FI93544C - Menetelmä fluorattujen, antikonvulsiivisesti vaikuttavien 1-bentsyyli-1H-1,2,3-triatsoliyhdisteiden valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä fluorattujen, antikonvulsiivisesti vaikuttavien 1-bentsyyli-1H-1,2,3-triatsoliyhdisteiden valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI93544C FI93544C FI861573A FI861573A FI93544C FI 93544 C FI93544 C FI 93544C FI 861573 A FI861573 A FI 861573A FI 861573 A FI861573 A FI 861573A FI 93544 C FI93544 C FI 93544C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- carbamyl
- triazole
- alkyl
- compounds
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C247/00—Compounds containing azido groups
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C33/00—Unsaturated compounds having hydroxy or O-metal groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C33/40—Halogenated unsaturated alcohols
- C07C33/46—Halogenated unsaturated alcohols containing only six-membered aromatic rings as cyclic parts
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/04—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
93544
Menetelmä fluorattujen, antikonvulsiivisesti vaikuttavien 1-bentsyyli-lH-l,2,3-triatsoliyhdisteiden valmistamiseksi - Förfarande för framställning av fluorerade 1-bensyl-lH- 1,2,3-triazolföreningar med antikonvulsiv verkan
Keksinnön kohteena on menetelmä uusien kaavan I mukaisten ph - ch2 - (i)
Rl r2 antikonvulsiivisesti vaikuttavien, fluorattujen 1-bents-yyli-lH-1,2,3-triatsoliyhdisteiden valmistamiseksi, missä kaavassa Ph merkitsee o-asemassa fluorilla ja mahdollisesti lisäksi yhdellä muulla, järjestysluvultaan korkeintaan 35 olevalla halogeeniatomilla substituoitua fenyylitähdet-tä, R-i merkitsee vetyä, C^-C^-alkyyliä tai substituoima-tonta tai c2-c5-alkanoyylillä substituoitua karbamyyliryh-mää ja R2 merkitsee substituoimatonta tai C2-C5-alkanoyy-lillä substituoitua karbamyyliryhmää.
Tähteen Ph ylimääräisenä halogeenisubstituenttina tulevat kysymykseen esimerkiksi fluori tai kloori tai toissijaisesti bromi. Ylimääräinen halogeeniatomi on sitoutunut esimerkiksi 4-, 5- tai etenkin 6-asemaan.
C^-C^-alkyyli on metyyli tai toissijaisesti etyyli, pro-pyyli, isopropyyli, butyyli, isobutyyli, sek.-butyyli tai tert.-butyyli.
N-C2-C5-alkanoyylikarbamyyli on esimerkiksi asetyyli- tai pivaloyylikarbamyyli.
Kaavan I mukaisilla uusilla yhdisteillä on arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia, etenkin erinomainen antikonvul- 2 93544 siivinen vaikutus, joka voidaan osoittaa esimerkiksi hiiressä selvän metratsoli-antagonismin avulla n. 30 -n. 300 mg/kg p.o.-annosalueella sekä hiiressä ja rotassa erinomaisen sähköshokilla laukaistujen konvulsioiden suojavaikutuksella n. 1 - n. 50, useimmissa tapauksissa n. 1 - n. 25 mg/kg:n p.o.-annosalueella. Tässä mallissa suoritettiin vertailukoe käyttäen seuraavia keksinnön mukaisesti valmistettuja yhdisteitä: 1-(2,6-difluoribentsyyli)-1H-1,2,3-triatsoli-4-karboksami-di, I; l-(o-fluoribentsyyli)-1H-1,2,3-triatsoli-4-karboksamidi, II; 1-(2,6-difluoribentsyyli)-1H-1,2,3-triatsoli-4,5-dikar-boksamidi, III; 1-(6-kloori-2-fluoribentsyyli)-1H-1,2,3-triatsoli-4,5-di-karboksamidi, IV; l-(o-fluoribentsyyli)-1H-1,2,3-triatsoli-4,5-dikarboksami-di, V; 1-(6-kloori-2-fluoribentsyyli)-1H-1,2,3-triatsoli-4-kar-boksamidi, VI; 1-(2,5-difluoribentsyyli)-1H-1,2,3-triatsoli-4,5-dikar-boksamidi, VII, 1-(2,6-difluoribentsyyli)-1H-1,2,3-triatsoli-4,5-di(N-asetyylikarboksamidi), VIII, ja 1-(2,6-difluoribentsyyli)-5-metyyli-lH-l,2,3-triatsoli-4-karboksamidi, IX, sekä rakenteellisesti niitä lähellä olevia tunnettuja yhdisteitä: l-(o-klooribentsyyli)-1H-1,2,3-triatsoli-4-karboksamidi, X; ja 1-(o-klooribentsyyli)-1H-1,2,3-triatsoli-4,5-dikarboks-amidi, XI, jotka molemmat ovat tunnettuja julkaisusta EP-A1-114,347, sekä julkaisun GB-PS-1,511,195 mukaista yhdistettä 1-(o-klooribentsyyli)-5-amino-lH-l,2,3-triatsoli-4-karbok-syylihappopiperididi, XII, 93544 3 jolloin saatiin seuraavassa taulukossa esitetyt tehokkaan annoksen arvot ED50 (lh esiannostus):
Yhdiste Koe-eläin: hiiri Koe-eläin: rotta ED50 [mg/kg p.o.] EDso Og/k<3 P-o.] I 17 8 II 17 17 III 4 4 IV 7 10 V 11 10 VI 11 VII 6 VIII 6 IX _19_=_ X 26 25 XI 40 43 XII ei vaikutusta ei vaikutusta annoksilla 30, annoksilla 30, _100. 300*_100. 300*_ * suurin tutkittu annos
Keksinnön mukaisesti valmistetuilla yhdisteillä I - IX on siten olennaisesti voimakkaampi vaikutus kuin tunnetuilla rakenteeltaan analogisilla yhdisteillä X - XII ja ne sopivat siten erinomaisesti erilaisten konvulsioiden hoitoon, esimerkiksi epilepsian hoitoon ja niitä voidaan käyttää antikonvulsiivisina, esimerkiksi antiepileptisinä lääkeaineiden vaikuttavina aineina.
