HU203327B - Process for producing fluorinated benzyl-thiazol derivatives and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

Description

A találmány a benzilcsoport magjában fluoratommal helyettesített, új l-benzil-lH-l,2,3-triazolok előállítási eljárására vonatkozik, melyeket az (I) általános képlet szemléltet. A találmány tárgya továbbá eljárás az ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.

Az (I) általános képletben

Ph jelentése az egyik o-helyzetben fluoratommal és adott esetben még egy további halogénatommal helyettesített fenilcsoport;

Rl hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, helyettesítetlen karbamoilcsoport, vagy 1-4 szénatomos alkanoílcsoporttal helyettesített karbamoilcsoport és

R2 helyettesítetlen karbamoilcsoport, vagy 1-4 szénatomos alkanoílcsoporttal helyettesített karbamoilcsoport.

APh fenilcsoport további halogénhelyettesítőjeként egy, legfeljebb 35-ös atomszámú halogénatom, azaz fluor- vagy klóratom vagy másodsorban brómatom jön tekintetbe. A további halogénatom például a gyűrű 4- vagy 5-helyzetéhez vagy különösen a 6helyzetéhez kapcsolódik.

Az 1-4 szénatomos alkilcsoport kifejezés a metilcsoportra vonatkozik, vagy másodsorban etilcsoportot, propilcsoportot, izopropilcsoportot, butilcsoportot, izobutilcsoportot, szek-butil-csoportot vagy terc-butil-csoportot jelenthet.

Egy N-(l-4 szénatomos)-alkanoil-karbamoilcsoport pl. acetil-karbamoil-csoportot jelent.

Az (I) általános képletű vegyületek értékes farmakológiái tulajdonságokkal, így különösen kifejezett antikonvulzív hatással rendelkeznek. A nevezett hatást pl. egereken lehet kimutatni, amikor is kb. 30 - kb. 300 mg/kg új vegyűlet perorális adagolása igen jelentősen antagonizálja a metrazol hatását.

Egéren és patkányon kb. 1-kb. 50 mg/kg, de legtöbb esetben már kb. 1 - kb. 25 mg/kg találmány szerinti vegyűlet orális beadása kifejezetten megvédi az állatokat az elektrosokk által kiváltott konvulzióktól. Ilyen kísérleti modellben a találmány szerint előállított következő vegyületek hatását:

-(2,6-difluor-benzil)-1 Η-1,2,3 -triazol-4-karboxamid (I);

-(o-fluor-benzil)- IH-1,2,3 -triazol-4-karboxa mid (Π);

l-(2,6-difluor-benzil)-lH-l,2,3-triazol-4,5-dik arboxamid (IH);

l-(2-fluor-6-klór-benzil)-lH-l,2,3-triazol-4,5 -dikarboxamid (TV);

-(o-fluor-benzil)- IH-1,2,3-triazol-4,5-dikarboxamid (V);

l-(2-fluor-6-klór-benzil)-lH-l,2,3-triazol-4karboxamid (VI);

l-(2,5-difluor-benzil)-5-metil-lH-l,2,3-triazol -4-karboxamid (VH) és l-(2,6-difluor-benzil)-lH-l,2,3-triazol-4,5di(N-acetil)-karboxamid (VHI), összehasonlítottuk a közelálló szerkezetű ismert l-(o-klór-benzil)-lH-l,2,3-triazol-4-karboxamid (IX) és

-(o-klór-benzil)- IH-1,2,3 -triazol-4,5-dikarbo xamid (X) (előállításukat az EP-A1-114 347. ismerteti), valamint az l-(o-klór-benzil)-5-aminolH-l,2,3-triazol-4-karbonsav-piperidid (XI) — el2 őállítását az 1,511,195. sz. nagy-britanniai szabadalmi leírás ismerteti — hatásával.

A felsorolt vegyületek esetében az alábbi Táblázat szerinti EDso effektív dózis-értékeket kapjuk, egy órával korábban történő beadás esetén.

Táblázat

Vegyűlet	ED50 (mg/kg p.o) egérben	patkányban
I	17	8
Π	17	17
111	4	4
IV	7	10
V	11	10
VI	11	-
vn	6	-
vm	6	-
IX	26	25
X	40	43
XI	3p, 100, 300 értéknél hatástalan	t 30,100 300 értéknél hatástalan

legnagyobb vizsgált dózis.

A találmány szerinti eljárással előállított (I)(VHI) vegyűlet ennélfogva a technika állása szerinti ismert szerkezeti analóg (IX)-(XI) vegyülettől jóval erősebb hatás kifejtése révén különböztethető meg és kiválóan alkalmas különféle eredetű konvulziós állapotok, mint például az epilepszia kezelésére és így ezeket antikonvulzív gyógyszerek, mint például antiepileptikumok hatóanyagaként lehet felhasználni.

A találmány elsősorban az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására vonatkozik, ahol Ph az egyik o-helyzetben fluoratommal és adott esetben még 1 klóratommal, vagy 1 fluoratommal helyettesített fenilcsoport, mint például o-fluor-fenil, 2,3-, 2,4-, 2,5-vagy 2,6-difluor-fenil-csoport, vagy 2-klór-6-fluor-fenü-csoport; Rí hidrogénatom, 14 szénatomos alkilcsoport, így metilcsoport, karbamoilcsoport, vagy N-(l-4 szénatomos alkanoil)karbamoil-csoport, így N-acetil-karbamoil-csoport és R2 karbamoilcsoport, vagy N-( 1-4 szénatomos alkanoil)-karbamoil-csoport, így N-acetil-karbamoil-csoportot jelent.

A találmány mindenekelőtt a olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására vonatkozik, ahol Ph egyik o-helyzetben fluoratommal és adott esetben még 1 klóratommal vagy 1 fluoratommal helyettesített fenilcsoport, így o-fluor-fenil-csoport, 2,3-,

2,4-, 2,5- vagy 2,6-difluor-fenil-csoport, vagy 2klór-6-fluor-fenil-csoport; Rí hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, mint pl. metilcsoport, vagy karbamoil-csoport és R2 karbamoilcsoportot jelent, így pl. különösen azokéra, ahol Ph jelentése ofluor-fenil-csoport, 2,3-, 2,4-, 2,5-vagy 2,6-difluorfenil-csoport, vagy 6-klór-2-fluor-fenil-csoport; Rl hidrogénatom vagy karbamoilcsoport és R2 karbamoilcsoport.

