CZ253398A3 - Modifikace 1-(2,6-difluorbenzyl)-1H-1,2,3-triazol-4-karboxamidu, farmaceutické přípravky, které ji obsahují, a její použití - Google Patents
Modifikace 1-(2,6-difluorbenzyl)-1H-1,2,3-triazol-4-karboxamidu, farmaceutické přípravky, které ji obsahují, a její použití Download PDFInfo
- Publication number
- CZ253398A3 CZ253398A3 CZ982533A CZ253398A CZ253398A3 CZ 253398 A3 CZ253398 A3 CZ 253398A3 CZ 982533 A CZ982533 A CZ 982533A CZ 253398 A CZ253398 A CZ 253398A CZ 253398 A3 CZ253398 A3 CZ 253398A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- weak
- modification
- medium
- difluorobenzyl
- triazole
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/04—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
» * • I · · 1 • · • * • 1 * « Ml 1 ··« « * » * • • · * « « * • 1 • ·* ♦ · • · M
176 349/KB
Modifikace 1-(2,6-dífluorbenzyl)-1H-1,2,3-triazol-4-karbox-amidu, farmaceutické přípravky, které ji obsahují, a její použití
Oblast techniky . = i . Vynález se týká nových krystalových modifikací l-(2,6-di-:fluorbenzyl)-1H-1,2,3-triazol-4-karboxamidu, jejich přípravy a použití.
Dosavadní stav,., techniky 1- (2,6-difluorbenzylj-1H-1,2,3-triazol-4-kar-0
Sloučenina boxamid vzorce I
(I) je popsána v evropské patentové přihlášce č. 0 199 262 A2 (EP 199 262), například v příkladu 4. Této sloučenině jsou připisovány cenné farmakologické vlastnosti, takže ji lze použít například jako antiepileptikum. Sloučeninu 1-(2,6-difluorbenzyl ) -1H-1, 2, 3- triazol- 4 -karboxamid lze podle EP 199 262 získat tak, že se z 2,6-difluorbenzylazidu připraví l-{2,6-di-fluořbenzyl)-1H-1,2,3-triazol-4-karboxylová kyselina, přičemž tento postup je analogický příkladu 2. EP 199 262 neuvádí vůbec žádné informace o možných získaných krystalových modifikacích. Použije-li se metoda podle příkladu 4. ve spojení s příkladem 2, získaný . surový •i -2- • · • • 1 • · « · * * • · • • » · 9 »9 9 99 9 0 • • • 9 • 9 « • 9 « «9 9« ·· *9 1-(2,6-di-fluorbenzyl)-1H-1,2, 3-triazol-4-karboxamid se nakonec překrystaluje z ethanolu. EP 199 262 však neuvádí žádné údaje, které by se měly pro tuto rekrystalisaci specificky použít nebo jak by se měly upravit zvláštní podmínky.
Podstata vynálezu , Nyní bylo s překvapením zj.ištěno,. že .lze připravit různé -krystalové modifikace (polymorfismus) charakterísované níže, a to volbou speciálně vybraných podmínek postupu, například volbou příslušného rozpouštědla pro rekrystalisaci nebo doby trvání rekrystalisace. 1- (2,6-difluorbenzyl)-1H-1,2,3-triasol-4-karboxamid se' získá v nových krystalových modifikacích A, A', B' a C. Tyto krystalové modifikace se liší pokud jde o jejich termo-i dynamickou stabilitu ve svých fysikalních parametrech,· jako jsou absorpční pásy IČ spekter a Ramanových. spekter, při rentgenové analyse a při jejich způsobech přípravy.
Podstatou vynálezu jsou nové krystalové modifikace A a A", způsob jejich přípravy a jejich použití ve farmaceutických přípravcích,. které obsahují tuto krystalovou modifikaci.
Modifikace A', ve srovnání s modifikací. A, má defekty v krystalové mřížce. Ty jsou détekovatelné například rentgenovou analysou, například vykazují menší vzdálenosti čar s jinak převážně identickými čarami nebo pásy.
Nová krystalová modifikace A 1-(2,β-difluorbenzyl)-1H-1,2,3-triazol-4-karboxamidu taje při teplotě 242 °C (239 až 245 °C) .
Infračervené spektrum s Fourierovou transformací (FT-IR) (KBr peletky - transmisní metoda) modifikace A nebo A' se liší od modifikací B a C převážně ve tvaru a relativní intensitě mnoha pásů. Zejména charakteristické jsou pásy při 3412 cm'1 a 3092 cm'1 (viz obr. 1) , které nejsou přítomny v FT-IR spektrech modifikací B a C. V rozmezí 4000 až 600 cm'1 se pro modifikaci £ · ♦ · -3- ·· • » · » *·» » * · í · • l* ** 1·* · · * · · ·· ·« A mimo j iné získají následující pásy: 3412, 3189, 3092, 1634, 1560, 1473, 1397, 1325, 1300, 1284, 1235, 1125, 1053, 1036, 1014, 885, 840, 799, 781, 723, 688 a 640 cm'1. Pro záznam každého FT-IR spektra lze například použít přístroj IFS 88 (Bruker). FT Ramanovo spektrum {prášek - reflexní metoda 180 °) modifikace A nebo A" se liší od modifikací B a C převážně ve tvaru .a =v relativní intensitě mnoha pásu. Zejména charakteristický je pás při 1080 cm'1 (viz obr. 2) , který není přítomen v Ramanově spektru modifikací B a C. V rozmezí 3400 až 300 cm'1 se pro modifikaci A získají mezi jiným následující pásy: 3093, 2972, 1628, 1614, 1558, 1465, 1446, 1393, 1279, 1245, 1147, 1080, 1061, 1036, 1014, 840, 724, 691, 667, 550,' 499, 437 a 368 cm'1. Pro záznam každého FT Ramanova spektra lze například použít přístroj RFS 100 (Bruker).
Nová modifikace A má rentgenový práškový difraktogram s charakteristickými čarami s interplanárními vzdálenostmi (d hodnoty) 10,5.10' 10 m, 5, 0 1 1 1—1 -10 m, 4,84.10'10 m, 4,55. 10‘1U m, 4,34. o H O rH m, 4,07 . 10‘10 m, 3,51. 10' 10 m', 3,48.10'10 m, 3,25 .ÍO'10 m, 3,19. . 10'10 m, 3,15 o O H m, 3,07. ,10 ’ 10 m, 2, 81.10'10 m (viz tabulka 1). . Měření lze provádět například v transmisní geometrii na FR 552 Guinierově kameře od Enraf-Nonius, Delft (Holandsko) za použití Cu-Kcg radiace (vlnová délka λ = 1,54060.10'10 m) . Charakteristické rysy na rentgenovém filmu se měří za použití LS-18 snímače čar od Johannsson, Táby (Švédsko) a vyhodnocují se za použití softwaru Scanpi (P. E. Werner, University of Stockholm).