Keksinnön kohteena on ensisijassa kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistus, jossa kaavassa Ph merkitsee o-asemassa fluorilla ja mahdollisesti lisäksi yhdellä fluori- tai yhdellä klooriatomilla substituoitua fenyyliä, 93544 4 kuten o-fluorifenyyliä, 2,2-, 2,4-, 2,5- tai 2.6- difluorifenyyliä tai 2-kloori-6-fluorifenyyliä, Keksinnön kohteena on etenkin kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistus, joissa Ph merkitsee o-fluorifenyyliä tai 2.6- dif luorifenyyliä, 1*2 merkitsee vetyä tai substituoima-tonta karbamyyliä ja R2 merkitsee substituoimatonta karba-myyliä.
Keksinnön kohteena on etenkin kaava (I) mukaisten yhdisteiden valmistus, joissa Ph merkitsee 2,6-difluorifenyyliä, 1*2 merkitsee vetyä, C2“C4-alkyyliä, kuten metyyliä, tai tähdettä R2 ja R2 merkitsee karbamyyliä tai toissijaisesti N-C2-C5-alkanoyylikarbamyyliä, kuten asetyylikar-bamyyliä.
Keksinnön kohteena on ensisijassa kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistus, joissa Ph merkitsee o-fluorifenyyliä, 2,5-difluorifenyyliä, 2,6-difluorifenyyliä tai 2-kloori- 6-fluori-fenyyliä, ja R2 ja R2 merkitsevät molemmat karbamyyliä, edelleen kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistus, joissa Ph merkitsee 2,6-difluorifenyyliä, R2 merkitsee vetyä tai karbamyyliä ja R2 merkitsee karbamyyliä.
Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistusmenetelmä perustuu sinänsä tunnettuihin menetelmiin ja sille on tunnusomaista, että a) kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, jossa kaavassa R2 tarkoittaa vetyä, C2“C4-alkyyliä tai karbamyyliä ja R2 on karbamyyli, kaavan II mukainen yhdiste
Ph - CH2 - N3 (II) 93544 5
saatetaan reagoimaan kaavan III
R, - C = C - R-, t · ^ Y1 Y2 mukaisen yhdisteen kanssa, jossa on C^-^-alkyyli, Yj^ on hydroksi ja Y2 merkitsee vetyä tai Rj on vety, karba-myyli tai C^-C4~alkyyli ja Y^ ja Y2 merkitsevät yhdessä lisäsidosta, jolloin R2 on kulloinkin karbamyyli, tai sen suolan ja/tai mahdollisesti tautomeerin kanssa, tai b) kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, jossa kaavassa R1 ja R2 tarkoittavat karbamyyliä, kaavan IV mukainen yhdiste
Ph - CH2 - Z (IV) jossa Z merkitsee reaktiokykyistä esteröityä hydroksia, saatetaan reagoimaan l,2,3-triatsoli-4,5-dikarboksamidin tai sen suolan kanssa, tai c) kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, jossa kaavassa R^^ on vety, C1-C4-alkyyli tai karbamyyli ja R2 on karbamyyli, ammonolysoidaan kaavan 1' mukainen yhdiste
^N==N
Ph - CH2 - (1 ' )
Rl’ Jojossa R^' on vety, C^-C^-alkyyli tai kaavan -COOR3 mukainen ryhmä, ja R2' on kaavan -COOR3 mukainen ryhmä, jolloin R3 on C^-C^-alkyyli, tai Rx' on vety tai C1-c4-alkyyli ja R2' on halogeenikarbonyyli, ja kulloinkin tarvittaessa erotetaan saatu isomeeriseos komponenteiksi ja eristetään 93544 6 kaavan I mukainen isomeeri ja kulloinkin haluttaessa menetelmän mukaisesti saatavassa kaavan I mukaisessa yhdisteessä, jossa ja/tai R2 on karbamyyli, karbamyyli-ryhmä(t) R^ ja/tai R2 C2-C5-alkanoyloidaan.
Menetelmämuunnelman a) kaavan (III) mukaisina lähtöaineina ja niiden tautomeereinä tulevat kysymykseen kaavan R2-C^C-R2 (lila) ja R^C (=0) -CH2-R2 (mb) mukaiset yhdisteet. Niiden suoloja ovat esimerkiksi kaavan (lila) mukaisten yhdisteiden alkalimetalli-, esim. natriumsuolat, jotka voidaan saada näistä ja alkalimetallialkanolaateis-ta, esim. natriummetanolaatista.
Yhdisteiden II ja III reaktio tapahtuu tavanomaisella tavalla, edullisesti inertissä liuottimessa, tarvittaessa kondensointiaineen läsnäollessa ja/tai korotetussa lämpötilassa. Inerttejä liuottimia ovat esimerkiksi aromaattiset tai aralifaattiset hiilivedyt, kuten bentseeni tai to-lueeni, tai eetterit, kuten tert.-butoksimetaani, tetra-hydrofuraani tai dioksaani.
Tämän menetelmän etusijalla olevia suoritusmuotoja ovat esimerkiksi kaavan (II) mukaisen atsidin reaktio kaavan (lila) mukaisen yhdisteen kanssa bentseenissä tai dioksaa-nissa n. 60-120°C:ssa, etenkin kiehumislämpötilassa.
Kaavan (III) ja osittain kaavan (II) mukaiset lähtöaineet ovat tunnettuja. Uudet kaavan (II) mukaiset lähtöaineet voidaan saadaa esimerkiksi tunnettujen muodostustapojen mukaisesti, esimerkiksi siten, että kaavan Ph-alk-Z (IV) mukainen yhdiste, jossa Z merkitsee reaktiokykyistä esteröi-tyä hydroksia, kuten halogeenia, esim. klooria, bromia tai jodia, tai sulfonyylioksia, kuten alempialkaanisulfonyyli-oksia, mahdollisesti substituoitua bentseenisulfonyyliok-sia, kuten metaani-, etaani-, bentseeni-, p-tolueeni- tai p-bromibentseenisulfonyylioksia, kuten fluorisulfonyyliok- 93544 7 siä, saatetaan reagoimaan alkalimetalliatsidin, esim. nat-riumatsidin kanssa esimerkiksi dimetyylilsulfoksidissa tai dimetyyliformamidissa, tai siten, että alkoholi (Z = hyd-roksi) saatetaan trifenyylifosfiinin ja atsodikarboksyy-lihappoesterin, esim. atsodikarboksyylihappodietyyliesterin läsnäollessa reagoimaan typpivetyhapon kanssa, esimerkiksi tolueenissa.