A találmány különösképpen az olyan (I) általános

-2HU 203327Β képletű vegyületek előállítására vonatkozik, ahol Ph o-fluor-fenü- vagy 2,6-difluor-fenil-csoport; Rt hidrogénatom vagy karbamoilcsoport és Rd karbamoilcsoport.

A találmány igen előnyös módon az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására vonatkozik, ahol Ph 2,6-difluor-fenil-csoportot jelent; Rí hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, így metilcsoport, karbamoil- vagy N-(l-4 szénatomos alkanoil)-karbamoil-, így N-acetil-karbamoil-csoport, és R2 karbamoücsoportot vagy (1-4 szénatomos)alkanoil-karbamoil-csoportot, így N-acetil-karbamoü-csoportot jelent.

A találmány legelsősorban az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására vonatkozik, ahol Ph o-fluor-fenü-esoport, 2,5-difluor-fenil-csoport, 2,6-difluor-fenü-csoport vagy 2-ldór-6-fluor-fenUcsoport; és Rí és R2 egyaránt karbamoilcsoportot képvisel, ületve ahol Ph 2,6-difluor-fenil-csoport; R1 hidrogénatom vagy karbamoilcsoport és R2 karbamoilcsoport.

Az (I) általános képletű vegyületeket önmagukban véve ismert eljárásokkal állítjuk elő. ezekre az eljárásokra jellemző, hogy

a) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben Rí hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-vagy karbamoil-csoport és R2 karbamoilcsoport, valamely (Π) általános képletű vegyületet egy (ΙΠ) általános képletű vegyülettel vagy sójával és/vagy adott esetben tautomerjével — ebbe a képletben Rí 1-4 szénatomos alkil-csoport, Yi hidroxilcsoport és Y2 hidrogénatom vagy Rí hidrogénatom, karbamoil- vagy (1-4 szénatomos)-alkil-csoport, Yi és Y2 együtt egy további vegyértékkötést képvisel és R2 jelentése mindkét esetben karbamoil-csoport — reagáltatunk, vagy

b) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben Rí és R2 jelentése karbamoilcsoport, valamely (TV) általános képletű vegyületet, ahol Z jelentése reakcióképesen észterezett hidroxilcsoport, l,2,3-triazol-4,5-dikarboxamiddal vagy ennek valamilyen sójával reagáltatunk, vagy

c) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben Rí jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil- vagy karbamoil-csoport és R2 jelentése karbamoil-csoport, valamely (I’) általános képletű vegyületet, ahol Rl’ jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alküvagy -COOR3 általános képletű csoport és R2'jelentése -COOR3 általános képletű csoport, ahol R3 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy Rf jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport és R2* jelentése halogén-karbamoil-csoport, ammonolízisnek vetünk alá, majd kívánt esetben egy kapott izomerelegyet komponenseire szétválasztunk és az (I) általános képletű izomert izoláljuk, és kívánt esetben egy, a fenti eljárások bármelyikével kapott (I) általános képletű vegyületben, ahol Rí és/vagy R2 jelentése karbamoil-csoport, az Rí és/vagy R2 karbamoücsoportba 1-4 szénatomos alkanoil-csoportot viszünk be.

Az a) eljáráshoz szükséges (Hl) általános képle4 tű kiindulási vegyületként és ezek tautomerjeként például a (Illa) vagy (EHb) általános képletű vegyületek jönnek tekintetbe. (A (IHb) általános képletű vegyület az Ri-C(OH)-CHR2 általános képletű vegyület tautomer alakja. Ez utóbbi olyan (IÓ) általános képletű vegyületnek felel meg, amelyben Yt - OH és Y2- H). Ezek sói például a (Ilja) általános képletű vegyületek (Rí- H) alkálifémsói, mint pl. nátriumsói lehetnek. A sókat a megfelelő vegyületekből és valamilyen alkálifém-alkanolátból, mint pl. nátrium-metanolátból állíthatjuk elő.

A (Π) és a (ΙΠ) általános képletű vegyületek reagáltatását a szokásos módon, előnyösen valamilyen inért oldószerben valósítjuk meg a szükséges esetben egy kondenzálószer jelenlétében és/vagy felemelt hőmérsékleten dolgozunk. Inért oldószerként például az aromás vagy aralifás szénhidrogéneket, így a benzolt vagy a toluolt, vagy valamilyen étert, mint pl. a terc-butoxi -metánt, a tetrahidrofuránt vagy a dioxánt említjük meg.

Az eljárást előnyösen úgy valósítjuk meg, hogy például a (Π) általános képletű azidot benzolban vagy dioxánban reagáltatjuk a (IHa) általános képletű vegyülettel és a reakciót kb. 60-120 ’C-on, előnyösen az elegy forráspontján végezzük

A (ΙΠ) általános képletű kiindulási vegyületek ismertek és a (Π) általános képletű kiindulási vegyületek egy része is már ismert vegyület. Az ú j (Π) általános képletű kiindulási vegyületeket a már ismertekkel analóg módon lehet előállítani. így például valamely (TV) általános képletű vegyületet, ahol Z jelentése reakcióképesen észterezett hidroxilcsoport, így egy halogénatom, mint pl. klór-, bróm- vagy jódatom, továbbá valamilyen szulfonil-oxi-csoport, így egy 1-4 szénatomos alkánszulfonil-oxi-csoport vagy benzolszulfonil-oxi-csoport, amely adott esetben helyettesítve is lehet, mint pl. metánszuifoniloxi-, etánszulfonil-oxi-, benzolszulfonil-oxi-, p-toluolszulfonil-oxi- vagy p-bróm-benzolszulfoniloxi-csoport, vagy fluor-szulfonil-oxi-csoport, egy alkálifém-aziddal, mint pl. nátrium-aziddal reagáltatunk példának okáért dimetil-szulfoxidban vagy dimetil-formamidban mint reakcióközegben. Egy másik módszer szerint a megfelelő (IV) általános képletű alkoholt (Z= hidroxilcsoport) trifenü-foszfin és egy azodikarbonsav-észter, mint pl. azodikarbonsav-dietil-észter jelenlétében nitrogén-hidrogénsawal (H-N3, hidrogén-azid) reagáltatjuk, mimellett a reakciót például toluolban végezzük

Ab) eljárásban alkalmazott (IV) általános képletű kiindulási vegyületekben a reakcióképesen észterezett hidroxilcsoport lehet egy halogénatom, mint pl. klór-, bróm- vagy jódatom, továbbá valamilyen szulfonil-oxi-csoport, így egy 1-4 szénatomos alkánszulfonil-oxi-csoport vagy benzolszulfoniloxi-csoport, amely adott esetben helyettesítve is lehet, mint pl. metánszulfonil-oxi-, benzolszulfoniloxi-, p-toluolszulfonil-oxi- vagy p-bróm-benzolszulfonü-oxi-csoport, illetőleg fluor-szulfonil-oxicsoport.

