’桌< 1-(2,6-二氟笮基）-iH-1,2’3-三唑-4-甲醯胺之改質物 C。 本發明係有關一種1_(2,6-二氟芊基）_1112,3_三唑_4_ -；---' 12 ' 本纸乐尺度相巾咖家縣（CNS ) M規格（2似別公 I I- 4H -* - I ml - -- I —Jn I "-請先閃讀背面之注意事項再4;寫本頁〕 '11 經濟部中央標伞局負工消費合作社印^ ^----------------- 鯉濟部中央樣準局具Η消费合作社印製 403740 at -____ _B7 五、發明説明（10 ) 甲酿胺之改質物B，其在差動掃描卡計之熱圖形中除了在 230 °C至260 °C範圍内具吸熱訊號（輋溫度239-245。(：）以外 ’在180 °C區尚具有非常寬廣且弱之放熱訊號。 本發明係有關1-(2,6-二氟；基）-m2,3-三唑-4-甲醯 胺之實質上純態之改質物B及c。"實質上純態"一詞意指 純度> 95%，尤其> 98%，主要爲；> 99〇/〇 ,係以改質物b及 C爲準。 本發明係有關一種包括1·(2,6-二氟苄基）-1^1-1，2,3-三唑 -4-甲酷胺之改質物Β及C之醫藥製劑。本發明尤有關一種 用以治療癲癎及其副指標之對應醫藥製劑。本發明有關一 種使用1-(2,6-二氟苄基）·ιη·ι,2,3-三唑-4-甲醯胺之改質物 Β及C供製備醫藥製劑’尤其是用以治療癲痫及其副指標 者。 此新穎之1-(2,6-二敦辛基）2,3-三唑-4-甲醯胺之 改質物B及C可呈例如醫藥製劑形式使用，其包括治療有 效！之活性成分及方需要配合無機或有機、固體或液體醫 藥可使用之載體，其適用於腸道例如口服，或非經腸道投 藥。再者，此新穎之1-(2,6-二氟芊基）-lH-l，2,3-三唑-4-甲 酿胺之改質物B及C可呈可經非經腸道投藥或灌注溶液之 製劑形式使用。此醫藥製劑可經殺菌及/或可包括賦形劑， 例如保存劑、安定劑、濕潤劑及/或乳化劑' 溶解劑、調節 等張壓力之鹽類及/或緩衝劑。本醫藥製劑包括自約〇 1% 至100%，尤其自約1%至約5〇%之凍乾物至約1〇〇%活性成 分。 ___________________ -13- 本紙張尺度制中國囤家料（⑽）Λ4·ΓΤΤ[〇χ 297公楚） ----------^------1Τ-------媒 (請先閱讀背面之注意事項再填*?本頁). . __ 403740 五、發明説明（11 ) 本發明亦有關1-(2,6-二氟苄基三唑_4_甲醯 胺改質物B及C作爲藥物之用途，尤其係呈醫藥製劑者。 劑量視各種因素而定’如投藥方法、物種、年齡及/或個别 病況。口服投藥時，日投藥劑量爲約〇25至約1〇毫克/公 斤，及對體重約70公斤之溫血動物投藥較好爲約2〇毫克 至約500毫克。 改質物B及C之製備係以例如下述具體例進行。

實例1 :改質物B 1-(2,6-二氟苄基）-1Η-1，2,3-三唑-4-甲醯胺（18.29公斤） 溶於在58-63 °C之甲酸（89·3公斤）並攪拌。此溶液以約3〇 分鐘内排放至在20 °C之攪拌甲醇（105.5升）上，隨後以甲 酸（6.1公斤）洗滌。形成懸浮液。立即過濾並以冷甲醇〇5〇 升，約4 °C )洗滌而單離產物。在约60。(：眞空中乾燥，得 產率約94%之改質物B產物。

