JPS5998072A

JPS5998072A - トリアゾ−ル系抗真菌剤

Info

Publication number: JPS5998072A
Application number: JP58189794A
Authority: JP
Inventors: ケルヴイン・ク−パ−; ケネス・リチヤ−ドソン; ピ−タ−・ジヨン・ホウイツトル
Original assignee: Pfizer Corp; Pfizer Inc
Current assignee: Pfizer Corp; Pfizer Inc
Priority date: 1982-10-09
Filing date: 1983-10-11
Publication date: 1984-06-06
Also published as: US4505919A; DK462183D0; EP0107392A1; IE832361L; DE3377354D1; DK462183A; GR79013B; JPS6346069B2; DK169178B1; IE56055B1; EP0107392B1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】本発明は抗真函活性全もち、ヒトの真菌感染の治療に有
用な新規−＆　）　ＩＪアゾール誘導体に関する。

より詳細には本発明はヒトその他の動物の真菌感染の治
療のために経口薬および局所薬として特に有用な特定の
８−ヘテロサイクリルメチルチオ−および８−アリルメ
チルチオ−１−トリアゾリル−２−プロパツール誘導体
、ならびにこれらの化合物を含有する薬剤組成物に関す
る。

欧州特許出願第００６１８８５号明細書には一般式〔式中Ｒ１およびＲ２は同一でも異なってもよく、水素
原子、アルキル基、置換されていてもよいシクロアルキ
ル基、シクロアルキルメチル基、アルケニル基、ヘテロ
サイクリル基、アリール基またはアルアルキル基（ハロ
ゲン原子、ニトロ基、アルキル基、ハロアルキル基、ア
ルコキシ基、フェニル基、フェノキシ基、ベンジル基、
ベンジルオキシ基、ハロフェニル基またはハロアルコキ
シ基によシ置換されていてもよい）であシ、Ｒａは水素
原子、アルキル基、アルクニル基、アルキニル基、アル
アルキル基またはアシル基であシ％　Ｒ４およびＲ５は
同一でも異なってもよく、水素原子、アルキル基、アル
クニル基、または置換されていてもよいアリール基であ
り、Ｒ６およびＲ７は同一でも異なってもよく、水素原
子、アルキル基、アルケニル基またはｓｏもしくはｓｏ
！であり、Ａｚは１，２．４−もしくは１，８．４−）
リアゾール環またはイミダゾール環である〕ヲモつ広い
一群のトリアゾール化合物およびイミダゾール化合物、
ならびにそれらの異性体、酸付加塩および金属錯体か記
載されている。

これらの化合物は主として植物の殺菌剤として殺菌活性
をもち、また植物の生長ｆＡ節剤でもあると述べられて
いる。これらの化合物がカンジダ症およびヒトの皮膚糸
状菌感染の治療に有用であるという短かい式己載もある
。

本発明者らは、Ｒ”％ノｔ’、Ｒｓ、Ｒ６オよびＲ７が
Ｈであり、ＸがＳ葦たはＳＯであシ、そしてＲ２がアリ
ールメチル基でらる式（Ａ）の範囲内の例示されていな
い特定の群Ｑ化合物が意外にもヒトの抗真菌薬として特
に有効であり、この特性は前記欧州特許明細書に例示さ
れたＸがＳである唯一の化合物であるＲ２がアリールの
化合物には共有されないことを見出した。

本発明には欧州特許明細書００６１８８５号明細書の範
囲内には宮まれない対応するヘテロサイクリルメチル誘
導体もｔまれる。

従って本発明によれば、次式〔式中Ａτは１〜８個の置換基によジ置換されたフェニ
ル基（各置換基は互いに無関係に〕・ロゲン原子または
ＣＦｓである）であり、ｎは０または１であり、そしてＲはフェニル基、または１〜８個の置換基により置換さ
れたフェニル基（各置換基は互いに無関係にハロゲン原
子、ＣＦｓ、ＣｌＣ４アルコキシ基、Ｃ２−ｃ、アルコ
キシカルボニルｉｔたはＣＩ−０番アルキルチオ基であ
る）葦たは置換されていてもよい５負もしくは６員の芳
香族複素環残基である〕の化合物およびそれらの塩形の
ものが提供される。