Az 1,2,3-triazol-4,5-dikarboxamid-vegyületek sói például alkálifémsók vagy alkáliföldfétnsók, mint pl. a nátriumsó, káliumsó vagy kalciumsó lehetnek.

A reakciót a szokásos módon, így például valami3

-3HU 203327Β lyen bázisos kondenzálószer jelenlétében és előnyösen valamilyen oldószerben vagy hígítószerben valósítjuk meg. Amennyiben az l,2,3-triazol-4,5-dikarboxamidot só formájában használjuk, úgy a reakcióelegyet szükséges esetben melegítjük. Bázisos kondenzálószerként például olyanokat használunk, amelyek az l,2,3-triazol-4,5-dikarboxamiddal sót tudnak alkotni: ezekre példaképpen az alkálifém-alkoholátokat, mint pl. a nátrium-metanolátot vagy a nátrium-etanolátot, vagy az alkálifém- vagy az alkáliföldfém-amidokat, mint pl. a nátrium-amidot vagy a lítium-diizopropil-amidot említjük. Az l,2,3-triazol-4,5-dikarboxamid sóvá történő átalakítását célszerűen még a reakció előtt elvégezzük, például nevezett egyik bázissal történő reagáltatással. Az alkoholátok jelenlétében végzett reakcióhoz oldószerként előnyösen a megfelelő alkoholt használjuk, míg az amidok jelenlétében végzett reakciónál az előnyös oldószer például valamilyen aprotikus szerves oldószer, így egy foszforsav-trí-(l-4 szénatomos)-alkil-amid, mint pl. hexametil-foszforsav-triamid, továbbá valamilyen alkánsav amidja, mint pl. dimetil-formamid, valamint egy di-( 1 —4 szénatomos)-alkil-szulfoxid, mint pl. dimetil-szulfoxid lehet. Az eljárás során melléktermékként képződött izomereket adott esetben elválasztjuk a kívánt (I) általános képletű vegyülettől. A (TV) általános képletű kiindulási vegyületeket — amennyiben ezek még ismeretlenek lennének — a szokásos módszerekkel lehet előállítani. így például a (TV) általános képletű vegyületeket a megfelelő alkoholokból kiindulva (IV; Z- hidroxilcsoport) állítjuk elő oly módon, hogy ezeket reakcióképesen észterezzük, például kén-diklorid-oxiddal (tionil-kloriddal), foszfor-tribromiddal vagy valamilyen szulfonilkloriddal.

A -COOR3 csoport(ok) karbamoil-csoporttá vagy csoportokká c) eljárás szerint történő ammonolízisét (ammóniával való reagál tatását) szükséges esetben valamilyen kondenzálószer jelenlétében és előnyösen egy inért oldószerben végezzük. Kondenzálószerként bázisos kondenzálószereket használunk, mindenek előtt az ammóniát, amelyet feleslegben alkalmazunk. E reakció során olyan (I’) általános képletű vegyületekből indulunk ki, amelyekben R2* jelentése halogén-karbonil (így bróm- vagy különösen klór-karboníl)-csoport. Alkalmazhatunk továbbá alkálifém-hidroxidokat vagy -karbonátokat vagy tercier szerves nitrogénbázisokat, így tri(1 -4 szénatomos)-alkil-aminokat vagy tercier heteroaromás nitrogén-bázisokat is, amilyen pl. a trietilamin vagya piridin. Aszóban forgó eljárás egyik különösen előnyös megvalósítási módját az jellemzi, hogy egy olyan (I’) általános képletű vegyületet, ahol R2’ -COOR3 csoportot jelent, míg R’ hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy ugyancsak -COOR3 csoport, feleslegben alkalmazott ammóniával reagáltatunk, és kívánt esetben egy így kapott (I) általános képletű vegyületet, melyben R2 karbamoil-csoport,Ri karbamoücsoportot, hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkil-csoportot képvisel, ezeket (vagyis R2-t és/vagy Ri-et mint karbamoilcsoportot) 1-4 szénatomos alkanoilcsoport bevitelére alkalmas reagenssel alkanoilezzük.

Az (Γ) általános képletű kiindulási vegyületek részben ismertek. Az esetleges új vegyületeket ismert módszerekkel állítjuk elő. Például úgy járunk el, hogy valamely (Π) általános képletű azidot egy (VTIa), illetve egy (Vllb) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, példának okáért az a) eljárásnál leírtakkal analóg módon. Az elsődlegesen kapott észtereket /(I’); R2'- 1-4 szénatomos alkoxi-k&s bonilcsoport; R: H vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport/ bázisos körülmények között, például vizes-alkoholos nátrium-hidroxid-oldattal a megfelelő savvá — (I*>, R2’- karboxil — hidrolizáljuk és az így kapott savakat például tionü-kloriddal olya n(T) általános képletü vegyületekké alakítjuk át, amelyekben R2’ jelentése halogén-karbonil-csoport,

A találmány szerinti eljárással kapott (I) általános képletű vegyületek másféle (1) általános kép- * letü vegyületekké történő átalakítási reakciójaként az R2 és/vagy Rí N-helyettesítetlen-karbamoilcsoporton végzett szubsztitúciós reakciókat, vala- ' mint az el járással kapott izomerelegyek szétválasztását jelöljük meg.

így az (I) általános képletű vegyületekben levoNhelyettesített-karbamoilcsoportot egy 1-4 szénatomos alkanoilcsoport bevitelére alkalmas szerrel N(1 -4 széna tomos)-alkanoi! -karbamoil-csoporttá tudjuk átalakítani.

-4 szénatomos alkanoilcsoport bevitelére alkalmas alkanoilezőszerek például az 1-4 szénatomos alkánkarbonsavak anhidridjei, mint pl. az ecetsav vegyes anhidrid je, illetve az 1-4 szénatomos alkánkarbonsavak idoridiai, mint pl. az acetil-klorid. A felsorolt reagensekkel végzett átalakítási műveletet a szokásos módon végezzük és szükséges esetben valamilyen bázis, mint pi. trietil-amin vagy piridin jelenlétében, illetőleg savanhidridekkel történő reagál tatás esetén egy ásványi sav, mint pl. kénsav jelenlétében dolgozunk.