實例2 :改質物C 1-(2,6-二氟芊基）-1Η-1，2,3-三唑-4-甲醯胺（15.0克）溶於 約90 °C乙酸（120毫升）中並攪拌。以約8分鐘内，溶液冷 卻至20 °C，形成懸浮液。立即過濾、以甲苯（120毫升）洗 滌並在約60 °C眞空中乾燥而單離產物，得10.1克改質物c 產物，產率67.3%。 配方例1 : 每劑量單位具下列組成之包衣膜鍵劑，各含有例如i 〇 〇 ，200 或 400 毫克之 1-(2,6-二氟苄基）-1Η-1，2,3 -三嗓甲 醯胺之改質物Β及C: -___— - 14- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNsTa4規格ΓΤΤ^97公；| ) A7 403740 B7 五、發明説明（12 ) t 芯物質 毫克 毫克 毫克 經濟部中央標準局負工消费合作社印裝 活性成分以脱礦水造粒。於上述混合物中添加研磨之乳 糖、玉米澱粉、艾維西（Avicel) PH 102、纖維素-HP-M-603 及月桂基硫酸鈉並以脱礦水造粒。 此濕材料經乾燥並研磨。添加剩餘成分後，壓縮該均質 混合物，得具所述活性成分含量之錠劑芯錠。 _-15-_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） 活性成分 100.00 200.00 400.00 無水膠態氧化矽 0.88 1.75 3.5 微晶纖維素 36.62 73.25 146.50 羥丙甲基纖維素 5.00 10.00 20.00 乳糖 20.00 40.00 80.00 硬脂酸鎂 2.00 4.00 8.00 玉米澱粉 10.00 20.00 40.00 羧甲基纖維素鈉 5.00 10.00 20.00 月桂基硫酸鈉 0.50 1.00 2.00 包衣膜 毫克 毫克 毫克 羥丙甲基纖維素 3.22 6.43 12.87 紅色氧化鐵 0.04 0.09 0.18 聚乙二醇8000，片狀 0.58 1.16 2.32 滑石 2.33 4.66 9.31 二氧化鈦 0.83 1.66 3.32 L------^------ΪΤ-------M (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)- 一 __ 403740五、發明説明（13 A7 B7 此鍵劑芯錠以由適宜成分所形成之包衣膜包衣，該適宜 成分係溶於或懸浮於水中或於含5%異丙醇之少量乙醇中。 8^式描述 圖1顯示結晶改質物A、B及C之KBr壓錠之紅外線光譜。 圖2顯示 改質物A、B及C粉末之拉曼光譜。 兩圖中’改質物A以*符號表示，改質物b以"符號及改 質物C以***符號表示。 軍晶X-射绫分妍 以Weissenberg及精確照片證明改質物a、B及c之結 阳品質及單位晶胞。在4轴Nonius CAD-4微分計上測量強 度。以SHELXS-97解出結構並以SHELXL-97軟體再推敲。 改質物A : 空間群：Pna〗！-斜方晶系 晶胞尺寸： 請 先 閱 讀 背 之 注 項 再？ 填ί 寫 本 頁 裝 訂 a = 24.756 (5) A v = 3075.9 A3 v每結構式： b = 23.069 (4) A Z = 12 V2 = 256.3 A3 c = 5.386 (1) A Dx = 1.543 gem·3 ..泉 經濟部中央標準局員工消費合作社印裂

9〇11單値反射；其2479明顯具i k⑴557參數再推 敲。以差異傅里葉（Fourier)圖發現所有Η原子位置並以各 向同性再推敲。可靠指數Ri : 3.65%(對所有9〇11反射之 ®R2 : 11.34%)。 改質物B -16- 403740 Α7 Β7 五、發明説明（14 ) 一 -— 空間群：Ρ1-三斜晶 系 晶胞尺寸： a = 5.326 (1) A b = 11.976 (2) A c= 17.355 (3) A α = 107.22 (3)° β = 92.17(3)° γ = 102.11 (3)0 v= 1027.9 A3 ζ = 4 Dx = 1-539 gem'3 v每結構式： νζ = 257.0 A3 4934單値反射；其834明顯具1>2σ⑴。2S2參數再推 敲。以差異傅里葉圖發現所有H原子位置並以各向同性再 推敲。可靠指數Ri : 4.20%(對所有4934反射之①心： 7.93%) 〇

