HU225153B1 - Crystal modifications of 1-(2,6-difluorobenzyl)-1h-1,2,3-triazole-4-carboxamide, their use and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents
Crystal modifications of 1-(2,6-difluorobenzyl)-1h-1,2,3-triazole-4-carboxamide, their use and pharmaceutical compositions containing them Download PDFInfo
- Publication number
- HU225153B1 HU225153B1 HU0002113A HUP0002113A HU225153B1 HU 225153 B1 HU225153 B1 HU 225153B1 HU 0002113 A HU0002113 A HU 0002113A HU P0002113 A HUP0002113 A HU P0002113A HU 225153 B1 HU225153 B1 HU 225153B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- weak
- medium
- strong
- difluorobenzyl
- triazole
- Prior art date
Links
- 238000012986 modification Methods 0.000 title claims description 52
- 230000004048 modification Effects 0.000 title claims description 52
- POGQSBRIGCQNEG-UHFFFAOYSA-N rufinamide Chemical compound N1=NC(C(=O)N)=CN1CC1=C(F)C=CC=C1F POGQSBRIGCQNEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 25
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 11
- 239000013078 crystal Substances 0.000 title description 8
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 claims description 18
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 14
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 claims description 8
- 238000001757 thermogravimetry curve Methods 0.000 claims description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 7
- 238000005079 FT-Raman Methods 0.000 claims description 6
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 5
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 claims description 4
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 claims description 4
- 238000001028 reflection method Methods 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims 5
- -1 1- (2,6-difluorobenzyl) -1H-1,2,3-triazole-4-carboxamide compound Chemical class 0.000 claims 3
- 101100186386 Schizosaccharomyces pombe (strain 972 / ATCC 24843) nak1 gene Proteins 0.000 claims 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 8
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001237 Raman spectrum Methods 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011162 core material Substances 0.000 description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 125000006508 2,6-difluorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(C(F)=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001157 Fourier transform infrared spectrum Methods 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 238000001069 Raman spectroscopy Methods 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 2
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 2
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- JSZUBPHMRHROHZ-UHFFFAOYSA-N 2-(azidomethyl)-1,3-difluorobenzene Chemical compound FC1=CC=CC(F)=C1CN=[N+]=[N-] JSZUBPHMRHROHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003084 Avicel® PH-102 Polymers 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000004353 Polyethylene glycol 8000 Substances 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000004279 X-ray Guinier Methods 0.000 description 1
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 238000000889 atomisation Methods 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 238000004737 colorimetric analysis Methods 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 description 1
- JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N iron(III) oxide Inorganic materials O=[Fe]O[Fe]=O JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000003182 parenteral nutrition solution Substances 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 229940085678 polyethylene glycol 8000 Drugs 0.000 description 1
- 235000019446 polyethylene glycol 8000 Nutrition 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940057950 sodium laureth sulfate Drugs 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- SXHLENDCVBIJFO-UHFFFAOYSA-M sodium;2-[2-(2-dodecoxyethoxy)ethoxy]ethyl sulfate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOCCOCCOCCOS([O-])(=O)=O SXHLENDCVBIJFO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/04—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
(57) Kivonat
A találmány tárgyát az 1-(2,6-difluor-benzil)-1H-1,2,3- használása és az ezeket a kristálymódosulatokat tartriazol-4-karboxamid új B és C módosulatai, ezek fel- talmazó gyógyszerkészítmények képezik.
HU 225 153 Β1
A leírás terjedelme 10 oldal (ezen belül 3 lap ábra)
HU 225 153 Β1
Az (I) szerkezeti képletű 1-(2,6-difluor-benzil)-1 H-1,2,3triazol-4-karboxamidot az európai, 0 199 262 A2 bejelentési számú (EP 199 262) szabadalmi iratnak például a 4. példája írja le. Ennek a vegyületnek, mint például antiepilektikumnak értékes farmakológiai tulajdonságokat tulajdonítanak. Az 1-(2,6-difluor-benzil)-1 H-1,2,3triazol-4-karboxamid-vegyületet az EP 199 262 számú szabadalmi irat szerint 2,6-difluor-benzil-azidból 1-(2,6-difluor-benzil)-1 H-1,2,3-triazol-4-karboxilsav képzése útján nyerik, az eljárás analóg a 2. példában leírt eljárással.
Az EP 199 262 számú szabadalmi irat a kapott, lehetséges kristálymódosulatokról semmiféle információt nem nyújt. Ha a 4. példa szerinti módszert a 2. példával kapcsolatosan használjuk fel, akkor a kapott nyers 1 -(2,6-difluor-benzil)-1 H-1,2,3-triazol-4-karboxamid-terméket végül etanolból kristályosítjuk. Az EP 199 262 számú szabadalmi irat azonban nem utal arra, hogy az ilyen átkristályosítást speciális módon kell végezni, vagy különleges körülmények foganatosítandók. Meglepő módon azt találtuk, hogy az alábbiakban jellemzett különféle kristálymódosulatok (polimorfia) speciálisan megválasztott eljárási körülmények útján állíthatók elő, például úgy, hogy átkristályosításra egy megfelelő oldószert választunk ki, vagy az átkristályosítás időtartamát megfelelően állítjuk be.
A találmány leírása
Az 1-(2,6-difluor-benzil)-1 H-1,2,3-triazol-4-karboxamid új, A, A’, B és C kristálymódosulatokban állítható elő. Ezek a kristálymódosulatok egymástól termodinamikus stabilitásuk, fizikai jellemzőik, mint IV- és Raman-spektrumuk alakjában, X-sugár, szerkezeti vizsgálatok és előállítási eljárások tekintetében különböznek.
A találmány tárgyát az új B és C kristálymódosulatok, ezek előállítása, valamint ezt a kristálymódosulatot tartalmazó gyógyszerkészítmények és a gyógyszerkészítmények előállítására történő alkalmazásuk képezi.
Az A’ módosulatnak az A módosulattal összehasonlítva kristályrácsbeli hibahelyei vannak. Ezek például X-sugár-analízissei mutathatók ki, például oly módon, hogy az egyébként uralkodó azonos vonalak vagy sávok között kisebb a távolság.
Az 1-(2,6-difluor-benzil)-1 H-1,2,3-triazol-4-karboxamid 242 °C (239-245 °C között) olvad.
Az FT infravörös (FT-IV) spektrumban (KBr-tabletta-áteresztési módszer) az A vagy A’ módosulat főként a sok sáv alakjában és relatív intenzitásában különbözik a B és C módosulatoktól. Különösen jellemzők a 3412 cm_1-nél és 3092 cm~1-nél mutatkozó sávok (lásd az 1. ábrát), amelyek nincsenek jelen a B és C módosulatok FT-IV spektrumában. A 4000-600 cm-1 tartományban az A módosulatra többek között a következő sávokat kapjuk: 3412, 3189, 3092, 1634, 1560, 1473, 1397,1325,1300,1284,1235, 1125,1053,1036,1014, 885, 840, 799, 781, 723, 688 és 640 cm-1.