Menelmämuunnelman b) mukaisissa lähtöaineissa IV reaktio-kykyinen esteröity hydroksi merkitsee esimerkiksi halogeenia, esim. klooria, bromia tai jodia, tai sulfonyylioksia, kuten alempialkaanisulfonyylioksia, mahdollisesti substi-tuoitua bentseenisulfonyylioksia, kuten metaani-, etaani-, bentseeni-, p-tolueeni- tai p-bromibentseenisulfonyyliok-sia, tai fluorisulfonyylioksia.
Yhdisteiden (V) suolat ovat esimerkiksi niiden alkali- tai maa-alkalimetallisuoloja, kuten niiden natrium-, kalium-tai kalsiumsuoloja.
Reaktio tapahtuu tavanomaisella tavalla, esimerkiksi emäksisen kondensointiaineen läsnäollessa tai edullisesti siten, että kaavan (V) mukainen komponentti käytetään suolana, tarvittaessa lämmittäen, etenkin liuottimessa tai lai-mentimessa. Emäksisiä kondensointiaineita ovat esimerkiksi kaavan (V) mukaisen komponentin kanssa suolan muodostavat emäksiset kondensointiaineet, kuten alkalimetallialkoho-laatit, esim. natriummetanolaatti tai natriumetanolaatti, alkalimetalli- tai maa-alkalimetalliamidit, esim. natrium-amidi tai litiumdi-isopropyyliamidi. Kuten mainittiin, kaavan (V) mukaisen komponentin muunto joksikin sen suolaksi suoritetaan edullisesti yllä esitetyllä tavalla, esim. saattamalla reagoimaan jonkin mainitun emäksen kanssa. Liuottimia ovat alkoholaatin läsnäollessa suoritettavassa reaktiossa etenkin vastaavat alkoholit ja amidien läsnäollessa suoritettavassa reaktiossa esimerkiksi 93544 8 aproottiset orgaaniset liuottimet, kuten fosforihappoalem-pialkyyliamidit, esim. heksametyylifosforihappotriamidi, alkaanihappoamidit, esim. dimetyyliformamidi, tai dialem-alkyylisulfoksidit, esim. dimetyylisulfoksidi. Menetelmän mukaisesti sivutuotteena muodostetut isomeerit on mahd. erotettava halutuista kaavan (I) mukaisista yhdisteistä.
Lähtöaineet (IV) ja (V) voidaan, mikäli ne eivät ole jo tunnettuja, valmistaa tavanomaisella tavalla.
Menetelmämuunnelman cl mukaisesti substituoimattomaksi tai alempialkyylillä substituoiduksi karbamyyliksi muunnettavia tähteitä YA ja/tai Υβ ovat esimerkiksi vapaat tai suolan tai anhydridin muodossa esiintyvät karboksyyliryhmät, substituoimattomat tai alempialkyylillä substituoidut ami-dinoryhmät tai esteröidyt karboksiryhmät, edelleen syano-ryhmät.
Esteröityjä karboksiryhmiä ovat esimerkiksi alempialkano-lilla tai alempialkyylimerkaptaanilla esteröidyt karboksiryhmät, s.o. alempialkoksi- tai alempialkyylitiokarbonyy-liryhmät, mutta ne voi olla esteröity myös mielivaltaisella toisella alkoholilla tai merkaptaanilla, esim. mahdollisesti substituoidulla fenolilla tai tiofenolilla.
Suolan muodossa esiintyviä karboksiryhmiä ovat esimerkiksi ammoniakista tai dialempialkyyliamiinista johdetussa ammo-niumsuolamuodossa esiintyvät karboksiryhmät, edelleen metalli-, esimerkiksi alkalimetalli- tai maa-alkalimetä11i-suolamuodossa esiintyvät karboksiryhmät.
Anhydridin muodossa esiintyviä karboksiryhmiä ovat esimerkiksi halogenidimuodossa esiintyvät karboksiryhmät, kuten kloorikarbonyyli, mutta ne voivat olla anhydridisoituja myös reaktiivisella karboksyylihapolla ja merkitsevät esimerkiksi alkoksikarbonyylioksikarbonyyliä tai trifluori-asetoksikarbonyyliä.
93544 9
Mainittujen ryhmien YA ja/tai YB muunto mahd. alempialky-loiduksi karbamyyliksi tapahtuu tavanomaisella tavalla, lähtemällä vapaista, esteröidyistä tai anhydridimuodossa esiintyvistä karboksiryhmistä ja substituoimattomista tai alempialkyylillä substituoiduista amidinoryhmistä solvo-lyysin, s.o. hydrolyysin tai ammonolyysin tai vast, amino-lyysin avulla (saattamalla reagoimaan ammoniakin tai di-alempialkyyliamiinin kanssa).
Hydrolyysillä voidaan muuntaa esimerkiksi syanoryhmät karbamyyliksi tai substituoimattomat tai alempialkyylillä substituoidut amidinoryhmät YA ja/tai YB substituoimatto-maksi tai alempialkyylillä substituoiduksi karbamyyliksi. Syanoryhmien hydrolyysi tapahtuu esimerkiksi emäksisten hydrolyyslaineiden, kuten alkalimetallihydroksidien, esim. natrium- tai kaliumhydroksidin läsnäollessa, tarvittaessa peroksiyhdisteiden, esim. vetyperoksidin läsnäollessa. Amidinoryhmien hydrolyysin suoritetaan esimerkiksi happaman hydrolyysiaineen, kuten mineraali-, sulfoni- tai kar-boksyylihapon, esim. rikkihapon, fosforihapon, suolahapon tai jonkin muun halogeenivetyhapon, p-tolueenisulfonihapon tai jonkin muun orgaanisen sulfonihapon, tai alempialkaa-nihapon, kuten etikkahapon läsnäollessa, jolloin tätä on mieluummin katalyyttisinä määrinä.
