KR910009200B1 - 아졸계 디옥솔란 유도체의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

내용 없음.

Description

[발명의 명칭]
아졸계 디옥솔란 유도체의 제조방법
[발명의 상세한 설명]
본 발명은 아졸계 디옥솔란 유도체의 제조방법에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 하기 일반식(I)의 화합물 또는 항진균제로서 유용한 그의 산 부가염의 제조방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
(식중, Az은 이미다졸릴 또는 트리아졸릴 ; R은 C1∼C5알킬, 또는 할로겐, C1∼C5알킬 및 C1∼C5알콕시에서 선택된 1 내지 3원에 의해 임의로 치환된 페닌 ; X1및 X2각각은 수소, 할로겐, C1∼C5알킬 또는 C1∼C5알콕시 ; Y는 C=O, C=S, S=O, 또는 R1-C-R2; 및 R1및 R2각각은 수소 또는 C1∼C5알킬이거나, 또는 서로 결합하여 C4∼C6알킬렌을 형성할 수 있다.)
상기 정의에서 사용된 용어의 의미를 하기에 설명한다 ; C1∼C5알킬은 예를들면 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, t-부틸, 및 펜틸을 포함하며, C4∼C6알킬렌은 테트라메틸렌, 펜타메틸렌, 또는 헥사메틸렌을 포함하고 ; C1∼C6알콕시는 예를들면 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시 및 펜틸옥시를 포함하고 ; 할로겐은 플루오르, 염소, 브롬 및 요오드를 포함하고 ; Az로 표시된 트리아졸릴은 1H-1,2,4-트리아졸-1-일 및 4H-1,2,4-트리아졸-4-일을 포함한다.
케토코나졸(미합중국 특허 제4,144,346호 및 제4,223,036호)은 이미 유럽 및 미합중국에서 경구용 항진균제로 실질적으로 사용된 반면, 간 기능 장해와 같은 그의 역반응이 보고됐다. 또한 일부 아졸계디옥솔란 유도체가 제시되었으나 그의 유용성은 주로 농업용 살균제[영국 미심사 특허 공보 제2,095,236호 및 제2,124,208호]에 관한 것이다. 본 발명자들은 신규의 아졸계디옥솔란 유도체(I)이 경구 투여될때 높은 항진균 활성을 나타낸다는 것을 발견했다.
목적 화합물(I)은 하기의 반응순서에 따라 제조된다.
Figure kpo00002
(식중, Az,R,X1,X2및 Y는 각각 상기의 정의와 동일함)
목적 화합물(I)은 출발물질(II)와 환화제를 반응시킴으로써 제공될 수 있다. 환화제의 예는 1,1′-카르보닐디이미다졸 또는 1,1′-티오카르보닐디이미다졸과 같은 이미다졸류 ; 티오닐 클로라이드 또는 티오닐브로마이드와 같은 티오닐 할로겐화물류 ; 포스켄 또는 티오포스겐과 같은 포스겐류 ; 옥살릴 클로라이드 ; 브로모 클로로메탄 또는 디브로모메탄과 같은 디할로메탄 ; 에틸 클로로카르보네이트 또는 페닐 클로로카르보네이트와 같은 할로카르본산 에스테르, 및 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 더에틸 케톤, 에틸 프로필 케톤, 디프로필 케톤, 시클로펜타논, 시클로헥사논 또는 시클로헵타논/그의 디메틸 케탈과 같은 케톤들이다. 케탈(I):(Y=R1-C-R2; R1, R2=C1∼C3알킬 또는 함께 결합한 C4∼C6알킬렌)의 제조에 있어서, 반응은 염화 아연, 염화 알루미늄 또는 염화칼슘과 같은 루이스산 존재하에서, 사용된 용매의 비점까지 가열하면서 환화제로 케톤 및 그의 디메틸 케탈을 사용함으로써 수행될 수 있다. 필요하다면, p-톨루엔 술폰산 또는 염산과 같은 산이 가속을 위해 첨가될 수 있다. 상기의 반응은 적당한 용매(예를들면, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄, 메틸렌 클로라이드, 디메틸포름아미드, 벤젠 또는 툴루엔) 필요하다면. 염기(예를들면, 수소화 나트륨, 트리에틸아민, 피리딘, 2.6-루티던 또는 γ-피콜린)에서, 약 15℃ 내지 130℃의 온도, 바람직하기로는 실온 내지 용매의 비점에서 수행할 수 있다.
