KR900008810B1 - 불소화 벤질트리아졸의 제조방법 - Google Patents

불소화 벤질트리아졸의 제조방법 Download PDF

Info

Publication number
KR900008810B1
KR900008810B1 KR1019860002954A KR860002954A KR900008810B1 KR 900008810 B1 KR900008810 B1 KR 900008810B1 KR 1019860002954 A KR1019860002954 A KR 1019860002954A KR 860002954 A KR860002954 A KR 860002954A KR 900008810 B1 KR900008810 B1 KR 900008810B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
triazole
prepared
carbamoyl
difluorobenzyl
compound
Prior art date
Application number
KR1019860002954A
Other languages
English (en)
Other versions
KR860008152A (ko
Inventor
마이어 레네
Original Assignee
시바-가이기 코포레이션
칼 에프. 조르다
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 시바-가이기 코포레이션, 칼 에프. 조르다 filed Critical 시바-가이기 코포레이션
Publication of KR860008152A publication Critical patent/KR860008152A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR900008810B1 publication Critical patent/KR900008810B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C247/00—Compounds containing azido groups
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C33/00—Unsaturated compounds having hydroxy or O-metal groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C33/40—Halogenated unsaturated alcohols
    • C07C33/46—Halogenated unsaturated alcohols containing only six-membered aromatic rings as cyclic parts
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/04—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

내용 없음.