改質物C 2間群：P2i/C-單斜晶系 晶胞尺寸： (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 a = 10.982 (2) A v= 1053.9 A3 v每結構式： b = 5.350 (1)A β = 91.59(1)° Z == 4 vz = 263.5 A3

c 二 17.945 (3) A

Dx - 1.501 gem' 3073單値反射；其i〇71明顧且 M明顯具1 > 2σ (I)。187參數再 推敲。以差異傅里葉圖發現所有H 罔I見所百H原予位置並以各向同性 再推敲。可靠指數Ri : 5 02%ff+ mi. -j- 〆， (對所有3073反射<〇>R2 : 14.55%) ° 泉 -17 本紙張尺度適用中國國家標準（cns ) 公釐

Claims (1)

1. I修正 < 下式1-(2，6-_氟爷基）-1H-i，2,3-三咬_4_甲酿胺之 貫質上純態之改質物B : 0

   H2n- 其具有以X -射線粉末方式》則疋之下列平面間間隔（d值） 之特徵線：11.〇人（中等），8.3入（中等），8.1人（非常弱） ’5.68入（非常弱），518人（非常強），5.11入（弱），4.88 A(中等）’ 4.80 A(強），4.71 A(非常弱），4.61 a(弱）， 4.45 人（弱），4.42A(強），4·33Α(非常強），419人（中 等）’4.12人（強），4.09人（弱），3.99人（非常弱），3.95 入（非常弱），3.84人（弱），3.81人（中等），3.65入（弱）， 3.61人（非常弱），3.58人（非常弱），3.54人（弱），3.50人 (中等），3.47入（非常弱），3.41人（中等），3.36人（非常 強），3.32人（強），3_28人（中等），3.24人（中等），3.1〇 A(弱），3.07 A(弱），3.05 A (中等），2.93 A(弱），2.88 人（弱），2.87人（非常弱），2.83人（中等），2.66人（弱）’ 2.63 A(非常弱），2.55 A(弱），2.50 A(弱），2.46 A(弱） ，2.44 A(弱），2.37 (弱），2.35 A(弱）。 2.根據申請專利範圍第1項之改質物*其在紅外線光譜 (KBr壓錠-穿透法）中具下列吸收：1678 cm·1。 本紙張尺度逋用中國國家榇準（CNS ) A4说格（210X297公釐） n . I ^^1 - - I I i— -- -- I,: ''*"·^^1 SI n M3 >T w - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印装

   I修正 < 下式1-(2，6-_氟爷基）-1H-i，2,3-三咬_4_甲酿胺之 貫質上純態之改質物B : 0

   H2n- 其具有以X -射線粉末方式》則疋之下列平面間間隔（d值） 之特徵線：11.〇人（中等），8.3入（中等），8.1人（非常弱） ’5.68入（非常弱），518人（非常強），5.11入（弱），4.88 A(中等）’ 4.80 A(強），4.71 A(非常弱），4.61 a(弱）， 4.45 人（弱），4.42A(強），4·33Α(非常強），419人（中 等）’4.12人（強），4.09人（弱），3.99人（非常弱），3.95 入（非常弱），3.84人（弱），3.81人（中等），3.65入（弱）， 3.61人（非常弱），3.58人（非常弱），3.54人（弱），3.50人 (中等），3.47入（非常弱），3.41人（中等），3.36人（非常 強），3.32人（強），3_28人（中等），3.24人（中等），3.1〇 A(弱），3.07 A(弱），3.05 A (中等），2.93 A(弱），2.88 人（弱），2.87人（非常弱），2.83人（中等），2.66人（弱）’ 2.63 A(非常弱），2.55 A(弱），2.50 A(弱），2.46 A(弱） ，2.44 A(弱），2.37 (弱），2.35 A(弱）。 2.根據申請專利範圍第1項之改質物*其在紅外線光譜 (KBr壓錠-穿透法）中具下列吸收：1678 cm·1。 本紙張尺度逋用中國國家榇準（CNS ) A4说格（210X297公釐） n . I ^^1 - - I I i— -- -- I,: ''*"·^^1 SI n M3 >T w - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印装 A8 B8 C8 D8 403740 夂、申請專利範圍 3·根據申請專利範圍第2項之改質物，其在紅外線光譜 (KBr壓錠-穿透法）中具下列吸收：3404，3199，3 125 ，1678 ， 1635 ， 1560 ， 1475 ， 1393 ， 1357 ， 1322 ，1286 ， 1237 ， 1051 ， 1036 ， 1028 ， 889 ， 837 ， 800，719，667 及 645 cm·1。 4.根據申請專利範圍第1項之改質物，其在FT-拉曼 (Raman)光譜（粉末-反射法180°)中，具下列吸收：3166 ，3089 ， 2970 ， 1678 ， 1628 ， 1614 ， 1559 ， 1464 ，1441 ， 1391 ， 1275 ， 1244 ， 1147 ， 1086 ， 1062 ，1036 ， 1014 ， 839 ， 773 ， 724 ， 690 ， 668 ， 595 ’ 549，500，493，430 及 365 cm·1。 5·根據申請專利範圍第1項之改質物，其在差動掃描卡計 之熱圖形中，除了在230 °C至260 t：範圍内之吸熱訊號（ 溫度239-245 °C )以外，在205 °C尚具有弱熱 （180-220 t)。 6. —種下式l-(2,6-二氟芊基）-1Η-1，2,3-三唑-4-甲醯胺之 實質上純態之改質物C : (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •1T 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 〇