Az izomerelegyek szétválasztását ugyancsak a szokásos módszerekkel végezzük. Ilyenek például a legalább egy aszimmetriás szénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek enantiomerjeiből vagy diasztereomerjeiböl álló elegyek, valamint az (I) általános képletű vegyületekből és ezeknek az eljárás során képződött izomerjeiből álló elegyek. A diasztereomer-elegyeket, valamint az (I) általános képletű vegyületekből és az eljárás folyamán keletkezett izomerjeikből álló elegyeket például a komponensek eltérő fizikai tulajdonságai alapján, a szokásos fizikai elválasztó eljárásokkal, mint pl. frakcionált kristályosítással, kromatografálással és hasonlókkal tudjuk szétválasztani. Az enantiomerelegyek szétválasztására alkalmas módszer például a frakcionált kristályosítás valamilyen optikailag aktív oldószerből, vagy a kromatografálás valamüyen optikailag aktív álló és/vagy mozgó fázison. Úgy is eljárhatunk azonban, hogy az enantiomerelegyet például egy optikailag aktív savkloriddal reagáltatva átalakítjuk a megfelelő diasztereomer acilszármazékokká, majd ezeket szétválaszt juk komponenseire és ez utóbbiakból a tiszta izomereket enyhe savas kezeléssel felszabadítjuk.

Az új kiindulási vegyületeket, így például az (Γ) általános képletű új vegyületeket, kifejezetten az (I) általános képletű vegyületek előállítására fejlesztettük ki. Az említett vegyületek, de különösen a le4

HU 203327Β

Ί írás bevezető részében előnyösnek mondott (I) általános képletű vegyületeket eredményező kiindulási vegyületek megválasztása továbbá ezek köztitermékként történő alkalmazása is a találmány tárgyához tartozik.

Az (I) általános képletű vegyületeket például gyógyszerkészítményekké feldolgozott formában hasznosíthatjuk. Ezek a hatóanyagból a terápiásán hatásos mennyiséget tartalmaznak, adott esetben valamilyen szervetlen vagy szerves, szilárd vagy folyékony halmazállapotú hordozóanyaggal együtt. A hordozóanyagnak gyógyszerészeti szempontból elfogadhatónak kell lennie, ami a készítményeknek enterális, mint pl. orális vagy parenterális úton történő beadását lehetővé teszik. így használhatunk tablettákat vagy zselatinkapszulákat, melyek a hatóanyagot hígítószerekkel, mint pl. laktózzal, dextrózzal, szacharózzal, mannittal, szorbittal, cellulózzal és/vagy glicinnel és/vagy csúsztatószerekkel, mint pl. kovasavval, talkummal, sztearinsawal vagy valamilyen sójával, így magnézium- vagy kalciumsztearáttal és/vagy polietilénglikollal együtt tartalmazzák. A tabletták tartalmazhatnak még kötőanyagokat, mint pl. magnézium-alumínium-szilikátot, keményítőféleségeket, így kukorica-, búza-, nyílgyökér- vagy rizskeményítőt, továbbá zselatint, tragantot, metil-cellulózt, nátrium-karboxi-metilcellulózt és/vagy poli(vinil-pirrolidon)-t, kívánt esetben szétesést elősegítő szereket, így például keményítőféleségeket, agart, alginsavat vagy ennek valamilyen sóját, mint pl. nátrium-alginátot és/vagy efferveszcens keverékeket vagy adszorbenseket, valamint színezékeket, ízanyagokat és édesítőszereket is tartalmazhatnak. Az (I) általános képletü vegyületek továbbá parenterálisan beadható készítmények vagy infúziós oldatok formájában is hasznosíthatók. Az ilyen oldatok előnyösen izotóniás vizes oldatok vagy szuszpenziók lehetnek és ezeket például közvetlenül a felhasználás előtt is készíthetjük olyan liofilizált preparátumokból, melyek a hatóanyagot egymagában, vagy hordozóanyagokkal, mint pl. mannittal együtt tartalmazzák. A gyógyszerkészítmények sterilizálva is lehetnek és/vagy azok segédanyagokkal, mint pl. mannittal együtt tartalmazzák. A gyógyszerkészítmények sterilizálva is lehetnek és/vagy azok segédanyagokat, mint pl. konzerválószereket, stabilizálószereket, nedvesítőszereket és/vagy emulgeálószereket, továbbá oldásközvetítőket, az ozmózisnyomás szabályozása céljából sókat és/vagy puffereket is tartalmazhatnak. A jelen találmány szerinti gyógyszerkészítmények kívánt esetben farmakológiailag hatásos további anyagokat is tartalmazhatnak. A gyógyszerkészítményeket önmagában véve ismert módon, példának okáért a szokásos keverési, granuláló, drazsírozó, oldó és liofilizáló eljárásokkal állítjuk elő. A készítmények kb. 0,l%-100%, különösen kb. 1%-kb. 50% hatóanyagot tartalmaznak, a liofilizált készítmények hatóanyag-tartalma 100%-ig terjedhet.

Az (1) általános képletü vegyületek felhasználása előnyösen valamilyen gyógyszerkészítmény alakjában történhet. Az adagolás többféle tényezőtől, így az alkalmazás módjától, a kezelendő egyed fajtájától, annak életkorától és/vagy egyéni állapotától függ. Körülbelül 70 kg testtömegü melegvérűek ke8 zelésére a napi dózis orális alkalmazás esetén kb. 1kb. 50 mg/kg, mimellett az egyszeri dózis kb. 1- kg. 25 mg/kg. A napi dózis ennélfogva előnyösen kb. 0,070 g- kb. 3,5 g között van.

Az alábbi példák a találmány közelebbi bemutatására szolgálnak. A hőmérsékleti adatokat Celsiusfokokban adjuk meg.

1. példa

73.5 g (0,25 mól) l-(o-fluor-benzil)-lH-l,2,3triazol-4,5-dikarbonsav-dimetil-észtert feloldunk 1000 ml metanolban. Az oldatot egy autoklávban 250 g ammóniával megnyomatjuk, majd a reakcióelegyet 24 órán át 100 °C hőmérsékleten tartjuk. Ezt követően lehűtjük, a kikristályosodott terméket leszívatjuk, metanollal mossuk és dioxán-toluolelegyből átkristályosítjuk. Ilyen módon l-(o-fluorbenzil)-lH-l,2,3-triazol-4,5-dikarboxamidot kapunk, melynek olvadáspontja: 197-199 ’C.