Az FT-IV spektrumok mindegyikének felvételére például a (Bruker-féle) IFS 88 berendezés használható fel.
Az FT-Raman spektrumban (por 180°-os visszaverődési módszer) az A és A’ módosulatok főként a sok sáv alakjában és relatív intenzitásában különböznek egymástól. Különösen jellemző az 1080 cm~1-nél mutatkozó sáv (lásd a 2. ábrát), ami a B és C módosulatok Raman-spektrumában nincs jelen. A 3400-300 cm-1 tartományban az A módosulatra a következő sávokat kapjuk: 3093, 2972, 1628, 1614, 1558, 1465, 1446, 1393, 1279, 1245, 1147, 1080, 1061, 1036, 1014, 840, 724, 691, 667, 550, 499, 437 és 368 cm1. Az FT-Raman spektrumok mindegyikének felvételére például a (Bruker-féle) RFS 100 típusú berendezés használható.
Az A módosulatnak olyan X-sugárpor-rácsa van, amelyet a 10,5 Á, 5,14 A, 4,84 A, 4,55 Á, 4,34 A, 4,07 A, 3,51 A, 3,48 A, 3,25 A, 3,19 A, 3,15 A, 3,07 A, 2,81 A síkok közötti terek (d-értékek) jellemeznek (lásd az 1. táblázatot). A mérés például transzmissziós geometriával egy Enraf-Nonius, Delft (Hollandia) cég gyártmányú FR 552 Guinier kamerával végezhető Ka! sugárzás (hullámhossz λ=1,54060 A) alkalmazásával. Az X-sugár-filmen felvett rácsokat egy Johannsson, Táby (Svédország) gyártmányú LS-18 vonalscannerrel mértük Scanpi szoftver (P. E. Werner, Stockholmi Egyetem) alkalmazásával.
Az A módosulatra a differenciál scanning kolorimetriával (DSC) mért termogram jellemző. Ennek egy endoterm csúcsa van a 230-260 °C tartományban. A csúcshőmérséklet 239-245 °C, és az endoterm jel 209 J/g+10 J/g. A mérést egy Perkin-Elmer PSC 7 berendezéssel, 20 K°/perc fűtési sebességgel végeztük. A tipikus mintamennyiség körülbelül 4 mg. A B és C módosulatokkal összehasonlítva az A módosulat termogramjának nincs több termikus szignálja.
Az A' módosulat kristályainak ugyanaz a kristályszerkezete, mint az A módosulatnak. Ezek X-sugárpor-rácsa abban különbözik az A módosulatétól, hogy bizonyos vonalpárok között valamivel kisebb a távolság. Ezek a következő interplanáris távolságú vonalpárok: 3,68 A és 3,64 A, 351 A és 3,48 A, valamint 3,19 A és 3,15 A.
Az FT-IV spektrumban (KBr-tabletta-transzmissziós módszer) az új B módosulat az A vagy A’ és C módosulattól főként sok sávnak az alakja és relatív intenzitása tekintetében különbözik. Különösen egy 1678 crrr1-nél mutatkozó sáv (lásd az 1. ábrát) a jellemző, ami nem figyelhető meg az A és C módosulatok megfelelő spektrumában. A 4000-600 cm-1 tartományban a B módosulatra többek között a következő sávokat kapjuk: 3404, 3199, 3125, 1678, 1635, 1560, 1475, 1393, 1357, 1322, 1286, 1237, 1051, 1036, 1028, 889, 837, 800, 719, 667 és 645 cm-1. Az FT-IV spektrumok mindegyikének felvételére például az IFS 85 berendezés (Bruker gyártmány) használható.
Az FT-Raman spektrumban (180°-os porreflexiós módszer) az új B módosulat az A vagy A' és C módosulatoktól főként sok sáv alakjában és relatív intenzitásában különbözik. Különösen jellemzőek a 3066 cm~1-nél és 1086 cm-1-nél jelentkező sávok (lásd a 2. ábrát), amelyek az A és C módosulat Raman-spektrumában nincsenek jelen. A 3400-300 cm-1 tartományban a B
HU 225 153 Β1 módosulatnál többek között a következő sávokat kapjuk: 3166, 3089, 2970, 1678, 1628, 1614, 1559, 1464, 1441, 1391,1275,1244, 1147, 1086, 1062,1036, 1014, 839, 773, 724, 690, 668, 595, 549, 500, 493, 430 és 365 cm-1. A Raman-spektrumok mindegyikének felvételére például az RFS 100 berendezés (Bruker gyártmány) használható.
Az új B módosulatnak olyan X-sugárpor-rácsa van, melynek jellegzetes vonalai között a következő, síkbeli távolságok (d-értékek) vannak: 11,0 Á, 8,3 Á, 5,18 A, 4,88 A, 4,80 A, 4,42 A, 4,33 A, 4,19 A, 4,12 A, 3,81 A, 3,50 A, 3,41 A, 3,36 A, 3,32 A, 3,28 A, 3,24 A, 3,04 A, 2,83 A (lásd az 1. táblázatot).
Az új B módosulatnak a differenciál scanning kalorimetria szerinti termogramban a 230-260 °C tartományban mutatkozó endoterm jelen kívül (239-245 °C csúcshőmérséklet), 205 °C-nál (180-220 °C) egy gyenge termikus jele van, ami tipikus módon megkülönbözteti az A vagy A’ és C módosulatoktól.
Az FT-IR spektrumban (KBr-tabletta-transzmissziós módszer) az új C módosulat az A vagy A’ és B módosulatoktól főként sok sávnak az alakja és viszonylagos intenzitása tekintetében különbözik. Különösen jellemző a 3137 cm_1-nél mutatkozó sáv (lásd az 1. példát), ami az A és B módosulatok megfelelő spektrumaiban nem figyelhető meg.
Az új C módosulatnál a 4000-600 cm-1 tartományban többek között a következő sávokat kapjuk: 3396,
3287, 3137, 1657, 1631, 1559, 1475, 1392, 1323,
1287, 1237, 1122, 1104, 1047, 1035, 1012, 876, 839,
797, 773, 729 és 653 cm-1. Az FT-IV spektrumok mindegyikének felvételére például az IFS 85 típusú (Bruker gyártmányú) berendezés alkalmas.
Az FT-Raman spektrumban (180°-os porreflexiós módszer) a C módosulat abban különbözik főként az A vagy A' és B módosulatoktól, hogy sok sávnak más az alakja és relatív intenzitása. Különösen jellemzőek a
3137 cm_1-nél és 1602 cm_1-nél mutatkozó sávok (lásd a 2. ábrát), amelyek az A és B módosulatok Raman-spektrumában nincsenek jelen. A 3400-300 cm-1 tartományban a C módosulatra többek között a következő sávokat kapjuk: 3137, 3080, 3012, 2971, 1673,
1629, 1602, 1561, 1436, 1271, 1248, 1105, 1065, 1035, 1013, 839, 800, 767, 726, 690, 672, 593, 549, 500, 492, 435 és 370 cm-1. Az FT-Raman spektrumok felvételére például az RFS 100 (Bruker gyártmány) berendezés használható.