蟻ハロゲン原子“はＦ、　Ｃ１；％１３ｒまたはＩｆ意
味する。

複素環族基には環炭素原子を介して一〇Ｂ、二基に連結
した５員もしくは６員の芳香族複素環残基が宮まれる。

詳細な例には２−イミダゾリル基、４−チアゾリル基、
３−チェニル基、２−フリル基、８−（１，２，４−）
リアゾリルｔｉ、）、５−テトラゾリル基、２−（１，
８，４−チアジアゾリル）基、２−１８−および４−ピ
リジル基および２−および４−ピリミジニル基が含まれ
る。複素環の゛置換基には１個または２個以上のノ・ロ
ゲン原子、ＣＦ３、ｃ、−Ｃ４アルキル基、Ｃ□−Ｃ４
アルコキシ基、アミノ基、モノまたはジ（Ｃｓ’Ｃａア
ルキル）アミノ基、Ｃ２−Ｃ，アルカノイルアミノ基、
水酸基またはチオ基が含まれる。

アルキル基、アルコキシ基およびアルカノイル基は適宜
直鎖であっても分枝鎖であってもよい。

本発明によれば、式（１）の化合物まｆｃはそれらの薬
学的に受容できる塩、ならびに薬学的に受容できる希釈
剤またはキャリヤー２含む薬剤組成物も提供される。

本発明によればさらに、ヒト金言む動物における真菌感
染の治療に用いられる式（１）の化合物またはそれらの
薬学的に受容できる塩が提供される。

Ａｒのための好ましい置換フェニル基はノ１０フェニル
基またはジ・・ロフエ風ル基、特にジクロルフェニル基
である。

ｎは好ましくは０である。

Ｒは好１しくは複素環族基、特に２−ピリジル基、１−
メチル゛−２−イミダゾリル基、２−アミノ−４−チア
ゾリル基または１−メチル−５−テトラゾリル基である
。

本発明の特に好ましい個々の化合物には下記のものが言
まれる。

１−（２−（２，４−ジクロルフェニル）−２−ヒドロ
キシ−８−（２−ピリジルメチルチオ）プロピル）　ｌ
　、　２．４−）リアゾール、ｌ−１２−（２，４−ジ
クロルフェニル）−２−ヒドロキシ−８−（１−メチル
−２−イミダゾリルメチルチオ）プロピル）１．２．４
−）リアゾール、１−［２−（２，４−ジクロルフェニル）−２−ヒドロ
キシ−８−（２−アミノ−４−チアゾリルメチルチオ）
プロピル）１．２．４−）リアゾールおよび１−（２−（２，４−ジクロルフェニル）−２−ヒドロ
キシ−ａ−（ｉ−メチル−５−テトラゾリルメチルチオ
）プロピル）１，２．４−）リアゾール。

式（１）の化合物は本発明によシ種々の方法で得られる
。

Ｌ　一方法においては、ｎがＯである式（１１の化合物
を次式のオキシランから次式％式％（）のチオ一ルとの反応により製造できる。上記各式におい
てＡｒおよびＲは先きに定義されたものである。

本反応はある程度反応関与体の厳密な性質に応じて種々
の条件下で行うことができる。−股に常法によジオキシ
ラン（ｎ）　ｔその遊離塩基として有機溶剤たとえばジ
オキサン中で過剰のチオール（ｌｉｔ）と共に単に加熱
することにより反応を行うことができる。還流温度で３
日間までの期間が一般に十分であるが、触媒量の希水酸
化ナトリウム溶液の添加によりしばしば収率が改善され
、反応時間が短縮される。生成物は常法によシ、たとえ
ば溶剤を蒸発させ、生成物を水と混和しうる有機溶剤に
入れ、この浴液を希水酸化すトリウムまたは炭酸カリウ
ム浴液で抽出して未反応のチオール全除去し、乾燥させ
、浴剤を蒸発させるこ（！：によ）単離および精製でき
る。所望にょジ生成物を結晶化゛よたはクロマトグラフ
ィーによりさらに精製できる。

代替法として、メタンスルホン酸塩トシてのオキシラン
およびチオールを有機溶剤たとえばＮ。

Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフラン中
で、塩基たとえば炭酸カリウムまたは水素化ナトリウム
の存在下で加熱する。６０〜８０’Ｃの温度が一般に用
いら−れ、これらの条件下で反応は一般に数時間以内に
実質的に終了する。生成物は前記により単離および精製
される。