A kiindulási anyagot például az alábbiak szerint lehet előállítani:

41.5 g (0,275 mól) o-fluor-benzil-azid 50 ml toluollal készített oldatát 90 ’C-ra felmelegítjük és hozzácsepegtetünk 500 ml toluolban oldott 40 g (0,282 mól) acetilén-dikarbonsav-dimetü-észtert. Az elegyet további 5 órán át 90 ’C hőmérsékleten tartjuk, majd a toluolt lehajtjuk és az elegy kihűlése után kikristályosodott anyagot leszivatjuk. Dietil-éter — petroléter (1:1) elegyből végzett átkristályosítással megkapjuk az l-(o-fluor-benzil)-lH-l,2,3-triazol4,5-dikarbonsav-dimetil-észtert, melynek olvadáspontja: 49-51 ’C.

2. példa

59g (0,26mól) l-(o-fluor-benzil)-lH-l,2,3-triazol-4-karbonsavat 300 ml kén-diklorid-oxiddal (tionilklorid) egy óra hosszat visszafolyatás közben forralunk. Ezután a kén-diklorid-oxid feleslegét vákuumban ledesztilláljuk, majd a visszamaradt l-(ofluor-benzil)- ÍH-1,2,3 -tríazol-4-karbonsav-klori dót 500 ml toluolban oldjuk és ezt az oldatot 510 ’C-on 500 ml tömény vizes ammóniaoldatba csepegtetjük. A kivált terméket leszivatjuk, vízzel mossuk és etanolból átkristályosítjuk. Ilyen módon 1(o-fluor-benzil)-lH-l,2,3-triazol-4-karboxamidot kapunk, melynek olvadáspontja: 220-222 ’C.

A kiindulási anyagot például az alábbiak szerint lehet előállítani:

g(0,33 mól) o-fluor-benzil-azid és 23,1 g(0,33 mól) propinsav 400 ml toluollal készített oldatát 24 órán át 70 ’C-on keverjük. Ezután az elegyet szobahőmérsékletre lehűtjük, a kivált terméket leszívatjuk és azt előbb toluollal, majd dietil-éterrel mossuk. így megkapjuk az l-(o-fluor-benzil)-lH-l,2,3triazol-4-karbonsavat, amely 151 ’C-on (bomlás közben) olvad.

3. példa

2,6-Dinuor-benzil-azidból és acetilén-dikarbonsav-dimetil-észterből indulunk ki és az 1. példában leírtakkal analóg módon járunk el. így az 1 -(2,6-difluor-benzil)-lH-l,2,3-triazol-4,5-dikarbonsav-di metil-észter köztiterméken keresztül (olvadáspontja: 62-65 ’C) l-(2,6-difluor-benzil)-lH-l,2,3-triazol-4,5-dikarboxamidot kapunk, melynek olvadás5

-5HU 203327Β pontja (metanolból végzett kristályosítás után): 203-205°C.

4. példa

2,6-Difluor-benzil-azidból indulunk ki és a 2. 5 példában leírtakkal analóg módon járunk el. így 1 (2,6-difluor-benzil- ÍH-1,2,3 -triazol-4-karbonsav on keresztül (a vegyület olvadáspontja acetonitrilből végzett kristályosítás után 160-162 ’C, bomlás közben) l-(2,6-difluor-benzil)-lH-l,2,3-triazol-4- 10 karboxamidot kapunk, melynek olvadáspontja (etanolból kristályosítva): 237-240 ’C.

5. példa

Az 1 -4. példában leírtakkal analóg módon a kö- 15 vetkező vegyületeket állíthatjuk elő:

l-(2,3-difluor-benzil)-lH-l,2,3-triazol-4-karboxamid, l-(2,4-difluor-benzil)-lH-l,2,3-triazol-4-karboxamid ésl-(2,5-difluor-benzil)-lH- 1,2,3-triazol- 20

4-karboxamid.

6. példa l-(6-Klór-2-fluor-benzil)-lH-l,2,3-triazol-4karbonsavból indulunk ki és a 2. példában leírtakkal 25 analóg módon járunk el. így termékül l-(6-klór-2fluor-benzil)-lH-l,2,3-triazol-4-karboxamidot kapunk, melynek olvadáspontja (jégecetből kristályosítva): 274-276’C.

A kiindulási vegyűletet például az alábbiak sze- 30 rint lehet előállítani:

g (0,678 mól) 6-klór-2-fluor-toluol, 91,5 g (0,678 mól) kén-diklorid-dioxid (szulfúriIklorid) és ,„1 g dibenzoil-peroxid elegyét 3 órán át 100110 ’C hőmérsékleten keverjük, majd desztilláljuk, 35 így 6-klór-2-fluor-benzil-kloridot kapunk; Fpis=

78-82’C.

400 ml dimetil-szulfoxidban felszuszpendálunk 47 g (0,722 mól) nátrium-azidot, majd a szuszpenzióhoz 20-40 ’C hőmérsékleten 123 g (0,687 mól) 6- 40 klór-2-fluor-benzil-kloridot csepegtetünk. Az elegyet 4 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 1 liter jeges vízzel hígítjuk és ciklohexánnal extraháljuk. Az oldószer ledesztülálása után kapott maradékot desztillációnak vetjük alá és így 6-ldór-2-fluor- 45 benzíl-azidot kapunk; Fp 15= 99-100 ’C.

300 ml toluolban levő 27,5 g (0,15 mól) 6-klór-2fluor-benzil-azidot és 10,5 g (0,15 mól) propinsavat 3 órán át 90 ’C hőmérsékletre melegítünk. Ezután az elegyet lehűtjük, a kristályokat leszivatjuk és 50 azokat acetonitrilből átkristályosítjuk. így megkapjuk az l-(6-klór-2-fluor-benzil)-lH-l,2,3-triazol4-karbonsavat, amely 182 ’C-on (bomlás közben) olvad.

7. példa

6-Klór-2-fluor-benzil-azidból és acetilén-dikarbonsav-dimetil-észterből indulunk ki és az 1. példában leírtakkal analóg módon járunk el. így az l-(6klór-2-fluor-benzil)- ÍH-1,2,3-triazol-4,5-dikarb 60 onsav-dimetil-észter-köztiterméken keresztül (olvadáspont 88-90 ’C) l-(6-kIór-2-fluor-benzll)-lHl,2,3-triazol-4,5-dikarboxamidot kapunk, amelynek olvadáspontja (jégecetből kristályosítva): 214—

216’C. 65

8. példa i

2,5-Dífluor-benzil-azidból (Fpis- 82-84 ’C) indulunk ki és az 1. példában leírtaldtal analóg módon járunk el. így az l-(2,5-difluor-benzil)~lH-l,2,3triazol-4,5-dikarbonsav-dimetil-észter-köztiterm éken keresztül l-(2,3-difluor-benzil)-lH-l,2,3-triazol-4,5-dikarboxamidot kapunk, melynek olvadáspontja (dioxán-toluol-elegyből kristályosítva):

191-192’C.