Az új C módosulatnak olyan X-sugárpor-rácsa van, melynek interplanáris távolságai (d-értékei) egymástól: 9,0 A, 4,73 A, 4,65 A, 3,75 A, 3,54 A, 3,42 A, 3,25 A (lásd az 1. táblázatot). A differenciál scanning kalorimetriai termogramban a C módosulatnak a 230-260 °C tartományban (csúcshőmérséklet 239-245 °C) mutatkozó jelén kívül az A vagy A’ és B módosulatokkal összehasonlítva egy igen széles, gyenge exoterm jele van a 180 °C tartományban.
1. táblázat
Az A, B és C módosulatok jellemzői (X-sugárpor-rács)
| A módosulat | B módosulat | C módosulat | |||
| d [A] | intenzitás | d [A] | intenzitás | d[A] | intenzitás |
| 10,9 | gyenge | 11,0 | közepes | 9,0 | közepes |
| 10,5 | közepes | 8,3 | közepes | 7,0 | gyenge |
| 6,6 | gyenge | 8,1 | igen gyenge | 5,49 | gyenge |
| 5,63 | gyenge | 5,68 | igen gyenge | 5,11 | igen gyenge |
| 5,25 | gyenge | 5,18 | igen erős | 4,80 | gyenge |
| 5,14 | közepes | 5,11 | gyenge | 4,73 | erős |
| 4,94 | gyenge | 4,88 | közepes | 4,65 | igen erős |
| 4,84 | igen erős | 4,80 | erős | 4,47 | igen gyenge |
| 4,55 | erős | 4,71 | igen gyenge | 4,19 | igen gyenge |
| 4,42 | igen gyenge | 4,61 | gyenge | 4,11 | igen gyenge |
| 4,34 | közepes | 4,45 | gyenge | 3,98 | igen gyenge |
| 4,23 | igen gyenge | 4,42 | erős | 3,83 | igen gyenge |
| 4,16 | gyenge | 4,33 | igen erős | 3,75 | erős |
| 4,07 | közepes | 4,19 | közepes | 3,73 | gyenge |
| 4,01 | gyenge | 4,12 | erős | 3,54 | közepes |
| 3,68 | igen gyenge | 4,09 | gyenge | 3,50 | gyenge |
| 3,64 | igen gyenge | 3,99 | igen gyenge | 3,42 | erős |
| 3,60 | gyenge | 3,95 | igen gyenge | 3,25 | közepes |
| 3,56 | gyenge | 3,84 | gyenge | 2,88 | igen gyenge |
HU 225 153 Β1
1. táblázat (folytatás)
| A módosulat | B módosulat | C módosulat | |||
| 3,51 | közepes | 3,81 | közepes | 2,80 | igen gyenge |
| 3,48 | közepes | 3,65 | gyenge | 2,74 | igen gyenge |
| 3,38 | igen gyenge | 3,61 | igen gyenge | 2,67 | igen gyenge |
| 3,25 | erős | 3,58 | igen gyenge | 2,64 | gyenge |
| 3,19 | közepes | 3,54 | gyenge | ||
| 3,15 | közepes | 3,50 | közepes | ||
| 3,07 | közepes | 3,41 | közepes | ||
| 2,93 | igen gyenge | 3,36 | igen erős | ||
| 2,87 | igen gyenge | 3,32 | erős | ||
| 2,81 | közepes | 3,28 | közepes | ||
| 2,76 | gyenge | 3,24 | közepes | ||
| 2,73 | igen gyenge | 3,10 | gyenge | ||
| 2,68 | gyenge | 3,07 | gyenge | ||
| 2,62 | igen gyenge | 3,05 | közepes | ||
| 2,53 | gyenge | 2,93 | gyenge | ||
| 2,43 | gyenge | 2,88 | gyenge | ||
| igen gyenge | 2,87 | igen gyenge | |||
| 2,83 | közepes | ||||
| 2,66 | gyenge | ||||
| 2,63 | igen gyenge | ||||
| 2,55 | gyenge | ||||
| 2,50 | gyenge | ||||
| 2,46 | gyenge | ||||
| 2,44 | gyenge | ||||
| 2,37 | gyenge | ||||
| 2,35 | gyenge |
Egyedi kristály X-sugár analízis
Az A, B és C módosulatok kristályminőségét és egységcelláját Weissenbert- és precessziós fényképfelvételekkel ellenőrizzük. Az intenzitásokat egy négytengelyű, Nonius CAD-4 törésmutató berendezéssel 45 mértük. A szerkezeteket a SHELXS-97-tel értékeltük ki és a SHELXL-97 szoftverrel finomítottuk.
A módosulat
Tércsoport: Pna21-ortorombikus 50
Cellaméretek:
a=24,756 (5) A b=23,069 (4) A c=5,386 (1) A v=3075,9Á3 Z=12 Dx= 1,543 gcm39
V képletenként Vz=256,3 A3
9011 egyedi reflekció; melyek közül I >2σ (I). 557 para- 55 méterek tisztítva. A H-atomok mindegyikének Fourier-képek különbségeivel meg van állapítva a helyzete, és izotropikusan tisztázott. Az R-ι megbízhatósági index: 3,65% (a wR2 érték minden 9011 visszaverés esetében: 11,34%). 60
B módosulat
Tércsoport: Ρ-1-triklin
Cellaméretek:
a=5,326(1)A b=11,976 (2) A c=17,355(3)A <x=107,22 (3)° β=92,17 (3)° γ=102,11 (3)°
V=1027,9 A3 Z=4 Dx=1,539 gcm~3
V képletenként Vz=257,0 A3
4934 egyedi reflekció; ezek közül a 834 I >2a-val (I). A 232 paraméterek finomítva.
A Fourier-felvételek különbségeiből kapott minden H-atom helyzetét izotrópiásan finomítottuk. R2 megbízhatósági index: 4,20% (minden 4934 reflekció esetében a wR2 értéke: 7,93%).
C módosulat
Tércsoport: P21/C-monoklin a=10,982(2)A b=5,350 (1) A c=17,945(3)A β=91,59 (1) A
V=1053,9A3 Z=4 Dx=1,501 gcm-3
V képletenként Vz=263,5 A
HU 225 153 Β1
3073 egyedi reflekció; az 1071 ezek közül jelentősen I >2a-val (I). A 187 paraméterek finomítva. Fourier-felvételek különbségeiből kapott minden H-atom helyzetét izotrópiásan finomítottuk. R-] megbízhatósági index: 5,02% (minden 3073 reflekció esetében a wR2 értéke: 14,55%).
Az A, A’, B és C módosulatoknak értékes farmakológiai tulajdonságai vannak; ezek különösen epilepszia kezelésére használhatók fel.