Ammonolyysillä tai vast, aminolyysillä voidaan muuntaa esimerkiksi vapaat tai suolan tai anhydridin muodossa esiintyvät tai esteröidyt karboksiryhmät substituoimatto-maksi tai alempialkyylillä substituoiduksi karbamyyliksi. Tällöin työskennellään tarvittaessa kondensointiaineen läsnäollessa, edullisesti inertissä liuottimessa. Konden-sointiaineita ovat emäksiset kondensointiaineet, ennen kaikkea ammoniakki tai vast, aminolyysissä käytetyt amiinit ylimääränä, lähdettäessä anhydridin muodossa esiintyvästä karboksista edelleen alkalimetallihydroksidit tai -karbonaatit tai tertiääriset orgaaniset typpiemäkset, ku- 93544 10 ten trialempialkyyliamiinit tai tertiääriset heteroaro-maattiset typpiemäkset, kuten trietyyliamiini tai pyridii-ni. Vapaat karboksiryhmät voidaan muuntaa karbamyyliksi de-hydratisoimalla välillisesti muodostuneet ammoniumsuolat, esim. kuumentamalla tai vettä poistavan aineen, kuten hap-poanhydridien, esim. fosforipentoksidin ja vastaavien, tai karbodi-imidien, esim. N,N'-disykloheksyylikarbodi-imidin vaikutuksessa. Eräs erityinen tämän menetelmämuunnelman suoritusmuoto on tunnettu siitä, että kaavan VI mukainen yhdiste, jossa Y4 merkitsee esteröityä karboksia ja Y5 merkitsee vetyä, alempialkyyliä tai samoin esteröityä karboksia, saatetaan reagoimaan ammoniakin tai dialempialkyy-liamiinin ylimäärän kanssa ja haluttaessa alempialkanoy-loidaan menetelmän mukaisesti saatava yhdiste, jossa R2 ja mahdollisesti merkitsee substituoimatonta karbamyyliä.
Lähtöaineet (VI) voidaan, mikäli ne eivät ole tunnettuja, valmistaa tavanomaisella tavalla.
Muuntoreaktioina. joissa menetelmän mukaisesti saatavat yhdisteet muunnetaan toisiksi kaavan (I) mukaisiksi yhdisteiksi . mainittakoon etenkin substituutioreaktio N-subs-tituoimattomissa karbamyyliryhmissä R2 ja/tai Rj sekä menetelmän mukaisesti saatavien isomeeriseosten erotus.
Näin kaavan (I) mukaisissa yhdisteissä käsittelemällä alempialkanoylointiaineilla voidaan N-substituoimaton kar-bamyyli muuntaa N-aleropialkanoyylikarbamyyliksi.
Alempialkanoylointiaineita ovat esimerkiksi alempialkaani-karboksyylihappoanhydridit, kuten asetanhydridi· tai muurahais- ja etikkahapon seka-anhydridi, tai vast, alem-pialkaanikarboksyylihappokloridit, kuten asetyylikloridi. Näiden kanssa suoritettava reaktio tapahtuu tavanomaisella tavalla, tarvittaessa emäksen, esim. trietyyliamiinin tai pyridiinin läsnäollessa tai vast, happoanhydridien kanssa 93544 11 suoritettavassa reaktiossa mineraalihapon, esim. rikkihapon läsnäollessa.
Isomeeriseosten erotus, joina mainittakoon esimerkiksi kaavan (I) mukaisten, vähintään yhden asymmetrisen c-atomin sisältävien yhdisteiden enantiomeeri- tai vast, diastereomeeriseokset sekä kaavan (I) mukaisten yhdisteiden seokset ja niiden menetelmän mukaisesti muodostetut isomeerit, tapahtuu tavanomaisella tavalla. Diastereomeeriseokset sekä kaavan (I) mukaisten yhdisteiden seokset ja niiden menetelmän mukaisesti muodostetut isomeerit voidaan erottaa komponenttien erilaisten fysikaalisten ominaisuuksien perusteella tavanomaisilla fysikaalisilla erotusmenetelmillä, esim. jakokiteytyksen, kromatografiamenetelmien ja vastaavien avulla. Enantiomeeriseosten erottamiseksi soveltuu esimerkiksi jakokiteytys optisesti aktiivisesta liuottimesta tai kromatografia optisesti aktiivisessa kiinteässä ja/tai liikkuvassa faasissa. Enantiomeeriseos voidaan muuntaa kuitenkin myös esim. saattamalla reagoimaan optisesti aktiivisen happokloridin kanssa vastaavaksi diastereomeeriseksi asyylijohdannaiseksi, erottaa tämä komponenteiksi ja vapauttaa näistä puhtaat enantiomeerit esim. miedon happokäsittelyn avulla.
Uudet lähtöaineet, esim. kaavojen (V) ja (VI) mukaiset, jotka on kehitetty erityisesti keksinnön mukaisten yhdisteiden valmistusta varten, etenkin alussa etusijalla mainittuihin kaavan (I) mukaisiin yhdisteisiin johtavat lähtöaineet, menetelmät niiden valmistamiseksi sekä niiden käyttö välituotteina muodostavat samoin keksinnön kohteen.
Uusia kaavan (I) mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää esim. farmaseuttisten valmisteiden muodossa, jotka sisältävät terapeuttisesti tehokkaan määrän aktiivista ainetta, mahdollisesti yhdessä epäorgaanisten tai orgaanisten, kiinteiden tai nestemäisten, farmaseuttisesti käyttökelpoisten 93544 12 kantoaineiden kanssa, jotka soveltuvat enteraaliseen, esim. oraaliseen tai parenteraaliseen käyttöön. Näin käytetään tabletteja tai gelatiinikapseleita, jotka sisältävät vaikuttavan aineen yhdessä laimentimien, esim. laktoosin, dekstroosin, sakkaroosin, mannitolin, sorbitolin, selluloosan ja/tai glyserolin ja/tai voiteluaineiden, esim. piimään, talkin, steariinihapon tai sen suolojen, kuten magnesium- tai kalsiumstearaatin ja/tai polyetee-niglykolin kanssa. Tabletit voivat sisältää samoin sideaineita, esim. magnesiumaluminiumsilikaattia, tärkkelyksiä, kuten maissi-, vehnä-, riisi- tai nuolijuuritärkkelystä, gelatiinia, traganttia, metyyliselluloosaa, natriumkarbok-simetyyliselluloosaa ja/tai polyvinyylipyrrolidonia ja haluttaessa hajotusaineita, esim. tärkkelyksiä, agaria, al-giinihappoa tai sen suolaa, esim. natriumalginaattia ja/tai kuohuseoksia, tai adsorptioaineita, väriaineita, makuaineita ja makeuttimia. Edelleen uusia kaavan (I) mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää parenteraalisesti annettavien valmisteiden tai infuusioliuosten muodossa. Tällaiset liuokset ovat mieluummin isotonisia vesipitoisia liuoksia tai suspensioita, jolloin nämä esim. lyofilisoitu-jen valmisteiden ollessa kyseessä, jotka sisältävät vaikuttavan aineen yksinään tai yhdessä kantoaineen, esim. manniitin kanssa, voidaan valmistaa ennen käyttöä. Farmaseuttiset valmisteet voivat olla steriloituja ja/tai ne voivat sisältää apuaineita, esim. säilöntä-, stabilointi-, kostutus- ja/tai emulgointlaineita, liukoiseksi tekeviä aineita, suoloja osmoottisen paineen säätämiseksi ja/tai puskureita. Esillä olevat farmaseuttiset valmisteet, jotka voivat haluttaessa sisältää muita farmakologisesti vaikuttavia aineita, valmistetaan sinänsä tunnetulla tavalla, esim. tavanomaisten sekoitus-, granulointi-, rakeistus-, liuotus- tai lyofilisointimenetelmien avulla ja ne sisältävät n. 0,1% - 100%, etenkin n. 1% - n. 50% lyofilisaat-tia 100% aktiiviainetta.