Description

불소화 벤질트리아졸의 제조방법
본 발명은 하기 일반식(Ⅰ)의 신규한 불소화 1-(α-페닐알킬)-1H-1,2,3-트리아졸을 제조하는 방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기 식에서, Ph는 1개 이상의 추가의 할로겐 원자에 의해 더 치환될 수 있는 O-불소화페닐 라디칼이고, alk는 저급 알킬리덴이며, R1은 수소, 저급 알킬, 또는 비치환되거나 저급 알칸오일 또는 저급 알킬에 의해 치환된 카바모일 그룹이고, R2는 비치환되거나 저급 알칸오일 또는 저급 알킬에 의해 치환된 카바모일 그룹이다.
Ph의 추가의 할로겐 치환체는 불소, 염소 또는 덜 바람직하게는, 브롬과 같은 원자번호 35까지의 할로겐 원자일 수 있다. 총 5개의 할로겐 원자가 페닐 핵내에 존재할 수 있는데, 이들 할로겐은 O-플루오로 치환체뿐 아니라, 1 또는 2개의 염소 원자, 1개의 염소 원자 및 1개의 불소 원자 또는 1 내지 3개의 불소 원자(예 : 1 또는 2개의 불소 원자)일 수 있다. 하나의 추가의 할로겐 원자는 4-, 5- 또는 바람직하게는 6-위치에 위치한다.
저급 알킬리덴은 (C1내지 C4)알킬리덴, 바람직하게는 메틸렌, 및 또한 에틸리덴, 1, 1-프로필리덴, 2,2-프로필리덴(이소프로필리덴) 또는 1,1-부틸리덴일 수 있다.
저급 알킬은 메틸 또는, 덜 바람직하게는 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 2급-부틸 또는 3급-부틸과 같은 (C1내지 C4)알킬일 수 있지만, 또한 부틸, 헥실 또는 헵틸 그룹과 같은(C5내지 C7)알킬 그룹일 수도 있다.
저급 알칸오일 또는 저급 알킬에 의해 치환된 카바모일은 바람직하게는 저급 알칸오일에 의해 일치환 되거나 저급 알킬에 의해 이치환된 카바모일이며, 예를 들면 N-(C1내지 C7)-알칸오일 카바모일, 바람직하게는 N-아세틸카바모일 또는 N-피발로일카바모일과 같은 N-(C2내지 C5)알칸오일 카바모일, 또는 가장 바람직하게는 N,N-디메틸카바모일 또는 N,N-디에틸카바모일과 같은 N,N-디(C1내지 C4)알킬카바모일이다.
일반식(Ⅰ)의 화합물은 유용한 약물학적 활성, 특히, 마우스 및 래트에서 전기 충격에 의해 유도된 경련에 대하여 약 1 내지 25mg/kg의 경구투여 용량에서 명백한 보호작용의 형태로뿐 아니라, 마우스에서 약 30 내지 300mg/kg의 경구 투여 용량에서 현저한 메트라졸 길항 작용의 형태로 관찰될 수 있는 탁월한 진경 활성을 가지고 있다. 이 시험 방법에서는, 경구 투여시의 유효 용량 ED50(mg/kg)으로 다음과 같은 값이 얻어진다(1시간전에 투여) : 1-(2,6-디플루오로벤질)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카복스아미드 : 17(마우스) 및 8(래트) ; 1-(O-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카복스아미드 : 17(마우스, 래트) ; 1-(2,6-디플루오로벤질)-1H-1,2,3-트리아졸-4, 5-디카복스아미드 : 4(마우스, 래트) ; 1-(6-클로로-2-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트리아졸-4,5-디카복스아미드 : 7(마우스) 및 10(래트) ; 1-(O-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트리아졸-4,5-디카복스아미드 : 11(마우스) 및 10(래트) ; 1-(6-클로로-2-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카복스아미드 : 11(마우스) ; 1-(2,5-디플루오로벤질)-1H-1,2,3-트리아졸-4,5-디카복스아미드 : 6(마우스).
공지된 이들의 염소화 동족체와 비교하여, 일반식(Ⅰ)의 불소화 1-(α-페닐알킬)-1H-1,2,3-트리아졸은 향상된 진경 활성을 갖는 이점을 제공한다. 즉, 상기 시험 방법에서 다음과 같은 ED50값이 얻어진다 : 1-(O-클로로벤질)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카복스아미드 : 26(마우스) 및 25(래트) ; 및 1-(O-클로로벤질)-1H-1,2,3-트리아졸-4,5-디카복스아미드 : 40(마우스) 및 43(래트).
따라서 일반식(Ⅰ)의 화합물은 다양한 원인에 의한 경련의 치료에, 예를 들면 간질의 치료에 더욱 적합하며, 간질 치료제와 같은 진경제로 사용될 수 있다.
본 발명은 특히 Ph가 원자번호 35까지의 할로겐 원자 3개까지에 의해 추가로 치환될 수 있는 O-불소화페닐이고, alk는 (C1내지 C4)알킬리덴이며, R1은 수소, (C1내지 C4)알킬, 카바모일, N-(C1내지 C7)알칸오일카바모일 또는 N,N-디(C1내지 C4)알킬카바모일이고, R2가 카바모일, N-(C1내지 C7)알칸오일카바모일 또는 N,N-디(C1내지 C4)알킬카바모일인 일반식(Ⅰ) 화합물의 제조방법에 관한 것이다.
본 발명은 바람직하게는 Ph가 2개 이하의 염소 원자에 의해, 1개의 불소 원자 및 1개의 염소 원자에 의해, 또는 2개 이하의 불소 원자에 의해 추가로 치환될 수 있는 O-불소화페닐, 예를 들면 O-플루오로페닐, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 또는 2,6-디플루오로페닐, 2-클로로-6-플루오로페닐, 및 또한 2,4,6-트리플루오로페닐이고 ; alk는 메틸렌과 같은 (C1내지 C4)알킬리덴, 및 또한 에틸리덴 또는 2, 2-프로필리덴이며 ; R1은 수소, 메틸과 같은 (C1내지 C4)알킬, 또는 카바모일, N-아세틸카바모일 또는 N-피발로일 카바모일과 같은 N-(C2내지 C5)알칸오일카바모일, 또는 N, N-디메틸카바모일과 같은 N, N-디(C1내지 C4)알킬카바모일이고 ; R2는 카바모일, N-아세틸카바모일 또는 N-피발로일카바모일과 같은 N-(C2내지 C5)알칸오일카바모일, 또는 N,N-디메틸카바모일과 같은 N,N-디(C1내지 C4)알킬카바모일인 일반식(Ⅰ) 화합물의 제조방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 특히, Ph가 1개의 염소 원자에 의해, 1개의 불소 원자 및 1개의 염소 원자에 의해, 또는 2개 이하의 불소 원자에 의해 추가로 치환될 수 있는 O-불소화페닐, 예를 들면 O-플루오로페닐, 2,3-, 2,4-, 2,5- 또는 2,6-플루오로페닐, 2-클로로-6-플루오로페닐, 및 또한 2,4,6-트리플루오로페닐이며 ; alk는 (C1내지 C4)알킬리덴, 바람직하게는 메틸렌과 같은 1, 1-(C1내지 C4)알킬리덴이고 ; R1은 수소, 메틸과 같은 (C1내지 C4)알킬, 또는 라디칼 R2이며 ; R2는 카바모일이고, 덜 바람직하게는 N-아세틸카바모일과 같은 N-(C2내지 C5)알킬카바모일, 또는 N,N-디메틸카바모일과 같은 N,N-디(C1내지 C4)알킬 카바모일인 일반식(Ⅰ)의 화합물, 예를 들어 Ph가 O-플루오로페닐, 2,3-, 2,4-, 2,5- 또는 2,6-디플루오로페닐 또는 6-클로로-2-플루오로페닐 이고, alk는 메틸렌이며, R1은 수소 또는 비치환된 카바모일이고, R2가 비치환된 카바모일인 일반식(Ⅰ) 화합물의 제조방법에 관한 것이다.
더욱 특히는, 본 발명은 Ph가 O-플루오로페닐 또는 2,6-디플루오로페닐이고, alk는 메틸렌이며, R1은 수소 또는 비치환된 카바모일이고 R2가 비치환된 카바모일인 일반식(Ⅰ) 화합물의 제조방법에 관한 것이다.
가장 특히는, 본 발명은 Ph가 2,6-디플루오로페닐이고, alk가 메틸렌이며, R1은 수소, 메틸과 같은 (C1내지 C4)알킬, 또는 라디칼 R2이고, R2는 카바모일 또는, 덜 바람직하게는, N-아세틸카바모일과 같은 N-(C2내지 C5)알칸오일카바모일, 또는 N,N-디메틸카바모일과 같은 N,N-디(C1내지 C4)알킬카바모일인 일반식(Ⅰ) 화합물의 제조방법에 관한 것이다.
무엇보다도 가장 특히는, 본 발명은 Ph가 O-플루오로페닐, 2,5-디플루오로페닐, 2,6-디플루오로페닐 또는 2-클로로-6-플루오로페닐이고, alk는 메틸렌이며 R1및 R2모두 카바모일인 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 추가로 Ph가 2,6-디플루오로페닐이고, alk가 메틸렌이며, R1은 수소 또는 카바모일이고 R2는 카바모일인 일반식(Ⅰ) 화합물의 제조방법에 관한 것이다.