他の変法として、オキシランをそのメタンスルホネート
塩として還流下に氷酢酸中で数時間、過剰の複素環式チ
オールと共に加熱する。

オキシラン（Ｕ）は常法により、一般に対応するケトン
（１■）ラムからジメチルスル化トリメチルスルフ１クキンニウム〃八らセト１）ミド
おのヨウ化トリメチルスルＪ（キソニウムをジメチルス
ルホキシド中の水素化ナト１ノウムｉ’ｉＪ　？ｂ　’
（’ｔｌ−に〜≦力ロセトリミドを用いる反応をマ一般
にケトン（ＩＶ）、ヨウ化トリメチルスルホキソニウム
およびセトリミドを一緒にトルエンおよび水酸化ナトリ
ウム溶液の混合物中で約１時間、約ｌＯＯ℃までで激し
く羞拌することにより外戚される。次いで生成物オキシ
ラン全常法により単離することができる。

Ａｒがオルト置換基を含まないフェニル基である場合は
、セトリミド経路を使用すべきである。

ケトン（１Ｖ）は既知の化合物であるか、または先行技
術のものと類似の方法により得ることができる。たとえ
ば２−ブロム−２’，４’−ジクロルアセトフェノン、
１．２．４−トリアゾールおよび炭酸カリウムからの２
−（ＬＨ−１．２．４−トリアゾール−ｌ−イル）　−
　２’，　４’−ジクロルアセトフェノンの製造は、英
国特許第１５１２９１８号明細書の例１に記載されてお
り、これは浴剤としてアセトニトリルを還流下に２０時
間使用する。

本発明者らはこの型の反応は一般にアセトン中で０〜２
０℃において行うことが最良であり、この場合これは一
般により短期間、たとえば４時間以下で終了すること七
見出した。

式（ＩＩＩ）のチオールは一般に既知の化合物であるか
、またはこれらは容易に得られる出発物質から通常の反
応により製造される。

２　他の合成法においては、ｎがＯである式（１）の化
合物は次式のチオールから次式Ｘ−Ｃｆ１２−Ｒ・・・・・（Ｖｌｌ）のハロゲン化物
との反応により製造できる。上記各式中ＡｒおよびＲは
先きに足義されたものでちゃ、Ｘは塩素原子、臭素原子
またはヨウ素原子である。この反応は一般に反応関与体
上−緒に不活性有機溶剤たとえばＮ、Ｎ−ジメチルホル
ムアミド中で、塩基たとえばＮａＯＨまたはに２Ｃｏ、
の存在１　　　　　下に攪拌することにより行われる。

室温で数時間の期間で一般に十分であるが、必要な場合
には反応混合物を加熱して反応を促進することができる
。

生成物は常法によシ単離および精製することができる。

式（Ｖ）のチオールは式（■）のオキシランからますチ
オール酢酸と反応させ、次いで得られた生成’Ｔ７１に
たとえばエタノール中のナトリウムエトキシドケ用いて
脱アシル化したのち塩酸で酸性化することにより製造で
きる。

式（Ｖｌ）のハロゲン化物は一般に既知の化合物である
か、または文献記載の先例に従って常法により装造でき
る。

ａ　？Ｚが１である式（１１の化合物（スルホキシド）
はｎ＝０である対応する化合物の制御された酸化によυ
製造できる。

好ましい酸化剤はｍ−クロル過安息香酸であり、スルホ
キシドを製造するｆｃめには約１尚量全使用すべきであ
る。

代表的手順においては、チオ化合物をインプロパツール
およびクロロホルム（１：　１．　ｖ／ｖ）（Ｄ混合物
に浴解し、浴液を水浴中で５℃以下に冷却ｊる。１当量
よシもわずかに少ないｍ−クロル過安息香酸を少量ずつ
数分間にわたって添加する。

次いで混合物を約２時間１に拌する。薄層クロマトグラ
フィーにより未反応の出発物質が示された場合はさらに
少量のｍ−クロル過安息香酸（合計１当量まで）を添加
する。本発明のスルホキシド類は２個の不斉中心をもち
、従って２！Ｍのジアステレオマー形で存在する。従っ
て酸化反応の生成物スルホキシド（常法により単離でき
る）は２種のジアステレオマーの混合物であろう。ジア
ステレオマーは通常極性が異なるので、所望によりこれ
らのジアステレオマー七カラムクロマトグラフィー（た
とえばシリカ上）により分離することができる。