93544 13
Keksinnön kohteena on samoin kaavan (I) mukaisten yhdisteiden käyttö, mieluummin farmaseuttisten valmisteiden muodossa. Annostus voi riippua eri tekijöistä, kuten antotavasta, lajista, iästä ja/tai yksilöllisestä tilasta. Päivittäin annettavat oraaliset annokset ovat n. 1 - n. 50 mg/kg n. 1-25 mg/kg:n yksittäisannoksina ja n. 70 kg painavalle lämminveriselle päiväannokset ovat mieluummin n. 0,070 g - n. 3,5 g.
Seuraavat esimerkit havainnollistavat keksintöä; lämpötilat on esitetty Celsius-asteina.
Esimerkki 1: 73,5 g (0,25 moolia) 1-(o-fluoribentsyyli)-1H1,2,3-triatsoli-4,5-dikarboksyylihappo-dimetyyliesteriä liuotetaan 1000 ml:aan metanolia. Sitten autoklaavissa siihen puristetaan 250 g ammoniakkia ja annetaan seistä 24 tuntia 100°:ssa. Sitten jäähdytetään, kiteytynyt tuote imetään pois, pestään metanolilla ja kiteytetään uudelleen dioksaani/tolueenista. Saadaan 1-(o-fluoribentsyyli)-1H- 1.2.3- triatsoli-4,5-dikarboksamidi, sp. 197-199°.
Lähtöaine voidaan valmistaa esim. seuraavasti: 90°:seen lämmitettyyn liuokseen, jossa on 41,5 g (0,275 moolia) o-fluoribentsyyliatsidia 50 ml:ssa tolueenia, lisätään tipoittain liuos, jossa on 40 g (0,282 moolia) asetyleenidikarboksyylihappodimetyyliesteriä 500 ml:ssa tolueenia. Pidetään 5 tunnin ajan 90°:ssa, minkä jälkeen tolueeni uutetaan pois tislaamalla ja kiteytynyt aine imetään jäähtymisen jälkeen pois. Kiteytetään uudelleen di-etyylieetterin ja petrolieetterin seoksesta (1:1), jolloin saadaan 1-(o-fluoribentsyyli)-1H-1,2,3-triatsoli-4,5-di-karboksyylihappodimetyyliesteri, sp. 49-51°.
Esimerkki 2: 59 g (0,26 moolia) 1-(o-fluoribentsyyli)-1H- 1.2.3- triatsoli-4-karboksyylihappoa ja 300 ml tionyyliklo- 93544 14 ridia kuumennetaan tunnin ajan palautusjäähdyttäen. Sitten ylimääräinen tionyylikloridi tislataan tyhjössä, jäljelle jäävä 1-(o-fluoribentsyyli)-1H-1,2,3-triatsoli-4-karbok-syylihappokloridi liuotetaan 500 ml:aan tolueenia ja tämä liuos lisätään tipoittain 5-10°:ssa 500 ml:aan konsentroitua vesipitoista ammoniakkiliuosta. Saostunut tuote imetään pois, pestään vedellä ja kiteytetään uudelleen etanolista. Näin saadaan l-(o-fluoribentsyyli)-lH-l,2,3-triat-soli-4-karboksamidi, sp. 220-222°.
Lähtöaine voidaan valmistaa esim. seuraavasti:
Liuosta, jossa on 50 g (0,33 moolia) o-fluoribentsyyliat-sidia, 23,1 g (0,33 moolia) propyynikarboksyylihappoa ja 400 ml tolueenia, sekoitetaan 24 tunnin ajan 70°:ssa. Saostunut tuote imetään pois, kun se on jäähtynyt huoneenlämpötilaan ja pestään ensin tolueenilla ja sitten dietyy-lieetterillä. Näin saadaan 1-(o-fluoribentsyyli)-1H-1,2,3-triatsoli-4-karboksyylihappo, sp. 151° (haj.).
Esimerkki 3: Vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 1 lähtemällä 2,6-difluoribentsyyliatsidista ja asetyleenidikar-boksyylihappodimetyyliesteristä 1-(2,6-difluoribentsyyli)-1H-1,2,3-triatsoli-4,5-dikarboksyylihappodimetyyliesterin (sp. 62-65°) kautta saadaan 1-(2,6-difluoribentsyyli)-1H- 1,2,3-triatsoli-4,5-dikarboksamidi, sp. 203-205° (metano-lista).
Esimerkki 4: Vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 2 lähtemällä 2,6-difluoribentsyyliatsidista 1-(2,6-difluoribentsyyli) -lH-l,2,3-triatsoli-4-karboksyylihapon (sp.
160-162°) kautta (asetonitriilistä, haj.) saadaan 1-(2,6-difluoribentsyyli)-1H-1,2,3-triatsoli-4-karboksamidi, sp. 237-240° (etanolista).
Esimerkki 5: Vastaavalla tavalla kuin esimerkeissä 1-4 voidaan edelleen valmistaa 93544 15 1-(2,3-difluoribentsyyli)-1H-1,2,3-triatsoli-4-karboksami-di, 1-(2,4-difluoribentsyyli)-1H-1,2,3-triatsoli-4-karboksami-di ja 1-(2,5-difluoribentsyyli)-1H-1,2,3-triatsoli-4-karboksami-di.
Esimerkki 6: Vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 2 1-(6-kloori-2-fluori-bentsyyli)-1H-1,2,3-triatsoli-4-karboksyy-lihaposta saadaan l-(6-kloori-2-fluori-bentsyyli)-1H- 1,2,3-triatsoli-4-karboksamidi, sp. 274-276° (jääetikas-ta) .
Lähtöaine voidaan valmistaa esim. seuraavasti:
Seosta, jossa on 98 g (0,678 moolia) 6-kloori-2-fluori-tolueenia, 91,5 g (0,678 moolia) sulfuryylikloridia ja 0,2 g dibentsoyyliperoksidia, sekoitetaan 3 tunnin ajan 100-110°:ssa ja tislataan tämän jälkeen. Näin saadaan 6-kloori-2-fluori-bentsyylikloridi, kp.15 78-82°.