9. példa ,

2,4-Difluor-benzil-azidból (Fpi 5- 80-83 ’C) in- ) dulunk ki és az 1. példában leírtakkal analóg módon j járunk el. így az l-(2,4-difluor-benzil)-lH-l,2,3- j triazol-4,5-dikarbonsav-dimetil-észter-köztitenn éken keresztül (ennek olvadáspontja ciklohexánból * végzett kristályosítás után: 75-76 ’C) l-(2,4-diflu- ;

or-benzil)-lH-l,2,3-triazol-4,5-dikarboxamidot kapunk, melynek olvadáspontja (dioxán-toluol ’ !

elegyből kristályosítva): 183-185 ’C.

10. példa

2,3-Difluor-benzil-azidból és acetílén-dikarbonsav-dimetil-észterből indulunk ki és az 1. példában leírtakkal analóg módon járunk el. így l-(2,3-difluor-benzil)-lH-l,2,3-triazol-4,5-dikarbonsav-dim etil-észter-köztiterméken keresztül l-(2,3-difluor- ' benzil)-lH-l ,2,3-triazol-4,5-dikarboxamidot kapunk, melynek olvadáspontja (etü-acetát—benzolelegyből kristályosítva): 183-185 ’C. '

11. példa l-(2,6-Difluor-benzil)-5-metil-lH-l,2,3-triazo '

1-4-karbonsavból indulunk ki és a 2. példában leírt eljárással 1 -(2,6-difluor-benzil)-5-metil- ÍH-1,2,3triazol~4-karboxamidot kapunk. A vegyület olvadáspontja (metanolból kristályosítva): 208-210 ’C.

A kiindulási anyagot az alábbiak szerint állítjuk ^! elő:

ml alkoholban feloldunk 2,53 g (0,11 mól) nátriumot, majd ehhez hozzáadagolunk 60 ml alkoholban levő 16,9 g (0,1 mól) 2,6-difluor-benzil-azidot és 14,3 g (0,11 mól) acetecetsav-etil-észtert, majd ’ « az elegyet 18 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Ekkor az elegyhez 120 ml n nátrium-hidroxidoldatot adunk és a visszafolyatás közben végzett forralást még két órán át folytatjuk. Ezt követően 200 ml vízzel hígítjuk, majd hűtés közben sósavval pH» 1 értékűre megsavanyítjuk. A kivált terméket j leszivatjuk, előbb vízzel, majd éterrel mossuk, végül ?

szárítjuk. így megkapjuk az l-(2,6-difluor-benzil)- !

5-metil-lH-l,2,3-triazol-4-karbonsavat, melynek j olvadáspontja: 166-167’C. j

Ί

12. példa ;

16,9 g (0,1 mól) 2,6-difluor-benzil-azidot és 8,3 g !

(0,1 mól) but-2-in-savamidot 20 ml dioxánban 16 óránát 100 ’C-ra melegítünk. A dioxán elpárologtatása után a kívánt izomert oszlopkromatográfiás úton elválasztjuk. így l-(2,6-difb;or-bcnzil)-5-meti]-lH-l,2,3-triazol-4-karboxamidot kapunk, melynek olvadáspontja (metanolból kristályosítva):

208-210’C.

-6HU 203327Β

13. példa

2,81 g (10 mmól) l-(2,6-difluor-benzil)-lH1.2.3- triazol-4,5-dikarboxamid, 20 ml ecetsavanhidrid és 2 csepp kénsav elegyét 3 órán át 80 °C hőmérsékletre melegítjük. Elhűlés után a reakcióelegyet 100 ml vízzel 1 órán át 20-25 ’C hőmérsékleten keverjük, majd a kivált terméket leszivatjuk és azt vízzel mossuk. 75 ml metanolból végzett átkristályosítással l-(2,6-difluor-benzil)-lH-l,2,3-triazol4.5- di(N-acetil)-karboxamidot kapunk, melynek olvadáspontja: 136-138 ‘C.

14. példa

A13. példában leírtakkal analóg módon állítjuk elő az l-(2,6-difíuor-benzil)-lH-l,2,3-triazol-4(N-acetil)-karboxamidot is, ennek olvadáspontja (dioxán-toluol-elegyből kristályosítva): 205207 ’C.

15. példa

1,4 g (12,5 mmól) acetiléndikarbonsav-diamidot 60 ’C-on feloldunk 10 ml dimetil-szulfoxidban. Ehhez hozzáadunk 1,69 g (10 mmól) 2,6-difluor-benzil-azidot, majd az elegyet 80 ’C hőmérsékleten 16 órán át keverjük. Ezt követően 25 ml vízzel hígítjuk és leszivatjuk. Az anyagot 50 ml vízzel 30 percig 5060 ‘C-on keverjük, majd ismét leszivatjuk, szárítjuk és dioxán-etanol-elegyből átkristályosítjuk. Ilyen módon l-(2,6-difluor-benzil)-lH-l,2,3-triazol4.5- dikarboxamidot kapunk, melynek olvadáspontja: 203-205‘C.

16. példa

Tablettánként 50 mg l-(o-fluor-benzil)-lH1.2.3- triazol-4-karboxamid-hatóanyagot tartalmazó tablettákat az alábbiak szerint lehet előállítani:

Összetétel (10,000 tablettához) hatóanyag 500,0 g

Laktóz 500,0 g

Burgonyakeményítő 352,0 g

Zselatin 8,0 g

Talkum 60,0 g

Magnézium-sztearát 10,0 g

Szilícium-dioxid (nagy diszperzitásf okú) 20,0 g

Etanol q,s.

A hatóanyagot összekeverjük a laktózzal és 292 g burgonyakeményítővel. Ezt a keveréket a zselatin alkoholos oldatával megnedvesítjük és szitán át granuláljuk. szárítás után hozzákeverjük a burgonyakeményítő fennmaradt részét, a talkumot, a magnézium-sztearátot, valamint a nagydiszperzitású szilícium-dioxidot és a keverékből egyenként 145,0 mg súlyú és 50,0 mg hatóanyagot tartalmazó tablettákat sajtolunk. A tablettákat kisebb adagok beadásának megkönnyítése céljából kívánt esetben osztó rovátkákkal is elláthatjuk.