일반식(Ⅰ) 화합물의 제조방법은 그 자체가 공지된 방법을 이용하는데, a) 하기 일반식(Ⅱ)의 화합물을 하기 일반식(Ⅲ)의 화합물 또는 이의 염, 또는 일반식(Ⅲ)에서 Y1이 하이드록시이고 Y2가 수소인 경우 하기 일반식(Ⅲb)의 토토머 화합물 또는 이의 염과 반응시키거나 ; b) 하기 일반식(Ⅳ)의 화합물을 하기 일반식(Ⅴ)의 1H-1,2,3-트리아졸 유도체 또는 이의 염과 반응시키거나 ; c) R1이 수소, 저급 알킬, 또는 비치환되거나 또는 저급 알칸오일 또는 저급 알킬에 의해 치환된 카바모일 그룹이고, R2가 비치환되거나 또는 저급 알킬에 의해 치환된 카바모일 그룹이거나, 또는 R1이 비치환되거나 저급 알킬에 의해 치환된 카바모일 그룹이고, R2가 비치환되거나 저급 알칸오일 또는 저급 알킬에 의해 치환된 카바모일 그룹인 일반식(Ⅰ) 화합물의 제조를 위해서는, 일반식(Ⅵ)의 화합물에서, YA 또는 YB, 또는 YA 및 YB 둘다를 비치환된 카바모일 또는 저급 알킬에 의해 치환된 카바모일로 전환시키고, 임의로, 상기 방법에 따라 수득한 일반식(Ⅰ)의 다른 화합물로 전환시키는 단계로 이루어진다.
Figure kpo00002
상기 식에서, Ph, alk, R1및 R2는 상기 정의한 바와 같고, Y1은 하이드록시이고, Y2는 수소이거나, Y1과 Y2가 함께는 추가의 결합을 형성하고, Z는 반응성 에스테르화 하이드록시이며, Y4는 라디칼 YA이고, Y5는 그룹 R1또는 라디칼 YB이거나, Y4는 그룹 R2이고, Y5는 라디칼 YB이며, 라디칼 YA및 YB는 서로 독립적으로 유리, 염 또는 무수물 형태의 카복실, 비치환되거나 저급 알킬화된 아미디노, 또는 저급 알칸올, 저급 알킬 머캅탄, 비치환되거나 치환된 페놀 또는 비치환되거나 치환된 티오페놀로 에스테르화된 카복실, 또는 시아노이다.
방법 a)에서의 일반식(Ⅲ)의 적합한 출발 물질 및 이의 토토머는 예를 들어 일반식 R1-C≡C-R2(Ⅲa) 및 일반식 R1-C(=O)-CH2-R2(Ⅲb)의 화합물이다. 이의 염은 예를 들어, 나트륨 메탄올레이트와 같은 알카리 금속 알코올레이트로부터 수득될 수 있는 일반식(Ⅲa) 화합물의 나트륨염과 같은 알카리 금속염이다.
화합물(Ⅱ)와 화합물(Ⅲ)의 반응은 편리하게는 불활성 용매중에서, 필요한 경우, 축합제의 존재하 및/또는 승온에서 공지의 방법에 따라 수행된다. 불활성 용매의 예로는 벤젠 또는 톨루엔과 같은 방향족 또는 지방족 탄화수소, 또는 3급-부톡시메탄, 테트라하이드로푸란 또는 디옥산과 같은 에테르가 있다.
이 방법의 바람직한 태양은 예를 들어, 일반식(Ⅱ)의 아자이드와 일반식(Ⅲa) 화합물을 벤젠 또는 디옥산중, 60°내지 120℃의 온도 범위에서, 바람직하게는 비점에서 반응시키는 것이다.
일반식(Ⅲ)의 출발 물질 및 일반식(Ⅱ)의 화합물중 일부는 공지되어 있다. 신규한 일반식(Ⅱ)의 출발 물질은 공지의 화합물을 수득하는데 사용되는 방법과 유사한 방법에 의해, 예를 들면 일반식 Ph-alk-Z(Ⅳ)[여기에서, Z는 반응성 에스테르화 하이드록시, 예를 들면 할로겐(예 : 염소, 브롬 또는 요오드), 또는 저급 알칸 설포닐옥시 또는 비치환되거나 치환된 벤젠 설포닐옥시(예 : 메탄설포닐옥시, 에탄설포닐옥시, 벤젠설포닐옥시 또는 p-톨루엔설포닐옥시), p-브로모설포닐옥시, 또는 플루오로설포닐옥시와 같은 설포닐옥시이다]의 화합물을, 예를 들어 디메틸설폭사이드 또는 디메틸포름아미드중에서, 나트륨 아자이드와 같은 알카리 금속 아자이드와 반응시키거나 ; Z가 하이드록시인 일반식(Ⅳ)에 상응하는 알코올을 트리페닐 포스판 및 아조디카복실레이트(예 : 디에틸 아조디카복실레이트)의 존재하에서, 예를 들어 톨루엔중의, 히드라조산과 반응시키는 방법에 의해 제조할 수 있다.
방법 b)에서의 출발 물질(Ⅳ)에서, 반응성 에스테르화 하이드록시 Z는 예를 들면 할로겐(예 : 염소, 브롬 또는 요오드), 저급 알칸설포닐옥시 또는 비치환되거나 치환된 벤젠설포닐옥시(예 : 메탄설포닐옥시, 에탄설포닐옥시, 벤젠설포닐옥시 또는 p-톨루엔설포닐옥시), p-브로모설포닐옥시, 또는 플루오로설포닐옥시이다.
화합물(Ⅴ)의 염은 나트륨, 칼륨 또는 칼슘염과 같은 이의 알카리 금속염 또는 알카리 토금속 염이다.
반응은 통상의 방식으로, 예를 들어 염기성 축합제의 존재하에서 또는 편리하게는 일반식(Ⅴ)의 화합물을 염 형태로 사용하여 바람직하게는 용매 또는 희석제중에서 필요에 따라 가열하여 수행한다. 염기성 축합제의 예로는 일반식(Ⅴ)의 성분과 염을 형성하는 화합물, 예를 들면 나트륨 메탄올레이트 또는 나트륨 에탄올 레이트와 같은 알카리 금속 알코올레이트, 또는 나트륨아미드 또는 리튬 디이소-프로필 아미드와 같은 알카리 금속아미드 또는 알카리 토금속아미드가 있다. 이미 언급한 바와 같이, 일반식(Ⅴ) 성분의 이의 염으로의 전환 반응은 예를 들어, 상기 언급된 염기들 중의 하나와 반응시킴으로써 미리 수행하는 것이 바람직하다. 알코올레이트 존재하에서 반응을 수행하는 경우에 바람직한 용매로는 상응하는 알코올레이트가 있다. 아미드 존재하에서 반응을 수행하는 경우에는, 인산의 저급 알킬아미드(예 : 헥사메틸포스포르아미드), 디메틸포름아미드와 같은 알카노산아미드, 또는 디메틸설폭사이드와 같은 디-저급 알킬 설폭사이드등의 비양성 자성 유기 용매를 사용하는 것이 바람직하다. 본 발명의 방법에서 부산물로 수득되는 이성체는 일반식(Ⅰ)의 목적 화합물로부터 분리할 수 있다.
공지의 화합물이 아닌 출발 화합물(Ⅳ) 및 (Ⅴ)는 통상적인 방법으로 제조할 수 있다. 즉 일반식(Ⅳ)의 화합물은 적합한 알코올(Ⅳ ; Z는 하이드록시)을 예를 들면, 티오닐 클로라이드, 삼브롬화인 또는 설포닐 클로라이드로 에스테르화 반응시킴으로써 수득될 수 있다. 화합물(Ⅴ)는 트리메틸실릴 아자이드 또는 히드라조산을 R1이 바람직하게는 비치환되거나 저급 알킬에 의해 치환된 카바모일인 일반식 R1-C≡C-R2(Ⅲa) 또는 일반식 R1-C(=O)-CH2-R2(Ⅲb) 화합물과 반응시키고, 필요한 경우 일반식(Ⅰ) 화합물에 대해 하기 기술하는 바와 같은 카바모일 그룹 R2또는 R1또는 R1및 R2둘다를 저급 알킬화 또는 저급 알칸오일화 시킨 후에, 수득된 1-트리메틸실릴트리아졸 유도체로부터 온화한 가수분해에 의해 실릴 그룹을 제거시킴으로써 제조할 수 있다. 그러나, 또한, 트리메틸실릴아자이드를 일반식 Y5-C≡C-Y4(Ⅶa) 또는 일반식 R1-C(=O)-CH2-Y4(Ⅶb)의 화합물 [여기에서, Y4는 비치환되거나 저급 알킬에 의해 치환된 카바모일로 전환 가능한 라디칼 YA, 예를 들면 저급 알콕시 카보닐과 같은 에스테르화 카복시, 또는 시아노이고, Y5는 수소, 또는 바람직하게는 비치환되거나 저급 알킬에 의해 치환된 카바모일로 전환 가능하고 바람직하게는 라디칼 YA와 동일한 라디칼 YB이다]과 반응시키고, 트리메틸실릴 그룹을 제거하면서, 동시에 YA또는 YB또는 YA및 YB둘다를 에스테르화 카복시의 경우에는 가암모니아 분해(암모니아와의 반응)에 의해, 시아노의 경우에는 가수분해에 의해 비치환되거나 저급 알킬에 의해 치환된 카바모일로 전환시키는 방법을 이용할 수도 있다.
방법 c)에서, YA및 YB각각은 예를 들면, 유리 형태이거나 염 형태이거나 또는 무수물 형태인 카복실그룹, 또는 하기에 기술하는 비치환되거나 저급 알킬화된 아미디노 그룹 또는 에스테르화 카복실 그룹, 또는 시아노 그룹이다.
에스테르화 카복실 그룹은 저급 알칸올 또는 저급 알킬머캅탄으로 에스테르화된 카복실 그룹, 즉 저급 알콕시 카보닐 또는 저급 알킬티오카보닐 그룹이다. 그러나, 이들은 또한, 비치환되거나 치환된 페놀 또는 티오페놀과 같은 다른 알코올 또는 머캅탄으로도 에스테르화될 수 있다.
염 형태의 카복실 그룹은 예를 들어, 암모니아 또는 디-저급 알킬아민으로부터 유도된 암모늄염 형태, 및 또한 알카리 금속염 또는 알카리 토금속염과 같은 금속염 형태의 카복실 그룹이다.
무수물 형태의 카복실 그룹은 예를 들어, 클로로카보닐과 같은 할라이드 형태의 카복실 그룹이거나, 또한 반응성 카복실산과의 탈수반응에 의해서도 형성될 수 있는데, 예를 들면 알콕시 카보닐옥시카보닐 또는 트리플루오로아세톡시카보닐이다.
그룹 YA또는 YB, 또는 YA및 YB둘다의 비치환되거나 저급 알킬에 의해 치환된 카바모일로의 전환 반응은 공지된 방법으로 유리, 에스테르화 또는 무수물 형태의 카복실 그룹 및 비치환되거나 저급 알킬화된 아미디노 그룹으로부터 출발하여, 가용매분해(즉, 가수분해), 또는 가암모니아 분해 또는 가아민 분해(각각 암모니아 또는 디-저급 알킬아민과의 반응)에 의해 수행된다.
예를 들면, 가수분해에 의해 시아노 그룹은 카바모일로, 비치환되거나 저급 알킬화된 아미디노 그룹 YA또는 YB, 또는 YA및 YB둘다는 비치환되거나 저급 알킬에 의해 치환된 카바모일로 전환시킬 수 있다. 시아노 그룹의 가수분해 반응은 예를 들어, 알카리 금속 수산화물(예 : 수산화나트륨 또는 수산화칼륨)과 같은 염기성 가수 분해제의 존재하에, 필요한 경우 과산화 화합물(예 : 과산화수소)의 존재하에서 수행된다. 아미디노 그룹의 가수분해 반응은 예를 들어 바람직하게는 촉매량의 무기산, 설폰산, 또는 카복실산과 같은 산성 가수분해제의 존재하에서, 예를 들면 황산, 임산, 염산 또는 또 다른 할로겐화 수소산, p-톨루엔 설폰산 또는 또 다른 유기 설폰산의 존재하, 또는 아세트산과 같은 저급 알카노산의 존재하에서 수행된다.