４、複素環が置換された基を含む場合、通常の化学的転
移反応を用いて単純な誘導体および関連化合換金＃造す
ることができる。

たとえば複素環がアミノ基金含む場合、通常のアセチル
化反応（たとえばピリジン中無水酢酸全使用）を用いて
Ｎ−アセチル誘導体全製造することができる。他の転移
反応ならびにそれらの実施に必要な試薬および条件は当
業者に周知であろう。

本発明の化合物はすべて少なくとも１個の不斉中心を含
み、本発明は分割されたものおよび未分割のもの双方全
包含する。

式（１）の化合物の薬学的に受容できる酸付加塩は、無
口性の酸付加塩を形成する強酸、たとえば塩酸、臭化水
素酸、硫酸、硝酸、シュウ酸およびメタンスルホン酸か
ら形成されるものである。

塩は常法によｐ、たとえば当モル量の遊離塩基と希望す
る酸を含有するｍ＊＋混合することにより得られ、必要
な塩は不溶性の場合は濾過により、′−１：たは溶剤の
蒸発により採取される。

式（１）の化合物およびそれらの薬学的に受容できる塩
は抗真菌薬であり、ヒトを含む動物において真菌感染と
戦う際にＭ用である。たとえばこれらはヒトにおいて特
にカンジダ属（Ｃａｎｄｉｄａ）　、　　）リコフイト
ン属（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ）、　ミクロスポラム
属ＣＭｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ）またはエピデルモフィト
ン１７５４　（Ｅｐｉｄｅｒｍｏｐｈｙｔ　ｏｎ）の菌
種により起こる局所性真Ｍ感染、あるいはカンジダ・ア
ルビカンス（Ｃ，α１ｂｉｃａｎｓ）、によシ起こる粘
膜感染（たとえは口腔カンジダ症および膣カンジダ症）
の治療に有用である。これらはたとえばカンジダ・アル
ビカンス、クリプトコツカス・ネオフオルマンス（Ｃｒ
ｙｐｔｏｃｏｃｃｒｂｓ　ｎｅｏｆｏｒｒｎ、ａｎｓ）
、アスペルギルス・フミガータス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌ
ｕｓ　ｆｒｂｍｉｇａｔｕｓ）、コクシジオイデス属（
Ｃｏｃｃｉｄｉｏｉｄｅｓ）、バラコクシジオイデス属
（Ｐατａｃｏｃｃｉｄｉｏｉｄｅｓ　）、ヒストプラ
ズマ属（Ｈｉｓｔｏｐｌａｓｍα）筐たはプラストミセ
ス属（Ｂｌαｓｔｏｍｙｃｅｓ）により起こる全身性真
菌感染の治療にも用いることができる。

本化合物の抗真菌活性のインビトロ評価は、適宜な培地
においてその微生物の発育が起こらない被験化合物の最
低発育阻止濃度（ｍ、ｉ、ｃ、）ｆ測足することにより
行うことができる。実際には、それぞれ特足濃度の被験
化合物を含有する一連の寒天平板に、たとえばカンジダ
・アルビカンスの係準培養物を接イ重し、次いで各平板
全３７℃で４８時間培養する。次いで平板を真菌の発育
の有無につき検査し、適宜なｍ、ｉ　、ｃ　４ｒＸ、ｆ
記録する。この独の試験に用いられる他の微生物にはク
リプトコツカス・ネオフオルマンス、アスペルギルス・
フミガータス、トリコフィトン５７ｙｐ、　　ミクロス
ポラムｓｐｐ、　　エビテルモフイトン・フロツコサム
（Ｅ。

ｆＬｏｃｃｏｓｕ、ｍ）、コクシジオイデス・イミチス
（Ｃｌｉｗａｉ　ｔ　ｉ　ｓ　）およびトルロプシス・
グラブラータ（Ｔｏｒｒｂｌｏｐｓｉｓ　ｇｌａｂｒａ
ｔａ　）が含まれる。

本化合物のインビボ評価は、カンジダ・アルビカンスの
一菌株を接種されたマウスに一連の投与水準において腹
腔内もしくは静脈内に注射することによυ、または経口
投与するこ、：！：によジ行うことができる。活性は、
未処理グループのマウスが４８時間の観察後に死亡した
のち、処理グループのマウスが生存していることに基づ
く。本化合物が感染の致死作用に対し５０％の保＠を与
える用量水準を記録する。

人体用には式（１）の抗真菌化合物を単独で投与するこ
とができるが、一般には意図する投与経路および標準的
製剤の実務に関連して選ばれた製剤用キャリヤーとの混
合物として投与されるであろう。