Suspensioon, jossa on 47 g (0,722 moolia) natriumatsidia 400 ml:ssa dimetyylisulfoksidia, lisätään tipoittain 20-40°:ssa 123 g (0,687 moolia) 6-kloori-2-fluori-bentsyy-likloridia. Sekoitetaan 4 tunnin ajan huoneenlämpötilassa, laimennetaan litralla jäävettä ja uutetaan sykloheksaanil-la. Liuottimen poistislauksen jälkeen jäännös tislataan.
Näin saadaan 6-kloori-2-fluori-bentsyyliatsidi, kp15 = 99-100°.
27.5 g (0,15 moolia) 6-kloori-2-fluori-bentsyyliatsidia ja 10.5 g (0,15 moolia) propyynikarboksyylihappoa kuumennetaan 300 ml:ssa tolueenia 3 tunnin kuluessa 90°:seen. Jäähtymisen jälkeen kiteet imetään pois ja kiteytetään uudelleen asetonitriilistä. Näin saadaan l-(6-kloori-2-fluori-bentsyyli) -1H-1,2,3-triatsoli-4-karboksyylihappo, sp.
182° (haj.).
93544 16
Esimerkki 7: Vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 1 lähdettäessä 6-kloori-2-fluori-bentsyyliatsidistä ja asety-leenidikarboksyylihappodimetyyliesteristä 1-(6-kloori-2-fluori-bentsyyli)-1H-1,2,3-triatsoli-4,5-dikarboksyylihap-podimetyyliesterin (sp. 88-90°) kautta saadaan l-(6-kloo-ri-2-fluori-bentsyyli)-1H-1,2,3-triatsoli-4,5-dikarboks-amidi, sp. 214-216° (jääetikasta).
Esimerkistä 8: Vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 1 2,5-difluoribentsyyliatsidista (kp15 = 82-84°) saadaan 1-(2,5-difluoribentsyyli)-1H-1,2,3-triatsoli-4,5-dikarboksyyli-happodimetyyliesterin kautta l-(2,5-difluoribentsyyli)-1H-1,2,3-triatsoli-4,5-dikarboksamidi, sp. 191-192° (diok-saani/tolueenista).
Esimerkki 9: Vastaavalla tavalla kuin esimerkissä l 2,4-difluoribentsyyliatsidista (kp15 *= 80-83°) saadaan 1-(2,4-difluoribentsyyli)-1H-1,2,3-triatsoli-4,5-dikarboksyyli-happodimetyyliesterin kautta (sp. 75-76°) (sykloheksaanis-ta) 1-(2,4-difluoribentsyyli)-1H-1,2,3-triatsoli-4,5-dikarboksamidi , sp. 183-185° (dioksaani/tolueenista).
Esimerkki 10: Esimerkin 1 mukaisesti 2,3-difluoribentsyyliatsidista ja asetyleenidikarboksyylihappodimetyylieste-ristä saadaan 1-(2,3-difluoribentsyyli)-1H-1,2,3-triatso- li-4,5-dikarboksyylihappodimetyyliesterin kautta 1-(2,3-difluori-bentsyyli)-1H-1,2,3-triatsoli-4,5-dikarboksamidi, sp. 183-185° (etikkaesteri/bentseenistä).
Esimerkki 11: Esimerkin 2 mukaisesti 1-(2,6-difluoribentsyyli) -5-metyyli-lH-l,2,3-triatsoli-4-karboksyylihaposta saadaan 1-(2,6-difluoribentsyyli)-5-metyyli-lH-l,2,3-triatsoli-4-karboksamidi, sp. 208-210° (metanolista).
Lähtöaine voidaan valmistaa seuraavasti: 93544 17 2,53 g (0,11 moolia) natriumia liuotetaan 60 ml:aan alkoholia, sitten lisätään seos, jossa on 16,9 g (0,1 moolia) 2,6-difluoribentsyyliatsidia ja 14,3 g (0,11 moolia) aset-etikkaesteriä 60 ml:ssa alkoholia, ja kuumennetaan 18 tunnin ajan palautusjäähdyttäen. Lisätään 120 ml n-natrium-hydroksidia, annetaan kiehua vielä 2 tunnin ajan palautus-jäähdyttäen, laimennetaan 200 ml:11a vettä ja tehdään happamaksi jäähdyttäen suolahapolla pH-arvoon 1. Saostunut tuote imetään pois, pestään ensin vedellä, sitten eetterillä ja kuivataan. Näin saadaan l-(2,6-difluoribentsyy-li)-5-metyyli-lH-l,2,3-triatsoli-4-karboksyylihappo, sp. 166-167°.
Esimerkki 12: 16,9 g (0,1 moolia) 2,6-difluoribentsyyliatsidia ja 8,3 g (0,1 moolia) but-2-yyni-karboksamidia lämmitetään 20 ml:ssa dioksaania 16 tunnin kuluessa 100°:seen. Dioksaanin haihduttamisen jälkeen erotetaan haluttu isomeeri pylväskromatografiällä. Näin saadaan 1-(2,6-difluoribentsyyli)-5-metyyli-lH-l,2,3-triatsoli-4-karboksamidi, sp. 208-210° (metanolista).
Esimerkki 13: 2,81 g (10 mmoolia) 1-(2,6-difluoribentsyyli) -1H-1, 2 , 3-triatsoli-4 , 5-dikarboksamidia, 20 ml asetan-hydridiä ja 2 pisaraa rikkihappoa kuumennetaan 3 tunnin kuluessa 80°:seen. Jäähtymisen jälkeen sekoitetaan 100 ml:ssa vettä tunnin ajan 20-25“:ssa, imetään pois saostunut tuote ja pestään vedellä. Kiteytetään uudelleen 75 ml:sta metanolia, jolloin saadaan 1-(2,6-difluoribentsyyli) -1H-1,2,3-triatsoli-4,5-di(N-asetyyli)karboksamidi, sp. 136-138°.