가암모니아 분해 또는 가아민 분해에 의해, 유리, 에스테르화 또는 무수물 형태의 카복실 그룹을 비치환되거나 저급 알킬에 의해 치환된 카바모일로 전환시킬 수 있다. 반응은, 필요한 경우, 축합제의 존재하에, 바람직하게는 불활성 용매중에서 수행된다. 적절한 축합제로는 염기성 축합제, 바람직하게는 무수물 형태의 카복실로부터 출발하여 가아민분해 반응에서 사용된 암모니아 또는 과량의 아민, 및 또한 알카리 금속 수산화물 또는 알카리 금속 탄산염 또는 트리-저급 알킬 아민과 같은 3급 유기 질소염기, 또는 트리에틸아민 또는 피리딘과 같은 헤테로방향족 질소염기가 있다. 유리 카복실 그룹은 중간체로 수득되는 암모늄염을 가열하거나 산 무수물(예 : 오산화 인 등)과 같은 탈수화제로 처리하여 탈수시킴으로써, 또는 카보디이미드(예 : N,N -디사이클로헥실카보디이미드)의 탈수반응에 의해 카바모일로 전환시킬 수 있다. 이 방법의 바람직한 태양은 YA가 에스테르화 카복시이고 Y5가 수소, 저급 알킬 또는 에스테르화 카복시인 일반식(Ⅵ)화합물을 과량의 암모니아나 과량의 디-저급 알킬아민과 반응시키고, 필요한 경우, R2또는R1, 또는 R2및 R1둘다가 비치환된 카바모일인 생성되는 일반식(Ⅰ)의 화합물에서 R2또는 R1, 또는 R2및 R1둘다를 저급 알칸오일화시키는 방법이다.
일반식(Ⅵ)의 출발 물질은, 공지되지 않은 경우, 통상의 방식으로, 예를들면 일반식 Ph-alk-N3(Ⅱ) 화합물의 아자이드를 방법 a)에서 기술한 바와같은 일반식 Y5-C≡C-Y(Ⅶa) 또는 일반식 R1-C(=O)-CH2-Y4(Ⅶb) 화합물과 반응시키는 방법에 의해 제조할 수 있다. 필요한 경우, 직접 수득한 일반식(Ⅵ)(Y4또는 Y5, 또는 Y4및 Y5둘다는 에스테르화 카복시 또는 시아노이다)의 에스테르 또는 니트릴을 알코올성 수산화나트륨 수용액과 같은 염기성 조건하에서 상응하는 산으로 가수분해시킬 수 있고, 직접 또는 상응하는 에스테르나 니트릴의 가수분해에 의해 수득되는 일반식(Ⅵ)(Y4또는 Y5, 또는 Y4및 Y5둘다는 카복시이다)의 산은 예를들어, 티오닐 클로라이드에 의해 산 클로라이드로 전환시킬 수 있다.
생성된 일반식(Ⅰ)의 화합물을 일반식(Ⅰ)의 다른 화합물로 전환시키는 대표적인 반응은 특히 N-비치환된 카바모일 그룹 R2또는 R1, 또는 R2및 R1둘다에서의 치환 반응이다.
따라서 상기 방법에 따라 수득한 일반식(Ⅰ) 화합물에서 N-비치환된 카바모일은 저급 알칸오일화제로 처리하여 N-저급 알칸오일카바모일로 전환시킬 수 있다.
저급 알칸오일화제로는 예를들어 아세트산 무수물 또는 포름산 및 아세트산의 혼합 무수물과 같은 저급 알칸카복실산 무수물, 또는 아세틸 클로라이드와 같은 저급 알칸카복실산 클로라이드가 있다. 이러한 화합물과의 반응은 통상적인 방법으로, 예를들면 산 무수물을 알칸오일화제로 사용하는 경우, 필요하면 염기(예 : 트리에틸아민 또는 피리딘)의 존재하에, 또는 무기산(예 : 황산)의 존재하에 수행된다.
일반식(Ⅰ) 화합물의 부분입체이성체 및 일반식(Ⅰ) 화합물과 이의 이성체의 혼합물은 예를들어, 성분들의 물리적 성질의 차이를 기초로 하여 분별 결정화, 크로마토그라피 방법 등과 같은 통상적인 분리 방법에 의해 분리시킬 수 있다. 일반식(Ⅰ) 화합물의 에난티오머의 혼합물을 분리하는 적합한 방법으로는 예를들면 광학적 활성 용매로부터 분별 결정화시키거나 광학적 활성 고정 및/또는 유동상에서 크로마토그라피시키는 방법이 있다. 그러나, 또한 일반식(Ⅰ) 화합물의 에난티오머의 혼합물을 예를들면 광학적 활성인 산 클로라이드와 반응시켜 상응하는 부분입체이성체적 아실 유도체로 분리시키고, 부분입체이성체를 각 성분으로 분리시켜, 이들로부터 예를들면 온화한 산 처리에 의해 순수한 에난티오머를 단리시킬 수도 있다.
일반식(Ⅰ)의 화합물을 합성하기 위해 특별히 개발된, 일반식(Ⅴ) 및 (Ⅵ)의 화합물과 같은 신규한 출발화합물, 특히 서두에서 특히 바람직한 것으로 언급된 일반식(Ⅰ)의 화합물의 제조에 사용되는 선택된 화합물의 제조방법 및 이들의 중간체로서의 용도도 마찬가지로 본 발명의 목적을 구성한다.
일반식(Ⅰ)의 화합물은 임의로, 경구투여와 같은 장내투여 또는 비경우투여에 적합한 무기 또는 유기의 고체 또는 액체인 약제학적으로 허용되는 담체와 함께, 치료학적 유효량의 활성성분을 함유하는 약제학적 조성물의 형태로 사용될 수 있다. 따라서 사용된 조성물은 희석제(예 : 락토즈, 덱스트로즈, 사카로즈, 만니톨, 솔비톨, 셀룰로즈 및/또는 글리신), 및/또는 윤활제(예 : 실리카, 탈크, 스테아르산 또는 마그네슘 또는 칼슘 스테아레이트와 같은 이의 염, 및/또는 폴리에틸렌 글리콜)와 함께 활성성분을 함유하는 정제 또는 젤라틴 갑셀제이다. 정제는 또한 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분(예 : 마이즈(maize) 옥수수, 쌀, 또는 칡 전분), 젤라틴, 트라가칸트고무, 메틸 셀룰로즈, 나트륨 카복시메틸 셀룰로즈 및/또는 폴리비닐 피롤리돈과 같은 결합체 및, 필요한 경우, 전분, 한턴, 알긴산, 또는 이의 염(예 : 나트륨 알기네이트), 및/또는 발포성 혼합물과 같은 붕해제, 또는 흡착제, 착색제, 향료 및 감미료를 함유한다. 일반식(Ⅰ)의 화합물은 또한 비경구 투여용 조성물 형태 또는 주입용 용액의 형태로 사용될 수 있다. 이러한 용액은 활성성분을 단독으로 또는 담체(예 : 만니톨)와 함께 함유하는 동결 건조된 제형의 경우, 사용하기 전에 조제될 수 있는 등장성 수용액 또는 현탁액이 바람직하다. 언급된 약제학적 조성물은 멸균될 수 있으며/있거나 보조제, 예를들면 방부제, 안정화제, 습윤제 및/또는 유화제, 가용화제, 삼투압 조절용 염류 및/또는 완충제를 함유할 수 있다. 경우에 따라 추가의 약물학적 활성물질을 함유할 수 있는 언급된 본 발명의 약제학적 조성물은 통상적인 혼합, 과립화, 정제화, 용해 또는 동결 건조 방법과 같은 그 자체가 공지된 방법에 의해 제조할 수 있으며, 활성성분을 약 0.1 내지 100％, 바람직하게는 1 내지 50％(동결 건조물은 100％ 까지)함유한다.
본 발명은 또한 바람직하게는 약제학적 조성물 형태의 일반식(Ⅰ) 화합물의 용도에 관한 것이다. 복용량은 적용 양식, 환자의 종류, 연령 및/또는 개인의 조건과 같은 여러 다양한 인자들에 의해 결정될 수 있다. 경구투여시의 1일 용량은 약 1 내지 50mg/kg의 범위이고, 1회 복용량은 약 1 내지 25mg/kg의 범위이며, 체중이 약 70kg인 온혈동물에 대한 1일 복용량은 바람직하게는 약 0.070 내지 3.5g이다.
본 발명은 다음 실시예에 의해 설명된다.
[실시예 1]
디메틸 1-(O-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트리아졸-4,5-디카복실레이트 73.5g(0.25몰)을 메탄올 100ml 중에 용해시킨다. 이어서 암모니아 250g을 압력하에서 오토클레이브 내로 도입시키고 반응 혼합물을 100℃에서 24시간 동안 유지시킨다. 배치(batch)를 냉각시키고 결정화 생성물을 흡인 여과하여, 메탄올로 세척한 후 디옥산/톨루엔으로부터 재결정화시켜 융점이 197°내지 199℃인 1-(O-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트리아졸-4,5-디카복스아미드를 수득한다.
출발물질은 다음과 같이 제조될 수 있다 : 톨루엔 500ml 중의 디메틸 아세틸렌 디카복실레이트 40g(0.282몰)의 용액을 톨루엔 50ml 중의 O-플루오로벤질 아자이드 41.5g(0.255몰)의 용액에 적가하고, 이 용액을 90℃까지 가열한다. 90℃에서 추가로 5시간 후, 톨루엔을 제거하고, 반응 혼합물을 냉각시켜 결정성 생성물을 흡인 여과한다. 디에틸에테르/석유에테르 1 : 1 혼합물로부터 재결정화시켜 융점이 49°내지 51℃인 디메틸-1-(O-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트리아졸-4,5-디카복실레이트를 수득한다.
[실시예 2]
1-(O-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트리아졸-4,5-카복실산 59g(0.26몰) 및 티오닐 클로라이드 300ml을 환류하에서 1시간 동안 가열한다. 과량의 티오닐 클로라이드를 진공에서 증류시키고 잔유 1-(O-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트리아졸-4,5-카복실산 클로라이드를 톨루엔 500ml 중에 용해시킨다. 용액을 5°내지 10℃에서 진한 암모니아 수용액 500ml에 적가한다. 침전된 생성물을 흡인 여과하고, 물로 세척한 후 에탄올로부터 재결정화시켜 융점이 220°내지 222℃인 1-(O-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카복실산스아미드를 수득한다.