たとえばデンプンもしくは乳糖などの賦形剤ｋ　’Ｊ有
する錠剤の形で、または単独でもしくは賦形剤と混合し
たカプセルもしくは小郡状態で、または雑味矯臭剤もし
くは着色剤ヲ官有するエリキシル剤もしくは懸ＩＶＡ　
７にの形でこれらを経口投与することができる。これら
を静脈内、筋肉内または皮下に非経口的に注射すること
もできる。非経口投与のためには、これら全無菌の水性
液剤の形で用いることが最良であり、これは他の物質、
たとえば液剤全血液と等張にするために十分な塩または
グルコースに’ＦＥ有していてもよい。

患者（人体）に経口および非経口投与するためには、式
（１１の抗真菌化合物の１日用量水準は、経口的または
非経口的いずれの経路で投与された場合も０．１〜１０
Ｉｎ９／に９（分割された用量で）であろう。従って本
化合物の錠剤またはカプセル剤は、適宜１回に１個また
は２個以上投与するために有効化合物５〜ないし０．５
ｔｆ＝、有するであろう。

いずれにしろ医師が個々の患者に最適と思われる実際の
用量全決定し、これはその患者の年令、体重および反応
に応じて変わるであろう。上記の用量は平均的症例の一
例であジ、もちろんこれよりも高いか捷たは低い用量範
囲が有益な個々の例もありうる。これらも本発明の範囲
内である。

あるいは、式（１）の抗真菌化合物全坐剤または膣坐剤
の形で投与づ−ることもでき、あるいはこれらをローシ
ョン、液剤、クリーム、軟こうまたは散粉剤の形で局所
的に適用するこ♂もできる。たとえばこれらをポリエチ
レングリコールまたは流動パラフィンの水性エマルジョ
ンよりなるクリームに含有させることもできる。あるい
はこれらを１〜ｌＯ％の０度で、白ろうまたは白色軟ろ
う基剤ならびに必要な安定剤および保存剤よりなる軟こ
うに含有させることもできる。

本発明の化合物は、たとえは各種のさび病、うどん粉病
およびカビを含む種々の植物病原性真菌に対しても活性
全もち、従ってこれらの化合物はこれらの病害全根絶し
、または予防するために植物および種子全処理するのに
有用である。

下記の具体例は本発明全説明するものである。

実施例Ｌ１−［８−（４−クロルベンジルチオ）−２−（２，４
−ジクロルフェニル）−２−ヒドロキシプロピル）−１
，２，４−トリアゾール２−（２，４−ジクロルフェニ
ル）−２−（ＩＲ−１，２，４−トリアゾール−１−イ
ルメチル）−オキシラン・メタンスルホネート塩（０，
８８６？、１ミリモル）、４−クロルベンジルメルカプ
タン（０，１５９ｆ、１ミリモル）および無水炭酸カリ
ウム（０，４１４ｆ、８ミリモル）を乾燥Ｎ。

Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＪ）中で７０℃にお
いて７２時間攪拌した。反応混合物を水（７０ｍ）で希
釈し、酢酸エチル（２Ｘ７０１ｎｌ）で抽出した。抽出
ｇ、ヲ合わせて蒸発させ、油状物全得た。これは放置し
たところ結晶化した。酢酸エチルおよびｎ−ヘキサンの
混合物から再結晶して、表題の化合物（０，２８Ｆ、５
８％）を得た。

融点１０６〜１０７℃。

元素分析（％）：実測値：Ｃ，５０，７４；＃、８．５６；＃、１０．１
４理論値：Ｃ，５０，＋２：Ｈ，８，’１６：Ｎ、　　
９．８０ＣｎＨｓａＣ１ｓＮｓＯ８実施例１−（２−（２，４−ジクロルフェニル）−２−ヒドロ
キシ−３−（２−ピリジルメチルチオ）プロピル）−１
，２，４−）リアゾール１−Ｌ２−（２，４−ジクロルフェニル）−２−ヒドロ
キシ−３−メルカプトプロピル−１，２゜４−トリアゾ
ール（０，５ｔ、　　１．６４ミリモル）および無水炭
酸カリウム（０，６９ｔ、５ミリモル）全−緒にＮ、Ｎ
−ジメチルホルムアミド（１０１１１１）中で債拌し、
混合物を水中で冷却した。２−クロルメチルピリジン塩
酸塩（Ｏ，Ｓ　ｔ、１．８８ミリモル）を添加し、水中
でのＨｔ拌全さらに１時間続けた。次いで反応混合物を
ジクロルメタン（５０ｍｌ）および水（５０ｍＪ）の混
合物に注入し、Ｍ機相會分離した。水相全さらに５回ジ
クロルメタンで抽出しく合計５０ａ）、有機抽出液を合
わせて硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させた。残
査會シリカ上でジクロルメタンおよびメタノール（９７
：３）の混合物により俗離するクロマトグラフィー処理
し、表題の化合物全無色ゴム状物として得た（　０．５
８　ｒ、９０％）。生成物をエーテル性塩化水素で処理
し、ジ塩酸塩・１水化物を吸湿性の白色固体として得た
。融点１８６〜１４１℃。