Esimerkki 14: Esimerkissä 13 esitetyllä tavalla saadaan myös 1-(2,6-difluoribentsyyli)-1H-1,2,3-triatsoli-4-(N-asetyyli)-karboksamidi, sp. 205-207° (dioksaani/tolueenis-ta) .
x. 93544
Esimerkki 15: 1,4 g (12,5 mmoolia) asetyleenidikarboksyy-lihappodiamidia liuotetaan 60°:ssa 10 ml:aan dimetyyli-sulfoksidia. Lisätään 1,69 g (10 mmoolia) 2,6-difluori-bentsyyliatsidia ja sekoitetaan 16 tuntia 80°:ssa. Sitten laimennetaan 25 ml:11a vettä, imusuodatetaan, sekoitetaan 50 ml:n kanssa vettä, sekoitetaan 30 minuuttia 50-60°:ssa, imusuodatetaan uudelleen, kuivataan ja kiteytetään dioksaani/etanolista. Saadaan 1-(2,6-difluoribentsyyli)-1H-1,2,3-triatsoli—4,5-dikarboksamidi, sp. 203-205°.
Claims (2)
1. Menetelmä uusien kaavan I mukaisten ^yN = N Ph - CH2 - (I) Rl R2 antikonvulsiivisesti vaikuttavien fluorattujen 1-bents-yyli-lH-1,2,3-triatsoliyhdisteiden valmistamiseksi, missä kaavassa Ph merkitsee o-asemassa fluorilla ja mahdollisesti lisäksi yhdellä muulla, järjestysluvultaan korkeintaan 35 olevalla halogeeniatomilla substituoitua fenyylitähdet-tä, Ri merkitsee vetyä, Ci~C4-alkyyliä tai substituoima-tonta tai C2-C5-alkanoyylillä substituoitua karbamyyliryh-mää ja R2 merkitsee substituoimatonta tai C2-C5-alkanoyy-lillä substituoitua karbamyyiiryhmää, tunnettu siitä, että a) kaavan 1 mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, jossa kaavassa Ri tarkoittaa vetyä, Ci~C4-alkyyliä tai karbamyy-liä ja R2 on karbaroyyli, kaavan II mukainen yhdiste Ph - CH2 - N3 (II) saatetaan reagoimaan kaavan III R, - C = C - R0 1 I I ^ Y1 Y2 mukaisen yhdisteen kanssa, jossa Ri on Ci-C4-alkyyli, Y3 on hydroksi ja Y2 merkitsee vetyä tai Ri on vety, karba-myyli tai C^-C^-alkyyli ja Y3 ja Y2 merkitsevät yhdessä lisäsidosta, jolloin R2 on kulloinkin karbamyyli, tai sen suolan ja/tai mahdollisesti tautomeerin kanssa, tai 93544 20 b) kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, jossa kaavassa R1 ja R2 tarkoittavat karbamyyliä, kaavan IV mukainen yhdiste Ph - CH2 - Z (IV) jossa Z merkitsee reaktiokykyistä esteröityä hydroksia, saatetaan reagoimaan 1,2,3-triatsoli-4,5-dikarboksamidin tai sen suolan kanssa, tai c) kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, jossa kaavassa R-j^ on vety, C1-C4-alkyyli tai karbamyyli ja R2 on karbamyyli, ammonolysoidaan kaavan 1' mukainen yhdiste ^n=n Ph - CH2 - N'N^ (1') *1 R2· jossa R^' on vety, C1-C4-alkyyli tai kaavan -COOR3 mukainen ryhmä, ja R2' on kaavan -COOR3 mukainen ryhmä, jolloin R3 on C1-C4-alkyyli, tai Rj^ on vety tai C1-C4-alkyyli ja R2' on halogeenikarbonyyli, ja kulloinkin tarvittaessa erotetaan saatu isomeeriseos komponenteiksi ja eristetään kaavan I mukainen isomeeri ja kulloinkin haluttaessa menetelmän mukaisesti saatavassa kaavan I mukaisessa yhdisteessä, jossa R^ ja/tai R2 on karbamyyli, karbamyyli-ryhmä(t) R^ ja/tai R2 C2-C5-alkanoyloidaan.
1 9 93544
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että valmistetaan l-(2,6-difluoribentsyyli)-1H-1,2,3-triatsoli-4-karboksamidi. 93544 21
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH166385 | 1985-04-18 | ||
| CH166385 | 1985-04-18 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI861573A0 FI861573A0 (fi) | 1986-04-14 |
| FI861573A FI861573A (fi) | 1986-10-19 |
| FI93544B FI93544B (fi) | 1995-01-13 |
| FI93544C true FI93544C (fi) | 1995-04-25 |
Family
ID=4215715
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI861573A FI93544C (fi) | 1985-04-18 | 1986-04-14 | Menetelmä fluorattujen, antikonvulsiivisesti vaikuttavien 1-bentsyyli-1H-1,2,3-triatsoliyhdisteiden valmistamiseksi |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0199262B1 (fi) |
| JP (1) | JPS61243068A (fi) |
| KR (1) | KR900008810B1 (fi) |
| AU (1) | AU599024B2 (fi) |
| CA (1) | CA1272201A (fi) |
| CY (1) | CY1751A (fi) |
| DD (1) | DD245874A5 (fi) |
| DE (1) | DE3677626D1 (fi) |
| DK (1) | DK169720B1 (fi) |
| ES (2) | ES8800176A1 (fi) |
| FI (1) | FI93544C (fi) |
| GR (1) | GR861004B (fi) |
| HK (1) | HK1494A (fi) |
| HU (1) | HU203327B (fi) |
| IE (1) | IE58472B1 (fi) |
| IL (1) | IL78510A (fi) |
| MX (1) | MX9203628A (fi) |
| NO (1) | NO164295C (fi) |
| NZ (1) | NZ215871A (fi) |
| PH (1) | PH22568A (fi) |
| PT (1) | PT82400B (fi) |
| ZA (1) | ZA862873B (fi) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0151528B1 (en) * | 1984-02-02 | 1990-07-04 | Merck & Co. Inc. | 5-(amino or substituted amino)-1,2,3-triazoles |
| AU2633897A (en) * | 1996-04-19 | 1997-11-12 | Novo Nordisk A/S | Solid phase and combinatorial synthesis of substituted 1,2,3-triazoles and of arrays of substituted 1,2,3-triazoles |
| ATE216990T1 (de) * | 1996-07-11 | 2002-05-15 | Novartis Ag | Verfahren zur herstellung von 1-substituierten 4- cyan-1,2,3-triazolen |
| TW526195B (en) | 1997-06-10 | 2003-04-01 | Novartis Ag | Crystal modifications of 1-(2,6-difluorobenzyl)-1H-1,2,3-triazole-4-carboxamide and their use |
| TW513301B (en) * | 1999-03-01 | 2002-12-11 | Novartis Ag | Pharmaceutical composition for treatment of neuropathic pain and affective and attention disorders |
| WO2004106329A2 (en) * | 2003-06-03 | 2004-12-09 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Novel antiinfective compounds and their pharmaceutical compositions |