출발물질은 다음과 같이 제조될 수 있다 : O-플루오로벤질 아자이드 50g(0.33몰), 프로핀카복실산 23.1g(0.33몰) 및 톨루엔 400ml의 용액을 70℃에서 24시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨후, 침전된 생성물을 흡인 여과하고 먼저 톨루엔으로 세척하고 이어서 디에틸 에테르로 세척하여 융점 151℃(분해)인 1-(O-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카복실산을 수득한다.
[실시예 3]
실시예 1에서 기술된 방법에 따라, 융점 203° 내지 205℃인 1-(2,6-디플루오로벤질)-1H-1,2,3-트리아졸-4,5-디카복스아미드(메탄올로부터 재결정화)는 2,6-디플루오로벤질 아자이드 및 디메틸 아세틸렌디카복실레이트로부터 출발하여 디메틸 1-(2, 6-디플루오로벤질)-1H-1,2,3-트리아졸-4,5-디카복실레이트를 거쳐 수득된다.
[실시예 4]
실시예 2에 기술된 방법에 따라, 융점이 237°내지 240℃인 1-(2,6-디플루오로벤질)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카복스아미드(에탄올로부터 재결정화)는 2,6-디플루오로벤질 아자이드로부터 출발하여 융점이 160 내지 162℃인 1-(2,6-디플루오로벤질)-1H-1,2, 3-트리아졸-4-카복실산(아세토니트릴로부터 재결정화 : 분해)을 거쳐 수득된다.
[실시예 5]
다음과 같은 화합물은 실시예 1 내지 4에 기술된 방법에 따라 또한 제조될 수 있다 : 1-(2,3-디플루오로벤질)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카복스아미드, 1-(2,4-디플루오로벤질)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카복스아미드 및 1-(2,5-디플루오로벤질)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카복스아미드.
[실시예 6]
실시예 2에 기술된 방법에 따라 융점이 274°내지 276℃인 1-(6-클로로-2-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트리아졸-카복스아미드(빙초산으로부터 재결정화)는 1-(6-클로로-2-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카복실산으로부터 수득된다.
출발물질은 다음과 같이 제조될 수 있다 : 6-클로로-2-플루오로톨루엔 98g(0.678몰), 설푸릴 클로라이드 91.5g(0.678몰) 및 디벤조일퍼옥사이드 0.2g의 혼합물을 100°내지 110℃에서 3시간 동안 교반한 후 증류하여 비점이 78°내지 82℃ 범위인 6-클로로-2-플루오로벤질 클로라이드를 수득한다.
6-클로로-2-플루오로벤질 클로라이드 123g(0.678몰)을 20°내지 40℃에서 디메틸설폭사이드 400ml 중의 나트륨 아자이드 47g(0.722몰)의 현탁액에 적가한다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하고, 빙수로 희석시키며 사이클로헥산으로 추출한다. 용매를 증류에 의해 제거하고 잔류물을 증류하여, 6-클로로-2-플루오로벤질 아지아드(bp15=99°내지 100℃)를 수득한다.
톨루엔 300ml중의 6-클로로-2-플루오로벤질 아자이드 27.5g(0.15몰) 및 프로핀카복실산 10.5g(0.15몰)을 90℃까지 3시간 동안 가열한다. 냉각한 후, 결정을 흡인 여과하고 아세토니트릴로부터 재결정화시켜 융점이 182℃(분해)인 1-(6-클로로-2-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카복실산을 수득한다.
[실시예 7]
실시예 1에 기술된 방법에 따라, 융점이 214°내지 216℃인 1-(6-클로로-2-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트리아졸-4,5-디카복스아미드)빙초산으로부터 재결정화)는 6-클로로-2-플루오로벤질 아자이드 및 디메틸 아세틸렌 디카복실레이트로부터 디메틸 1-(6-클로로-2-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트리아졸-4,5-디카복실레이트를 거쳐 수득된다.
[실시예 8]
실시예 1에 기술된 방법에 따라, 융점이 191°내지 192℃인 1-(2,5-디플루오로벤질)-1H-1,2,3-트리아졸-4,5-디카복스아미드(디옥산/톨루엔으로부터 재결정화)는 2, 5-디플루오로벤질 아자이드(bp15=82°내지 84℃)로부터 출발하여 디메틸 1-(2,5-디플루오로벤질)-1H-1,2,3-트리아졸-4,5-디카복실레이트를 거쳐 수득된다.
[실시예 9]
실시예 1에 기술된 방법에 따라, 융점이 183°내지 185℃인 1-(2,4-디플루오로벤질)-1H-1,2,3-트리아졸-4,5-디카복스아미드(디옥산/톨루엔으로부터 재결정화)는 2,4-디플루오로벤질 아자이드(bp15=80°내지 83℃)로부터 출발하여 융점이 75°내지 76℃인 디메틸 1-(2,4-디플루오로벤질)-1H-1,2,3-트리아졸-4,5-디카복실레이트(사이클로헥산으로부터 재결정화)를 거쳐 수득된다.
[실시예 10]
실시예 1에 기술된 방법에 따라, 융점이 130°내지 133℃인 N,N-디메틸 1-(2,6-디플루오로벤질)-1H-1,2,3-트리아졸-4,5-디카복스아미드(3급-부톡시메탄으로부터 재결정화)는 디메틸아민과의 반응에 의해 수득된다.
[실시예 11]
실시예 1에 기술된 방법에 따라, 융점이 183°내지 185℃인 1-(2,3-디플루오로벤질)-1H-1,2,3-트리아졸-4,5-디카복스아미드(에틸아세테이트/벤젠으로부터 재결정화)는 2,3-디플루오로벤질 아자이드 및 디메틸 아세틸렌 디카복실레이트로부터 출발하여 디메틸 1-(2,3-디플루오로벤질)-1H-1,2,3-트리아졸-4,5-디카복실레이트를 거쳐 수득된다.
[실시예 12]
실시예 2에 기술된 방법에 따라, 융점이 208°내지 210℃인 1-(2,6-디플루오로벤질)-5-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-카복스아미드를 1-(2,6-디플루오로벤질)-1H-1,2, 3-트리아졸-4-카복실산으로부터 출발하여 수득한다.
출발물질은 다음과 같이 제조된다 : 나트륨 2.53g(0.11몰)을 알코올 60ml 중에 용해시킨 후, 알코올 60ml중의 2,6-디플루오로벤질 아자이드 16.9g(0.1몰) 및 에틸아세테이트 14.3g(0.11몰)의 혼합물을 가하고 배치를 환류하에서 16시간 동안 가열한다. 규정 수산화나트륨 용액 120ml을 가한 후, 반응 혼합물을 다시 2시간 동안 환류시킨 다음, 물 200ml로 희석하고 냉각시키면서 염산으로 pH 1로 산성화시킨다. 침전된 생성물을 흡인 여과하고, 먼저 물로 세척하고 이어서 에테르로 세척한 후 건조시켜 융점이 166°내지 167℃인 1-(2,6-디플루오로벤질)-5-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-카복실 산을 수득한다.
[실시예 13]
실시예 1에 기술된 방법에 따라, 융점이 205°내지 207℃인 1-[1-(2,6-디플루오로페닐)에틸]-1H-1,2,3-트리아졸-4-카복스아미드(메탄올로부터 재결정화)를 에틸 1-[1-(2,6-디플루오로페닐)에틸]-1H-1, 2, 3-트리아졸-4-카복실레이트로부터 출발하여 수득한다.
출발물질은 다음과 같이 제조된다 : 2,6-디플루오로아세토페논 10.2g(66밀리몰)을 에테르 중의 리튬 알루미늄하이드라이드 2.5g(65밀리몰)으로 환원시켜 무색의 오일상으로 1-(2,6-디플루오로페닐)에탄올을 수득한다.
1-(2,6-디플루오로페닐)에탄올 10g(63밀리몰)을 히드라조산(톨루엔중 1.2N) 150ml 중에 용해시킨다. 이 용액에 트리플루오로아세트산 22.8g(200밀리몰)을 가하고 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 방치한다. 헥산 300ml로 희석한 후, 반응용액을 산이 함유되지 않을때까지 먼저 물로 세척하고 이어서 중탄산나트륨 용액으로 세척하고 황산나트륨상에서 건조시킨다. 용매를 계속해서 감압하 40°내지 50℃에서 제거한다, 잔유물을 헥산 100ml 중에 용해시키고 용액을 50g의 실리카겔을 통해 여과하고 한번 더 증발에 의해 농축시켜 무색의 오일상으로 1-(2,6-디플루오로페닐)에틸 아자이드를 수득한다.