화합물(I)이 둘 또는 셋의 비대칭 탄소를 함유하기 때문에, 고전적인 방법에 의해 부분 입체 이성질체로 분리될 수 있는 부분 입체 이성질체의 흔합물로 제조될 수 있다.
출발물질(II)는, 예를들면, 하기의 반응 순서에 따라 제조할 수 있다
Figure kpo00003
(영국 특허출원 제8,404,426호)
(식중, R,X1,X2및 Y는 각각 상기의 정의와 동일함)
목적 화합물(I)의 바람직한 화합물은 하기 일반식 (I′)에 나타난다
[화학식 2]
Figure kpo00004
(식중, R은 C3∼C4알킬, 또는 1 또는 2의 할로겐 원자가 치환된 페닐 ; X1및 X2중의 적어도 하나는 할로겐 ; 및 Y는 C=O, C=S, S=O 또는 CH2이다. )
상기의 단계에서 제공된 목적 화합물(I)을 약학에서 수용하는 그의 산부가염으로 변환시킬 수 있다. 이 염을 형성할 수 있는 산의 예는 아세트산, 시트르산, 타르타르산, 말산, 숙신산, 말렌산, 푸마르산 및 메탄술폰산과 같은 유기산, 및 할로겐화 수소산, 황산 및 인산과 같은 무기산들이 있다.
목적 화합물(I) 또는 그의 염은 높은 항진균 활성을 나타내고 의학 또는 수의학용 항진균제로 유용하다.
특히, 목적 화합물(I)은 경구 또는 주사용 항진균제로 유용하다.
목적 화합물(I) 또는 그의 약학적으로 수용되는 산부가염을 내용 또는 외용의 투약 형태로 단독 또는 첨가제 (예, 담체, 부형제, 희석제, 분산제 등등)와 함께 사용할 수 있다.
상기의 약제 형태는 용액, 현탁액, 분제, 환제, 과립제, 캡슐, 정제, 주사제, 연고, 링크제, 좌제 등등을 포함하며 상기의 제조물은 공지의 제제 방법으로 제조될 수 있다. 본 화합물(I)을 성인 한 사람에게 1일당 약 10∼2,000mg의 양을 경구 투여할 수 있다. 또한, 목적 화합물(I) 또는 그의 산부가염은 과수, 벼, 밀, 목화, 옥수수, 콩 등등과 같은 작물에 농업용으로 사용될 때 살균제로 기대할 수 있다.
본 발명을 하기의 실시예로 상세히 설명하겠다.
[실시예 1]
Figure kpo00005
500mg의 2-(2,4-디클로로페닐)-1-(4-플루오로페닐)-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-1,2-프로판디올, 530mg의, 1′-카르보닐디이마다졸 및 10m1의 무수 클로로포름을 혼합하여 1시간 동안 환류 가열한다. 반응 혼합물에 물을 첨가시키고, 클로로포름 층을 분리시켜, 무수 황산나트륨으로 탈수시키고 농축시킨다. 잔류물을 실리카겔의 컬럼에 크로마토그래피하고, 메틸렌 클로라이드 및 메탄올의 혼합물(100 : 0∼98 : 2v/v)로 용출시킨다. 용출액을 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트-이소프로필 에테르로 결정화시켜 420mg의 4-(2,4-디클로로페닐)-5-(4-플루오로페닐)-2-옥소-4-(1H -1,2,4-트리아졸-1-일 ) 메틸-1,3-디옥솔란을 융점 191∼192℃의 결정으로 얻는다. 수율 : 78.7%.
원소분석 : C18H12N3O3Cl2F
계산치(%) : C ; 52.95, H ; 2.96, N ; 10.29, Cl ; 17.37, F ; 4.65
설측치(%) : C ; 53.35, H ; 3.15, N ; 10.42, Cl ; 17.34, F ; 4.84.
Figure kpo00006
Figure kpo00007
[실시예 2∼15]
하기의 출발물질(II′)를 실시예 1과 같은 방법으로 1,1′-카르보닐디이미다졸과 반응시켜 상응하는 목적 화합물(Ia)를 얻는다.
Figure kpo00008
Figure kpo00009
Figure kpo00010
주:표 중의 약어는 각각 하기의 뜻을 갖는다. Ph(페닐), Pr(n-프로필), i-Pr(이소프로필), Bu(n-부틸).