Charakteristickým pro novou modifikaci A je termogram v diferenční skartovací kalorimetrii. Má endotermický pík v rozmezí od 230 °C do 260 °C. Teplotní pík je 239 až 245 . °C a endotermický signál je 209 J/g +/- 10 J/g. Měření se provádí na zařízení Perkin Elmer DSC 7 v uzavřené misce s rychlostí zahřívání 20 K/min. Typické množství vzorku je asi 4 mg. Jako typický rozlišovací znak ve srovnání s modifikacemi B a C je to, že termogram modifikace A nemá žádný další termální signál.
Krystaly modifikace A' mají tutéž krystalovou strukturu jako modifikace A. Liší se od modifikace A v rentgenovém práškovém difraktogramu v tom, že mají mírně menší vzdálenost Čar mezi specifickými páry čar. Jsou to páry čar s následujími interplanárními vzdálenostmi: 3r68.10'10 m a 3,64.10-10 m, «Ί r n ^ rt -10 ... _ λ, a -i Λ “10 .... i r’, -i ^ “10 ... _ m i— .. * n -10 m d Ίΐι, 3,±?.±υ ιιι a j,x3.íu cu, FT-IR spektrum (KBr peletky - transmisní metoda) modifikace B se liší od modifikace A nebo A' a C převážně ve tvaru a v relativní intensitě mnoha pásů. Zejména charakterictický je pás při 1678 cm'1 (viz obr. 1), který nebyl pozorován u odpovídajícího spektra modifikací A a C.. V rozmezí’ 4000 až 600 cm'1 se pro modifikaci B získají mezi jiným následující pásý: 3404, 3199, '3125, 1678, 1535, 1560, 1475, 1393, 1357, 1322, 1286, 1237, 1051, 1036, 1028, 889, 837, 800, 719, 667 a 645 cm'1. Pro záznam každého FT-IR spektra lze například použít přístroj IFS 85 {Bruker). V FT .Ramanově spektru (prášek - reflexní metoda 180 °) se modifikace B liší od modifikací A nebo A' a C převážně ve tvaru, a v relativní intensitě mnoha pásů. Zejména charakteristické jsou pásy při 3166 cm'1 a 1086 cm'1 (viz obr. 2), které nejsou přítomny v Ramanových spektrech modifikací A a C. V rozmezí 3400 až 300 cm'1 se pro modifikaci B získají mezi jiným následuj ící pásy: 3166, 3089, 2970, 1678, 1628, 1614, 1559, 1464, 1441, 1391, 1275, '1244, 1147, 1086, 1062, 1036, 1014, 839, 773, 724, 690, 668, 595, 549, 500, 493, 430 a 365 cm-1.
Pro záznam každého FT Ramanova spektra lze například použít přístroj RFS 100 (Bruker).
Modifikace B má rentgenový práškový difraktogram s charakteristickými čarami s interplanárními vzdálenostmi (d hodnoty) ΙΙ,Ο.ΙΟ'10 m, 8,3.10-10 m, 5,18.10-10 m, 4,88.10-10 m·, 4,80.10-10 m, 4,42.10-10 m, 4,33.10-10 m, 4,19.10-10 m, ' 4,12.10-10 m, 3,81.10-10 m, 3,50.10-10 m, . 3,41.10-1° • v • • « · * • · *» • » • • · · · · · ··· · * » • · · * « • · • M ·· ·· ·· m, 3,3 6.10'10 m, 3,32.10-10 m, -5- -5- • * t 9 ¥ 9 ♦ · · ·· · « 9 9 * 9 99 • · • 999 · ·«« · * « · · · · 9 99 99 ♦ · ·· 3,28.10-10 m, 3,24.10-10 m, 3,05.10-1° m, 2,83.10-10 m {viz tabulka 1) - V termogramu v diferenční skanovací kalorimetrii má modifikace B kromě endotermického signálu v rozmezí od 230 °C do 260 °C (teplotní pík 239 až 245 °C) slabý termální signál při 205 °C (180 až 220 °C) jako typický rozlišovací znak ve srovnání s modifikacemi A nebo A' a C. FT-XR spektrum (KBr peletky . - transmisní metoda) modifikace C se liší od modifikací A nebo A' a B převážně ve tvaru a v relativní intensitě mnoha pásů. Zejména charakteristický je pás při 3137 cm-1 {viz obr. l), který nebyl pozorován u odpovídajících spekter modifikací A a B. V rozmezí 4000 až 600 cm-1 se pro modifikaci C získáj í" mezi j iným následující pásy: 3396, 3287, 3137, 1657, 1631, 1602, 1559, 1475, 1392, 1323, 1287, 1237, 1122, 1104, 1047, 1035, 1012, 876, 839, 797, 773, 729 a 653 cm-1. Pro záznam každého FT-IR spektra lze například použít přístroj IFS 85 (Bruker). V FT Ramanově spektru (prášek - reflexní metoda 180 °) se modifikace C liší od modifkací A nebo A' a B převážně ve tvaru a v relativní intensitě mnoha pásů. Zejména charakteristické jsou pásy pří 3137 cm-1 a 1602 cm*1 (viz obr. 2) , které nejsou přítomny v Ramanových spektrech modifikací A a B. V rozmezí 3400 až 300 cm-1 se pro modifikaci C získají mezi jiným následující pásy: 3137, 3080, 3012, 2971, 1673, 1629, 1602, 1561, 1436, 1271, 1248, 1105, 1065, 1035, 1013, 839, 800, 767, 726, 690, 672, 593, 549, 500, 492, 435 a 370 cm'1. Pro záznam každého FT Ramanova spektra lze například použít přístroj RFS 100 (Bruker).
Modifikace C má rentgenový práškový difraktogram s charakteristickými čarami s interplanárními vzdálenostmi (d hodnoty) 9,0.10-10 m, 4,73.10-10 m, 4,65.10-10 m, 3,75.10-10 m, 3,54.10-1° m, 3,42.10-10 m, 3,25.10-10 m {viz tabulka 1). V termogramu v diferenční skanovací kalorimetrii má modifikace C * · · * ft · · · · ·* » · * · · 4 Μ* · t·* · · *·« · · · · · * ·« 9 ·» Μ ·· ·« kromě endotermického signálu v rozmezí 230 °C až 260 °C (teplotní pík 239 až 245 °C) velmi široký, slabý, exotermický signál v oblasti 180 °C ve srovnání s modifikacemi A nebo A' a B.