| IT1393368B1 (it) * | 2009-03-23 | 2012-04-20 | Dipharma Francis Srl | Metodo per la preparazione di rufinamide |
| IT1395736B1 (it) | 2009-08-04 | 2012-10-19 | Dipharma Francis Srl | Forme cristalline di rufinamide |
| EP2563766B1 (en) * | 2010-04-30 | 2014-06-25 | Laboratorios Lesvi, S.L. | Improved process for preparing rufinamide intermediate |
| ITMI20110718A1 (it) | 2011-04-29 | 2012-10-30 | Dipharma Francis Srl | Procedimento per la purificazione di rufinamide |
| US20150368211A1 (en) * | 2013-01-31 | 2015-12-24 | The Johns Hopkins University | Rufinamide and derivatives and their use in modulating the gating process of human voltage-gated sodium channels |
| US9771335B2 (en) * | 2015-07-31 | 2017-09-26 | The Johns Hopkins University | Derivatives of rufinamide and their use in inhibtion of the activation of human voltage-gated sodium channels |
| ES2902685T3 (es) | 2015-12-11 | 2022-03-29 | Univ Aarhus | Rufinamida para uso en el tratamiento de la miotonía |
| WO2021099481A1 (en) | 2019-11-20 | 2021-05-27 | Medichem, S.A. | Solid composition containing rufinamide |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1511195A (en) * | 1976-10-18 | 1978-05-17 | Ici America Inc | Triazole derivatives |
| FI834666A (fi) * | 1982-12-23 | 1984-06-24 | Ciba Geigy Ag | Foerfarande foer framstaellning av nya aralkyltriazolfoereningar. |
-
1986
- 1986-04-14 FI FI861573A patent/FI93544C/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-04-14 PH PH33651A patent/PH22568A/en unknown
- 1986-04-15 EP EP86105188A patent/EP0199262B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1986-04-15 DE DE8686105188T patent/DE3677626D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1986-04-15 IL IL78510A patent/IL78510A/xx not_active IP Right Cessation
- 1986-04-16 GR GR861004A patent/GR861004B/el unknown
- 1986-04-16 ES ES554024A patent/ES8800176A1/es not_active Expired
- 1986-04-16 PT PT82400A patent/PT82400B/pt unknown
- 1986-04-16 DD DD86289243A patent/DD245874A5/de not_active IP Right Cessation
- 1986-04-16 NO NO861486A patent/NO164295C/no unknown
- 1986-04-16 CA CA000506774A patent/CA1272201A/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-04-17 IE IE101586A patent/IE58472B1/en not_active IP Right Cessation
- 1986-04-17 ZA ZA862873A patent/ZA862873B/xx unknown
- 1986-04-17 HU HU861615A patent/HU203327B/hu unknown
- 1986-04-17 KR KR1019860002954A patent/KR900008810B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1986-04-17 DK DK175686A patent/DK169720B1/da not_active IP Right Cessation
- 1986-04-17 AU AU56319/86A patent/AU599024B2/en not_active Expired
- 1986-04-17 NZ NZ215871A patent/NZ215871A/xx unknown
- 1986-04-18 JP JP61088384A patent/JPS61243068A/ja active Granted
-
1987
- 1987-07-31 ES ES557641A patent/ES8802501A1/es not_active Expired
-
1992
- 1992-06-26 MX MX9203628A patent/MX9203628A/es unknown
-
1994
- 1994-01-06 HK HK14/94A patent/HK1494A/xx not_active IP Right Cessation
- 1994-06-03 CY CY175194A patent/CY1751A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI93544C (fi) | Menetelmä fluorattujen, antikonvulsiivisesti vaikuttavien 1-bentsyyli-1H-1,2,3-triatsoliyhdisteiden valmistamiseksi | |
| SU1694062A3 (ru) | Способ получени производных имидазола или их фармацевтически приемлемых солей | |
| AU637356B2 (en) | Novel benzimidazole derivatives | |
| CA2035710A1 (en) | Benzimidazole aqnd azabenzimidazole derivatives which are thromboxane receptor antagonists, their methods of preparatin, synthesis interm ediates and pharmaceutical compositions in which they are prsent | |
| KR100641776B1 (ko) | 페닐아세트산 유도체의 제조 방법 | |
| JPH0468310B2 (fi) | ||
| JPH0670056B2 (ja) | 新規テトラオキソ−ジアザビシクロ−（３，３，１）−ノナンおよびその製法 | |
| FI85694B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 2-aryl-3-(karbamoyl eller tiokarbamoyl)-1-(1h -1,2,4-triazol-1-yl)-propan-2-olderivat. | |
| US4172204A (en) | Method for preparing 4,5-dihydro-2-alkoxycarbonylamino-5-carbocyclic aryl imidazoles and intermediates thereof | |
| JPH0124152B2 (fi) | ||
| US4142051A (en) | Arylaminoimidazoline derivatives | |
| JPH0468309B2 (fi) | ||
| US5922739A (en) | 5-Naphthalen-1-yl-1,3-dioxane derivatives, preparation and therapeutical use thereof | |
| CA1286301C (en) | 2,2'-bi-1h-imidazoles | |
| US5663365A (en) | Process for the preparation of pyrazolones | |
| US4141895A (en) | Hydroxyquinazolines and their use as intermediates for pharmaceutical agents | |
| US4408044A (en) | Preparation of 3,6-disubstituted 4-amino-1,2,4-triazin-5-ones | |
| US5276169A (en) | Antimycotic carbonyl- and amino-substituted tetrahydrofurans | |
| US4904811A (en) | (Z)-2-cyano-2-oximino-acetyl chlorides | |
| US5147863A (en) | 2,2'-bi-1H-imidazoles | |
| US4456769A (en) | Preparation of hydrazidines | |
| CZ304209B6 (cs) | Hydrazonoylové deriváty | |
| JPH0819110B2 (ja) | 新規なイミダゾール誘導体もしくはその塩およびそれらを含有する抗炎症剤、解熱鎮痛剤または抗関節炎剤 | |
| JP3475259B2 (ja) | ５−アルコキシヒダントイン類の製造方法 | |
| US3429879A (en) | Guanidinium azides |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| PC | Transfer of assignment of patent |
Owner name: NOVARTIS AG |
|
| FG | Patent granted |
Owner name: NOVARTIS AG |
|
| MA | Patent expired |