톨루엔 50ml 중의 1-(2,6-디플루오로페닐)에틸 아자이드 6.5g(35밀리몰) 및 프로핀카복실산 2.45g(35밀리몰)을 60°내지 70℃로 24시간 동안 가열한다. 냉각된 반응 혼합물을 1N 수산화나트륨 용액 100ml로 추출하여 추출물을 염산으로 산성화하면 융점이 135°내지 138℃(분해)인 1-[1-(2,6-디플루오로페닐)에틸]-1H-1,2,3-트리아졸-4-카복실산을 수득한다.
1-[1-(2,6-디플루오로페닐)에틸]-1H-1,2,3-트리아졸-4-카복실산 7.1g (26.6밀리몰), 에탄올 150ml 및 황산 1ml을 환류하에서 10시간 동안 가열한다. 후처리하여 융점이 118°내지 121℃인 에틸 1-[1-(2,6-디플루오로페닐)에틸]-1H-1,2,3-트리아졸-4-카복실레이트를 수득한다.
[실시예 14]
실시예 1의 방법에 따라 융점이 203℃ 내지 205℃인 1-〔2-[2-(2 6-디플루오로페닐)프로필]〕-1H-1,2,3-트리아졸-4-카복스아미드(메탄올로부터 재결정화)를 에틸 1-〔2-[2-(2,6-디플루오로페닐)프로필]〕-1H-1,2,3-트리아졸-4-카복실레이트로부터 수득한다.
출발물질은 다음과 같이 제조된다 : 테트라하이드로푸란 중의 메틸마그네슘 클로라이드 3몰용액 120ml을 에테르 200ml 중의 에틸 2,6-디플루오로젠조에이트 28g(150밀리몰)에 서서히 적가한다. 환류하에서 1시간 후, 10％ 염화암모늄 용액으로 후처리하여 bp12가 74°내지 76℃인 2-(2,6-디플루오로페닐)프로판-2-올을 수득한다.
2-(2,6-디플루오로페닐)-프로판-2-올 20.6g(120밀리몰)을 히드라조산 용액(벤젠중 1N) 300ml 중에 용해시키고 트리플루오로아세트산 22.8g(200밀리몰)을 이 용액에 가한다. 실온에서 24시간 후, 반응용액을 헥산 500ml로 희석시키고, 산이 함유되지 않을때까지 물 및 이어서 중탄산나트륨을 세척하여 황산나트륨상에서 건조시킨다. 용매를 증발에 의해 제거하고 잔유물을 증류하여 bp15가 85°내지 87℃인 2-(2,6-디플루오로페닐)-2-아지도프로판을 수득한다.
2-(2,6-디플루오로페닐)-2-아지도프로판 10g(51밀리몰)을 톨루엔 100ml 중의 프로핀 카복실산 3.6g(51밀리몰)과 반응시키고 실시예 13에 기술된 바와같이 후처리하여 융점이 173℃(분해)인 1-〔2-[2-(2,6-디플루오로페닐)프로필]〕-1H-1,2,3-트리아졸-4-카복실산을 수득한다.
상기 산을 에탄올 50ml 및 진한 황산 0.5ml로 에스테르화시켜 추가의 정제과정 없이 암모니아와의 반응에 사용될 수 있는 연황색 점성 오일상으로 에틸 1-〔2-[2-(2,6-디플루오로페닐)프로필]-1H-1,2,3-트리아졸-4-카복실레이트를 수득한다.
[실시예 15]
실시예 1에 기술된 방법에 따라, 융점이 177°내지 178℃인 1-〔2-[2-(2,6-디플루오로페닐)프로필]〕-1H-1,2,3-트리아졸-4,5-디카복스아미드(에틸아세테이트/헥산으로부터 재결정화)를 2-(2,6-디플루오로페닐)-2-아지도프로판 및 디메틸 아세틸렌 카복실레이트로부터 융점이 100°내지 102℃인 디메틸 1-〔2-[2-(2,6-디플루오로페닐)프로필]〕-1H-1,2,3-트리아졸-4,5-디카르복실레이트를 거쳐 수득한다.
[실시예 16]
2,6-디플루오로벤질 아자이드 16.9g(0.1몰) 및 부트-2-인 카복스아미드 8.3g(0.1몰)을 디옥산 20ml중에서 100℃까지 16시간 동안 가열한다. 증발에 의해 디옥산을 제거한 후, 목적한 이성체를 컬럼 크로마토그라피에 의해 분리하여 융점이 208°내지 210℃인 1-(2,6-디플루오로벤질)-5-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-카복스아미드(메탄올로부터 재결정화)를 수득한다.
[실시예 17]
1-(2,6-디플루오로벤질)-1H-1,2,3-트리아졸-4,5-디카복스아미드 2.81g (10밀리몰), 아세트산 무수물 20ml 및 황산 2방울을 3시간 동안 80℃까지 가열한다. 냉각한후, 혼합물을 20°내지 25℃에서 1시간 동안 교반하고 침전된 생성물을 흡인여과하여 물로 세척한다. 메탄올로부터 재결정화하여 융점이 136°내지 138℃인 1-(2, 6-디플루오로벤질)-1H-1,2,3-트리아졸-4,5-디-(N-아세틸)카복스아미드를 수득한다.
[실시예 18]
실시예 17에 기술된 방법에 따라, 융점이 205°내지 207℃인 1-(2,6-디플루오로벤질)-1H-1,2,3-트리아졸-4-(N-아세틸)카복스아미드(디옥산/톨루엔으로부터 재결정화)가 또한 수득된다.
[실시예 19]
아세틸렌 디카복실산 디아미드 1.4g(12.5밀리몰)을 60℃에서 디메틸설폭사이드 10ml중에 용해시킨다. 2,6-디플루오로벤질 아자이드 1.69g(10밀리몰)을 가한 후 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반한다. 계속해서, 물 25ml를 가한다. 침전물을 흡인여과하고, 50 내지 60℃에서 30분 동안 물 50ml와 함께 교반하고, 다시 흡입여과하고, 건조시키고 디옥산/에탄올로부터 재결정화시켜 융점이 203 내지 205℃인 1-(2,6-디플루오로벤질)-1H-1,2,3-트리아졸-4,5-디카복스아미드를 수득한다.
[실시예 20]
나트륨 1.15g(50밀리몰)을 메탄올 100ml중에 용해시킨다. 1,2,3-트리아졸-4,5-디카복스아미드 7.75g(50밀리몰) 및 2,6-디플루오로벤질브로마이드 10.35g을 가하고 혼합물을 20시간 동안 가열 환류시킨다. 계속해서, 결정화가 시작될 때까지 용매를 비점 온도에서 증류제거한다. 반응 혼합물을 10℃까지 냉각시키고 침전물을 흡인여과하고 메탄올로부터 재결정화하여 융점이 204 내지 205℃인 1-(2,6-디플루오로벤질)-1H-1,2,3-트리아졸-4, 5-디카복스아미드를 수득한다.
[실시예 21]
O-플루오로벤질 아자이드 15.1g(100밀리몰), 프로핀 카복실산 아미드 7.35g(100밀리몰) 및 톨루엔 200ml의 용액을 50℃에서 24시간 동안 교반한다. 실온으로 냉각시킨 후 침전물을 흡인여과하고 계속해서 톨루엔 및 디에틸 에테르로 세척하여 융점이 220 내지 222℃인 1-(O-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카복스아미드를 수득한다.
[실시예 22]
아세토아세트산 아미드 11.1g(110밀리몰) 및 O-플루오로벤질 아자이드 15.1g(100밀리몰)을 에탄올 100ml중의 나트륨 2.53g(110밀리몰)의 용액에 가한다. 계속해서, 혼합물을 20시간 동안 가열 환류시킨다. 침전된 생성물을 흡인여과하고, 물로 세척하고 에탄올로부터 결정화하여 융점이 208 내지 210℃인 1-(O-플루오로벤질)-5-메틸-1H-1, 2, 3-트리아졸-4-카복스아미드를 수득한다.
[실시예 23]
각각 1-(O-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카복스아미드 50mg을 함유하는 정제는 다음과 같이 제조될 수 있다.
조성(10,000개의 정제에 대해)
활성성분 500.0g
락토즈 500.0g
감자전분 352.0g
젤라틴 8.0g
탈크 60.0g
마그네슘 스테아레이트 10.0g
실리카(고도로 분산됨) 20.0g
에탄올 적당량
활성성분을 락토즈 및 감자전분 292g과 혼합하고 이 혼합물을 알코올성 젤레틴 용액으로 습윤시키고 체(Sieve)를 통해 괴립화시킨다. 건조시킨 후, 과립을 감자전분 나머지, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 고도로 분산된 실리카와 혼합하고 혼합물을 각 중량에 145.0g이고 활성성분 50.0mg을 함유하는 정제로 타정한다. 복용량의 정확한 조절을 위해 정제에 절단선을 새길수 있다.
[실시예 24]
각각 1-(O-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카복스아미드 100mg을 함유하는 필름-피복된 정제는 다음과 같이 제조될 수 있다 :
조성물(1000개의 정제에 대해)
활성성분 100.0g
락토즈 100.0g
옥수수전분 70.00g
탈크 8.50g
칼슘스테아레이트 1.50g
하이드록시프로필메틸셀룰로우즈 2.36g
셸락(Shellac) 0.64g
물 적당량
메틸렌클로라이드 적당량
활성성분, 락토즈 및 옥수수전분 40g을 혼합하여 옥수수전분 15g 및 물로부터 제조한 페이스트로 습윤시키고(가열하면서)혼합물을 과립화한다. 과립을 전조시키고 옥수수전분의 나머지, 탈크 및 칼슘스테아레이트와 혼합한다. 혼합물을 중량이 280g의 정제로 타정한다. 정제를 메틸렌 클로라이드 중의 하이드록시프로필메틸 셀룰로우즈 및 셸락의 용액으로 피복한다. 정제는 283g의 최종 중량을 가진다.
[실시예 25]
실시예 1 내지 22의 다른 화합물을 함유하는 정제 및 제피정제는 실시예 23 및 24에 기술된 방법에 따라 또한 제조될 수 있다.