Tabulka 1
Charaktérisace modifikací A, B a C (rentgenový práškový difraktogram) : modifikace A modifikace B modifikace C d (IQ'10 m) intensita d (ΙΟ’10 m} intensita d {10’10 m) intensita 10,9 slabá 11 střední 9 střední 10,5 střední 8,3 střední 7 slabá 6,6 slabá 8,1 velmi slabá 5,49 ' . . -t slabá 5,63 slabá 5,68 velmi slabá 5,11 velmi . ! slabá 5,25 slabá 5,18 velmi silná 4,8 slabá 5,14 střední 5,11 slabá 4,73 silná 4,94 slabá 4,88 střední 4,65 velmi silná ^t· 00 velmi silná 4,8 silná 4,47 velmi slabá 4,55 silná 4,71 velmi slabá 4,19 velmi slabá 4,42 velmi slabá 4/61 slabá 4,11 velmi slabá 4,34 střední 4,45 slabá .3,98 velmi slabá 4,23 velmi slabá 4,42 silná 3,83 velmi slabá 4,16 slabá 4,33 velmi silná 3,75 silná 4,07 střední 4,19 střední 3,73 slabá 4,01 slabá 4,12 silná 3,54 střední 3,68 velmi slabá 4,09 slabá 3,5 slabá -7- • * · tvé* · * · · t*t · « · ··· · ··· · * * · · « é · · · * ·* * ·· ·· «· ·· 3,64 velmi slabá 3,99 velmi slabá 3,42 silná 3,6 slabá 3,95 velmi slabá 3,25 střední 3,56 slabá 3,84 slabá 2,88 velmi slabá 3,51 střední 3,81 střední 2,8 velmi slabá 3,48 střední 3,65 slabá 2,74 velmi slabá ' 3,38 velmi slabá 3,61 velmi slabá 2,67 velmi slabá 3,25 silná 3,58 velmi slabá 2,64 slabá 3,19 střední 3,54 slabá 3,15 střední 3,5 střední 3 , 11 slabá 3,47 velmi slabá 3,07 střední 3 ,41 střední 2,93 velmi slabá 3,36 velmi silná 2,87 velmi slabá 3,32 silná 2,81 střední 3,28 střední 2,76 slabá 3,24 střední 2,73 velmi slabá 3 v1 slabá 2,68 slabá 3,07 slabá 2,62 velmi slabá 3,05 střední 2,53 slabá 2,93' slabá 2,43 slabá 2,88 slabá 2,4 velmi slabá 2,87 velmi slabá 2,83 střední 2,66 slabá 2,63 velmi slabá 2,55 slabá 2,5 slabá -8- .. -m * * ψ 9 * · Ψ « 9 9 * i ♦ 9 · 9 9 99 * * 9 9 9 · ··· · • Ψ 9 é • • · » • 9 9 ♦ Μ M ·· 99 2,46 slabá 2,44 slabá 2,37 slabá 2,35 slabá
Rentgenová analysa monokrystalů:
Kvalita krystalů a elementárních buněk modifikací A, B a C se ověří podle Weissenberga a fotografiemi precese. Intensity se měří v Čtyřosém Nonius CAD-4 difraktometru. .Struktury se vypočítají pomocí SHELXS-97 a upřesní se pomocí softwaru SHELXL-97.
Modifikace A
Prostorová grupa: Pna2x - orthorhombická Dimense buněk: a=24,756 (5) .10'10 m b=23 , G69 (4) . 10'10'm c = 5,386 (1) . 10’10 m v=3075,9. (10'10 m)3 Z=12 Dx=l, 543 gem'3 v/formule: Vz=256,3 . (10rl° m)3 9011 jednoznačných reflexí, 2479 z nich signifikantně s I>2cjCl) . 557 parametrů upřesněných. Poloha všech H atomů byla nalezena z roždílu Fouríerových map a upřesněna isotropicky. Index spolehlivosti Ri:3,65 % (wR2 pro všech 9011 reflexí:11,34
Modifikace B
Prostorová grupa:P"l - trojklonná Dimense buněk: a=5,326 (1) ,10'ια m a-107,22 (3)0 v=1027,9 . (10'10 m)3 b=ll, 976 {2} . 10'10 m β=92,17(3)0 Z=4 c = 17,355 (3) .10'10 m y=102,11(3) 0 Dx= 1,539 gem'3 v/formule: Vx=257,0 . (10'10 m)1
4934 jednoznačných reflexí, 834 z nich signifikantně s Ι>2σ(Ι), 232 parametrů upřesněných. Poloha všech H atomů byla nalezena z rozdílu Fourierových map a upřesněna isotropicky. Index spolehlivosti ^:4,20 % (wR2 pro všech 4934 reflexí:7,93 %) . Modifikace C
• · i « » » * · · • 4 ♦ · · · * t* • | · » ··« · ··♦ · i • ft · · · · * • ♦· ΦΦ ·· ·»
Prostorová grupa:P21/C - jednoklonná Dimense buněk: a=10,982 (2) .10*10 m b=5,350 (1) . 10--4° m c = 17,945 (3) . 10'10 m (3 = 91,59 {1) ° v=1053,9. (10'1° m)3 Z=4 Dx=l,501 gem'3 v/formule: Vz=263,5 . (IQ'10 m)3 3073 jednoznačných reflexí, 1071 z nich signifikantně s Ι>2σ(Ι). 187 parametrů upřesněných. Poloha všech Ή atomů byla nalezena z rozdílu Fourierových map a upřesněna isotropicky. Index spolehlivosti Rx :5,02 % (wR2 pro všech 3073 reflexí:14,55 %) ·
Modifikace A, A', ·Β a C mají cenné farmakologické vlastnosti, zejména je lze použít při ošetřování,epilepsie.
Modifikace A nebo A' má signifikantní výhody ve srovnání s modifikací B a ve srovnání s modifikací C. Tak například souhrnná termodynamická zkoumání, jako je termomikroskopie1, rentgenová prášková difraktometrie, DSC, testy rozpustnosti a další experimenty, ukázaly, že modifikace A nebo A' mají překvapivě podstatně lepší termodynamickou stabilitu než modifikace B a C. Modifikace C, kterou lze získat pouze za specifických podmínek, je nejméně stabilní z těchto tří modifikací. Krystaly modifikace C se přemění na modifikaci B při tak nízkých teplotách, jako je teplota místnosti, během několika týdnů. Modifikace C se přemění buď na modifikaci A nebo A' nebo na modifikaci B, v závislosti na experimentálních podmínkách.
Pro léčivo je obzvláště důležité, že jeho farmaceutická formulace zajišťuje vysokou a reprodukovatelnou stabilitu po dlouhé období. Tyto předběžné podmínky jsou splněny inkorporováním sloučeniny, a to 1-(2,6-difluorbenzyl)-1H-1,2,3-triazol-4-karboxamidu v krystalové modifikaci A nebo A', díky její vysoké termodynamické stabilitě. Zejména se to projevuje u pevné farmaceutické dávkové formy. -10-· ft · * * ft ft · • · ft* • ft • • · ft ftftft ft »«· » i • · • * · ft • · ft • ft • • ft ·· • ft ftft
Konstantní stabilita také umožňuje reprodukovatelnou biologickou použitelnost účinné složky. Podléhá-li účinná složka procesu ' přeměny, může to také snadno způsobit, že biologická použitelnost se mění, což je nežádoucí. Podle toho jsou farmaceuticky účinnými složkami nebo jejich polymorfními formami, které mají přednostní význam pro farmaceutický vývoj, ty formy, které vykazují vysokou stabilitu a nemají výše zmíněné nevýhody.'' Krystalové modifikace A'nebo A' splňují tyto předběžné podmínky. Dále má modifikace A nebo A' například pomalejší rychlost rozpouštění ve vodě nebo v žaludeční kapalině (tak zvaný "efekt pomalého uvolňováníTohoto efektu lze především použít při « dlouhodobé therapii, kdy je požadováno pomalé nebo opožděné uvolňování. , . . ... . . .... . .,
Vynález se týká modifikace A 1-(2,6-difluorbenzyl)-1H- 1.2.3- triazol-4-karboxamidu, která je charakterisována následujícími absorpcemi v infračerveném spektru (KBr peletky-transmisní metoda) .- pásy při 3092 cm'1 a 3412 cm'1.