A B és C módosulatoknak jelentős előnyei vannak az A vagy A’ módosulatokhoz képest.
így például azt találtuk, hogy a B módosulat lényegesen nagyobb sebességgel oldódik vízben és gyomorfolyadékban, mint az A vagy A’ módosulat. Ennek megfelelően, ha a gyógyászatban a B módosulatot használjuk, akkor gyors beavatkozási hatást érünk el, ami például akut epilepsziás roham esetén különösen előnyös.
A találmány tárgyát az 1-(2,6-difluor-benzil)-1H1,2,3-triazol-4-karboxamid B módosulata képezi, melynek az infravörös spektrumban (KBr-tabletta-transzmissziós módszer) az 1678 crrr1-nél van abszorpciója.
A találmány tárgyát képezi az 1-(2,6-difluorbenzil)-1H-1,2,3-triazol-4-karboxamid B módosítása, amelynek X-sugárpor-ráccsal meghatározott módon egymástól síkban elválasztott közökkel (d-értékekkel) a következő jellemző abszorpcióvonalai (d-értékei) vannak: 11,0 A, 8,3 A, 5,18 A, 4,88 A, 4,80 A, 4,42 A, 4,33 A, 4,19 A, 4,12 A, 3,81 A, 3,50 A, 3,41 A, 3,36 A, 3,32 A, 3,28 A, 3,24 A, 3,05 A és 2,83 A.
A találmány tárgyát képezi az 1-(2,6-difluorbenzil)-1 H-1,2,3-triazol-4-karboxamid B módosítása, melynek síkközökkel (d-értékekkel) az 1. táblázatban feltüntetett jellemző vonalai vannak.
A találmány tárgya az 1-(2,6-difluor-benzil)-1H1,2,3-triazol-4-karboxamid B módosítása, amelynek differenciál scanning kalorimetriás termogramjában a 230-260 °C-on (csúcshőmérséklet 239-245 °C) jelentkező endoterm jelén túlmenően 205 °C-on (180-220 °C között) egy gyenge termikus jel mutatkozik.
A találmány tárgya az 1-(2,6-difluor-benzil)-1H1,2,3-triazol-4-karboxamid módosítása, melynek differenciál scanning kalorimetriás termogramjában a 230-260 °C tartományban (csúcshőmérséklet 239-245 °C) mutatkozó endoterm csúcson kívül egy gyenge, termikus jele van 205 °C-on (180-220 °C között).
A találmány tárgya továbbá az 1 -(2,6-difluorbenzil)-1 H-1,2,3-triazol-4-karboxamid C kristálymódosulata, melynek az infravörös spektrumban (KBr-tabletta-traszmissziós módszer) a következő abszorpciója van: sáv 3137 cm_1-en.
A találmány tárgya az 1-(2,6-difluor-benzil)-1H1,2,3-triazol-4-karboxamid C módosulata, amelynek X-sugár-por-rács módszerrel meghatározva jellegzetes síkbeli távolságokkal (d-értékekkel) a következő abszorpciós vonalai vannak: 9,0 A, 4,73 A, 4,65 A, 3,75 A, 3,54 A, 3,42 A, 3,25 A.
A találmány tárgya az 1-(2,6-difluor-benzil)-1H1,2,3-triazol-4-karboxamid C módosulata, amelynek jellegzetes síkbeli távolságokkal (d-értékekkel) az 1.
táblázatban feltüntetett jellegzetes abszorpciós vonalai vannak.
A találmány tárgya az 1-(2,6-difluor-benzil)-1H1,2,3-triazol-4-karboxamid C módosulata, amelynek differenciál scanning kalorimetriás termogramjában a 230-260 °C tartományban (csúcshőmérséklet 239-245 °C) mutatkozó endoterm jelen kívül 180 °C körül egy igen széles, gyenge exoterm jele van.
A találmány tárgyát képezik az 1-(2,6-difluorbenzil)-1H-1,2,3-triazol-4-karboxamid B és C módosulatainak alapvetően tiszta formái. Az „alapvetően tiszta forma” kifejezés alatt azt értjük, hogy a B és C módosulatok tisztasága nagyobb, mint 95%, különösen nagyobb, mint 98%, elsősorban nagyobb, mint 99%.
A találmány tárgyát képezik az 1-(2,6-difluorbenzil)-1H-1,2,3-triazol-4-karboxamid B és C módosulatát tartalmazó gyógyszerkészítmények. A találmány tárgyát különösen az epilepszia és annak szubindikációi kezelésére szolgáló, megfelelő gyógyszerkészítmények képezik. A találmány tárgyát képezi az 1-(2,6difluor-benzil)-1H-1,2,3-triazol-4-karboxamid B és C módosulatának felhasználása különösen epilepszia és ennek szubindikációi kezelésére szolgáló gyógyszerkészítmények előállítására.
Az 1-(2,6-difluor-benzil)-1 H-1,2,3-triazol-4-karboxamid új B és C módosulatai például olyan gyógyszerkészítmények alakjában használhatók fel, amelyek egy hatásos hatóanyag-mennyiséget tartalmaznak kívánt esetben szervetlen vagy szerves, szilárd vagy folyékony, gyógyszerészetileg felhasználható, szervetlen vagy szerves hordozóanyagokkal együtt, amely készítmények enterális, például orális vagy parenterális adagolásra alkalmasak. Továbbá az 1-(2,6-difluor-benzil)1H-1,2,3-triazol-4-karboxamid olyan készítmények alakjában használható, amelyek parenterálisan vagy infúziós oldatok alakjában adagolhatók. A gyógyszerkészítmények sterilizálhatok, és/vagy kötőanyagokat, például tartósítószereket, stabilizátorokat, nedvesítőés/vagy emulgálószereket, oldódást elősegítő anyagokat, az ozmózisnyomás szabályozására szolgáló sókat és/vagy pufferanyagokat tartalmazhatnak. A találmány szerinti gyógyszerkészítmények körülbelül 0,1-100%, különösen körülbelül 1-50% liofilizátumot tartalmaznak a hatóanyag 100%-ára számítva.
A találmány tárgyát képezi az 1-(2,6-difluorbenzil)-1H-1,2,3-triazol-4-karboxamid B és C módosulatának gyógyszerként történő felhasználása is, előnyösen gyógyszerkészítmények alakjában. A dózis különböző tényezőktől, mint az adagolás módjától, fajtól, életkortól és/vagy az egyéni kondíciótól függ. A naponta adagolandó dózis orális adagolás esetén körülbelül 20-500 mg meleg vérű fajták esetében, akiknek testtömege körülbelül 70 kg.
A B és C módosulatok előállítása például az alábbiakban leírt példák szerint történik.
1. példa B módosulat
18,29 kg 1-(2,6-difluor-benzil)-1H-1,2,3-triazol'4-karboxamidot 89,3 kg hangyasavban oldunk 58-63 °C-on, keverés közben. Az oldatot körülbelül 30 perc alatt
HU 225 153 Β1
A 2. ábra az A, B és C módosulatok porának FTRaman spektruma.