元素分析（Ｘ）：実測値：Ｃ，４１，９Ｔ：Ｉ−１，８，９２７Ｎ、１１
．６８理論値：Ｃ，４１，９８；Ｈ，４，１１；Ｎ、１
１．５ＣＩγ＆ｏＣ＆Ｎ４０２Ｓ実施例３〜１ａ適宜な出発物質を用いて実施例１および２に記載した一
般的方法により下記の化合物を製造した。

実施例１ｔ１−［８−（４−クロルベンジルスルフィニル）−２−
（２，４−ジクロルフェニル）−２−ヒドロキシプロピ
ル〕−１，２，４−＋−リアゾール１４８−（４−クロ
ルベンジルチオ−２−（２，４−ジクロルフェニル）−
２−ヒドロキシプロピル）−１，２，４−トリアゾール
（２，１５２，５ミリモル）をジクロルメタン（８０ｍ
ｌ）およびインプロパツール（８０ｄ）の混合物に溶解
した。溶液を攪拌し、水中で冷却した。この浴液にメタ
クロル過安息香ｒ１１＜純度８５Ｘ　；　１．０２　Ｆ
、５ミリモル）を３回に分けて５分間にわたって添加し
た。反応を室温で２４時時間性させた。ジクロルメタン
（１００ｄ）ｆｆｉ添加し、有機相を分離し、水（１０
０ｍ）中の炭酸ナトリウム（２，５ｆ　）の浴液で２回
洗浄した。次いで有機相？：硫酸マグネシウムで乾燥さ
せ、蒸発させて、２４重のスルホキシドジアステレオマ
ーの混合物全油状物として得た。これは放置すると結晶
化した。酢酸エチルから再結晶し、表題の化合物を単一
の純粋女異性体として得たＣＴＬＣ：Ｅｆ　　Ｏ，８０
ニジリカ：酢酸エチル、メタノール、水酸化アンモニウ
ム、９〇−１０：　１　）（０−８４ｒ、１５％）、融
点１９８〜１９５℃。

元素分析（％）：実測値：　Ｃ，４８，５８；Ｈ，８，６８：Ｎ、９．４
４理論値Ｃ１Ｊ１ｅ＋Ｃ＆Ｎ５ＯｔＳ　：Ｃ，４８，６
１７Ｈ，８，６８：Ｎ、９．４５母液の蒸発により得ら
れた残存する混合物全シリカ上で酢酸エチル、メタノー
ルおよび濃水酸化アンモニウム（９０：１（１：１）に
より俗離−ｊ６クロマトグラフイー処理した。関連する
両分を合わせて蒸発させ、第２の異性体を得た（ＴＬＣ
：ＲｆＯ，２０；シリカ；酢酸エチル、メタノール、水
酸化アンモニウム９０：１０：１）。これを酢酸エチル
から再結晶した（０．２５ｔ、１２％）、融点１９１〜
１９３℃。

元素分析（３’６）　：実測値：Ｃ，４Ｂ、’１５：Ｉ−１．８．’ｌＯ：Ｎ、
９４４埋ム蒲ｆ直Ｃｒ５ｌｉ、５Ｃ１３ｓＮｓＯ２Ｓ二
Ｃ，４８，６１；Ｈ，８，６３：＃、９．４５実施例１
ｚ以下に真菌感染の治療のだめの薬剤組成物について説明
する。

（１）カプセル剤：　実施例１の化合物７１重量部をト
ウモロコシデンプン３部および乳糖２２部と共に顆粒化
し、次いでさらに３部のトウモロコシデンプンおよびス
テアリン酸マグネシウム１部全添加した。混合物全再度
顆粒化し、硬質ゼラチンカプセルに充填した。