Claims (51)

  1. 하기 일반식(Ⅱ)의 화합물을 하기 일반식(Ⅲ)의 화합물 또는 이의 염(여기에서 Y1이 하이드록시이고 Y2가 수소인 일반식(Ⅲ)의 화합물 또는 그의 염은 하기 일반식(Ⅲb)의 토토머 화합물 또는 이의 염의 형태로 존재할 수 있다)과 반응시킴을 특징으로 하여, 하기 일반식(Ⅰ)의 불소화 1-(α-페닐알킬)-1H-1,2,3-트리아졸을 제조하는 방법.
    Figure kpo00003
    Figure kpo00004
    상기식에서, Ph는 1개 이상의 추가의 할로겐 원자에 의해 추가로 치환될 수 있는 O-불소화페닐라디칼이고 ; alk는 저급 알킬리덴이며 ; R1은 수소, 저급 알킬, 또는 비치환되거나 저급 알칸오일 또는 저급 알킬에 의해 치환된 카바모일 그룹이고 ; R2는 비치환되거나 저급 알칸오일 또는 저급 알킬에 의해 치환된 카바모일 그룹이며 ; Y1은 하이드록시이고, Y2는 수소이거나, Y1및 Y2가 함께는 추가의 결합을 형성한다.
  2. 제1항에 있어서, Ph가 원자번호 35까지의 할로겐원자 3개 이하에 의해 추가로 치환될 수 있는 O-불소화페닐라디칼이고, alk는 (C1내지 C4)알킬리덴이며, R1은 수소, (C1내지 C4)알킬, 카바모일, N-(C1내지 C7)알칸오일 카바모일 또는 N,N-디(C1내지 C4)알킬카바모일이고, R2는 카바모일, N-(C1내지 C7)알칸오일카바모일 또는 N,N-디(C1내지 C4)알킬카바모일인 일반식(Ⅰ)화합물을 제조하는 방법.
  3. 제1항에 있어서, Ph가 1개의 염소원자에 의해, 1개의 불소원자 및 1개의 염소원자에 의해, 또는 2개 이하의 불소원자에 의해 추가로 치환될 수 있는 O-불소화페닐라디칼이고, alk는 (C1내지 C4)알킬리덴이며, R1은 수소 또는 (C1내지 C4)알킬이거나, 라디칼 R2이고, R2는 카바모일 또는 N,N-디(C1내지 C4)알킬카바모일인 일반식(Ⅰ)화합물을 제조하는 방법.
  4. 제1항에 있어서, Ph가 O-플루오로페닐 또는 2,6-디플루오로페닐이고, alk는 메틸렌이며, R1은 수소 또는 카바모일이고, R2가 카바모일인 일반식(Ⅰ)화합물을 제조하는 방법.
  5. 제1항에 있어서, Ph가 O-플루오로페닐, 2,5-디플루오로페닐, 2,6-디플루오로페닐 또는 2-클로로-6-플루오로-페닐이고, alk는 메틸렌이며, R1및 R2둘다가 카바모일인 일반식(Ⅰ)화합물을 제조하는 방법.
  6. 제1항에 있어서, 1-(O-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카복스아미드를 제조하는 방법.
  7. 제1항에 있어서, 1-(2, 6-디플루오로벤질)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카복스아미드를 제조하는 방법.
  8. 제1항에 있어서, 1-(O-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트리아졸-4,5-디카복스아미드를 제조하는 방법.
  9. 제1항에 있어서, 1-(2,6-디플루오로벤질)-1H-1,2,3-트리아졸-4,5-디카복스아미드를 제조하는 방법.
  10. 제1항에 있어서, 1-(6-클로로-2-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카복스아미드를 제조하는 방법.
  11. 제1항에 있어서, 1-(6-클로로-2-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트리아졸-4,5-디카복스아미드를 제조하는 방법.
  12. 제1항에 있어서, 1-(2,5-디플루오로벤질)-1H-1,2,3-트리아졸-4,5-디카복스아미드를 제조하는 방법.
  13. 제1항에 있어서, 1-(2,4-디플루오로벤질)-1H-1,2,3-트리아졸-4,5-디카복스아미드를 제조하는 방법.
  14. 제1항에 있어서, 1-(2,6-디플루오로벤질)-5-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-카복스아미드를 제조하는 방법.
  15. 제1항에 있어서, 1-(2,6-디플루오로벤질)-1H-1,2,3-트리아졸-4,5-(N, N-디메틸)디카복스아미드를 제조하는 방법.
  16. 제1항에 있어서, 1-(2,3-디플루오로벤질)-1H-1,2,3-트리아졸-4,5-디카복스아미드를 제조하는 방법.
  17. 제1항에 있어서, 1-(2,3-디플루오로벤질)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카복스아미드를 제조하는 방법.
  18. 하기 일반식(Ⅳ)의 화합물을 하기 일반식(Ⅵ)의 1H-1,2,3-트리아졸 유도체 또는 이의 염과 반응시킴을 특징으로 하여 하기 일반식(Ⅰ)의 불소화 1-(페닐알킬)-1H-1,2,3-트리아졸을 제조하는 방법.
    Figure kpo00005
    상기식에서, Ph는 1개 이상의 추가의 할로겐 원자에 의해 추가로 치환될 수 있는 O-불소화페닐라디칼이고 ; alk는 저급 알킬리덴이며 ; R1은 수소, 저급 알킬, 또는 비치환되거나 저급 알칸오일 또는 저급 알킬에 의해 치환된 카바모일 그룹이고, R2는 비치환되거나 저급 알칸오일 또는 저급 알킬에 의해 치환된 카바모일 그룹이며 ; Z는 할로겐, 저급 알칸설포닐옥시, 비치환되거나 치환된 벤젠설포닐옥시, 또는 플루오로설포닐옥시이다.
  19. 제18항에 있어서, Ph가 원자번호 35까지의 할로겐원자 3개 이하에 의해 추가로 치환될 수 있는 O-불소화페닐라디칼이고, alk는 (C1내지 C4)알킬리덴이며, R1은 수소, (C1내지 C4)알킬, 카바모일, N-(C1내지 C7)알칸오일 카바모일 또는 N,N-디(C1내지 C4)알킬카바모일이고, R2는 카바모일, N-(C1내지 C7)알칸오일카바모일 또는 N,N-디(C1내지 C4)알킬카바모일인 일반식(Ⅰ)화합물을 제조하는 방법.
  20. 제18항에 있어서, Ph가 1개의 염소원자에 의해, 1개의 불소원자 및 1개의 염소원자에 의해, 또는 2개 이하의 불소원자에 의해 추가로 치환될 수 있는 O-불소화페닐라디칼이고, alk는 (C1내지 C4)알킬리덴이며, R1은 수소 또는 (C1내지 C4)알킬이거나, 라디칼 R2이고, R2는 카바모일 또는 N,N-디(C1내지 C4)알킬카바모일인 일반식(Ⅰ)화합물을 제조하는 방법.
  21. 제18항에 있어서, Ph가 O-플루오로페닐 또는 2,6-디플루오로페닐이고, alk는 메틸렌이며, R1은 수소 또는 카바모일이고, R2가 카바모일인 일반식(Ⅰ)화합물을 제조하는 방법.
  22. 제18항에 있어서, Ph가 O-플로오로페닐, 2,5-디플루오로페닐, 2,6-디플루오로페닐 또는 2-클로로-6-플루오로-페닐이고, alk는 메틸렌이며, R1및 R2가 둘다가 카바모일인 일반식(Ⅰ)화합물을 제조하는 방법.
  23. 제18항에 있어서, 1-(O-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카복스아미드를 제조하는 방법.
  24. 제18항에 있어서, 1-(2,6-디플루오로벤질)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카복스아미드를 제조하는 방법.
  25. 제18항에 있어서, 1-(O-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트리아졸-4,5-디카복스아미드를 제조하는 방법.
  26. 제18항에 있어서, 1-(2,6-디플루오로벤질)-1H-1,2,3-트리아졸-4,5-디카복스아미드를 제조하는 방법.
  27. 제18항에 있어서, 1-(6-클로로-2-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카복스아미드를 제조하는 방법.
  28. 제18항에 있어서, 1-(6-클로로-2-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트리아졸-4,5-디카복스아미드를 제조하는 방법.
  29. 제18항에 있어서, 1-(2,5-디플루오로벤질)-1H-1,2,3-트리아졸-4,5-디카복스아미드를 제조하는 방법.
  30. 제18항에 있어서, 1-(2,4-디플루오로벤질)-1H-1,2,3-트리아졸-4,5-디카복스아미드를 제조하는 방법.
  31. 제18항에 있어서, 1-(2,6-디플루오로벤질)-5-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-카복스아미드를 제조하는 방법.
  32. 제18항에 있어서, 1-(2,6-디플루오로벤질)-1H-1,2,3-트리아졸-4,5-(N,N-디메틸)디카복스아미드를 제조하는 방법.
  33. 제18항에 있어서, 1-(2,3-디플루오로벤질)-1H-1,2,3-트리아졸-4,5-디카복스아미드를 제조하는 방법.
  34. 제18항에 있어서, 1-(2,3-디플루오로벤질)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카복스아미드를 제조하는 방법.
  35. 하기 일반식(Ⅵ)의 화합물에서, YA또는 YB, 또는 YA및 YB둘다를 비치환되거나 저급 알킬에 의해 치환된 카바모일로 전환시킴을 특징으로 하여 하기 일반식(Ⅰ)의 불소화 1-(α-페닐알킬)-1H-1,2,3-트리아졸을 제조하는 방법.
    Figure kpo00006
    Figure kpo00007
    상기식에서, Ph는 1개 이상의 추가의 할로겐 원자에 의해 추가로 치환될 수 있는 O-불소화페닐라디칼이고 ; alk는 저급 알킬리덴이며 ; R1은 수소, 저급 알킬, 또는 비치환되거나 저급 알칸오일 또는 저급 알킬에 의해 치환된 카바모일 그룹이고 ; R2는 비치환되거나 저급 알킬에 의해 치환된 카바모일 그룹이거나, 또는 R1은 비치환되거나 저급 알킬에 의해 치환된 카바모일 그룹이고, R2는 비치환되거나 저급 알칸오일 또는 저급 알킬에 의해 치환된 카바모일 그룹이며 ; Y4는 라디칼 YA이고, Y5는 그룹 R1또는 라디칼 YB이거나, 또는 Y4는 그룹 R2이고 Y5는 라디칼 YB이며 ; 라디칼 YA및 YB는 서로 독립적으로 유리된 형태이거나 염 또는 무수물 형태인 카복실, 비치환되거나 저급 알킬화된 아미디노, 또는 저급 알칸올, 저급 알킬머캅란, 비치환되거나 치환된 페놀 또는 비치환되거나 치환된 티오페놀로 에스테르화된 카복실, 또는 시아노이다.
  36. 제35항에 있어서, Y4가 저급 알칸올, 저급 알킬머갑탄, 비치환되거나 치환된 페놀 또는 비치환되거나 치환된 티오페놀로 에스테르화된 카복실이고 Y5가 수소, 저급 알킬, 또는 저급 알칸올, 저급 알킬머캅탄, 비치환되거나 치환된 페놀 또는 비치환되거나 치환된 티오페놀로 에스테르화된 카복실인 일반식(Ⅵ)의 화합물을 과량의 암모니아 또는 디-저급 알킬아민과 반응시킴을 특징으로 하는 방법.
  37. 제35항에 있어서, Ph가 1개의 연소원자에 의해, 1개의 불소원자 및 1개의 염소원자에 의해, 또는 2개 이하의 불소원자에 의해 추가로 치환될 수 있는 O-불소화페닐라디칼이고, alk는 (C1내지 C4)알킬리덴이며, R1은 수소 또는 (C1내지 C4)알킬이거나, 라디칼 R2이고, R2는 카바모일 또는 N,N-디(C1내지 C4)알킬카바모일인 일반식(Ⅰ)화합물을 제조하는 방법.
  38. 제35항에 있어서, Ph가 O-플루오로페닐 또는 2,6-디플루오로페닐이고, alk는 메틸렌이며, R1은 수소 또는 카바모일이고, R2가 카바모일인 일반식(Ⅰ)화합물을 제조하는 방법.
  39. 제35항에 있어서 Ph가 O-플루오로페닐, 2,5-디플루오로페닐, 2-6-디플루오로페닐 또는 2-클로로-6-플루오로-페닐이고, alk는 메틸렌이며, R1및 R2둘다가 카바모일인 일반식(Ⅰ)화합물을 제조하는 방법.
  40. 제35항에 있어서, 1-(O-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카복스아미드를 제조하는 방법.
  41. 제35항에 있어서, 1-(2,6-디플루오로벤질)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카복스아미드를 제조하는 방법.
  42. 제35항에 있어서, 1-(O-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트리아졸-4,5-디카복스아미드를 제조하는 방법.
  43. 제35항에 있어서, 1-(2,6-디플루오로벤질)-1H-1,2,3-트리아졸-4,5-디카복스아미드를 제조하는 방법.
  44. 제35항에 있어서, 1-(6-클로로-2-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카복스아미드를 제조하는 방법.
  45. 제35항에 있어서, 1-(6-클로로-2-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트리아졸-4,5-디카복스아미드를 제조하는 방법.
  46. 제35항에 있어서, 1-(2,5-디플루오로벤질)-1H-1,2,3-트리아졸-4,5-디카복스아미드를 제조하는 방법.
  47. 제35항에 있어서, 1-(2,4-디플루오로벤질)-1H-1,2,3-트리아졸-4,5-디카복스아미드를 제조하는 방법.
  48. 제35항에 있어서, 1-(2,6-디플루오로벤질)-5-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-카복스아미드를 제조하는 방법.
  49. 제35항에 있어서, 1-(2,6-디플루오로벤질)-1H-1,2,3-트리아졸-4,5-(N, N-디메틸)디카복스아미드를 제조하는 방법.
  50. 제35항에 있어서, 1-(2,3-디플루오로벤질)-1H-1,2,3-트리아졸-4,5-디카복스아미드를 제조하는 방법.
  51. 제35항에 있어서, 1-(2,3-디플루오로벤질)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카복스아미드를 제조하는 방법.
KR1019860002954A 1985-04-18 1986-04-17 불소화 벤질트리아졸의 제조방법 KR900008810B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH01663/85-5 1985-04-18
CH1663/85-5 1985-04-18
CH166385 1985-04-18