Mindkét ábrán az A módosulatot a *, a B módosulatot a **, és a C módosulatot a *** jellel jelöltük.
10,5 liter keverés alatt álló metanolba töltjük 20-0 °C-on, majd 6,1 kg hangyasavas mosást végzünk. Egy szuszpenzió képződik. A terméket szűréssel azonnal izoláljuk, és 150 liter, körülbelül 4 °C-os hideg metanollal mossuk. Vákuumban, körülbelül 60 °C-on végzett szárítással a B módosulatot kapjuk meg termékként körülbelül 94%-os kitermeléssel.
2. példa C módosulat
15,0 g 1-(2,6-difluor-benzil)-1H-1,2,3-triazoM-karboxamidot 120 ml ecetsavban oldunk körülbelül 90 °C-on, keverés közben. Az oldatot körülbelül 8 perc alatt 20 °C-ra hűtjük, egy szuszpenzió képződik. A terméket szűréssel azonnal izoláljuk, 120 ml toluollal mossuk és vákuumban, körülbelül 60 °C-on szárítjuk. 10,1 g terméket kapunk a C módosulat alakjában. Kitermelés 67,3%.
1. receptúrapélda
Az 1-(2,6-difluor-benzil)-1H-1,2,3-triazol-4-karboxamid B vagy B módosulatának egyenként például 100, 200 vagy 400 mg-ját tartalmazó, filmbevonatú tablettákat állítunk elő, melyek összetétele dózisegységre számítva a következő:
| maganyag | mg | mg | mg |
| hatóanyag-komponens 100,00 | 200,00 | 400,00 | |
| vízmentes kolloidális | |||
| szilícium-dioxid | 0,88 | 1,75 | 3,5 |
| mikrokristályos cellulóz | 36,62 | 73,25 | 146,50 |
| hidroxi-propil-metil-cellulóz | 5,00 | 10,00 | 20,00 |
| laktóz | 20,00 | 40,00 | 80,00 |
| magnézium-sztearát | 2,00 | 4,00 | 8,00 |
| kukoricakeményítő | 10,00 | 20,00 | 40,00 |
| nátrium-karboxi- | |||
| metil-cellulóz | 5,00 | 10,00 | 20,00 |
| nátrium-lauril-szulfát | 0,50 | 1,00 | 2,00 |
| filmbevonat | mg | mg | mg |
| hidroxi-metil-cellulóz | 3,22 | 6,43 | 12,87 |
| vörösvas-oxid | 0,04 | 0,09 | 0,18 |
| polietilénglikol 8000 pehely | 0,58 | 1,16 | 2,32 |
| talkum | 2,33 | 4,66 | 9,31 |
| titán-dioxid | 0,83 | 1,66 | 3,32 |
A hatóanyag-komponenst lágyított vízzel granuláljuk. A fenti keverékhez őrölt laktózt, kukoricakeményítőt, Avicel PH 102-t, cellulóz-HP-M-603-at és nátriumlauril-szulfátot adunk, és azt lágyított vízzel granuláljuk.
A nedves anyagot megszárítjuk és megőröljük. A többi komponens hozzáadása után a homogén keveréket tablettamagokká sajtoljuk, melyeknek hatóanyag-tartalma a fenti.
A tablettamagokat bevonjuk a filmbevonattal, amelyet a megfelelő komponensekből állítunk elő, ez utóbbiakat vízben vagy kis mennyiségű, 5% izopropanolt tartalmazó etanolban oldjuk vagy szuszpendáljuk.
Az ábrák leírása
Az 1. ábra az A, B és C kristálymódosulatok KBr-os tablettáinak FT-IV spektrumát mutatja.
Claims (16)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Az (I) képletű 1-(2,6-difluor-benzil)-1 H-1,2,3triazol-karboxamid B módosulata, amelynek X-sugárpor-rács módszerrel meghatározott, síkban egymástól d-értékkel elválasztott 11,0 A, 8,3 A, 5,18 A, 4,88 Á, 4,80 A, 4,42 A, 4,33 A, 4,19 A, 4,12 A, 3,81 A, 3,50 A, 3,41 A, 3,36 A, 3,32 A, 3,28 A, 3,24 A, 3,05 A és 2,83 A jellemző abszorpcióvonalai vannak.
- 2. Az 1. igénypont szerinti módosulat, amelynek X-sugárpor-rácsának egymástól elválasztott, következő síkbeli távolságai (d-értékei) vannak: 11,0 A (közepes), 8,3 A (közepes), 8,1 Á (igen gyenge), 5,68 Á (igen gyenge), 5,18 Á (igen erős), 5,11 Á (gyenge),4.88 Á (közepes) 4,80 A (erős), 4,71 A (igen gyenge),4.61 Á (gyenge), 4,45 Á (gyenge), 4,42 Á (erős), 4,33 Á (igen erős), 4,19 Á (közepes), 4,12 A (erős), 4,09 Á (gyenge), 3,99 Á (igen gyenge), 3,95 A (igen gyenge), 3,84 Á (gyenge), 3,81 A (közepes), 3,65 A (gyenge),
- 3.61 Á (igen gyenge), 3,58 A (igen gyenge), 3,54 A (gyenge), 3,50 A (közepes), 3,47 Á (igen gyenge), 3,41 A (közepes), 3,36 A (igen erős), 3,32 Á (erős), 3,28 A (közepes), 3,24 A (közepes), 3,10 A (gyenge), 3,07 Á (gyenge), 3,05 Á (közepes), 2,93 A (gyenge),2.88 A (gyenge), 2,87 A (igen gyenge), 2,83 Á (közepes), 2,66 A (gyenge), 2,63 Á (igen gyenge), 2,55 A (gyenge), 2,50 Á (gyenge), 2,46 Á (gyenge), 2,44 A (gyenge), 2,37 Á (gyenge), 2,35 A (gyenge).3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti módosulat, amelynek az FT-IV spektrumban (KBr-tabletta-áteresztési módszer) a következő abszorpciója van: 1678 cm-1.
- 4. A 3. igénypont szerinti módosulat, amelynek az FT-IV spektrumban (KBr-tabletta-áteresztési módszer) a következő jellemző abszorpciói vannak: 3404, 3199, 3125, 1678, 1635, 1560, 1475, 1393, 1357, 1322, 1286, 1237, 1051, 1036, 1028, 889, 837, 800, 719, 667 és 645 cm-1.
- 5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti módosulat, amelynek az FT-IV spektrumban (por 180°-os reflexiós módszer) a következő abszorpciói vannak: 3166, 3089, 2970, 1678, 1628, 1614, 1559, 1464, 1441, 1391, 1275, 1244, 1147, 1086, 1062, 1036, 1014, 839, 773, 724, 690, 668, 595, 549, 500, 493, 430 és 365 cm1.