[실시예 16]
Figure kpo00011
400mg의 2-(2,4-디클로로페닐)-1-(4-플루오로페닐)-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-1,2-프로판디올 및 430mg의 트리에틸아민을 20ml의 무수 클로로포름에 용해시킨 용액에 532mg의 옥살릴 클로로라이드 및 2ml의 무수 클로로포름의 용액을 빙냉하에서 소량씩 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 빙수 및 탄산수소나트륨 수용액과 혼합시키고 메틸렌 클로라이드로 추출시킨다. 유기층을 물로 세척시키고, 무수 황산 나트륨으로 탈수시켜 농축시킨다. 잔류물을 실리카겔의 컬럼에 크로마토그래피하고, 벤젠-에틸 아세테이트(1:1v/v)로 용출시킨다. 용출액을 농축시키고, 생성 잔류물을 에틸 아세테이트-이소프로필 에테르로 결정화시켜, 219mg의 4-(2,4-디클로로페닐)-5-(4-플루오로페닐)-2-옥소-4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸-1,3-디옥솔란을 융점 190∼19℃의 결정으로 얻는다. 수율 : 51.3%.
[실시예 17∼24]
하기 출발 물질(II)를 실시예 16과 같은 방법으로 옥살릴 클로라이드와 반응시켜 상응하는 목적 화합물(Ib)를 얻는다.
Figure kpo00012
Figure kpo00013
주 : 1)표 중의 약어는 각각 하기의 뜻을 갖는다.
Im(1H-1,4-이미다졸-1-일), Tr(1h-1,2,4-트리아졸-1-일).
2)실시예 17에서 A 및 B사이의 관계는 서로 부분 입체 이성질체이다.
3)실시예 17A에서 수율은 출발디올의 한 부분 입체 이성질체 (융점 110∼111℃)를 사용할 때의 수율을 뜻하며, 실시예 17B에서 수율은 다른 부분입체 이성질체(융점 149∼151℃)를 사용할 때의 수율을 뜻한다.
4)실시예 19 및 실시예 24의 화합물들 사이의 관계는 실시예 17에서 처럼 서로 부분 입체 이성질체이다.
[실시예 25]
Figure kpo00014
400mg의 2-(2,4-디클로로페닐)-1-(4-플루오로페닐)-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-1,2-프로판디올 및 127mg의 트리에틸아민을 20ml의 무수 클로로포름에 용해시킨 용액에 150mg의 티오닐 클로라이드 및 1.5ml의 무수 클로로포름 용액을 빙냉하에서 소량씩 첨가시키고, 혼합물을 실온에서 30분간 교반시킨다. 반응 혼합물에 빙수 및 탄산수소 나트륨 수용액을 혼합시키고, 메틸렌 클로라이드로 추출시킨다. 유기층을 물로 세척시키고, 무수 황산 나트륨으로 탈수시키고, 농축시킨다. 잔류물을 실리카겔의 컬럼에 크로마토그래피하고 벤젠-에틸 아세테이트(1:1 v/v)로 용출시킨다. 첫 용출액을 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트-이소프로필 에테르로 결정화시켜, 158mg의 4-(2,4-디클로로페닐)-5-(4-플루오로페닐) -4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸-1,3,2-디옥사티오란-2-옥시드(융점 170∼ 171℃)를 결정으로 얻는다. 수율 : 35.3%.
원소분석 : C17H12N3O3Cl2SF
계산치(%) : C ; 47.68, H ; 282, N ; 9.81, Cl ; 16.55, S ; 7.49, F ; 4.44
실측치(%) : C ; 47.55, H ; 2.96 ; N ; 9.84, Cl ; 16.51, S ; 7 61, F ; 4.73
Figure kpo00015
Figure kpo00016
후속의 용출액을 농축시키고, 잔류물을 메탄올로 결정화시켜 134mg의 상기 생성물의 부분입체 이성질체(융점 237∼239℃)를 결정으로 얻는다. 수율 : 29.9%.
원소분속 : C17H12N3O3Cl2SF
계산치(%) : C : 47.68, H ; 2.82, N ; 9.81, Cl16.55, S ; 7.49, F ; 4.44.
실측치(%) : C : 47.53, H ; 2.96, N ; 9.71, Cl : 16.45, S ; .61, F ; 4.67.
Figure kpo00017
[실시예 26∼29]
하기의 출발물질(II)를 실시예 25에서와 같은 방법으로 티오닐 클로라이드와 반응시켜 상응하는 목적 화합물 (Ic)를 얻는다.