Vynález se týká modifikace A 1-(2,6-difluorbenzyl)-1H- 1.2.3- triazol-4-karboxamidu, která je charakterisována charakteristickými čarami s. interplanárními vzdálenostmi (d hodnoty) 10,5.10'10 m, 5,14.10‘10 m, 4,84.10-10 m, 4,55.10-10 m, 4,34.10"10 m, 4,07.10'10 m, 3,51.10'10 m, 3,48.10‘10 m, 3,25.10'10 m, 3,19.10"10 m, 3,15.10'10 m, 3,07.10"10 m a 2,81.10'10 m, stanovenými pomocí rentgenové práškové difraktometrie.
Vynález se týká modifikace A 1-(2,.6-difluorbenzyl)-1H- 1.2.3- triazol-4-karboxamidu, která je charakterisována charakteristickými čarami s interplanárními vzdálenostmi (d hodnoty), jak jsou uvedeny v tabulce. 1.
Vynález se týká modifikace A 1-(2,6-difluorbenzyl)-1H- 1.2.3- triazol-4-karboxamidu, která je charakterisována endotermickým pikem v rozmezí od 230 °C do 260 °C, přičemž teplotní pík je 239 až 245 °C a endotermický signál je 209 J/g +/- 10 J/g. v T v « * * * f * Ϊ I i I » » t · é l i * t · *·» * «·* a i i · · » * * ··· 9» · «· a* 99 ia -11- Dále se. vynález týká krystalové modifikace A', která ve srovnání s modifikací A má defekty v krystalové mřížce.
Vynález se týká modifikace A'( která ve srovnání s modifikací A má menší vzdálenosti čar mezi páry čar s interplanárními vzdálenostmi 3,68.10-10 m a 3,64.10-10 m, 3,51. IQ"10 m a 3,48.10-10 m, 3,19.10-10 m a 3,15.10-10 m.
Vynález se týká v podstatě čistých forem modifikace A nebo A' 1-(2,6-difluorbenzyl)-1H-1,2,3-triazol-4-karboxamidu. výrazem "v podstatě čistá forma" se míní čistota >95 %, zejména >98 %, přednostně >99 %, vztaženo na modifikaci A nebo A'.
Vynález se týká farmaceutických přípravků, obsahujících modifikaci A nebo A' 1-(2,6-difluorbenzyl)-1H-1,2,3-triazol-4-karboxamidu. Vynález se zejména týká odpovídájících farmaceutických přípravků pro léčení epilepsie a jejích subindikací. Vynález se týká použití modifikace A nebo Ά' 1-(2,6-difluorbenzyl)-1H-1,2,3-triazol-4-karboxamidu pro přípravu farmaceutických přípravků, zejména pro léčení epilepsie a jejích subindikací.
Novou modifikaci A nebo A' l-(2,6-difluorbenzyl)-1H-1,2,3-triazol-4-karboxamidu lze použít například ve formě farmaceutických přípravků , které obsahují therapeuticky účinné množství účinné složky, popřípadě s anorganickými nebo organickými, pevnými nebo kapalnými, farmaceuticky použitelnými nosiči, přičemž tyto přípravky jsou vhodné pro enterální, například orální, nebo parenterální podávání. Dále lze novou modifikaci A nebo A' 1-(2,6-difluorbenzyl)-1H-1,2,3-triazol-4-kárboxamidu použít ve formě přípravků, které lze podávat parenterálně nebo v infusních roztocích. Farmaceutické přípravky lze sterilisovat a/nebo mohou obsahovat další látky, například konservační prostředky, stabilisátory, smáčecí činidla a/nebo emulgátory, látky usnadňující rozpouštění, soli pro regulaci osmotického tlaku a/nebo pufry. Tyto farmaceutické přípravky obsahují od asi 0,1 % do 100 %, zejména od asi 1 % do asi 50 %, lyofilisátů až asi 100 % účinné složky. -12- * * é * * « * • * 1 · a v fe i • q· a ite * • * * * * • • a 4 · a1 a a • a
Vynález se také týká použití modifikace A nebo A' 1- (2,6-difluorbenzyl)-1H-1,2,3-triazol-4-karboxamidu jako léčiva, s výhodou ve formě farmaceutických přípravků. Dávkování závisí na různých faktorech, jako jsou způsob podávání, druh, věk a/nebo individuální stav. Dávky, které se mají podávat denně, představují mezi asi 0,25 a asi 10 mg/kg v případě orálního podávání, a výhodně mezi asi 20 mg a asi 500 mg pro teplokrevné živočichy s tělesnou hmotností asi 70 kg. Příprava modifikace A nebo A" se provádí například jak je uvedeno níže. Příklady provedení vynálezu Příprava 1-- (2,6-difluorbenzyD -iH-l, 2,3-triazol--4-karboxamidu·
I Příklad i V uzavřené nádobě se míchá suspense methyl-1-{2,6-difluorbenzyl) -1H-1,2,3-triazol-4-karboxylátu (asi 62 dílů hmot nostních), methanolu (475·, 2 dílů hmotnostních) a bezvodého amoniaku (29,4 dílů hmotnostních) při teplotě 50 až 55 °C po dobu aši 24 hodin. Suspense se ochladí na asi 20 °C a míchá se další 2 hodiny. Produkt, se isoluje filtrací, promyje se methanolem (240 dílů hmotnostních) a suší se' za sníženého tlaku při· teplotě 40 až 60 °C. Výtěžek: 57,2 dílů hmotnostních = 98 %. Modifikace A. Výchozí sloučeniny lze připravit například následovně:
Směs 1-(2,6-difluorbenzyl)-1H-1,2,3-triazol-4-karboxylové kyseliny (167,1 dílů hmotnostních), methanolu (552.. dílů hmotnostních) a 96% kyseliny sírové (35,7 dílů hmotnostních) se míchá při teplotě 60 až 66 °C po dobu asi 5 hodin. Suspense se ochladí na asi 20 °C a míchá se další asi 2 hodiny. Produkt se isoluje filtrací a promyje se methanolem (198 dílů ** ' · » « V V f t * » · · » I i « t I »» • « · · ί I ·#· 9 ··· * * » « · ft * · Φ · * · ♦ ·· »· f· 94 -13- hmotnostních). Po vysušení za sníženého tlaku při teplotě 40 až 60 °C se získá výtěžek asi 160 dílů hmotnostních. Příklad 2