- 6. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti B módosulat, amelynek a differenciál scanning kalorimetriás termogramjában a 230-260 °C tartományban (csúcshőmérséklet 239-245 °C) mutatkozó endoterm jelén túlmenően 205 °C-on (180-220 °C között) egy gyenge termikus szignálja van.
- 7. Az (I) képletű 1 -(2,6-difluor-benzil)-1 H-1,2,3triazol-4-karboxamid egy C módosulata, amelynek X-sugárpor-rács segítségével meghatározott, egymástól elválasztott, következő síkbeli távolságai van6HU 225 153 Β1 nak: 9,0 A, 4,73 A, 4,65 A, 3,75 A, 3,54 A, 3,42 A, 3,25 A.
- 8. A 7. igénypont szerinti módosulat, amelynek következő X-sugárpor-ráccsal meghatározott, egymástól elválasztott következő síkbeli távolságai (d-értékei) vannak: 9,0 A (közepes), 7,0 A (gyenge), 5,49 Á (gyenge), 5,11 Á (igen gyenge), 4,80 A (gyenge), 4,73 A (erős), 4,65 A (igen erős), 4,47 Á (igen gyenge), 4,19 Á (igen gyenge), 4,11 Á (igen gyenge), 3,98 Á (igen gyenge), 3,83 Á (igen gyenge), 3,75 A (erős), 3,73 A (gyenge), 3,54 A (közepes), 3,50 A (gyenge), 3,42 A (erős), 3,25 A (közepes), 2,88 Á (igen gyenge), 2,80 A (igen gyenge), 2,74 A (igen gyenge), 2,67 A (igen gyenge), 2,64 A (gyenge).
- 9. A 7. vagy 8. igénypont szerinti módosulat, amelynek az infravörös spektrumban (KBr-tabletta-áteresztési módszer) a következő az abszorpciója: 3137 cm-1.
- 10. A 9. igénypont szerinti módosulat, amelynek az infravörös spektrumban (KBr-tabletta-áteresztési módszer) a következő abszorpciói vannak: 3396, 3287, 3137, 1657, 1631, 1602, 1559, 1475, 1392, 1323, 1287, 1237, 1122, 1104, 1047, 1035, 1012, 876, 839, 797, 773, 729 és 653 cm-1.
- 11. A 7-10. igénypontok bármelyike szerinti módosulat, melynek az FT-Raman spektrumban (porreflexiós módszer 180°) a következő abszorpciói vannak:3137, 3080, 3012, 2971, 1673, 1629, 1602, 1561, 1436, 1271, 1248, 1105, 1065, 1035, 1013, 839, 800, 767, 726, 690, 672, 593, 549, 500, 492, 435 és 370 cm-1.
- 12. A 7-11. igénypontok bármelyike szerinti C módosulat, melynek differenciál scanning kalorimetriai tartományában a 230-260 °C (csúcshőmérséklet 239-245 °C) tartományban lévő endoterm jelén túlmenően egy igen széles, gyenge, exoterm jele van a 180 °C tartományban.
- 13. Az 1-12. igénypontok bármelyike szerinti B vagy C módosulat, lényegében tiszta formában.
- 14. Az 1-13. igénypontok bármelyike szerinti 1(2,6-difluor-benzil)-1 H-1,2,3-triazol-4-karboxamidvegyület B vagy C módosulatát tartalmazó gyógyszerkészítmény és abban gyógyszerészetileg használható befogadó- és adalék anyagok.
- 15. Az 1-13. igénypontok bármelyike szerinti 1(2,6-dif luor-benzil)-1 H-1,2,3-triazol-4-karboxamidvegyület B vagy C módosulatának alkalmazása gyógyszerkészítmény előállítására.
- 16. Az 1-13. igénypontok bármelyike szerinti 1(2,6-difluor-benzil)-1 H-1,2,3-triazol-4-karboxamid-vegyület B vagy C módosulatának alkalmazása epilepszia és szubindikációi kezelésére szolgáló gyógyszerkészítmény előállítására.HU 225 153 Β1 Int. Cl.: C07D 249/04HU 225 153 Β1 Int. Cl.: C07D 249/04-1-1-1-1-i-i-1-1-1-1-1-1-Γ4000 3500 3000 2500 2000 1750 1500 1250 1000 750Hullámszám cm'12. ábraHU 225 153 Β1 Int. Cl.: C07D 249/043. ábra
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH140497 | 1997-06-10 | ||
| PCT/EP1998/003428 WO1998056773A1 (en) | 1997-06-10 | 1998-06-08 | Crystal modification of 1-(2,6-difluorobenzyl)-1h-1,2,3-triazole-4-carboxamide and its use as antiepileptic |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUP0002113A2 HUP0002113A2 (hu) | 2001-02-28 |
| HUP0002113A3 HUP0002113A3 (en) | 2002-09-30 |
| HU225153B1 true HU225153B1 (en) | 2006-07-28 |
Family
ID=4209650
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU0002113A HU225153B1 (en) | 1997-06-10 | 1998-06-08 | Crystal modifications of 1-(2,6-difluorobenzyl)-1h-1,2,3-triazole-4-carboxamide, their use and pharmaceutical compositions containing them |
| HU0000798A HU226107B1 (en) | 1997-06-10 | 1998-06-08 | New crystal modifications of 1-(2,6-difluorobenzyl)-1h-1,2,3-triazole-4-carboxamide and pharmaceutical compositions containing them |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU0000798A HU226107B1 (en) | 1997-06-10 | 1998-06-08 | New crystal modifications of 1-(2,6-difluorobenzyl)-1h-1,2,3-triazole-4-carboxamide and pharmaceutical compositions containing them |
Country Status (37)
| Country | Link |
|---|---|
| US (6) | US6740669B1 (hu) |
| EP (2) | EP0994864B1 (hu) |
| JP (2) | JP3672575B2 (hu) |
| KR (2) | KR100409168B1 (hu) |
| CN (3) | CN1132820C (hu) |
| AR (4) | AR012945A1 (hu) |
| AT (2) | ATE232852T1 (hu) |
| AU (2) | AU725528B2 (hu) |
| BR (2) | BR9804947A (hu) |
| CA (3) | CA2256013C (hu) |
| CO (2) | CO4940452A1 (hu) |
| CY (1) | CY2007014I1 (hu) |
| CZ (2) | CZ292260B6 (hu) |
| DE (3) | DE69811500T2 (hu) |
| DK (2) | DK0994864T3 (hu) |
| ES (2) | ES2197485T3 (hu) |
| FR (1) | FR07C0037I2 (hu) |
| HK (3) | HK1028242A1 (hu) |
| HU (2) | HU225153B1 (hu) |
| ID (2) | ID27660A (hu) |
| IL (2) | IL125733A (hu) |
| LU (1) | LU91345I2 (hu) |
| MY (2) | MY125854A (hu) |
| NL (1) | NL300284I2 (hu) |
| NO (2) | NO329314B1 (hu) |
| NZ (2) | NZ331371A (hu) |
| PE (2) | PE79799A1 (hu) |
| PL (2) | PL192114B1 (hu) |
| PT (1) | PT994864E (hu) |
| RU (2) | RU2198167C2 (hu) |
| SI (2) | SI0994863T1 (hu) |
| SK (2) | SK283734B6 (hu) |
| TR (2) | TR199801631T1 (hu) |
| TW (2) | TW403740B (hu) |
| UY (1) | UY25844A1 (hu) |
| WO (2) | WO1998056773A1 (hu) |
| ZA (2) | ZA984966B (hu) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TW403740B (en) | 1997-06-10 | 2000-09-01 | Novartis Ag | Novel crystal modifications of the compound 1-(2,6-difluorobenzyl)-1H-1,2,3-triazole-4-carboxamide |
| WO2003101991A1 (en) * | 2002-05-31 | 2003-12-11 | Schering Corporation | Xanthine phosphodiesterase v inhibitor polymorphs |