Figure kpo00018
Figure kpo00019
[실시예 30]
[반응식 9]
Figure kpo00020
500mg의 2-(2.4-디클로로페닐)-1-(4-플루오로페닐)-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일) -1,2-프로판디을 및 700mg의 1,1′-티오카르보닐디이미다졸을 10ml의 무수 클로로포름에 용해시킨 용액을 1시간동안 환류가열시킨다. 반응 혼합물에 빙수를 첨가하고, 클로로포름으로 추출시킨다. 클로로포름층을 물로 세척시키고, 무수 환산 나트륨으로 탈수시켜 농축시킨다. 잔류물을 실리카겔의 컬럼에 크로마토그래피하고 벤젠-에틸 아세테이트(4:1v/v)로 용출시킨다. 목적 화합물을 함유하는 용출물을 합하여 농축시킨다. 잔류물을 이소프로필 에테르로 세척시켜, 결정 물질을 얻는다. 결정을 에틸아세테이트-이소프로필 에테르로 재결정화시켜 360mg의 4-(2,4-디클로로페닐)-5-(4-플루오로페닐)-2-티옥소-4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸-1,3-디옥솔란(융점. 169∼170℃)을 얻는다. 수율 : 64.9%.
Figure kpo00021
원소분석 : C18H12N3O2Cl2FS
계산치(%) : C ; 50.96, H ; 2.85, N ; 9.90, Cl ; 16.71, F ; 4.48, S ; 7.56
실측치(%) : C ; 50.91, H ; 2.98, N ; 9.97, Cl ; 16.51, F ; 4.77, S ; 7.69
Figure kpo00022
[실시예 31]
Figure kpo00023
500mg의 2-(4-클로로페닐)-1-(2,4-디플로로페닐)-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-1,2-프로판디올을 5ml의 무수 디메틸포름아미드에 용해시킨 용액에 빙냉하에서 수소화 나트륨의 50% 광물성 기름 분산액 180mg을 첨가시킨다. 5분후에 490mg의 브로모 클로로메탄을 흔합물에 가하고 50℃에서 1시간 동안 반응시킨다. 반응 혼합물을 빙수와 혼합시키고, 에테르와 함께 흔든다. 에테르 층을 물로 세척시키고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고 농축시킨다. 잔류물을 실리카겔의 컬럼에 크로마토그래피하고, 3% 메탄올-메틸렌 클로라이드로 용출시킨다. 용출액을 농축시키고 잔류물을 에틸 아세테이트로 결정화하여 280mg의 4-(4-클 결정으로 얻는다. 수율은 54%이다. .
[실시예 32-38]
출발물질(II)를 실시예 31과 같은 방법으로 브로모 클로로메탄과 반응시켜 상응하는 목적 화합물(Id)를 얻는다.
Figure kpo00024
Figure kpo00025
주 : 실시예 32A에서 수율은 출발 디올의 한 부분입체 이성질체(융점 110-111℃)를 사용할 때의 수율이고, 실시예 32B에서 수율은 다른 부분입체 이성질체(융점 149∼151℃)를 사용할 때의 수율이다.
[실시예 39]
Figure kpo00026
20m1의 아세톤 및 1ml의 디메틸포름아미드의 혼합물에 용해시킨 500mg의 2-(4-클로로페닐)-1-(2,4-디클로로페닐)-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-1,2-프로판디올의 용액에 2ml의 2, 2-디메톡시프로판, 100mg의 P-톨루엔 술폰산 및 약 50mg의 염화 아연을 첨가시키고, 생성 혼합물을 68시간 동안 환류시킨다. 반응 혼합물을 냉 탄산수소나트륨 수용액에 부어 넣고, 혼합물을 메틸렌 클로라이드와 함께 흔들어 준다. 유기층을 물로 세척시키고, 무수 황산나트륨상에서 건조시켜 농축시킨다. 잔류물을 실리카겔의 컬럼에 크로마토그래피하고, 벤젠 및 에틸 아세테이트(1:1 v/v)로 용출시킨다. 용출액을 농축시키고, 잔류물을 이소프로필 에테르로 세척시켜 110mg의 4-(4-클로로페닐)-5-(2,4-디클로로페닐)-2,2-디메틸-4- (1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸-1,3-디옥살란을 융점 141∼142℃의 결정으로 얻는다. 수율은 20%이다.