Ke směsí 4-kyan-l-(2,6-difluorbenzyl)-1H-1,2,3-triazolu (2,20 g) a vody (44 ml) se při vnější teplotě 95 až 100 °C za míchání přidá 1 N roztok hydroxidu sodného {0,11 ml). Po 90 minutách se suspense ochladí na 10 °C a produkt se isoluje filtrací, promyje se vodou a suší se za sníženého tlaku při asi 60 °C. Tím se získá 1-(2,6-difluorbenzyl)-1H-1,2,3-triazol-4- karboxamid, výtěžek 99,2 % hmotnostních. Modifikace A. Výchozí materiál lze připravit například následovně: 4-kyan-l- (2,· 6-dif luorbenzyl) -1H-1,2,3-triazol
Směs 2,6-difluorbenzylazidu (34,2 g), 2-chlorakrylonitrilu (17,73 g) a vody (125 ml) se míchá při teplotě asi 80 °C po dobu 24 hodin. Zvýšením vnější teploty na asi 130 °C se oddestiluje nadbytek 2-chlorakrylonitrilu. Polopevná směs se ochladí na asi 40 °C, k suspensi se přidá cyklohexan (50 ml) a směs se upraví na asi 2 0 °C a míchá se po dobu asi 2 hodin. Produkt se isoluje filtrací a promyje se cyklohexanem (75 ml) a potom vodou (50 ml) . Vlhký produkt se smísí s vodou (100 ml) , suspense se přefiltruje a produkt se promyje vodou (50 ml) a vysuší se za sníženého tlaku při asi 60 °C. Výtěžek: 38,04 g = 86 %. Příklady rekrystalisace 1-(2,6-difluorbenzyl)-1H-1,2,3-triazol-4-karboxamidu Příklad 3
Za míchání se rozpustí 1-(2,6-difluorbenzyl)-ΙΗτί,2,3 -triazol-4-karboxamid (75,0 g) v kyselině mravenčí (360 ml) při teplotě 50 až 55 °C, Roztok se během 1 hodiny vypustí do ·' ·' · · * · · *··· • ·': S » · » ·· » ·*·,· ··' · · » · ··!· *· * ·» »* »» *· -14- míchaného methanolu (375 ml) při teplotě asi 20 °C, přičemž se utvoří suspense. V míchání se pokračuje při teplotě okolo 20 °C další 2 hodiny, produkt se potom isoluje filtrací, promyje se methanolem (750 ml) a suší se za sníženého tlaku při teplotě asi 60 °C. Výtěžek: 69,6 g = 92,8 %. Modifikace A. Příklad 4
Za míchání se rozpustí 1-(2,6-difluorbenzyl)-1H-1,2,3 -triazol-4-karboxamid (22,86 kg) v kyselině mravenčí (111,6 kg) při teplotě 58 až 63 °C. Roztok se během asi 2 hodin vypustí do míchaného methanolu (131,9 1) při teplotě 20 áž 25 °C, načež se ΙΪ * promyje kyselinou mravenčí (7,6 kg). Utvoří se suspense. V míchání..se pokračujme alespoň 3 . hodiny při teplotě asi 20 . °C, , produkt se potom isoluje filtrací a promyje se methanolem (187,5 1). Vysušením za sníženého tlaku při teplotě asi 60 °C se získá produkt jako modifikace A ve výtěžku 93 až 94 %. Příklad 5
Za míchání se rozpustí 1-(2,6-difluorbenzyl)-1H-1,2,3-triazol-4-karboxamid (čistá účinná složka, 4,0 g) v 96% 1 ethanolu (500 ml, bez denaturačního činidla) při teplotě asi 80 °C. Roztok se přefiltruje do odsávací riádobý (l litr) při teplotě asi 20 °C (skleněný podtlakový filtr, velikost pórů 10 až 2 0 μιη) , čímž se utvoří suspense. V míchání se pokračuje po dobu 5 minut při teplotě asi 20 °C a po dobu 15 minut při teplotě asi 0 °C, načež se produkt isoluje filtrací (asi 0 °C až asi 20. ,°.C) . Rozpouštědlem zvlhčený produkt (9,6 g) se analysujé bez dalšího sušení. Modifikace A'.
Formulační příklad 1 -15- 9. * * • • • ♦ • · • • • *, • • • · • ♦ • · • : · • • * ft • # • • » ♦ > • #♦ » ·· *♦ ··
Filmem potažené tablety, každá obsahující například 100, 200 nebo 400 mg modifikace A nebo A' 1-(2,6-difluorbenzyl)-1H- 1,2,3-triazol-4-karboxamidu s jednotkovou dávku: následnicím složením jádro tablety mg mg mg účinná složka 100 200 400 bezvodý koloidní oxid křemičitý 0,88 1,75 3,5 mijTqIcí*ίϋ3.1.j_clí.a. 001 uloss. JO , DZ 73,25 14 b ', 5 hydroxypropylmethylcelulosa 5 10 20 laktosa 20 40 80 stearát horečnatý 2 4 8 kukuřičný škrob 10 20 40 sodná sůl karboxyméthylcelulosy 5 10 20 laurylsulfát sodný 0,5 1 2 filmový povlak mg mg mg hydroxypropylmethylcelulosa 3,22 6,43 12,87 Železitá červeň 0,04 0,09 • 0,18 polyethylenglykol 8000, vločky 0,58 1,16 2,32 talek 2,33 4,66 9,31 oxid titaničitý 0,83 1,66 3,32 Účinná složka se granuluje demineralisovanou vodou. K výše uvedené směsi se přidá mletá laktosa, kukuřičný škrob, Avicel PH 102, celulosa-HP-M-603 a laurylsulfát sodný a granuluje se demineralisovanou. vodou.
Vlhký materiál se vysuší a rozemele. Po přidání zbývajících složek se homogenní směs vylisuje na jádra tablet s daným obsahem účinné složky. Jádra tablet, se povlečou filmotvorným povlakem, který se připraví z příslušných složek, které byly rozpuštěny nebo suspendovány ve vodě nebo v malých množstvích ethanolu s 5 % isopropanolu.
Popis obrázků • I «' ·. 49····· ·«' * Γ 9 9 9' * * 99 9 9 ···'♦ · i 9 « 9 9' 9' ·/· ·, 99 9 ·* 9· 9* 99> -16-
Obr. 1 uvádí FT-IR spektra peletek KBr krystalových modifikací A, B a C. Na ose x je vynesen vlnočet v cm'1.
Obr. 2 uvádí FT-Ramanova spektra prášku modifikací A, B a C. Na ose x je vynesen vlnočet v cm'1. V obou obrázcích je modifikace A označena symbolem *, modifikace B symbolem ** a modifikace C symbolem ***.