（２）クリーム：　実施例１の化合物２重量部をプロピ
レングリコール１０部に溶解し、バニシングクリーム基
剤８８部に混入した。

（３）　　ペッサリー：　　実施例１の化合物２重量部
を加温液化した坐剤基剤９８部に懸濁し、これを型、　
　に注入し、放置して固化させた。

製造例Ｌ２−（２，４−ジクロルフェニル）−２−（ＩＨ−１，
２，４−トリアゾール−１−イルメチル）−オキシラン
の製造水素化ナトリウムＣ８，’１８？、０．０７９モル：油
中の５０％分散液として）全全押下に乾燥ジエチルエー
テル２０ｍ１に懸濁した。次いでエーテルをデカンテー
ションにより除去し、水素化ナトリウムを乾燥望素気流
中で乾燥させた。乾燥ジメチルスルホキシドｉ　ｏ　Ｏ
ｍＱ−添加し、次いで乾燥粉末状のヨウ化トリメチルス
ルホキソニウム１７３４ｔ　（０，０７９モル）を少量
ずつ１５分間にわたって添加した。（８られた混合物全
室温（２０℃）で３０分間攪拌した。次いで２−（ＩＨ
−１，２゜４−トリアゾール−１−″イル）　−２’、
　４’−ジクロルアセトフェノン（１８，８８ｆ、０．
０７２モル）全乾燥ジメチルスルホキシド５０ｍＪ中の
溶液として添加した。混合物音６０℃で３時間加熱し、
室温に一夜放置した。反応混合物を水中で冷却して反応
を停止させ、次いで生成物を酢酸エチル（６００ｍＡ’
）中に抽出した。酢酸エチル層を分離し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥させ、濃縮して赤色ゴム状物を得た。ゴム状
物をシリカ上で、エーテルにより溶離するカラムクロマ
トグラフィー処理し、表題の化合物６．６２　ｆ　（３
４，４％）をゴム状物として得だ。

製造例２１４２−（２，４−ジクロルフェニル）−２＝ヒドロキ
シ−３−メルカプトプロピル）−１４−１，２，４−１
リアゾールの製造２−（２，４−ジクロルフェニル）−２−（ＬＨ−１，
２，４−）リアゾール−１−イルメチル）−オキシラン
５　Ｆ　（０，０１８５モル）を緩和な還流下にチオー
ル酢酸（ＣＨｓＣＯＳＨ）　（５ｍｌ　）中で８時間加
熱した。次いで混合物を冷却し、氷冷しだ飽和炭酸水累
ナトリウム浴’Ｍ（２００ｄ）および酢酸エチル（２０
０ｍｆｆｌ）の混合物に添加し、水層を分離した。有機
層を氷冷した飽和炭酸水素ナトリウム溶液でさらに４回
洗浄しく合計２００ゴ）、硫酸マグネシウムで乾燥はせ
、蒸発させて赤色ゴム状物を得た。これをエタノール（
２０ｍＡりに溶解した。この溶液を、エタノール（１０
０ｙｄ）中のナトリウムエトキシド（８，７８ｔ、０．
０５５６モル）の溶液（攪拌し、氷冷したもの）に１５
分間にわたって滴加した。１時間後に混合物をＩＮ塩ｔ
ｉｔ　（１００ｍｌ　）に注入し、次いでこの浴液を固
体炭酸水素ナトリウムの添加により中和した。ジクロル
メタン（６Ｘ５０ｒ、ｆｆ１）で抽出し、硫αマグネシ
ウムで乾燥させ、抽出液を合わせて蒸発させ、ゴム状物
を得だ。これをシリカ上で酢酸エチルにより溶離するク
ロマトグラフィー処理し、酢酸エチル／ヘキサンから１
ｌｊＪ再結晶したのち衣層の化合物を得た。収量２．８
？、融点１８９〜１４２．５℃。

元素分析（９６）　；実６１１ｊ値：　Ｃ、４８，３：Ｈ，８，７：Ｎ、　１
４．０理Ｉ′１ｉｉｉｉ値ＣｎＨｎＣＴｏＮｓＯＳ　：
Ｃ、４８，４：Ｈ，８，６：Ｎ、　１８．８試験結果（ａ）　　実施例の化合物を前記の方法によりマウスに
投与することによりインビボ試験を行った。５０％の保
訴を与える用量水準ＣＰＤ、。）は下記のとおりであっ
た。