[실시예 40]
Figure kpo00027
2ml의 벤젠 및 1ml의 디메틸 포름아미드의 혼합물에 용해시킨 400mg의 2-(4-클로로페닐)-1-(2,4-디클로로페닐)-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-1,2-프로판디올의 용액에 300mg의 시클로헥사논, 2ml의 시클로헥사논 디메틸케탈, 80mg의 P-톨루엔 술폰산 및 약 40mg의 염화 아연을 첨가시키고, 생성 혼합물 68시간 동안 환류시킨다. 반응 혼합물을 실시예 39와 같이 처리시켜, 생성물을 이소프로필 에테르에 용해시키고 옥살산과 혼합시킨다. 침전물을 에틸 아세테이트로 결정화시켜 200mg의 2-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다클로로페닐)-3-(1H -1,2,4-트리아졸-1-일)-1,2-프로판디올 시클로헥실리덴 케탈 옥살레이트를 융점 180∼181℃ (분해)의 결정으로 얻는다. 수율은 35%이다.
[실시예 41]
1ml의 무수 피리딘에 용해시킨 500mg의 1-(4-클로로페닐)-2-(2,4-디클로로페닐) -3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일) -1,2-프로판디올의 용액에 300mg의 페닐 클로로 카르보네이트를 첨가시키고, 생성혼합물을 실온에서 18시간 동안 반응시킨다. 반응 혼합물을 탄산수소 나트륨 수용액과 혼합시키고, 메틸렌 클로라이드와 함께 흔들어준다. 유기층을 물로 세척시키고, 무수 황산 나트륨상에서 건조시켜 농축시킨다.
잔류물을 실리카겔의 컬럼에 크로마토그래피하고, 2% 메탄을 메틸렌 클로라이드와 함께 용출시킨다. 용출액을 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트-이소프로필에테르로 결정화시켜 466mg의 5-(4-클로로페닐)-4-(2,4-디클로로페닐)-2-옥소-4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸-1,3-디옥살란을 융점 178-179℃의 결정으로 얻는다. 수율은 87%이다.
[실시예 42]
실시예 41중 페닐 클로로카르보네이트를 에틸 클로로카르보네이트로 대치하여 반응을 수행한다. 생성물을 에틸 아세테이트 이소프로필 에테르로 결정화시켜 동일 생성물을 얻는다. 수율은 50%이다.
하기의 실험에 사용된 화합물의 번호는 각 실시예의 번호에 상응한다.
[실험예 1]
[트리초피톤 아스테로이드에 대한 항진균성 시험]
시험관내 항진균성 시험에서 트리초피톤 아스테로이드(Trichophyton asteroides)에 대한 각 시험 화합물의 최소 억제 농도(MIC, μg/ml)를 하기에 나타낸다. 사브로오드의 덱스트로오스 브로스*를 배양 배지로 사용한다.
*토타니외 다수, J.Med.Chem., 24, (12) 1492(1981)
Figure kpo00028
[실험예 2]
[칸디다 알비칸스에서 균계의 형성에 대한 억제시험]
이글 MEN 브로스(니산 2, 니스이 세이야꾸 가브시끼가이샤)에 20% 소혈청을 첨 가시키고 1×106세포/ml(최종 종균크기)의 비율로 칸디다 알비칸스(Candida albicans) KE-2 이스트 세포를 접종시키고 각 시험 화합물을 2배 계열 희석법으로 거기에 첨가시킨다. 37℃에서 18시간 동안 배양한 후에, 계열 희석의 각유기체를 슬라이드 유리 위에 문지르고 고정시켜 기엠사의 염색법으로 염색시키고 균계의 발생율을 현미경으로 관찰한다. 균계의 형성을 억제할 수 있는 최소 농도를 균계 형성에 대한 화합물의 억제농도로 간주한다.
Figure kpo00029
[실험예 3]
[생쥐의 실험적 칸디다 감염증에 대한 치료 효과]
칸디다 알비칸스 KE-2를 28℃에서 48시간동안 사브로오드의 덱스트로오스 한천에서 배양시키고, 생성 배양액을 사브로오르의 덱스트로오스 브로스에 현탁시킨다. 생성세포(5×105)를 Jcl-ICR 암컷 생쥐(생후 4주. 체중 18-20g)의 꼬리에 정맥내 투여시킨다. 2% 아라비아 고무에서 현탁된 각 시험 화합물을 5일 동안 하루에 두번씩 복용량 25mg/kg씩을 경구 투여시킨다 : 첫째날은, 시험 화합물을 두 번, 즉, 감염 직후 및 감염 2시간 후에 투여시킨다. 둘째날 이후, 각각 전날의 투여 후 24시간만에 투여시킨다. 감염 후, 대조군에는 어떤 시험 화합물도 투여하지 않는다. 대조군 및 시험 화합물이 투여된 시험군으로 8마리의 생쥐를 사용한다. 치료 효과는 감염된 날로부터 15일째날에 생존율로 계산한다 :
결과는 하기에 나타낸다.