Claims (12)
- -17- I * • é # · ·» # * · « · • · ·· Φ • · · M *♦ « « t * • · O · • 0* * 0 · ·- ·< 0» *· u y$ - % PATENTOVÉ NÁROKY 1. Modifikace A 1-(2,6-difluorbenzyl)-1H-1,2,3-triazol-4-karboxamidu vzorce I Ocharakterisovaná čarami s interplanárními vzdálenostmi (d * hodnoty) 10,5.10-10 m, 5,14.10-10 m, 4,84.1ο'1 2 3 4 5 6 7 8 9· m, 4,55.10-10 m, 4.34.10- 10 m, 4,07.10-10 m, 3,51.10'9 m,· 3,48.10-10 m, 3,25.10‘9 m, 3.19.10- 10 m, 3,15.10-10 m, 3,07.IQ-10 m, 2,81.10-10 m, stanovenými pomocí rentgenové práškové difraktometrie. 1 Modifikace podle nároku l, charakterisovaná rentgenovým práškovým difraktogramem majícím následující charakteristické čáry s interplanárními vzdálenostmi (d hodnoty) 10,9.10-1° πτ (slabá), 10,5.10-10 m (střední), 6,6.10-10 m (slabá), 5,63.10-10 m 2 (slabá), 5,25.10-10 m (slabá), 5,14.10-10 m (střední), 4,94.10-10 3 m (slabá), 4,84.10-10 tn (velmi silná), 4,55.10-10 m (silná), 4 4.42.10- 10 m (velmi slabá), 4,34.10-10 m _ (střední) , 4,23.10-10 m 5 (velmi slabá), 4,16.10-10 m (slabá), 4,07.10-10 m (střední), 6 4.01.10- 10 m (slabá), 3,68.10-10 m (velmi slabá), 3,64.10-10 m (velmi slabá), 3,60.10-10 m (slabá), 3,56.10-10 m (slabá), 7 3.51.10- 10 m (střední), 3,48.10-10 m (střední), 3,38.10-10 m (velmi slabá), 3,25.10-10 m (silná), 3,19.10-10 m (střední),· 8 3.15.10- 10 m (střední), 3,11.10-10 m (slabá), 3,07.10-10 m 9 (střední), 2,93.10-10 m (velmi slabá), 2,87.10-10 m (velmi slabá), 2,81.10-10 m (střední), 2,76.10-10 m (slabá), 2,73.10-10 m (velmi slabá), 2,68.10-10 m (slabá), 2,62.10-10 m (velmi slabá), -18- • · • ·λ • «· ♦ +- :* · ·' • 'v · • • · • ·’ ».« i 5 « • * "f • ·· • ··# φ ě • · ♦ ·' • • • #L « ·« • ·« ·· ♦ # ·· 2,53.ΙΟ'1 2 3 m (slabá), 2,43.ΙΟ'3 m (slabá), 2,40.10-10 m (velmi slabá).
- 3. Modifikace podle nároku 1 nebo 2, charakterisovaná následujícími absorpcemi v FT-IR spektru (KBr peletky transmisní metoda) 3092 cm-1 a 3412 cm'1.
- 4. Modifikace podle nároku’ 3, charakterisovaná následujícími absorpcemi v FT-IR spektru (KBr peletky transmisní metoda): 3412, 3189, 3092, 1634, 1560, 1473, 1397, 1325, 1300, 1284, 1235, 1125, 1053, 1036, 1014, 885, 840, 799, 781, 688 á 640 cm-1. . -·5·. Modifikace podle- kteréhokoliv z nároků l až'-4, charakterisovaná následujícími absorpcemi v FT-Ramanově spektru (prášek - reflexní metoda 180°) : 3093, 2972, 1628, .1614, 1558-, 1465, 1446, 1393, 1279, 1245, 1147, 1080, 1061, 1036, 1014, 840, 724, 691, 667, 550, 499, 437 a 368 cm-1.
- 6. Modifikace A podle .kteréhokoliv z nároků 1 až 5, charakterisovaná endotermickýrn pikem v rozmezí od 230 °C do 260 °C, přičemž teplotní pík je 239 až 245 °C a endotermický signál je 209 J/g +/- 10 J/g.
- 7. Modifikace A" 1-(2,6-difluorbenzyl)-1H-1,2,3-triazol-4-karboxamidu, charakterisovaná tím, že je identická s modifikací A podle kteréhokoliv z nároků 1 až 6, ale má defekty v krystalové mřížce. 1 Modifikace A" podle nároku 7, charakterisovaná vzdálenostmi čar, menšími ve srovnání s modifikací A podle 2 kteréhokoliv z nároků 1 až 6, mezi páry čar při interplanárních. 3 vzdálenostech 3,68.10-10 m a 3,64.10-10 m, 3,51.10-10 m a 3,48.10-10 m, 3,19.10-10 m a 3,15 , 10-10 · m .· *4 • * * ψ 9 4*4« • 4 • 4 4 4: 4 f 4 4 4 44 4 4 · 4|44 4 44 4 4 4 4. · «' 4 ' · 4· 4 4· *4 4# 4 4· -19-
- 9. Modifikace A nebo A' podle kteréhokoliv z nároků 1 až 8 ve v podstatě čisté formě.
- 10. Farmaceutický přípravek, vyznačující se tím, že obsahuje modifikaci A nebo A' 1-(2,6-difluor-benzyl)-IH-l, 2,3-triazol-4-karboxamidu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 9 a farmaceuticky použitelné.nosiče a přísady.
- 11. Použití modifikace A nebo A' 1-(2,6-difluorbenzyl)-1H- 1.2.3- triazol-4-karboxamidu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 9 jako farmaceutického přípravku.
- 12. Použití modifikace A nebo A' l-(2,6-difluorbenzyl)-lH- 1.2.3- triazol-4-karboxamidu. .podle kteréhokoliv z nároků 1 až 9 pro přípravu farmaceutického přípravku pro léčení epilepsie a j ej ích subindikací.
- 13. Modifikace 1-(2,6-difluorbenzyl)-1H-1,2,3-triazol-4-karboxamidu charakterisovaná pásy při 3412 cm'1 a 3092 cm'1 v FT-IR spektru.