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR860008152A KR860008152A (ko) 1986-11-12
KR900008810B1 true KR900008810B1 (ko) 1990-11-30

Family

ID=4215715

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019860002954A KR900008810B1 (ko) 1985-04-18 1986-04-17 불소화 벤질트리아졸의 제조방법

Country Status (22)

Country Link
EP (1) EP0199262B1 (ko)
JP (1) JPS61243068A (ko)
KR (1) KR900008810B1 (ko)
AU (1) AU599024B2 (ko)
CA (1) CA1272201A (ko)
CY (1) CY1751A (ko)
DD (1) DD245874A5 (ko)
DE (1) DE3677626D1 (ko)
DK (1) DK169720B1 (ko)
ES (2) ES8800176A1 (ko)
FI (1) FI93544C (ko)
GR (1) GR861004B (ko)
HK (1) HK1494A (ko)
HU (1) HU203327B (ko)
IE (1) IE58472B1 (ko)
IL (1) IL78510A (ko)
MX (1) MX9203628A (ko)
NO (1) NO164295C (ko)
NZ (1) NZ215871A (ko)
PH (1) PH22568A (ko)
PT (1) PT82400B (ko)
ZA (1) ZA862873B (ko)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3578499D1 (de) * 1984-02-02 1990-08-09 Merck & Co Inc 5-(amino oder substituiertes amino)-1,2,3-triazole.
AU2633897A (en) * 1996-04-19 1997-11-12 Novo Nordisk A/S Solid phase and combinatorial synthesis of substituted 1,2,3-triazoles and of arrays of substituted 1,2,3-triazoles
DE69712342T2 (de) * 1996-07-11 2002-11-14 Novartis Ag Verfahren zur herstellung von 1-substituierten 4-cyan-1,2,3-triazolen
TW526195B (en) * 1997-06-10 2003-04-01 Novartis Ag Crystal modifications of 1-(2,6-difluorobenzyl)-1H-1,2,3-triazole-4-carboxamide and their use
TW513301B (en) * 1999-03-01 2002-12-11 Novartis Ag Pharmaceutical composition for treatment of neuropathic pain and affective and attention disorders
WO2004106329A2 (en) * 2003-06-03 2004-12-09 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Novel antiinfective compounds and their pharmaceutical compositions
IT1393368B1 (it) * 2009-03-23 2012-04-20 Dipharma Francis Srl Metodo per la preparazione di rufinamide
IT1395736B1 (it) 2009-08-04 2012-10-19 Dipharma Francis Srl Forme cristalline di rufinamide
ES2498267T3 (es) * 2010-04-30 2014-09-24 Laboratorios Lesvi, S.L. Procedimiento mejorado para la preparación de un intermedio de rufinamida
ITMI20110718A1 (it) 2011-04-29 2012-10-30 Dipharma Francis Srl Procedimento per la purificazione di rufinamide
US20150368211A1 (en) * 2013-01-31 2015-12-24 The Johns Hopkins University Rufinamide and derivatives and their use in modulating the gating process of human voltage-gated sodium channels
US9771335B2 (en) * 2015-07-31 2017-09-26 The Johns Hopkins University Derivatives of rufinamide and their use in inhibtion of the activation of human voltage-gated sodium channels
ES2902685T3 (es) 2015-12-11 2022-03-29 Univ Aarhus Rufinamida para uso en el tratamiento de la miotonía
WO2021099481A1 (en) 2019-11-20 2021-05-27 Medichem, S.A. Solid composition containing rufinamide

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1511195A (en) * 1976-10-18 1978-05-17 Ici America Inc Triazole derivatives
FI834666A (fi) * 1982-12-23 1984-06-24 Ciba Geigy Ag Foerfarande foer framstaellning av nya aralkyltriazolfoereningar.

Also Published As

Publication number Publication date
AU599024B2 (en) 1990-07-12
PT82400A (en) 1986-05-01
IE58472B1 (en) 1993-09-22
FI861573A (fi) 1986-10-19
DE3677626D1 (de) 1991-04-04
DK169720B1 (da) 1995-01-23
ES554024A0 (es) 1987-10-16
CA1272201A (en) 1990-07-31
NO861486L (no) 1986-10-20
GR861004B (en) 1986-08-12
FI93544B (fi) 1995-01-13
EP0199262A2 (de) 1986-10-29
HUT40792A (en) 1987-02-27
PT82400B (pt) 1988-08-17
IE861015L (en) 1986-10-18
CY1751A (en) 1994-06-03
EP0199262A3 (en) 1987-08-26
ES557641A0 (es) 1988-07-01
JPS61243068A (ja) 1986-10-29
FI93544C (fi) 1995-04-25
NZ215871A (en) 1989-01-27
JPH0564949B2 (ko) 1993-09-16
HU203327B (en) 1991-07-29
NO164295B (no) 1990-06-11
KR860008152A (ko) 1986-11-12
MX9203628A (es) 1992-09-01
IL78510A (en) 1992-05-25
ZA862873B (en) 1986-12-30
ES8800176A1 (es) 1987-10-16
IL78510A0 (en) 1986-08-31
AU5631986A (en) 1986-10-23
PH22568A (en) 1988-10-17
NO164295C (no) 1990-09-19
ES8802501A1 (es) 1988-07-01
HK1494A (en) 1994-01-14
DK175686A (da) 1986-10-19
FI861573A0 (fi) 1986-04-14
EP0199262B1 (de) 1991-02-27
DD245874A5 (de) 1987-05-20
DK175686D0 (da) 1986-04-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR900008810B1 (ko) 불소화 벤질트리아졸의 제조방법
US4789680A (en) Aralkyltriazole compounds
JPH0468310B2 (ko)
US4596816A (en) 4-aryl oxazoles
WO2022149098A1 (en) Process for preparation of insecticidal anthranilamides
IE49541B1 (en) 4,5-dihydro-1-(3-mercapto-1-oxopropyl)-3-phenyl-1h-pyrazole-5-carboxylic acid and derivatives thereof
HU182636B (en) Process for producing pyrazolo-imidazol derivatives
EP0154490A2 (en) Process for the preparation of pyrrolidone derivatives
EP0138492A2 (en) Process for preparing substituted 4-alkyl-2(1H) quinazolinone-1-alkanoic acid derivatives
US4011238A (en) 2-imidazolidione derivatives
US4198509A (en) Mercaptoacylpiperazine carboxylic acid compounds
JPH0468309B2 (ko)
EP0485761A2 (en) Process for the preparation of insecticidal, nematicidal and acaricidal 2-halo-3-substituted-5-arylpyrrole compounds
CA1286301C (en) 2,2'-bi-1h-imidazoles
US4958030A (en) Process for the preparation of 3-phenylpyrrole derivatives
JPH01313460A (ja) Ｎ‐置換されたｎ‐アミノ‐ピロール
US3962257A (en) 3-phenacylpiperidines
US5276169A (en) Antimycotic carbonyl- and amino-substituted tetrahydrofurans
US4859680A (en) Pyrimidine derivatives as antiviral compounds
EP0275639A1 (en) N-substituted cyclic amides, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
EP0682023B1 (en) Imidazopyridine derivatives and process for preparing the same
EP0329691B1 (en) Cardiotonic imidazolylphenylpyrrol-2-ones
US5466704A (en) N-substituted imidazole and benzimidazole derivatives useful as angiotenson II antagonists
US4599357A (en) 1-mercaptoalkanoylindoline-2-carboxylic acids
JPH0819110B2 (ja) 新規なイミダゾール誘導体もしくはその塩およびそれらを含有する抗炎症剤、解熱鎮痛剤または抗関節炎剤

Legal Events

Date Code Title Description
N231 Notification of change of applicant
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
G160 Decision to publish patent application
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20041005

Year of fee payment: 15

LAPS Lapse due to unpaid annual fee