Figure kpo00030

Claims (2)

  1. 하기 일반식(II)로 표시되는 화합물을 0 내지 150℃의 온도로 용매중에서 환화제와 반응시킴을 특징으로 하는 하기 일반식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그의 산 부가염의 제조방법.
    Figure kpo00031
    (식중, Az은 이미다졸 또는 트리아졸릴 ; R은 C1∼C5알킬, 또는 할로겐, C1∼C5알킬 및 C1-C5알콕시에서 선택된 1 내지 3원에 의해 임의로 치환된 페닐 ; X1및 X2각각은 수소, 할로겐, C1∼C5알킬 또는 C1∼C5알콕시 ; Y는 C=O, C=S, S=O 또는 R1-C-R2; 및 R1및 R2각각은 수소, C1∼C3알킬, 또는 함께 결합하여 C4∼C6알킬렌을 형성할 수 있다.)
    Figure kpo00032
    (식중, Az,R,X1및 X2각각은 상기에서 정의된 바와 동일)
  2. 제1항에 있어서, 환화제가 디할로메탄, 할로카르본산 에스테르, 케톤/그의 디메틸케탈, 티오닐할라이드, 1,1′-카르보닐디이미다졸, 옥살릴클로라이드, 포스겐, 1,1′-티오카르보닐디이미다졸, 및 티오포스겐 중에서 선택됨을 특징으로 하는 방법.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4788190A (en) * 1986-12-24 1988-11-29 Schering Corporation 2,4,4-tri- and 2,2,4,4-tetra substituted-1,3-dioxolane antifungal, antiallergy compounds
DE3805376A1 (de) * 1988-02-20 1989-08-31 Basf Ag Neue azolylmethyloxirane und diese enthaltende fungizide
JPH0349799A (ja) * 1989-07-18 1991-03-04 Sanyo Electric Co Ltd 洗濯機
JPH0826012B2 (ja) * 1991-08-23 1996-03-13 呉羽化学工業株式会社 新規な１，３，２−ジオキサチオランｓ酸化物誘導体、その製造方法及びその用途
DE59310066D1 (de) * 1992-11-04 2000-08-03 Clariant Gmbh Verfahren zur Herstellung fluorierter Benzile
US5686061A (en) * 1994-04-11 1997-11-11 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Particulate contrast media derived from non-ionic water soluble contrast agents for CT enhancement of hepatic tumors
CA2139079C (en) * 1994-12-23 1996-05-28 K.S. Keshava Murthy Commercial process for the manufacture of fluconazole and intermediates useful in the manufacture thereof
IT1296926B1 (it) * 1997-12-05 1999-08-03 Zambon Spa Procedimento per la preparazione di composti ad attivita' antimicotica
KR100458866B1 (ko) * 1999-05-21 2004-12-03 한국화학연구원 1,3-디옥솔란-2-일리덴 유도체 및 그의 제조 방법

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2095236B (en) * 1981-03-18 1985-03-27 Ici Plc Heterocyclylmethyl-substituted dioxolanes and their use as fungicides
JPS58128383A (ja) * 1982-01-26 1983-07-30 Sumitomo Chem Co Ltd トリアゾ−ル系化合物、その製造法およびこれを有効成分として含有する農園芸用殺菌剤、植物生長調節剤または除草剤
EP0094167A3 (en) * 1982-05-12 1984-07-04 Fbc Limited Azolyl fungicide and plant growth regulators and compositions containing them
EP0106515B1 (en) * 1982-09-30 1988-12-28 Pfizer Limited Triazole anti-fungal agents
FI834141A (fi) * 1982-11-16 1984-05-17 Ciba Geigy Ag Foerfarande foer framstaellning av nya arylfenyleterderivat.
JPS59212491A (ja) * 1983-05-17 1984-12-01 Sumitomo Chem Co Ltd トリアゾ−ル系化合物、その製造法およびそれを有効成分とする農園芸用殺菌剤

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