17. példa

Hatóanyagként 100 mg 1-(o-fluor-benzil)-1Hl,2,3-triazol-4-karboxamidot tartalmazó, lakkal bevont tablettákat az alábbiakban leírtak szerint lehet előállítani:

Összetétel (1000 tablettához) hatóanyag 100,00 g

Laktóz 100,00 g

Kukoricakeményítő 70,00 g

Talkum 8,50 g

Kalcium-sztearát 1,50 g

Hidroxi-propil-metilcellulóz 2,36 g

Sellak 0,64 g

Víz q.s.

Metilén-diklorid q.s.

A hatóanyagot összekeverjük a laktózzal és 40 g kukoricakeményítővel, majd ezt a keveréket 15 g kukoricakeményítőből meleg vízzel készített csirizzel átnedvesítjük, és ezt követően granuláljuk. A. granulátumot megszárítjuk, hozzáadjuk a megmaradt kukoricakeményítőt, a talkumot és a kalciumsztearátot és ezeket a granulátummal jól összekeverjük. Ezután a keverékből egyenként 280 mg súlyú tablettákat préselünk, majd a tablettákat a metilén-dikloridban oldott hidroxi-propil-metilcellulózzal és sellakkal történő kezelés útján lakkbevonattal látjuk el. A lakkal bevont tabletták végső súlya (tablettánként): 283 mg.

18. példa

A 16. és a 17. példában leírtakkal analóg módon az 1-15. és 19-21. példa valamelyikében ismertetett másik (I) általános képletü vegyületet tartalmazó tablettákat, illetve lakkal bevont tablettákat lehet előállítani.

19. példa

1,15 g (50 mmól) nátriumot 100 ml metanolban oldunk. Az oldathoz 7,75 g (50 mmól) 1,2,3-triazol4,5-dikarboxamidot és 10,35 g 2,6-dfluor-benzilbromidot adunk és 20 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Ezután az elegyet a kristályosodás megindulásáig a forráspont hőmérsékletén bepároljuk, hagyjuk 10 ’C-ra lehűlni és metanolból átkristályosítjuk. 1 -(2,6-difluor-benzil)-lH-l,2,3-triazol-4,5-dikarboxamidot kapunk, op.: 204-205 ’C.

20. példa

15,1 g (100 mmól) o-fluor-benzil-azid és 7,35 g (100 mmól) propinsav-amid 200 ml toluollal elkészített oldatát 24 órán át 50 ’C-on kevertet jük. Akivált terméket szobahőmérsékletre való lehűlés után leszivatjuk, és először toluollal, majd dietil-éterrel mossuk. így l-(o-fluor-benzil)-lH-l,2,3-triazol-4karboxamidot kapunk, op.: 220-222 ’C.

21. példa

2,53 g (110 mmól) nátriumot 100 ml etanolban oldunk és az oldathoz 11,1 g (110 mmól) acetecetsav-amidotés 15,1 g (100 mmól) o-fluor-benzil-azidot adunk, majd 20 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk

A kicsapódó terméket leszivatjuk és vízzel mossuk. Etanolban való kristályosítás után l-(o-fluorbenzil)-5-metil-l Η-1,2,3-triazol-4-karboxamidot kapunk. Op.: 208-210 ’C.

Claims (23)

1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK

   1. Eljárás az (I) általános képletű új 1-benzil-lH1,2,3-triazol-származékok előállítására — ebben a képletben

   Ph jelentése az egyik o-helyzetben fluoratommal és adott esetben még egy további halogénatommal helyettesített fenilcsoport;

   Rl hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, helyettesítetlen karbamoilcsoport, vagy 1-4 szénatomos alkanoilcsoporttal helyettesített karbamoilcsoport és

   R2 helyettesítetlen karbamoilcsoport, vagy 1-4 szénatomos alkanoilcsoporttal helyettesített karbamoilcsoport —, azzal jellemezve, hogy

   a) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben Rí hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkü- vagy karbamoü-csoport és Rz karbamoücsoport, valamely (Π) általános képletű vegyületet egy (ΙΠ) általános képletű vegyülettel vagy sójával és/vagy adott esetben tautomerjével — ebbe a képletben Rí 1-4 szénatomos alkil-csoport, Yi hidroxilcsoport és Y2 hidrogénatom vagy Rí hidrogénatom, karbamoil- vagy (1-4 szénatomos)-alkil-csoport, Yi és Y2 együtt egy további vegyértékkötést képvisel és R2 jelentése mindkét esetben karbamoil-csoport—reagáltatunk, vagy

   b) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben Rí és R2 jelentése karbamoilcsoport, valamely (IV) általános képletű vegyületet, ahol Z jelentése reakcióképesen észterezett hidroxilcsoport, l,2,3-triazol-4,5-dikarboxamiddal vagy ennek valamilyen sójával reagáltatunk, vagy

   c) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben Rí jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkü- vagy karbamoü-csoport és R2 jelentése karbamoü-csoport, valamely (I’) általános képletű vegyületet, ahol Rl ’ jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alküvagy -COOR3 általános képletű csoport és R2'jelentése -COOR3 általános képletű csoport, ahol R3 jelentése 1-4 szénatomos alkücsoport, vagy Rf jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkücsoport és R2’ jelentése halogén-karbamoil-csoport, ammonolízisnek vetünk alá, majd kívánt esetben egy kapott izomerelegyet komponenseire szétválasztunk és az (I) általános képletű izomert izoláljuk, és kívánt esetben egy, a fenti eljárások bármelyikével kapott (I) általános képletű vegyűletben, ahol Rí és/vagy R2 jelentése karbamoü-csoport, az Rí és/vagy R2 karbamoilcsoport — a karbamoil-csoporto(ka)t megacilezzük.