| GB0507298D0 (en) | 2005-04-11 | 2005-05-18 | Novartis Ag | Organic compounds |
| US7875284B2 (en) * | 2006-03-10 | 2011-01-25 | Cook Incorporated | Methods of manufacturing and modifying taxane coatings for implantable medical devices |
| US20090069390A1 (en) * | 2007-09-12 | 2009-03-12 | Protia, Llc | Deuterium-enriched rufinamide |
| US8183269B2 (en) | 2008-10-13 | 2012-05-22 | Cipla Limited | Process for the preparation of rufinamide |
| CN101768124B (zh) * | 2008-12-30 | 2012-01-04 | 北京本草天源药物研究院 | 一种药物晶体及其制备方法和用途 |
| IT1395736B1 (it) * | 2009-08-04 | 2012-10-19 | Dipharma Francis Srl | Forme cristalline di rufinamide |
| KR101597338B1 (ko) * | 2009-09-04 | 2016-02-24 | 탁티칼 떼라페우틱스 인크. | 5-아미노 또는 치환된 아미노 1,2,3-트리아졸 화합물 및 이의 오로트산염 제형들의 신규한 조성물들 및 이의 제조방법 |
| US8884026B2 (en) | 2010-04-30 | 2014-11-11 | Laboratorios Lesvi, S.L. | Process for preparing rufinamide intermediate |
| EP2465853A1 (en) * | 2010-12-14 | 2012-06-20 | Laboratorios Lesvi, S.L. | Polymorph of rufinamide and process for obtaining it |
| ITMI20110718A1 (it) | 2011-04-29 | 2012-10-30 | Dipharma Francis Srl | Procedimento per la purificazione di rufinamide |
| WO2014013511A2 (en) * | 2012-07-20 | 2014-01-23 | Hetero Research Foundation | Rufinamide solid dispersion |
| WO2021099481A1 (en) | 2019-11-20 | 2021-05-27 | Medichem, S.A. | Solid composition containing rufinamide |
Family Cites Families (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3992378A (en) | 1973-12-26 | 1976-11-16 | Eli Lilly And Company | Fluoralkyl quinoxadinediones |
| US4156734A (en) | 1976-02-13 | 1979-05-29 | Merck & Co., Inc. | Antihypertensive compositions containing an aryl-substituted alanine azo and an arylhydrazino-propionic acid |
| GB1511195A (en) | 1976-10-18 | 1978-05-17 | Ici America Inc | Triazole derivatives |
| US4536518A (en) | 1979-11-01 | 1985-08-20 | Pfizer Inc. | Antidepressant derivatives of cis-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalenamine |
| US4346097A (en) * | 1980-09-30 | 1982-08-24 | Warner-Lambert Company | Method for treating convulsions with pyrazole-4-carboxamide derivatives |
| US4789680A (en) * | 1982-12-23 | 1988-12-06 | Ciba-Geigy Corporation | Aralkyltriazole compounds |
| FI834666A (fi) | 1982-12-23 | 1984-06-24 | Ciba Geigy Ag | Foerfarande foer framstaellning av nya aralkyltriazolfoereningar. |
| US4511572A (en) * | 1983-03-18 | 1985-04-16 | The University Of Kentucky Research Foundation | Triazoline anticonvulsant drugs |
| PH22568A (en) * | 1985-04-18 | 1988-10-17 | Ciba Geigy Ag | Fluorinated benzyl triazoles and pharmaceutical compositions containing the same |
| CA2002864C (en) | 1988-11-29 | 1999-11-16 | Eddy J. E. Freyne | (1h-azol-1-ylmethyl) substituted quinoline, quinazoline or quinoxaline derivatives |
| JPH02214504A (ja) | 1989-02-15 | 1990-08-27 | Nissan Chem Ind Ltd | 光学活性キノキサリン化合物の晶析法 |
| EP0484437A4 (en) | 1989-07-27 | 1994-06-01 | Searle & Co | Renal-selective prodrugs for the treatment of hypertension |
| IL96507A0 (en) | 1989-12-08 | 1991-08-16 | Merck & Co Inc | Nitrogen-containing spirocycles and pharmaceutical compositions containing them |
| DE69132340T2 (de) | 1990-11-06 | 2001-02-08 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Kondensiertes pyrazinderivat |
| JP2753911B2 (ja) | 1991-12-06 | 1998-05-20 | キッセイ薬品工業株式会社 | Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−３，３−ジフェニルプロピルアミン塩酸塩の結晶多形およびその製造方法 |
| DE4217952A1 (de) | 1992-05-30 | 1993-12-02 | Basf Ag | Chinoxalin-2,3(1H,4H)-dione |
| US5248699A (en) | 1992-08-13 | 1993-09-28 | Pfizer Inc. | Sertraline polymorph |
| US5631373A (en) | 1993-11-05 | 1997-05-20 | State Of Oregon, Acting By And Through The Oregon State Board Of Higher Education, Acting For And On Behalf Of The Oregon Health Sciences University And The University Of Oregon, Eugene Oregon | Alkyl, azido, alkoxy, and fluoro-substituted and fused quinoxalinediones |
| GB9418443D0 (en) | 1994-09-13 | 1994-11-02 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
| GB9419318D0 (en) | 1994-09-24 | 1994-11-09 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
| EP0812320B1 (en) | 1995-02-22 | 2000-07-12 | Hoechst Pharmaceuticals & Chemicals K.K. | Amorphous piretanide, piretanide polymorphs, process for their preparation and their use |
| SK283990B6 (sk) * | 1996-07-11 | 2004-07-07 | Novartis Ag | Spôsob prípravy 1-substituovaných 4-kyano-1,2,3-triazolov, 4-kyano-1-(2,6-difluórbenzyl)-1H-1,2,3-triazol |
| TW403740B (en) * | 1997-06-10 | 2000-09-01 | Novartis Ag | Novel crystal modifications of the compound 1-(2,6-difluorobenzyl)-1H-1,2,3-triazole-4-carboxamide |
-
1998
- 1998-06-04 TW TW087108859A patent/TW403740B/zh not_active IP Right Cessation
- 1998-06-04 TW TW087108858A patent/TW526195B/zh not_active IP Right Cessation
- 1998-06-08 WO PCT/EP1998/003428 patent/WO1998056773A1/en active IP Right Grant
- 1998-06-08 KR KR10-1998-0708149A patent/KR100409168B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-06-08 SI SI9830405T patent/SI0994863T1/xx unknown
- 1998-06-08 CN CN988000113A patent/CN1132820C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-08 RU RU99104300/04A patent/RU2198167C2/ru active
- 1998-06-08 ES ES98934930T patent/ES2197485T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-08 PE PE1998000478A patent/PE79799A1/es not_active IP Right Cessation
- 1998-06-08 PT PT98934930T patent/PT994864E/pt unknown
- 1998-06-08 CN CNB2004100473675A patent/CN1298708C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-08 AT AT98934929T patent/ATE232852T1/de active
- 1998-06-08 TR TR1998/01631T patent/TR199801631T1/xx unknown
- 1998-06-08 HU HU0002113A patent/HU225153B1/hu unknown
- 1998-06-08 SI SI9830450T patent/SI0994864T1/xx unknown