- 14. Modifikace l-(2,6-difluorbenzyl)-1H-1,2,3-triazol-4-karboxamidu charakterisovaná pásem při 1080 cm'1 v FT-Ramanově spektru. a
- 15. Farmaceutický přípravek, vyznačující se tím, že obsahuje modifikaci podle nároků 13 nebo 14 farmaceuticky použitelné nosiče a přísady.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CH140497 | 1997-06-10 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ253398A3 true CZ253398A3 (cs) | 1999-04-14 |
CZ292481B6 CZ292481B6 (cs) | 2003-09-17 |
Family
ID=4209650
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ19982533A CZ292481B6 (cs) | 1997-06-10 | 1998-06-08 | Krystalové modifikace 1-(2,6-difluorbenzyl)-1H-1,2,3-triazol-4-karboxamidu a farmaceutické přípravky, které je obsahují |
CZ19982534A CZ292260B6 (cs) | 1997-06-10 | 1998-06-08 | Krystalová modifikace 1-(2,6-difluorbenzyl)-1H-1,2,3-triazol-4-karboxamidu, farmaceutické přípravky, které ji obsahují, a její použití |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ19982534A CZ292260B6 (cs) | 1997-06-10 | 1998-06-08 | Krystalová modifikace 1-(2,6-difluorbenzyl)-1H-1,2,3-triazol-4-karboxamidu, farmaceutické přípravky, které ji obsahují, a její použití |
Country Status (37)
Country | Link |
---|---|
US (6) | US6740669B1 (cs) |
EP (2) | EP0994863B1 (cs) |
JP (2) | JP3672574B2 (cs) |
KR (2) | KR100425656B1 (cs) |
CN (3) | CN1298708C (cs) |
AR (4) | AR012946A1 (cs) |
AT (2) | ATE232852T1 (cs) |
AU (2) | AU725528B2 (cs) |
BR (2) | BR9804947A (cs) |
CA (3) | CA2256013C (cs) |
CO (2) | CO4940448A1 (cs) |
CY (1) | CY2007014I1 (cs) |
CZ (2) | CZ292481B6 (cs) |
DE (3) | DE122007000051I2 (cs) |
DK (2) | DK0994863T3 (cs) |
ES (2) | ES2192779T3 (cs) |
FR (1) | FR07C0037I2 (cs) |
HK (3) | HK1028242A1 (cs) |
HU (2) | HU225153B1 (cs) |
ID (2) | ID27660A (cs) |
IL (2) | IL125732A (cs) |
LU (1) | LU91345I2 (cs) |
MY (2) | MY120156A (cs) |
NL (1) | NL300284I2 (cs) |
NO (2) | NO329314B1 (cs) |
NZ (2) | NZ331370A (cs) |
PE (2) | PE79799A1 (cs) |
PL (2) | PL192114B1 (cs) |
PT (1) | PT994864E (cs) |
RU (2) | RU2198167C2 (cs) |
SI (2) | SI0994864T1 (cs) |
SK (2) | SK283734B6 (cs) |
TR (2) | TR199801631T1 (cs) |
TW (2) | TW526195B (cs) |
UY (1) | UY25844A1 (cs) |
WO (2) | WO1998056772A1 (cs) |
ZA (2) | ZA984967B (cs) |
Families Citing this family (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
TW526195B (en) | 1997-06-10 | 2003-04-01 | Novartis Ag | Crystal modifications of 1-(2,6-difluorobenzyl)-1H-1,2,3-triazole-4-carboxamide and their use |
DE60319980T2 (de) * | 2002-05-31 | 2009-04-16 | Schering Corporation | Xanthin-phosphodiesterase-v-hemmer polymorphe |
GB0507298D0 (en) | 2005-04-11 | 2005-05-18 | Novartis Ag | Organic compounds |
US7875284B2 (en) * | 2006-03-10 | 2011-01-25 | Cook Incorporated | Methods of manufacturing and modifying taxane coatings for implantable medical devices |
US20090069390A1 (en) * | 2007-09-12 | 2009-03-12 | Protia, Llc | Deuterium-enriched rufinamide |
CA2736703A1 (en) | 2008-10-13 | 2010-04-22 | Cipla Limited | Process for the preparation of rufinamide |
CN101768124B (zh) * | 2008-12-30 | 2012-01-04 | 北京本草天源药物研究院 | 一种药物晶体及其制备方法和用途 |
IT1395736B1 (it) * | 2009-08-04 | 2012-10-19 | Dipharma Francis Srl | Forme cristalline di rufinamide |
CN104817507A (zh) * | 2009-09-04 | 2015-08-05 | 巧妙疗法股份有限公司 | 用于制备5-氨基或取代的氨基1,2,3-三唑和三唑乳清酸盐制剂的新组合物和方法 |
EP2465853A1 (en) * | 2010-12-14 | 2012-06-20 | Laboratorios Lesvi, S.L. | Polymorph of rufinamide and process for obtaining it |
JP2013525413A (ja) * | 2010-04-30 | 2013-06-20 | ラボラトリオス レスヴィ,エス.エル. | ルフィナマイド中間体の改良された製造方法 |
ITMI20110718A1 (it) | 2011-04-29 | 2012-10-30 | Dipharma Francis Srl | Procedimento per la purificazione di rufinamide |
US10206874B2 (en) | 2012-07-20 | 2019-02-19 | Hetero Research Foundation | Rufinamide solid dispersion |
WO2021099481A1 (en) | 2019-11-20 | 2021-05-27 | Medichem, S.A. | Solid composition containing rufinamide |
Family Cites Families (23)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3992378A (en) | 1973-12-26 | 1976-11-16 | Eli Lilly And Company | Fluoralkyl quinoxadinediones |
US4156734A (en) * | 1976-02-13 | 1979-05-29 | Merck & Co., Inc. | Antihypertensive compositions containing an aryl-substituted alanine azo and an arylhydrazino-propionic acid |
GB1511195A (en) | 1976-10-18 | 1978-05-17 | Ici America Inc | Triazole derivatives |
US4536518A (en) * | 1979-11-01 | 1985-08-20 | Pfizer Inc. | Antidepressant derivatives of cis-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalenamine |
US4346097A (en) * | 1980-09-30 | 1982-08-24 | Warner-Lambert Company | Method for treating convulsions with pyrazole-4-carboxamide derivatives |
FI834666A (fi) | 1982-12-23 | 1984-06-24 | Ciba Geigy Ag | Foerfarande foer framstaellning av nya aralkyltriazolfoereningar. |
US4789680A (en) * | 1982-12-23 | 1988-12-06 | Ciba-Geigy Corporation | Aralkyltriazole compounds |
US4511572A (en) * | 1983-03-18 | 1985-04-16 | The University Of Kentucky Research Foundation | Triazoline anticonvulsant drugs |
PH22568A (en) | 1985-04-18 | 1988-10-17 | Ciba Geigy Ag | Fluorinated benzyl triazoles and pharmaceutical compositions containing the same |
CA2002864C (en) | 1988-11-29 | 1999-11-16 | Eddy J. E. Freyne | (1h-azol-1-ylmethyl) substituted quinoline, quinazoline or quinoxaline derivatives |
JPH02214504A (ja) | 1989-02-15 | 1990-08-27 | Nissan Chem Ind Ltd | 光学活性キノキサリン化合物の晶析法 |
EP0484437A4 (en) | 1989-07-27 | 1994-06-01 | Searle & Co | Renal-selective prodrugs for the treatment of hypertension |
IL96507A0 (en) | 1989-12-08 | 1991-08-16 | Merck & Co Inc | Nitrogen-containing spirocycles and pharmaceutical compositions containing them |
US5283244A (en) | 1990-11-06 | 1994-02-01 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Fused pyrazine derivatives |
JP2753911B2 (ja) | 1991-12-06 | 1998-05-20 | キッセイ薬品工業株式会社 | N−tert−ブチル−1−メチル−3,3−ジフェニルプロピルアミン塩酸塩の結晶多形およびその製造方法 |
DE4217952A1 (de) | 1992-05-30 | 1993-12-02 | Basf Ag | Chinoxalin-2,3(1H,4H)-dione |
US5248699A (en) * | 1992-08-13 | 1993-09-28 | Pfizer Inc. | Sertraline polymorph |
US5631373A (en) | 1993-11-05 | 1997-05-20 | State Of Oregon, Acting By And Through The Oregon State Board Of Higher Education, Acting For And On Behalf Of The Oregon Health Sciences University And The University Of Oregon, Eugene Oregon | Alkyl, azido, alkoxy, and fluoro-substituted and fused quinoxalinediones |
GB9418443D0 (en) | 1994-09-13 | 1994-11-02 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
GB9419318D0 (en) | 1994-09-24 | 1994-11-09 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
DK0812320T3 (da) | 1995-02-22 | 2003-04-14 | Aventis Pharma Ltd | Amorft piretanid, polymorfe former deraf, fremgangsmåde til fremstilling deraf og deres anvendelse |
SK283990B6 (sk) * | 1996-07-11 | 2004-07-07 | Novartis Ag | Spôsob prípravy 1-substituovaných 4-kyano-1,2,3-triazolov, 4-kyano-1-(2,6-difluórbenzyl)-1H-1,2,3-triazol |
TW526195B (en) * | 1997-06-10 | 2003-04-01 | Novartis Ag | Crystal modifications of 1-(2,6-difluorobenzyl)-1H-1,2,3-triazole-4-carboxamide and their use |
-
1998
- 1998-06-04 TW TW087108858A patent/TW526195B/zh not_active IP Right Cessation
- 1998-06-04 TW TW087108859A patent/TW403740B/zh not_active IP Right Cessation
- 1998-06-08 IL IL12573298A patent/IL125732A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-06-08 NZ NZ331370A patent/NZ331370A/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-06-08 SI SI9830450T patent/SI0994864T1/xx unknown
- 1998-06-08 TR TR1998/01631T patent/TR199801631T1/xx unknown
- 1998-06-08 TR TR1998/01630T patent/TR199801630T1/xx unknown
- 1998-06-08 DE DE122007000051C patent/DE122007000051I2/de active Active
- 1998-06-08 PE PE1998000478A patent/PE79799A1/es not_active IP Right Cessation
- 1998-06-08 BR BR9804947A patent/BR9804947A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-06-08 WO PCT/EP1998/003427 patent/WO1998056772A1/en active IP Right Grant
- 1998-06-08 PL PL330798A patent/PL192114B1/pl unknown
- 1998-06-08 HU HU0002113A patent/HU225153B1/hu unknown
- 1998-06-08 DK DK98934929T patent/DK0994863T3/da active
- 1998-06-08 JP JP53628898A patent/JP3672574B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-08 DK DK98934930T patent/DK0994864T3/da active
- 1998-06-08 RU RU99104300/04A patent/RU2198167C2/ru active
- 1998-06-08 CA CA002256013A patent/CA2256013C/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-08 PE PE1998000479A patent/PE80999A1/es not_active IP Right Cessation
- 1998-06-08 AU AU84371/98A patent/AU725528B2/en not_active Expired
- 1998-06-08 CN CNB2004100473675A patent/CN1298708C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-08 JP JP53628998A patent/JP3672575B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-08 EP EP98934929A patent/EP0994863B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-08 EP EP98934930A patent/EP0994864B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-08 US US09/125,329 patent/US6740669B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-08 IL IL12573398A patent/IL125733A/en active Protection Beyond IP Right Term
- 1998-06-08 DE DE69813560T patent/DE69813560T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-08 CZ CZ19982533A patent/CZ292481B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-06-08 ES ES98934929T patent/ES2192779T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-08 KR KR10-1998-0708150A patent/KR100425656B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-06-08 SI SI9830405T patent/SI0994863T1/xx unknown
- 1998-06-08 ID IDW980065D patent/ID27660A/id unknown
- 1998-06-08 RU RU99104299/04A patent/RU2194041C2/ru active
- 1998-06-08 CA CA002256015A patent/CA2256015C/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-08 AU AU84372/98A patent/AU725517B2/en not_active Expired
- 1998-06-08 BR BR9804946A patent/BR9804946A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-06-08 PT PT98934930T patent/PT994864E/pt unknown
- 1998-06-08 SK SK1094-98A patent/SK283734B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-06-08 PL PL330764A patent/PL191943B1/pl unknown
- 1998-06-08 CN CNB988056755A patent/CN1159300C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-08 HU HU0000798A patent/HU226107B1/hu unknown
- 1998-06-08 CZ CZ19982534A patent/CZ292260B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-06-08 ES ES98934930T patent/ES2197485T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-08 DE DE69811500T patent/DE69811500T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-08 CN CN988000113A patent/CN1132820C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-08 AT AT98934929T patent/ATE232852T1/de active
- 1998-06-08 ID IDW980066D patent/ID21014A/id unknown
- 1998-06-08 SK SK1093-98A patent/SK283685B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-06-08 WO PCT/EP1998/003428 patent/WO1998056773A1/en active IP Right Grant
- 1998-06-08 KR KR10-1998-0708149A patent/KR100409168B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-06-08 AT AT98934930T patent/ATE237599T1/de active
- 1998-06-08 CA CA2614926A patent/CA2614926C/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-08 NZ NZ331371A patent/NZ331371A/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-06-09 AR ARP980102708A patent/AR012946A1/es not_active Application Discontinuation
- 1998-06-09 CO CO98032885A patent/CO4940448A1/es unknown
- 1998-06-09 MY MYPI98002570A patent/MY120156A/en unknown
- 1998-06-09 MY MYPI98002572A patent/MY125854A/en unknown
- 1998-06-09 AR ARP980102707A patent/AR012945A1/es not_active Application Discontinuation
- 1998-06-09 ZA ZA984967A patent/ZA984967B/xx unknown
- 1998-06-09 ZA ZA984966A patent/ZA984966B/xx unknown
- 1998-06-09 CO CO98032879A patent/CO4940452A1/es unknown
- 1998-08-11 NO NO19983666A patent/NO329314B1/no not_active IP Right Cessation
- 1998-08-11 NO NO19983667A patent/NO329315B1/no not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-12-10 UY UY25844A patent/UY25844A1/es not_active Application Discontinuation
-
2000
- 2000-10-25 HK HK00106807A patent/HK1028242A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-10-25 HK HK00106804A patent/HK1028241A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-11-17 HK HK00107340A patent/HK1028031A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-05-31 US US09/871,366 patent/US6455556B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2002
- 2002-11-14 US US10/294,408 patent/US20030125568A1/en not_active Abandoned
-
2004
- 2004-02-26 US US10/787,528 patent/US20040167186A1/en not_active Abandoned
-
2006
- 2006-01-11 US US11/329,945 patent/US7750028B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2007
- 2007-05-17 AR ARP070102131A patent/AR061004A2/es unknown
- 2007-05-17 AR ARP070102132A patent/AR061005A2/es not_active Application Discontinuation
- 2007-07-03 NL NL300284C patent/NL300284I2/nl unknown
- 2007-07-04 LU LU91345C patent/LU91345I2/fr unknown
- 2007-07-06 FR FR07C0037C patent/FR07C0037I2/fr active Active
- 2007-07-13 CY CY200700014C patent/CY2007014I1/el unknown
-
2010
- 2010-04-26 US US12/767,003 patent/US8076362B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US8076362B2 (en) | Crystal modification A of 1-(2,6-difluorobenzyI)-1 H-1,2,3-triazole-4-carboxamide and dosage forms and formulations thereof | |
CA2577253C (en) | Method for manufacturing imidazole compounds and salts and pseudopolymorphs thereof | |
MXPA98006951A (en) | Crystal modification of 1-(2,6-difluorobenzyl)-1h-1,2,3--triazole-4-carboxamide and its use as antiepileptic | |
MXPA98006950A (en) | Crystal modification of 1-(2,6-difluorobenzyl)-1h-1,2,3-triazole-4-carboxamide and its use as antiepileptic |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
MK4A | Patent expired |
Effective date: 20180608 |
|
MK4A | Patent expired |
Effective date: 20220118 |