   (Elsőbbsége: 1986.04.17.)
2. 2. Az 1. igénypont szerinti c) eljárás, azzal jellemezve, hogy (I’) általános képletű vegyületet, ahol R2’ egy (1-4 szénatomos)alkoxi-karbonil-csoportot jelent és Rí hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy ugyancsak egy (1-4 szénatomos)alkoxi-karbonil-csoport, feleslegben alkalmazott ammóniával reagáltatunk, majd kívánt esetben az eljárással kapott olyan (I) általános képletű vegyületben, amelyben R2 karbamoilcsoportot jelent, és Rí hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil- vagy karbamoü-csoport, az R2 karbamoü-helyettesítőt és/vagy az Rí karbamoü-helyettesítőt 1-4 szénatomos alkanoüezőszerrel kezelve alkanoüezzük. (Elsőbbsége: 1986.04.17.)
3. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előáüítására, ahol Ph az egyik o-helyetben fluoratommal és adott esetben még egy további fluor- vagy klóratommal helyettesített fenücsoport; Rí hidrogénatomot, 1-4 szénatomos alkücsoportot, karbamoücsoportot, vagy N(1 -4 szénatomos)-alkanoü-karbaraoü-csoportot jelent és R2 karbamoücsoport vagyx N-(l-4 szénatomos)-alkanoü-karbamoü-csoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1986. 04. 17.)
4. 4. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előáüítására, ahol Ph az egyik o-helyzetben fluoratommal és adott esetben még egy fluor- vagy egy klóratommal helyettesített fenücsoport; Rí hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkücsoport vagy karbamoücsoport és R2 karbamoücsoportot jelent, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1986.04.17.)
5. 5. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás olyan (1) általános képletű vegyületek előállítására, ahol pH o-fluor-fenil-, 2,3-, 2,4-, 2,5-vagy 2,6-difluor-fenilcsoport vagy 6-klór-2-fluor-fenü-csoport; Rí hidrogénatom vagy karbamoü-csoport és R2 karbamoU-csoportot jelent, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1986.04.17.)
6. 6. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előáüítására, ahol Ph o-fluor-fenil-csoport vagy 2,6-difluor-fenil-csoport; Rí hidrogénatom vagy karbamoücsoport és R2 karbamoilcsoportot jelent, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1986.04.17.)
7. 7. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol Ph

   2.6- difluor-fenil-csopot; Rl hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkücsoport, karbamoü- vagy N-(l-4 szénatomos)-alkanoü-karbamoil-csoport és R2 karbamoücsoport vagy N-( 1 -4 szénatomos alkanoil-karbamoil-csoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1986.04.17.)
8. 8. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol Ph o-fluor-fenil, 2,5-difluor-fenü, 2,6-difluor-fenilvagy 2-klór-6-fluor-fenü-csoportot jelent; és Rí és R2 egyaránt karbamoücsoportot jelent, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1986.04.17.)
9. 9. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletü vegyületek előállítására, ahol Ph

   2.6- difluor-fenil-csoport; Rí hidrogénatomot vagy karbamoilcsoportot és R2 karbamoilcsoportot képvisel, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1985.04.18.)
10. 10. Az 1. vagy a 2. igénypont szerinti eljárás Ι-8HU 203327Β (o-fluor-benzíl)- 1H-1,2,3 -trí azol-4-karboxamid előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazzuk (Elsőbbsége: 1985.04.18.)
11. 11. Az 1. vagy a 2. igénypont szerinti eljárás 1(2,6-fluor-benzil)-lH-l,2,3-triazol-4-karboxamid előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1985.04.18.)
12. 12. Az 1. vagy a 2. igénypont szerinti eljárás 1(o-fluor-benzil)-lH-l,2,3-triazol-4,5-dikarboxam id előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1985.04.18.)
13. 13. Az 1. vagy a 2. igénypont szerinti eljárás 1í (2,6-fluor-benzil)-lH-l,2,3-triazol-4,5-dikarboxa mid előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmaz‘ zuk. (Elsőbbsége: 1985.04.18.)
14. 14. Az 1. vagy a 2. igénypont szerinti eljárás 1(6-klór-2-fluor-benzil)-lH-l,2,3-triazol-4-karboxa mid előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1985.04.18.)
15. 15. Az 1. vagy a 2. igénypont szerinti eljárás 1 -(6klór-2-fluor-fluor-benzil)-lH-l,2,3-triazol-4,5-di karboxamid előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1985.04.18.)
16. 16. Az 1. vagy a 2. igénypont szerinti eljárás 1(2,5-difluor-benzil)- 1H-1,2,3 -triazol-4,5-díkarbo xamid előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1986.04.17.)
17. 17. Az 1. vagy a 2. igénypont szerinti eljárás 1(2,5-difluor-benzil)-1 Η-1,2,3 -triazol-4-karboxamid előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1986.04.17.)
18. 18. Az 1. vagy a 2. igénypont szerinti eljárás 1(2,6-difluor-benzil)-lH-l,2,3-triazol-4-(N-acetil) -karboxamid előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1986.04.18.)
19. 19. Az 1. vagy a 2. igénypont szerinti eljárás 1(2,6-difluor-benzil)-lH-l,2,3-triazol-4,5-di-(N-a cetil)-karboxamid előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1986.04.17.)
20. 20. Az 1. vagy a 2. igénypont szerinti eljárás 1(2,3-difluor-benzil)-lH-l,2,3-triazol-4,5-karboxa mid előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1986.04.17.)
21. 21.19. Az 1. vagy a 2. igénypont szerinti eljárás 1 -(2,4-difluor-benzil)- 1H-1,2,3-triazol-4,5-karbo xamid előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1986.04.17.)
22. 22. Eljárás antikonvulzív hatású gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely az 1-5., a 7., 8. és a 16-21. igénypontok bármelyike szerint előállított (I) általános képletű vegyületet, amelyben a helyettesítők jelentése az 15., 7., 8. vagy a 16-21. igénypontok bármelyikében meghatározott, ismét módon, egymagában, vagy a gyógyszerkészítmények előállításánál szokásosan használt hordozóanyagokkal, kötőanyagokkal, csúsztatószerekkel és egyéb segédanyagokkal, adott esetben más, hasonló hatású, de nem szinergetikus gyógyszer-hatóanyagokkal kombinálva gyógyszerkészítményekké, így tablettákká, kapszulázott készítményekké, pilulákká, kúpokká, emulziókká, injekciós úton beadható oldatokká, inhalációs úton beadható oldatokká vagy egyéb ismert gyógyszeralakokká készítünk ki. (Elsőbbsége: 1986.04.17.)
23. 23. El járás antikonvuzív hatású gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely a 6. vagy a 9-15. igénypontok bármelyike szerint előállított (I) általános képletű vegyületet, amelyben a helyettesítők jelentése a 6. vagy a 9-15. igénypontok bármelyikében meghatározott, ismét módon, egymagában, vagy a gyógyszerkészítmények előállításánál szokásosan használt hordozóanyagokkal, kötőanyagokkal, csúsztatószerekkel és egyéb segédanyagokkal, adott esetben más, hasonló hatású, de nem szinergetikus gyógyszer-hatóanyagokkal kombinálva gyógyszerkészítményekké, így tablettákká, kapszulázott készítményekké, pilulákká, kúpokká, emulziókká, injekciós úton beadható oldatokká, inhalációs úton beadható oldatokká vagy egyéb ismert gyógyszeralakokká készítünk ki. (Elsőbbsége: 1985.04.18.)