- 1998-06-08 CZ CZ19982534A patent/CZ292260B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-06-08 IL IL12573398A patent/IL125733A/en active Protection Beyond IP Right Term
- 1998-06-08 CN CNB988056755A patent/CN1159300C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-08 AT AT98934930T patent/ATE237599T1/de active
- 1998-06-08 ID IDW980065D patent/ID27660A/id unknown
- 1998-06-08 CA CA002256013A patent/CA2256013C/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-08 US US09/125,329 patent/US6740669B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-08 JP JP53628998A patent/JP3672575B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-08 TR TR1998/01630T patent/TR199801630T1/xx unknown
- 1998-06-08 NZ NZ331371A patent/NZ331371A/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-06-08 SK SK1094-98A patent/SK283734B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-06-08 RU RU99104299/04A patent/RU2194041C2/ru active
- 1998-06-08 CZ CZ19982533A patent/CZ292481B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-06-08 EP EP98934930A patent/EP0994864B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-08 JP JP53628898A patent/JP3672574B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-08 BR BR9804947A patent/BR9804947A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-06-08 ID IDW980066D patent/ID21014A/id unknown
- 1998-06-08 CA CA2614926A patent/CA2614926C/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-08 ES ES98934929T patent/ES2192779T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-08 DE DE69811500T patent/DE69811500T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-08 DE DE69813560T patent/DE69813560T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-08 DK DK98934930T patent/DK0994864T3/da active
- 1998-06-08 DE DE122007000051C patent/DE122007000051I2/de active Active
- 1998-06-08 KR KR10-1998-0708150A patent/KR100425656B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-06-08 PL PL330798A patent/PL192114B1/pl unknown
- 1998-06-08 BR BR9804946A patent/BR9804946A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-06-08 PE PE1998000479A patent/PE80999A1/es not_active IP Right Cessation
- 1998-06-08 CA CA002256015A patent/CA2256015C/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-08 AU AU84371/98A patent/AU725528B2/en not_active Expired
- 1998-06-08 NZ NZ331370A patent/NZ331370A/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-06-08 AU AU84372/98A patent/AU725517B2/en not_active Expired
- 1998-06-08 IL IL12573298A patent/IL125732A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-06-08 HU HU0000798A patent/HU226107B1/hu unknown
- 1998-06-08 WO PCT/EP1998/003427 patent/WO1998056772A1/en active IP Right Grant
- 1998-06-08 PL PL330764A patent/PL191943B1/pl unknown
- 1998-06-08 EP EP98934929A patent/EP0994863B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-08 DK DK98934929T patent/DK0994863T3/da active
- 1998-06-08 SK SK1093-98A patent/SK283685B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-06-09 CO CO98032879A patent/CO4940452A1/es unknown
- 1998-06-09 ZA ZA984966A patent/ZA984966B/xx unknown
- 1998-06-09 AR ARP980102707A patent/AR012945A1/es not_active Application Discontinuation
- 1998-06-09 CO CO98032885A patent/CO4940448A1/es unknown
- 1998-06-09 MY MYPI98002572A patent/MY125854A/en unknown
- 1998-06-09 AR ARP980102708A patent/AR012946A1/es not_active Application Discontinuation
- 1998-06-09 ZA ZA984967A patent/ZA984967B/xx unknown
- 1998-06-09 MY MYPI98002570A patent/MY120156A/en unknown
- 1998-08-11 NO NO19983666A patent/NO329314B1/no not_active IP Right Cessation
- 1998-08-11 NO NO19983667A patent/NO329315B1/no not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-12-10 UY UY25844A patent/UY25844A1/es not_active Application Discontinuation
-
2000
- 2000-10-25 HK HK00106807A patent/HK1028242A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-10-25 HK HK00106804A patent/HK1028241A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-11-17 HK HK00107340A patent/HK1028031A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-05-31 US US09/871,366 patent/US6455556B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2002
- 2002-11-14 US US10/294,408 patent/US20030125568A1/en not_active Abandoned
-
2004
- 2004-02-26 US US10/787,528 patent/US20040167186A1/en not_active Abandoned
-
2006
- 2006-01-11 US US11/329,945 patent/US7750028B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2007
- 2007-05-17 AR ARP070102132A patent/AR061005A2/es not_active Application Discontinuation
- 2007-05-17 AR ARP070102131A patent/AR061004A2/es unknown
- 2007-07-03 NL NL300284C patent/NL300284I2/nl unknown
- 2007-07-04 LU LU91345C patent/LU91345I2/fr unknown
- 2007-07-06 FR FR07C0037C patent/FR07C0037I2/fr active Active
- 2007-07-13 CY CY200700014C patent/CY2007014I1/el unknown
-
2010
- 2010-04-26 US US12/767,003 patent/US8076362B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US7750028B2 (en) | Crystal modifications of 1-(2,6-difluorobenzyl)-1H-1, 2,3-triazole-4-carboxamide | |
| Dobosz et al. | Cyclization of semicarbazide derivatives of 3-methyl-5-thioxo-4, 5-dihydro-1H-1, 2, 4-triazole-4-acetic acid | |
| US4038404A (en) | 1,2,4-triazole antimycotic compositions and use thereof | |
| US4060623A (en) | 1,2,4-Triazole antimycotic compositions and use thereof | |
| SK12392003A3 (sk) | Spôsob prípravy monohydrátu a kryštalických modifikácií flukonazolu | |
| MXPA98006950A (en) | Crystal modification of 1-(2,6-difluorobenzyl)-1h-1,2,3-triazole-4-carboxamide and its use as antiepileptic | |
| MXPA98006951A (en) | Crystal modification of 1-(2,6-difluorobenzyl)-1h-1,2,3--triazole-4-carboxamide and its use as antiepileptic |