ｉ、ｖ、　　静脈内ｓ　　　ｐ−０−経口（ｂ）　　下
記の化合物につき比較試験結果を得た。

２４９１００　）　　　　　　　　　　　　７１３２−
４Ｃ＠発　明　者　ケネス・リチャードノンイギリス国
ゲント州カンタベリー・セント・ステイーブンス・ヒル４８０発　明　者　ピータ−・ジョン・ホウイ・ソトルイギリス国ゲント州カンタベリー・ウィンチェスタ−・カーアンズ５

Claims

【特許請求の範囲】（１）一般式〔式中Ａｒは１〜８個の置換基により置換されたフェニ
ル基（各置換基は互いに無関係に〕・ロゲン原子または
ＣＦ３である）であり、ｎは０または１であり、そしてＲはフェニル基、または１〜８個の置換基により置換さ
れたフェニル基（各置換基は互いに無関係にハロゲン原
子、ＣＦｓ、Ｃｓ　　Ｃａアルコキシ基、Ｃ，−Ｃ，フ
ルコキシカルボニル基またはＣｓ　　Ｃ４＼アルキルチオ基である）または置換されていてもよい５
員もしくは６員の芳香族複素環基である〕の化合物また
はそれらの塩形のもの。（２１Ａｒがモノ−またはジノーロフェニル基である、
特許請求の範囲第１項記載の化合物。（８）’Ａｒが２，４−ジクロルフェニル基である、特
許請求の範囲第２項記載の化合物。（４）ｎが０である、特許請求の範囲第１項ないし第８
項のいずれかに記載の化合物。（５）Ｒが環炭素原子を介して連結し、かつ１個または
２個以上のハロゲン原子、ＣＦａ％Ｃ１−〇４アルキル
基、　０１Ｃ４アルコキシ基、アミノ基、七ノーもしく
はジー（Ｃｓ　　Ｃ４アルキル）アミノ基、Ｃ２−Ｃ，
アルカノイルアミノ基、水酸基またはチオ基によジ置換
されていてもよい５員または６員の芳香族複素環基であ
る、特許請求の範囲第１項ないし第４項のいずれかに記
載の化合物。（６）Ｒが２−ピリジル基、ｌ−メチル−２−イミダゾ
リル基、２−アミノ−４−チアゾリル基または１−メチ
ル−５−テトラゾリル基である、特許請求の範囲第５項
記載の化合物。（７）該化合物が、１−［２−（２，４−ジクロルフェニル）−２−ヒドロ
キシ−８−（２−ピリジルメチルチオ）フロピル、：１
１．２．４−１リアゾール、１−［２−（２，４−ジク
ロルフェニル）−２−ヒドロキシ−３−（ｌ−メチル−
２−イミダゾリルメチルチオ）プロピル）１，２．４−
）リアゾール、１−（２−（２，４−ジクロルフェニル）−２−ヒドロ
キシ−８−（２−アミノ−４−チアゾリルメチルチオ）
プロピル）１，２．４−トリアゾール　まだは１−［２−（２，４−ジクロルフェニル）−２−ヒドロ
キシ−８−（１−メチル−５−テトラゾリルメチ界チオ
）プロピル）１，２．４−トリアゾールである、特許請求の範囲第１項記載の化合物。（８）％許請求の範囲第１項ないし第７項のいずれかに
記載の化合物もしくはそれらの薬学的に受容できる塩、
および薬学的に受容できる希釈剤もしくはキャリヤ〜を
含む薬剤組成物。（９）％許請求の範囲第１項記載の式（ｌｌの化合物の
Ｒ遣方法であって、（α）式の化合物を式、ＲＣ＆　ＳＨ−・・・・・Ｃｍ＞のチオールと反応させる（これらの式中ＡｒおよびＲは
同第１項に定義されたものである）が、（６１式の化合物を式Ｘ　　Ｃｆｈ　　Ｒ・・・・・・（Ｖｌ）のハロゲン化
物と反応させて（これらの式中ＡｒおよびＲは同第１項
に定義されたもので１）、Ｘは塩素原子、臭素原子また
はヨウ素原子である）、ｎが０である式（１）の化合物
となし、酸化してｎが１であるこれらの化合物となすこ
とよりなる方法。（助　ヒトを含む動物における真菌感染全治療するだめ
の、％訂請求の範囲第１項ないし第７項のいずれかに記
載の式（１）の化合物、または薬学的に受答できる塩、
またはそれらの薬剤組成物。