   -2- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A8 B8 CS D8 遣¢3740 -------- 、申請專利範圍 其具有以X-射線粉末圖形方式測定之下列平面間間隔 ((1值）之特徵線：9.0人（中等），7.0人（弱），5.49人（弱） 5-11入（非常弱.），4.80入（弱），4.73人（強），4.65人（ 非常強）’ 4.47人（非常弱），4.19 A(非常弱），4.11人（ 非常弱），3.98 A(非常弱），3.83 A(非常弱），3.75 A( 強），3.73人（弱），3_54人（中等），3.50人（弱），3.42人（ 強）’3.25人（中等），2.88人（非常弱），2.80人（#常弱） ’ 2·74Α(非常弱），2.67A(非常弱），2.64人（弱）。 7·根據申請專利範圍第6項之改質物，其在紅外線光譜 (KBr壓錠-穿透法）中具下列吸收：3137 cm-1。 8·根據申請專利範圍第7項之改質物，其在紅外線光譜 (KBr壓錠-穿透法）中具下列吸收：3396，3287，3137 ’ 1657 ， 1631 ， 1602 ， 1559 ， 1475 ， 1392 ， 1323 ’ 1287 ， 1237 ， 1122 ， 1104 ， 1047 ， 1035 ， 1012 ，876，839，797，773，729 及 653 cm·1。 9.根據申請專利範圍第6項之改質物，其在FT-拉曼光譜（ 粉末-反射法180。）中具下列吸收：3137，3080，3012 ’ 2971 ， 1673 ， 1629 ， 1602 ， 1561 ， 1436 ， 1271 ，1248 ， 1105 ， 1065 ， 1035 ， 1013 ， 839 ， 800 ， 767，726，690，672，593，549，500，492，435 和 370 cm·1。 1〇·根據申請專利範圍第6項之改質物，其在差動掃描卡計 之熱圖形中，除了在230 °C至260 °C範圍之放熱訊號（ 溫度23 9-245 °C )以外，在180 °C區尚具有非常寬廣且 -3- 本紙張尺度適用中國國家捸準（CNS ) A4規格（2!0><297公釐） --------1裝------訂------5-線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)' . 經濟部中央棣準局貝工消費合作社印«. 403740 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍 弱之吸熱訊號。 11. 一種用於治療癲癎之醫藥組合物，其包括根據申請專利 範圍第1-10項中任一項之1-(2,6-二氟芊基2,3-三唑-4-甲醯胺之改質物B或C及醫藥上可用之賦形劑 及添加劑。 請 先 閲 讀 背 之 注 意 I1( 寫 本 頁 裝 訂 線 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 4 本纸張尺度適用中國國家揉準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐）