RU2095358C1 - Производные 1,2,4-триазола или их фармацевтически приемлемые соли, фармацевтическая композиция и промежуточные соединения - Google Patents
Производные 1,2,4-триазола или их фармацевтически приемлемые соли, фармацевтическая композиция и промежуточные соединения Download PDFInfo
- Publication number
- RU2095358C1 RU2095358C1 SU925010979A SU5010979A RU2095358C1 RU 2095358 C1 RU2095358 C1 RU 2095358C1 SU 925010979 A SU925010979 A SU 925010979A SU 5010979 A SU5010979 A SU 5010979A RU 2095358 C1 RU2095358 C1 RU 2095358C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- compound
- formula
- solution
- het
- difluorophenyl
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 148
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 24
- NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 4H-1,2,4-triazole Chemical class C=1N=CNN=1 NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Chemical class 0.000 title claims abstract description 5
- 239000012450 pharmaceutical intermediate Chemical class 0.000 title 1
- -1 1 - pyridinyl Chemical group 0.000 claims abstract description 52
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 15
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 15
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 15
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims abstract description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims abstract 2
- 125000004215 2,4-difluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(F)C([H])=C1F 0.000 claims description 78
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 52
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 15
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 125000004527 pyrimidin-4-yl group Chemical group N1=CN=C(C=C1)* 0.000 claims description 12
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 9
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000004201 2,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(Cl)C([H])=C1Cl 0.000 claims description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 4
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 claims description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims 2
- RJHWRHNVONXMFF-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4-difluorophenyl)-3-pyridin-2-yl-1-(1,2,4-triazol-1-yl)butan-2-ol Chemical compound C1=NC=NN1CC(O)(C=1C(=CC(F)=CC=1)F)C(C)C1=CC=CC=N1 RJHWRHNVONXMFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZDEXZXCMEPGRDN-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4-difluorophenyl)-3-pyridin-4-yl-1-(1,2,4-triazol-1-yl)butan-2-ol Chemical compound C1=NC=NN1CC(O)(C=1C(=CC(F)=CC=1)F)C(C)C1=CC=NC=C1 ZDEXZXCMEPGRDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZVQLILUCRUIFNH-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4-difluorophenyl)-3-pyrimidin-4-yl-1-(1,2,4-triazol-1-yl)butan-2-ol Chemical compound C1=NC=NN1CC(O)(C=1C(=CC(F)=CC=1)F)C(C)C1=CC=NC=N1 ZVQLILUCRUIFNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 claims 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 claims 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims 1
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 43
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 abstract description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 abstract description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 5
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 3
- 150000001412 amines Chemical group 0.000 abstract description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 abstract description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 abstract 3
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 abstract 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 141
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 120
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 114
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 105
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N butan-2-ol Chemical compound CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 102
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 79
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 74
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- 125000003626 1,2,4-triazol-1-yl group Chemical group [*]N1N=C([H])N=C1[H] 0.000 description 57
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 53
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 38
- 239000000047 product Substances 0.000 description 38
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 35
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 30
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 30
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N n-Butyllithium Substances [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 27
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 23
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 22
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 22
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 20
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 18
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 15
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 15
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 14
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 13
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 12
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 11
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 11
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 10
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 238000013329 compounding Methods 0.000 description 10
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 10
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 10
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 10
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 10
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000001532 anti-fungicidal effect Effects 0.000 description 9
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 9
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 9
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 9
- 239000002585 base Substances 0.000 description 8
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 8
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- LEIMLDGFXIOXMT-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl cyanide Chemical compound C[Si](C)(C)C#N LEIMLDGFXIOXMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexen-1-yl)cyclohexan-1-one Chemical compound O=C1CCCCC1C1=CCCCC1 GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 description 7
- YIIMEMSDCNDGTB-UHFFFAOYSA-N Dimethylcarbamoyl chloride Chemical compound CN(C)C(Cl)=O YIIMEMSDCNDGTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 102100038239 Protein Churchill Human genes 0.000 description 7
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 7
- 150000002924 oxiranes Chemical class 0.000 description 7
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 7
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JPOXNPPZZKNXOV-UHFFFAOYSA-N bromochloromethane Chemical compound ClCBr JPOXNPPZZKNXOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 6
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 5
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 5
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 5
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000004307 pyrazin-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])N=C(*)C([H])=N1 0.000 description 5
- 125000000246 pyrimidin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC([H])=C1[H] 0.000 description 5
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 5
- MDUSUFIKBUMDTJ-UHFFFAOYSA-N sodium;1h-1,2,4-triazole Chemical compound [Na].C=1N=CNN=1 MDUSUFIKBUMDTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 241000222122 Candida albicans Species 0.000 description 4
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940095731 candida albicans Drugs 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 4
- YQUHULOBTDYMAG-UHFFFAOYSA-N methyl 2,4-difluorobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(F)C=C1F YQUHULOBTDYMAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 3
- RBACIKXCRWGCBB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Epoxybutane Chemical compound CCC1CO1 RBACIKXCRWGCBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UENGBOCGGKLVJJ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1-(2,4-difluorophenyl)ethanone Chemical compound FC1=CC=C(C(=O)CCl)C(F)=C1 UENGBOCGGKLVJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001225321 Aspergillus fumigatus Species 0.000 description 3
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 3
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 3
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 3
- 229940091771 aspergillus fumigatus Drugs 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 3
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- UFUASNAHBMBJIX-UHFFFAOYSA-N propan-1-one Chemical compound CC[C]=O UFUASNAHBMBJIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002206 pyridazin-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)N=N1 0.000 description 3
- 125000004940 pyridazin-4-yl group Chemical group N1=NC=C(C=C1)* 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 3
- PEUPUKDBCPLDIH-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-triazole Chemical group C1=NC=N[N]1 PEUPUKDBCPLDIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NSPMIYGKQJPBQR-CVMUNTFWSA-N 1h-1,2,4-triazole Chemical class [13CH]=1[15N]=[13CH][15NH][15N]=1 NSPMIYGKQJPBQR-CVMUNTFWSA-N 0.000 description 2
- XGHABZPSYISTKF-UHFFFAOYSA-N 4-ethylpyridazine Chemical compound CCC1=CC=NN=C1 XGHABZPSYISTKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VJXRKZJMGVSXPX-UHFFFAOYSA-N 4-ethylpyridine Chemical compound CCC1=CC=NC=C1 VJXRKZJMGVSXPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241000228257 Aspergillus sp. Species 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-N Nitrous acid Chemical compound ON=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000223238 Trichophyton Species 0.000 description 2
- 239000012223 aqueous fraction Substances 0.000 description 2
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- BMRWNKZVCUKKSR-UHFFFAOYSA-N butane-1,2-diol Chemical compound CCC(O)CO BMRWNKZVCUKKSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 230000005595 deprotonation Effects 0.000 description 2
- 238000010537 deprotonation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012954 diazonium Substances 0.000 description 2
- DKWOHBPRFZIUQL-UHFFFAOYSA-N dimethyl-methylidene-oxo-$l^{6}-sulfane Chemical compound C[S+](C)([CH2-])=O DKWOHBPRFZIUQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- VQEVKEKJZVEGPH-UHFFFAOYSA-N lithium;chloromethane Chemical compound [Li+].Cl[CH2-] VQEVKEKJZVEGPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005948 methanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 2
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 2
- CAWHJQAVHZEVTJ-UHFFFAOYSA-N methylpyrazine Chemical compound CC1=CN=CC=N1 CAWHJQAVHZEVTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 125000004526 pyridazin-2-yl group Chemical group N1N(C=CC=C1)* 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N tetrabutylammonium Chemical compound CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N trappsol cyclo Chemical compound CC(O)COC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)COCC(O)C)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1COCC(C)O ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N 0.000 description 2
- 238000002424 x-ray crystallography Methods 0.000 description 2
- 125000002861 (C1-C4) alkanoyl group Chemical group 0.000 description 1
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTCVFAGVGVKAOU-UHFFFAOYSA-N 1-(2,4-difluorophenyl)-2-pyridin-3-ylethanol Chemical compound C=1C=C(F)C=C(F)C=1C(O)CC1=CC=CN=C1 MTCVFAGVGVKAOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OLYKCPDTXVZOQF-UHFFFAOYSA-N 2,2-difluoro-1-phenylethanone Chemical compound FC(F)C(=O)C1=CC=CC=C1 OLYKCPDTXVZOQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RILZRCJGXSFXNE-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(trifluoromethoxy)phenyl]ethanol Chemical compound OCCC1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1 RILZRCJGXSFXNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006276 2-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Br)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- NRGGMCIBEHEAIL-UHFFFAOYSA-N 2-ethylpyridine Chemical compound CCC1=CC=CC=N1 NRGGMCIBEHEAIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006304 2-iodophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(I)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- LNJMHEJAYSYZKK-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyrimidine Chemical compound CC1=NC=CC=N1 LNJMHEJAYSYZKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004180 3-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(F)=C1[H] 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- VCPXZIUQCXEVCU-UHFFFAOYSA-N 4-ethylpyrimidine Chemical compound CCC1=CC=NC=N1 VCPXZIUQCXEVCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AIKUBOPKWKZULG-UHFFFAOYSA-N 4-methylpyridazine Chemical compound CC1=CC=NN=C1 AIKUBOPKWKZULG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 241000228212 Aspergillus Species 0.000 description 1
- 241000228197 Aspergillus flavus Species 0.000 description 1
- 241000335423 Blastomyces Species 0.000 description 1
- 241000222120 Candida <Saccharomycetales> Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000223205 Coccidioides immitis Species 0.000 description 1
- OCUCCJIRFHNWBP-IYEMJOQQSA-L Copper gluconate Chemical class [Cu+2].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O OCUCCJIRFHNWBP-IYEMJOQQSA-L 0.000 description 1
- 241001480035 Epidermophyton Species 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 241000228402 Histoplasma Species 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- 241001480037 Microsporum Species 0.000 description 1
- 241001537205 Paracoccidioides Species 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOSMNYMQXIVWKY-UHFFFAOYSA-N Propyl levulinate Chemical compound CCCOC(=O)CCC(C)=O QOSMNYMQXIVWKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001131 Pulp (paper) Polymers 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- KPCZJLGGXRGYIE-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CN=C1 Chemical group [C]1=CC=CN=C1 KPCZJLGGXRGYIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000222126 [Candida] glabrata Species 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229940040526 anhydrous sodium acetate Drugs 0.000 description 1
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M bisulphate group Chemical group S([O-])(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L copper(II) chloride Chemical compound Cl[Cu]Cl ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001989 diazonium salts Chemical class 0.000 description 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-O diazynium Chemical compound [NH+]#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000006735 epoxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- CHNXZKVNWQUJIB-CEGNMAFCSA-N ethisterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 CHNXZKVNWQUJIB-CEGNMAFCSA-N 0.000 description 1
- 229960000445 ethisterone Drugs 0.000 description 1
- RPWXYCRIAGBAGY-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-pyridin-3-ylacetate Chemical compound CCOC(=O)CC1=CC=CN=C1 RPWXYCRIAGBAGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 230000022244 formylation Effects 0.000 description 1
- 238000006170 formylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 1
- 230000000855 fungicidal effect Effects 0.000 description 1
- 239000000417 fungicide Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 238000005227 gel permeation chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 description 1
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical class I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical group II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000000155 isotopic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001035 methylating effect Effects 0.000 description 1
- ODLHGICHYURWBS-FOSILIAISA-N molport-023-220-444 Chemical compound CC(O)COC[C@@H]([C@@H]([C@H]([C@@H]1O)O)O[C@@H]2O[C@H]([C@H](O[C@@H]3O[C@@H](COCC(C)O)[C@@H]([C@H]([C@@H]3O)O)O[C@@H]3O[C@@H](COCC(C)O)[C@@H]([C@H]([C@@H]3O)O)O[C@@H]3O[C@@H](COCC(C)O)[C@@H]([C@H]([C@@H]3O)O)O[C@@H]3O[C@@H](COCC(C)O)[C@@H]([C@H]([C@@H]3O)O)O3)[C@@H](O)[C@@H]2O)COCC(O)C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]3O[C@H]1COCC(C)O ODLHGICHYURWBS-FOSILIAISA-N 0.000 description 1
- SNMVRZFUUCLYTO-UHFFFAOYSA-N n-propyl chloride Chemical compound CCCCl SNMVRZFUUCLYTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 239000002304 perfume Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- BAQLNPIEFOYKNB-UHFFFAOYSA-N pyridine-2-carbohydrazide Chemical compound NNC(=O)C1=CC=CC=N1 BAQLNPIEFOYKNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKSAUQYGYAYLPV-UHFFFAOYSA-N pyrimethamine Chemical compound CCC1=NC(N)=NC(N)=C1C1=CC=C(Cl)C=C1 WKSAUQYGYAYLPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004528 pyrimidin-5-yl group Chemical group N1=CN=CC(=C1)* 0.000 description 1
- 238000006462 rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000000935 solvent evaporation Methods 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000005621 tetraalkylammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- PSDBIVNVVPMXEC-UHFFFAOYSA-N tetrabutylazanium;1h-1,2,4-triazole Chemical compound C=1N=CNN=1.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC PSDBIVNVVPMXEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZXUCBXRTRRIBSO-UHFFFAOYSA-L tetrabutylazanium;sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC ZXUCBXRTRRIBSO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940045860 white wax Drugs 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
- C07D213/30—Oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
- C07D213/46—Oxygen atoms
- C07D213/50—Ketonic radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
- C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
- C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D237/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/26—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
- C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
- C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D241/12—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
Abstract
Использование: в качестве антифунгицидных препаратов, для лечения грибковых заболеваний у животных, включая людей. Сущность изобретения: производные 1,2,4-триазола формулы
где R - фенил, замещенный 1-2 галоидами; R1 - C1-4 алкил; R2 - водород или C1-4 алкил; Het - пиридинил, пиридазинил, пиримидинил или пиразинил, незамещенные или замещенные C1-4 алкилом, C1-4 алкокси, галоидом, цианом, амином или -NHCO2 (C1-4) алкилом; или их фармацевтически приемлемые соли; фармацевтическая композиция на их основе и промежуточные соединения для получения производных 1,2,4-триазола общих формул
где R1, R2 и R имеют указанные выше значения; Het1 - пиридинил, пиридазинил, пирамидинил или пиразинил, возможно замещенный C1-4 алкилом, C1-4 алкокси, галоидом, циано или нитрогруппой, Y - удаляемая группа. 6 с. и 13 з.п.ф-лы, 3 табл.
где R - фенил, замещенный 1-2 галоидами; R1 - C1-4 алкил; R2 - водород или C1-4 алкил; Het - пиридинил, пиридазинил, пиримидинил или пиразинил, незамещенные или замещенные C1-4 алкилом, C1-4 алкокси, галоидом, цианом, амином или -NHCO2 (C1-4) алкилом; или их фармацевтически приемлемые соли; фармацевтическая композиция на их основе и промежуточные соединения для получения производных 1,2,4-триазола общих формул
где R1, R2 и R имеют указанные выше значения; Het1 - пиридинил, пиридазинил, пирамидинил или пиразинил, возможно замещенный C1-4 алкилом, C1-4 алкокси, галоидом, циано или нитрогруппой, Y - удаляемая группа. 6 с. и 13 з.п.ф-лы, 3 табл.
Description
Изобретение относится к новым производным триазола, которые обладают антифунгицидным действием и могут быть использованы для лечения грибковых заболеваний у животных, включая людей.
Изобретение относится к соединениям формулы
и их фармацевтически приемлемым солям, в котором:
R обозначает фенил, замещенный 1-2 заместителями, каждый из которых независимо друг от друга выбирают из галоида;
R1 обозначает C1-4 алкил;
R2 обозначает H или C1-4 алкил; и
"Het", который прикреплен к смежному атому углерода кольцевым атомом углерода, выбирают из пиридинила, пиридазинила, пиримидинила или пиразинила, при этом "Het" необязательно замещается C1-4 алкилом, C1-4 алкокси, галоидом, CN, NH2, или -NHCO2(C1-C4) алкилом.
и их фармацевтически приемлемым солям, в котором:
R обозначает фенил, замещенный 1-2 заместителями, каждый из которых независимо друг от друга выбирают из галоида;
R1 обозначает C1-4 алкил;
R2 обозначает H или C1-4 алкил; и
"Het", который прикреплен к смежному атому углерода кольцевым атомом углерода, выбирают из пиридинила, пиридазинила, пиримидинила или пиразинила, при этом "Het" необязательно замещается C1-4 алкилом, C1-4 алкокси, галоидом, CN, NH2, или -NHCO2(C1-C4) алкилом.
В одном из аспектов, изобретение обеспечивает получение соединений формулы (l) и их фармацевтически приемлемых солей, где "Het" выбирают из числа таких радикалов, как 2- и 4-пиридинил, пиридазинил, 2- и 4-пиримидинил и пиразинил, "Het" необязательно замещен C1-C4 алкилом, C1-C4 алкокси, галоидом, CN, NH2, или -NHCO2(C1-C4 алкилом); и радикалы R, R1 и R2 имеют указанные выше значения для соединений формулы (l).
В другом аспекте "Het", представляющий собой пиридинил, пиридазинил, пиримидинил или пиразинил "Het", необязательно содержит в качестве заместителей C1-C4 алкил, С1-С4 алкокси, гало или NH2.
Когда радикал "Het" содержит заместители, то предпочтительно 1 или 2, наиболее предпочтительно 1 заместитель.
Галоид означает F, Cl, Br или I.
C3 и C4 алкильные и алкоксильные группы могут быть прямыми или разветвленными.
Когда радикал является замещенной фенильной группой, то это включает например, 2-фторфенил, 2-хлорфенил, 2-бромфенил, 2-иодфенил, 2-трифторметилфенил, 2,4-дихлорфенил, 2,4-дифторфенил, 2-хлор-4-фторфенил, 2-фтор-4-хлорфенил и 2,5-дифторфенил.
Предпочтительно радикал R представляет собой фенильную группу, замещенную 1-2 галоидами (предпочтительно F или Cl).
Также более предпочтительно, чтобы радикал R представлял собой 2,4-дифторфенил, 2,4-дихлорфенил, 2-фторфенил или 2-хлорфенил.
Наиболее предпочтительно, чтобы R представлял собой 2,4-дифторфенил.
Предпочтительно радикал R1 означает метил и радикал R2 H или метил.
Наиболее предпочтительно радикал R1 означает метил и радикал R2 H.
Предпочтительно радикал "Het" выбирать из таких групп, как пиридинил, пиридазинил, пиримидинил или пиразинил, необязательно замещенных 1 или 2 заместителями, каждый из которых независимо выбирают из C1-C4 алкила, C1-C4 алкокси, гало, CN, NH2 и -NHCO2(C1-C4 алкила).
Также более предпочтительно "Het" выбирают из числа таких групп, как пиридинил, пиридазинил, пиримидинил и пиразинил; все необязательно замещены одним из заместителей CN, NH2 или -NHCO2(C1-C4 алкил).
Предпочтительными пиридинильными и пиримидинильными группами являются 2- и 4-пиридинил и 2- и 4-пиримидинил, все необязательно замещенные как указано выше.
Но все же более предпочтительно "Het" выбирают из числа таких групп, как пиридинил (предпочтительно 2- и 4-пиридинил), пиридазинил, 2- и 4-пиримидинил и пиразинил, все необязательно замещенные одним из заместителей CN, NH2 или -NHCO2(C1-C4 алкил).
Наиболее предпочтительно "Het" представляет собой 2-пиридинил, 4-пиридинил или 4-пиримидинил.
Фармацевтически приемлемые соли соединений формулы (l) включают соли, полученные путем добавления кислот, которые обеспечивают получение нетоксичных солей, таких как гидрохлориды, гидробромиды, гидроиодиды, сульфаты или бисульфаты, фосфаты или кислые фосфаты, ацетаты, малеаты, фумараты, лактаты, тартраты, питраты, глюконаты, бензоаты, метансульфонаты, бензосульфонаты и пара-толуиленсульфонаты.
Особенно предпочтительными отдельными соединениями являются следующие:
2-/2,4-дифторфенил/-3-/пиридин-2-ил/-1-/1Н-1,2,4-триазол-1-ил/бутан-2-ол,
2-/2,4-дифторфенил/-3-/пиридин-4-ил/-1-/1Н-1,2,4-триазол-1-ил/бутан-2-ол и
2-/2,4-дифторфенил/-3-/пиримидин-4-ил/-1-/1Н-1,2,4-триазол-1-ил/бутан-2-ол; и фармацевтически приемлемые соли.
2-/2,4-дифторфенил/-3-/пиридин-2-ил/-1-/1Н-1,2,4-триазол-1-ил/бутан-2-ол,
2-/2,4-дифторфенил/-3-/пиридин-4-ил/-1-/1Н-1,2,4-триазол-1-ил/бутан-2-ол и
2-/2,4-дифторфенил/-3-/пиримидин-4-ил/-1-/1Н-1,2,4-триазол-1-ил/бутан-2-ол; и фармацевтически приемлемые соли.
Соединения формулы (l) изобретения получают следующими способами.
1. Соединения формулы
где радикалы R, R1, и R2 имеют те же значения, что указаны для формулы (l), и "Het" представляет собой пиридинил, пиридазинил, пиримидинил или пиразинил, причем "Het" необязательно замещен C1-C4 алкилом, C1-C4 алкокси, гало; или CN могут быть получены следующим образом:
где радикалы R, R1, R2 и "Het" имеют те же значения, что указаны для формулы (lА).
где радикалы R, R1, и R2 имеют те же значения, что указаны для формулы (l), и "Het" представляет собой пиридинил, пиридазинил, пиримидинил или пиразинил, причем "Het" необязательно замещен C1-C4 алкилом, C1-C4 алкокси, гало; или CN могут быть получены следующим образом:
где радикалы R, R1, R2 и "Het" имеют те же значения, что указаны для формулы (lА).
Согласно типичной методике, соединения формулы (II) подвергаются депротонированию путем добавления приблизительно одного эквивалента соответствующего сильного основания, например, диизопропиламида лития, осуществляют взаимодействие полученной соли (предпочтительно литиевой, натриевой или калиевой соли). in situ с кетоном формулы (III). Реакцию обычно осуществляют от -80o до -50oC, предпочтительно при -70oC, в среде соответствующего органического растворителя, например, тетрагидрофурана или диэтилового эфира, в инертной атмосфере, например, атмосфере азота или аргона.
Исходные соединения формулы (II) известны или могут быть получены обычными методами (см. раздел "Примеры"). Исходные материалы (III) являются известными соединениями (смотри, например, EP-A-44605, EP-A-69442 или патент Великобритании 1 464 224) или могут быть получены аналогичными способами; или
где радикалы R, R1, R2 и "Het" имеют те же значения, что указаны для (lА), и Y представляет собой отщепляющуюся группу, например, хлор, бром или C1-C4 алкансульфонилокси группа (такая как метансульфонилокси). Примерами приемлемых солей 1Н-1,2,4-триазола являются соли щелочных металлов (предпочтительно натрия) и тетраалкиламмония (предпочтительно тетра-н-бутиламмония (см. патент США 4 259505).
где радикалы R, R1, R2 и "Het" имеют те же значения, что указаны для (lА), и Y представляет собой отщепляющуюся группу, например, хлор, бром или C1-C4 алкансульфонилокси группа (такая как метансульфонилокси). Примерами приемлемых солей 1Н-1,2,4-триазола являются соли щелочных металлов (предпочтительно натрия) и тетраалкиламмония (предпочтительно тетра-н-бутиламмония (см. патент США 4 259505).
Реакцию предпочтительно осуществляют, используя в качестве исходного материала эпоксид (lY). Если в этом процессе используют соединение формулы (Yl), то механизм реакции диктует, чтобы по крайней мере частично, эпоксид формулы (lY) образовывался in situ в условиях реакции. Поэтому такой процесс в этом отношении аналогичен тому, что предусматривает использование эпоксида (lY) в качестве исходного материала.
Когда используют соль 1Н-1,2,4-триазол, то реакцию обычно осуществляют при температуре от комнатной до 100oC, предпочтительно примерно при 60oC, если применяют натриевую соль 1Н-1,2,4-триазол, и предпочтительно при комнатной температуре, когда применяют соответствующую тетра-н-бутиламмониевую соль, в среде соответствующего органического растворителя, например, N,N-диметилформамида или тетрагидрофурана.
В другом варианте, реакцию можно осуществить, используя 1Н-1,2,4-триазол в присутствии основания, например, Na2CO3 или K2CO3, предпочтительно от 50oC до 100oC в среде соответствующего органического растворителя, например, N, N-диметилформамида или метанола.
Промежуточные соединения формулы (lY) и (Yl) могут быть получены обычными методами, например, как описано в разделе "Примеры", и как показано на схемах A и B:
где радикалы R, R1, R2 и "Het" имеют значения, указанные для формулы (lА), а Y представляет собой отщепляющуюся группу, предпочтительно C1 или Br.
где радикалы R, R1, R2 и "Het" имеют значения, указанные для формулы (lА), а Y представляет собой отщепляющуюся группу, предпочтительно C1 или Br.
В обычной методике соединения формулы (II) депротонируют путем добавления приблизительно одного эквивалента соответствующего сильного основания, например, диизопропиламида лития, и образующееся металлоорганическое промежуточное соединение взаимодействует in situ с соединением формулы (Y). Реакцию обычно осуществляют при температуре от -80o до -50oC, предпочтительно примерно при -70oC, в среде соответствующего органического растворителя, например, тетрагидрофурана или диэтилового эфира, в инертной атмосфере, например, атмосфере азота или аргона. Промежуточное соединение (Yl) не надо выделять, и обычно оно претерпевает циклизацию in situ после перемешивания при более высокой температуре (например, при комнатной температуре), и образует оксиран формулы (lY).
Соединения формулы (Yl), когда Y представляет собой хлор или бром, также могут быть получены путем взаимодействия эпоксида (lY) с соответствующим галогенводородом в безводных условиях; или
Схема B представлена в конце описания,
где радикалы R, R1, R2 и "Het" имеют значения, указанные для формулы (lА), и X соответствующая отщепляемая группа, например, Cl, Br, l или метансульфонилокси.
Схема B представлена в конце описания,
где радикалы R, R1, R2 и "Het" имеют значения, указанные для формулы (lА), и X соответствующая отщепляемая группа, например, Cl, Br, l или метансульфонилокси.
Согласно стандартной методике, соединения формул (YIII), (lХ) и (Х) получают непосредственно из сложного эфира формулы (YII) по реакции с металлоорганическим промежуточным соединением, полученным как правило путем депротонирования соединения формулы Het1-CH3 или Het1-CHR1R2 (соединение II), где Het1, R1 и R2 имеют те же значения, что указаны для формулы (lA), примерно с одним эквивалентом соответствующего сильного основания, например, диизопропиламидом лития. Реакция обычно осуществляют при температуре от -80o до -50oC, предпочтительно примерно при -70oC, в среде соответствующего органического растворителя, например, тетрагидрофурана или диэтилового эфира, в инертной атмосфере, например, атмосфере азота или аргона.
Хотя на схеме B и не показано, но соединения формулы (VIII) или (IX), когда "Het" представляет собой 3-пиридинил или 5-пиримидинил и радикалы R и R1 имеют те же значения, что указаны для формулы (1A), можно легко получить из сложного эфира формулы (VII) по реакции с металлоорганическим промежуточным соединением, полученным депротонированием соединения формулы
где радикалы R1 представляет собой водород или C1-C4 алкил, in situ по той же методике, что описана в предыдущем параграфе. Промежуточный β-кетоэфир, полученный после переработки, подвергаются затем гидролизу/декарбоксилированию путем обработки соответствующей сильной минеральной кислотой, например, концентрированной соляной кислотой, предпочтительно при кипячении, с целью получения соединения формулы (VIII) или (IX).
где радикалы R1 представляет собой водород или C1-C4 алкил, in situ по той же методике, что описана в предыдущем параграфе. Промежуточный β-кетоэфир, полученный после переработки, подвергаются затем гидролизу/декарбоксилированию путем обработки соответствующей сильной минеральной кислотой, например, концентрированной соляной кислотой, предпочтительно при кипячении, с целью получения соединения формулы (VIII) или (IX).
В другом варианте, соединения формулы (IX) и (X) можно получить по реакции соответственно соединения формулы (VIII) или (IX) приблизительно с одним эквивалентом соответствующего основания, например, гидрида натрия, с последующим алкилированием образовавшегося карбаниона in situ с помощью соответствующего агента алкирования. Реакция обычно осуществляется при температуре от 0oC до комнатной температуры в среде соответствующего органического растворителя, например, N,N-диметилформамида.
Предпочтительно алкилирование соединения формулы (VIII) или (IX) осуществлять в условиях переноса фаз, например, с использование
NaOH[CH3(CH2)3]4N⊕⊖HSO4/H2O/CHCl3//C1-C4 алкил/X
где X представляет собой предпочтительно иод, при температуре от 0oC до комнатной температуры, как правило, при комнатной температуре.
NaOH[CH3(CH2)3]4N⊕⊖HSO4/H2O/CHCl3//C1-C4 алкил/X
где X представляет собой предпочтительно иод, при температуре от 0oC до комнатной температуры, как правило, при комнатной температуре.
Эпоксидирование кетонов формулы (IX) или (X) осуществляют с помощью обычных методов, например, с использованием метилида диметилоксосульфония (см. например, j A. C. S. (1965), 87, 13 53) или хлорметиллития (смотри, например, Tel. Lett. (1986), 795).
(2) Соединение формулы (l), в которой "Het" является монозамещенным цианогруппой по атому углерода ядра, расположенному рядом с атомом азота ядра, где "Het" представляет собой пиридинил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил или триазинил, и радикалы R, R1 и R2 и имеют те же значения, что указаны для формулы (l), наиболее удобно получать из незамещенных предшественников "Het" способом, показанным на схеме C, представленной в конце описания.
Методика проиллюстрирована для соединений формулы (l); где "Het" представляет собой пиридинил, хотя аналогичная ментодология применима во всех случаях, где "Het" имеет значения, указанные выше при описании этого метода, при условии, что "Het" должен иметь по крайней мере один незамещенный атом углерода в ядре, который расположен рядом с атомом азота ядра, который является N-окисленным.
"Het" предпочтительно представляет собой пиридинил или пиримидинил в этом методе.
В зависимости от конкретной группы "Het" и/или положения ее присоединения существует вероятность образования двух региоизомеров в этом процессе. Такие региоизомеры, если они образовались, можно разделить с помощью обычных методов, например, методом колончатой хроматографии.
Как правило соединение формулы (lB) окисляют с целью получения N-оксида формулы lC. Реакцию предпочтительную осуществляют, используя 3-хлорпероксибензойную кислоту, в среде соответствующего растворителя, например, дихлорметана, при температуре от 0oC до температуре его кипения, предпочтительно при комнатной температуре. В другом варианте окисления можно осуществлять, используя пероксид водорода в соответствующей C1-C4 алкановой кислоте, например, уксусной кислоте.
В результате обработки N-оксида (lC), N,N-диметилкарбамоилхлоридом, с последующей обработкой либо триметилсилицианидом или цианидом калия по методу W.K. Fife (j.Org. Chem. 48 1375 (1983) и др. Hiterocycles 22, 1121 (1984) циано-замещенное соединение (lE). Реакцию предпочтительно осуществляют, используя N, N-диметилкарбамоил хлорид и триметилсилил цианид в дихлорметане при комнатной температуре, а можно ее проводить ступенчато, например, добавляя сначала N,N-диметилкарбамоил хлорид к N-оксиду и перемешивая смесь в течение некоторого времени до добавления триметилсилил цианида.
(3) Некоторые из соединений формулы (l) можно получить из других соединений формулы (l) путем "интерконверсии функциональных групп", осуществляемой следующим образом.
(а) Цианогруппа в "Het" может быть превращена в -NHCO2(C1-C4 алкил) в результате осуществления следующей ступенчатой процедуры.
(1) Цианосоединение первоначально обрабатывают C1-C4 алканом, например, метанолом, в кислотных условиях и обычно при кипячении для превращения цианогруппы в -CO2(C1-C4 алкильную) группу.
В другом варианте, в результате гидролиза цианосоединения обычно в щелочных или кислотных условиях образуется соответствующая карбоновая кислота, которую затем можно этерифицировать с помощью C1-C4 алканола в кислотных условиях.
(2) Сложнооэфирную группу превращают в -CONHNH2 группу путем обработки сложного эфира гидразином (предпочтительно гидратом гидразина) в среде соответствующего органического растворителя, например, C1-C4 алканола, такого как изопропанол, при температуре от комнатной до, и предпочтительно, температуры его кипения.
(3) И в конце концов -CONHNH2 группу превышают в целевую -NHCO2 (C1-C4) группу в условиях реакции перегруппировки Куртиуса, например, путем обработки гидразином карбоновой кислоты с азотистой кислотой, предпочтительно при температуре примерно 0oC, с последующей переработкой полученного промежутка азида и его обработкой C1-C4 алканолом, предпочтительно при кипячении;
(в) -NHCO2(C1-C4) заместитель в радикале "Het" можно превратить в аминный заместитель путем гидролиза в щелочных условиях, например, при использовании водного раствора гидроксида, натрия или калия в C1 C4 алканоле (например, этаноле или изопропаноле) при кипячении;
(c) Аминозаместитель в радикале "Het" можно превратить в заместитель формулы -NH(C2-C4 алканоил) путем ацилирования либо C2-C4 алканоил галогенидом либо ангидридом кислоты формулы (C1-C4 алканоил)2О. Когда используют алканоил галогенид, то реакцию обычно проводят при температуре от 0oC до комнатной температуры в среде соответствующего органического растворителя, например, хлористого метилена, и в присутствии соответствующего акцептора кислоты, например, триэтиламина или пиридина. Реакцию можно также проводить, используя пиридин и как растворитель, и как акцептор кислоты. Когда используют ангидрид, то реакцию обычно проводят при температуре до температуре кипения, предпочтительно при 100oC, в среде приемлемого органического растворителя, например, C2-C4 алкановой кислоты;
(d) Аминозаместитель на радикале "Het" можно превратить в заместитель формулы -NHCHO с помощью обычных методов, например, формилированием в присутствии уксусно-муравьиного ангидрида; или
(e) Аминозаместитель на радикале "Het" можно превратить в галозаместитель сначала по реакции с нитритом натрия в приемлемой водной минеральной кислоте, например, водном растворе соляной кислоты или серной кислоты, предпочтительно при температуре порядка 0oC, с целью получения промежуточной диазониевой соли. В результате последующей обработки:
(I) хлоридом или бромидом меди (l) в радикал "Het" вводятся в качестве заместителей атомы хлорида или брома;
(II) иодидом калия происходит введение в "Het" в качестве заместителя атома иода; или
(III) фторборная кислота вызывает осаждение фторбората диазония, который можно отфильтровать, высушить и подвергнуть термическому разложению с целью введения в "Het" фтора в качестве заместителя.
(в) -NHCO2(C1-C4) заместитель в радикале "Het" можно превратить в аминный заместитель путем гидролиза в щелочных условиях, например, при использовании водного раствора гидроксида, натрия или калия в C1 C4 алканоле (например, этаноле или изопропаноле) при кипячении;
(c) Аминозаместитель в радикале "Het" можно превратить в заместитель формулы -NH(C2-C4 алканоил) путем ацилирования либо C2-C4 алканоил галогенидом либо ангидридом кислоты формулы (C1-C4 алканоил)2О. Когда используют алканоил галогенид, то реакцию обычно проводят при температуре от 0oC до комнатной температуры в среде соответствующего органического растворителя, например, хлористого метилена, и в присутствии соответствующего акцептора кислоты, например, триэтиламина или пиридина. Реакцию можно также проводить, используя пиридин и как растворитель, и как акцептор кислоты. Когда используют ангидрид, то реакцию обычно проводят при температуре до температуре кипения, предпочтительно при 100oC, в среде приемлемого органического растворителя, например, C2-C4 алкановой кислоты;
(d) Аминозаместитель на радикале "Het" можно превратить в заместитель формулы -NHCHO с помощью обычных методов, например, формилированием в присутствии уксусно-муравьиного ангидрида; или
(e) Аминозаместитель на радикале "Het" можно превратить в галозаместитель сначала по реакции с нитритом натрия в приемлемой водной минеральной кислоте, например, водном растворе соляной кислоты или серной кислоты, предпочтительно при температуре порядка 0oC, с целью получения промежуточной диазониевой соли. В результате последующей обработки:
(I) хлоридом или бромидом меди (l) в радикал "Het" вводятся в качестве заместителей атомы хлорида или брома;
(II) иодидом калия происходит введение в "Het" в качестве заместителя атома иода; или
(III) фторборная кислота вызывает осаждение фторбората диазония, который можно отфильтровать, высушить и подвергнуть термическому разложению с целью введения в "Het" фтора в качестве заместителя.
Все из вышеприведенных реакций являются традиционными, а соответствующие реагенты и условия реакций для их превращений и методы выделения целевых продуктов хорошо известны специалистам по литературе и представленных ниже примерах.
В том случае, когда R1 идентичен радикалу R2, соединения формулы (l) содержит по крайней мере один хиральный центр и поэтому существуют в виде пары энантиомеров или диастереоизомерных пар энантиомеров. Когда радикалы R1 и R2 имеют различные значения, соединения формулы (l) содержат по крайней мере два хиральных центра (*), и поэтому существуют по крайней мере две диастереоизомерные пары энантиомеров, например
.
.
Изобретение охватывает оба отдельных стереоизомера соединений формулы (l), а также их смеси. Разделение можно осуществить с помощью обычных методов, например, методом фракционной кристаллизации, хроматографически или ГПЖХ стереоизомерной смеси основного соединения или соответствующей соли или его производного. Наиболее предпочтительно диастереоизомеры или разделенные диастереоизомерные пары энантиомеров соединений формулы (l), содержащих два хиральных центра, получать из разделенных промежуточных, как проиллюстрировано ниже в разделе "Примеры".
Предпочтительные соединения формулы (l), где R2 представляет собой H, имеют (2R, 3S) конфигурацию, т.е.
Особенно предпочтительными отдельными диастереоизомерами являются следующие:
/2R, 3S/-2-/2,4-дифторфенил/-3-/пиридин-2-ил/-1-/1Н- 1,2,4-триазол-1-ил/бутан-2-ол,
/2R, 3S/-2-/2,4-дифторфенил/-3-/пиридин-4-ил/-1-/1H- 1,2,4-триазол-1 -ил/бутан-2-ол и
/2R, 3S/-2-/2,4-дифторфенил/-3/пиримидин-4-ил/-1-/1H- 1,2,4-триазол-1-ил/бутан-2-ол; и их фармацевтически приемлемые соли.
/2R, 3S/-2-/2,4-дифторфенил/-3-/пиридин-2-ил/-1-/1Н- 1,2,4-триазол-1-ил/бутан-2-ол,
/2R, 3S/-2-/2,4-дифторфенил/-3-/пиридин-4-ил/-1-/1H- 1,2,4-триазол-1 -ил/бутан-2-ол и
/2R, 3S/-2-/2,4-дифторфенил/-3/пиримидин-4-ил/-1-/1H- 1,2,4-триазол-1-ил/бутан-2-ол; и их фармацевтически приемлемые соли.
Фармацевтически приемлемые соли легко получать путем смещения растворов, содержащих эквимолярные количества свободного основания и выбранной кислоты. Соль обычно выпадает из раствора в осадок и ее можно отфильтровать, или ее можно извлечь путем испарения растворителя.
Соединения формулы (l) и их соли являются антифунгицидными агентами, пригодными для лечения или профилактики грибковых заболеваний у животных, а также людей. Например, они могут быть использованы для лечения топических фунгицидных инфекций у человека, вызванных помимо других организмов такими классами как Candida, Trichophyton, Microsporcem или Epidermophyton или микозных инфекций, вызванных Candida albicans (например, ). Их можно также использовать для лечения хронических грибковых инфекций, вызванных, например, Candida albicans, Criptococcus neoformans, Aspergillus flavus, Aspergillus furmigatus, Coocidioides, Paracoccidioides, Histoplasma или Blastomyces.
Соединения изобретения, как было установлено, обладают неожиданно высокой эффективностью против клинически важных грибков Aspergillus sp.
Оценку противогрибкового действия in vitro соединений изобретения можно провести методом определения минимальной ингибирующей концентрации (м.и.к.), которая представляет собой концентрацию испытуемых соединений в соответствующей среде, при которой прекращается рост конкретных микроорганизмов. На практике, ряд агаровых пластинок, каждая из которых содержала испытуемое соединение в определенной концентрации, инокулировали стандартной культурой, например, Candida albicans и затем каждую пластинку выдержали в течение 48 ч при 37oC. Затем пластинки изучали на наличие или отсутствие роста грибков и фиксировали соответствующее значение м.и.к. Другие микроорганизмы, используемые в таких опытах, могут включать Aspergillus fumigatus, Trichophyton spp, Microsporum spp, Epidermophuton flaccosum, Coccidioides immitis и Torulopsis glabrata.
Оценку соединений данного изобретения in vivo можно осуществлять, вводя внутрижелудочно или внутривенно или орально последовательные дозировки вещества мышам, инокулированных, например, штампом Candida albicans или Aspergillus fumigatus. Активность основана на выживании обратной группы мышей после смерти необработанной группы мышек. Уровень дозы, при которой соединение обеспечивает 50% защиты от летального эффекта инфекции (РД50), фиксируется.
Антифунгицидная активность соединений в отношении Aspergillus fumigatus была измерена in vitro по методу, изложенному выше. Результаты представлены в табл. 1.
Для лечения людей антифунгицидные соединения формулы (l) и их соли можно вводить самостоятельно, но как правило их надо вводить в смеси с фармацевтическим носителем, выбранным в зависимости от выбранного способа введения и принятой фармацевтической практики. Например, их можно вводить орально в форме таблеток, содержащих такие ингредиенты, как крахмал или лактоза, или в форме капсул либо самостоятельно либо в смеси с носителями, или в форме элексиров или суспензий, содержащих отдушки или окрашивающие агенты. Их можно вводить парэнтерально, например, внутривенно, внутримышечно или подкожно. Для парэнтерального введения их лучше всего использовать в форме стерильного водного раствора, который может содержать другие вещества, например, достаточно солей или глюкозы, чтобы сделать раствор изотопным крови.
Для орального парэнтального введения в человеческий организм дневной уровень дозы антифунгицидных соединений формулы (l) и их солей будет составлять от 0,01 до 20 кг/мг (единоразово или в дробных дозах) при введении либо орально либо парэнтерально. Таким образом, таблетки или капсулы соединений формулы (l) будет содержать от 5 мг до 0,5 г активнодействующего соединения для введения единоразово или дважды или большее число раз в день. В любом случае врач определит необходимую дозировку, которая будет наиболее подходящим для отдельного пациента и которая будет зависеть от возраста, веса и чувствительности конкретного пациента. Вышеприведенные дозы даны как усредненный пример; безусловно, могут быть отдельные случаи, когда оптимальными будут более высокие или низкие дозировки, они также входят в объем притязаний данного изобретения.
В другом варианте, антифунгицидные соединения формулы (l) можно вводить в форме суппозиториев или свечей, или их можно наносить наружно в виде лосьенов, растворов, кремов, мазей или пудры. Например, они могут быть включены в состав крема, состоящего из водной эмульсии полиэтиленгликолей или жидкого парафина; или их можно вводить, в концентрации от 1 до 10% в состав мази, содержащей белый воск или белый мягкий парафин в качестве основы вместе с такими стабилизаторами, какие могут быть необходимы.
Кроме того, было установлено, что соединение формулы (l), где R1 и R2 представляют собой H, а радикалы R или "Het" имеют те же значения, что указаны выше для формулы (l), обладают антифунгицидным действием в животных, и что они особенно эффективны против грибка Aspergillus sp.
Таким образом, данное изобретение относится также к фармацевтическим композициям, содержащим соединение формулы (l) или его фармацевтически приемлемую соль вместе с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем.
Далее изобретение относится к соединениям формулы (l) или их фармацевтически приемлемым солям для использования в качестве медикаментов, в частности, в качестве антифунгицидного агента.
Изобретение также относится к использованию соединений формулы (l) или их фармацевтически приемлемым солям или их композициям для получения антифунгицидных агентов.
Кроме того, изобретение включает способ лечения животных (включая людей) с целью излечения или предотвращения грибковой инфекции, который включает обработку указанного живого организма эффективным количеством соединения формулы (l) или фармацевтически приемлемой солью или композицией на его основе.
Данное изобретение также включает любые новые промежуточные соединения, раскрытые в нем, такие как соединения формулы (IV), (VI), (IX) и (X).
Данное изобретение проиллюстрировано с помощью следующих примеров, в которых все значения температуры даны в oC.
К раствору диизопропиламина (3,18 г) в сухом тетрагидрофуране (50 мл) при перемешивании добавили H-бутиллитий (19,7 мл 1,6 M раствора в гексане) при 70oC под атмосферой сухого азота. Раствор перемешивали при температуре -70oC в течение 0,17 ч, затем 0,17 ч при 0oC, а затем его повторно охлаждали до -70oC. 2-Этилпиридин (3,37 г) добавляли в течение 0,08 ч и образовавшийся красный раствор перемешивали при -70oC в течение 0,33 ч, а затем с помощью шприца добавляли его при перемешивании к раствору 2-хлор-2',4' дифторацетофенона (5,00 г) в сухом тетрагидрофуране (50 мл) при -70oC. Раствор перемешивали при -70o в течение 3 ч, а затем при комнатной температуре в течение 18 ч. Добавили воду (4 мл) и раствор выпаривали. Оставшееся масло обработали водой (80 мл) и дихлорметаном (100 мл). Органический слой отделили, промыли водой (80 мл), а затем проэкстрагировали 2H соляной кислотой (2 х 80 мл). Объединенные кислотные экстракты подщелочили до pH 12 с помощью 2H раствора гидроксида натрия и проэкстрагировали дихлорметаном (3 х 75 мл). Объединенные органические фракции сушили (Na2SO4), выпаривали и остаток подвергали хроматографии на силикагеле. После элюирования этилацетатом, соединения и выпаривания соответствующих фракций получили указанное соединение (2,25 г) в виде желтого масла, которое использовали непосредственно на следующей стадии.
(II) 2-/2,4-Дифторфенил/-3-/пиридин-2-ил/-1-/1H-1,2,4-триазол- 1-ил/бутан-2-ол.
Смесь продукта, полученного в части (1), (2,20 г) и натриевой соли 1H-1,2,4-триазола (1,53 г) в N,N-диметилформамиде (15 мл) нагревали при 60o при перемешивании в течение 18 ч, а затем выпаривали. Добавляли воду (50 мл) и смесь проэкстрагировали этилацетатом (3 х 50 мл). Объединенные экстракты осушили (Na2SO4), выпаривали и остаток подвергли хроматографической очистке на силикагеле. После элюирования этилацетатом, соединения и выпаривали соответствующих фракций получили указанное соединение, диастереозиомерную пару A (0,93 г), Tпл146-148o (из простого эфира).
Результаты анализа,
Найдено:
C 61,69
H 4,73
N 16,88
По расчету для C17H16F2N4O:
C 61,81
H 4,88
N 16,96
После дополнительного элюирования, соединения и выпаривания соответствующих фракций получили указанное соединение, диастереоизомерную пару B, (0,63 г.), Tпл151-152o (из простого эфира).
Найдено:
C 61,69
H 4,73
N 16,88
По расчету для C17H16F2N4O:
C 61,81
H 4,88
N 16,96
После дополнительного элюирования, соединения и выпаривания соответствующих фракций получили указанное соединение, диастереоизомерную пару B, (0,63 г.), Tпл151-152o (из простого эфира).
Результат анализа,
Найдено:
C 61,68
H 4,79
N 17,01
По расчету для C17H16F2N4O:
C 61,81
H 4,88
N 16,96
(l) 2-/2,4-Дифторфенил/-2-/1- пиридин-4-ил-этил/оксиран.
Найдено:
C 61,68
H 4,79
N 17,01
По расчету для C17H16F2N4O:
C 61,81
H 4,88
N 16,96
(l) 2-/2,4-Дифторфенил/-2-/1- пиридин-4-ил-этил/оксиран.
Диизопропиламид лития получили путем добавления н-бутил-лития (19,7 мл 1,6 М раствора в гексане) к раствору диизопропиламина (3,18 г) в сухом тетрагидрофуране (50 мл), и полученный раствор последовательно обработали 4-этилпиридином (3,37 г) и раствором 2-хлор-2',4'-дифторацетофенона (5,00 г) в сухом тетрагидрофуране (50 мл) согласно методике, описанной в примере 1 (l). Обработка реакционной смеси как указано выше позволила получить указанное соединение (1,05 г) в виде желтого масла, которое непосредственно использовали на следующей стадии.
(II) 2-/2,4-Дифторфенил/3--/пиридин-4-ил/-1-/1H-1,2,4-триазол-1-ил/ бутан -2-ол.
В результате обработки продукта, полученного в части (1) (1,02 г), натриевой солью 1H-1,2,4-триазола (0,71 г) в N,N-диметилформамиде (10 мл) по методике примера 1 (II) с последующей хроматографической очисткой сырого продукта на силикагеле с использованием дихлорметана/метанола (93:3) в качестве элюента после соединения и выпаривания соответствующих фракций получили указанное соединение, диастереоизомерную пару А (0,22 г), Тпл. 161-163o (из простого эфира)
Результаты анализа,
Найдено:
C 61,87
H 4,89
N 16,96
По расчету для C17H16F2N4O:
C 61,81
H 4,88
N 16,96
После дополнительного элюирования смесью дихлорметан/ метанол (97:3), соединения и выпаривания соответствующих фракций получили указанное соединение, диастереоизомерную пару B, (0,35 г), Тпл. 156-158o (из простого эфира).
Результаты анализа,
Найдено:
C 61,87
H 4,89
N 16,96
По расчету для C17H16F2N4O:
C 61,81
H 4,88
N 16,96
После дополнительного элюирования смесью дихлорметан/ метанол (97:3), соединения и выпаривания соответствующих фракций получили указанное соединение, диастереоизомерную пару B, (0,35 г), Тпл. 156-158o (из простого эфира).
Результаты анализа,
Найдено:
C 61,79
H 4,86
N 17,32
По расчету для C17H16F2N4O:
C 61,81
H 4,88
N 16,96
2-/2,4-Дифторфенил/-3-/пиридин/4/ил/-1-/1H-1,2,4-триазол-1- ил/бутан-2-ол.
Найдено:
C 61,79
H 4,86
N 17,32
По расчету для C17H16F2N4O:
C 61,81
H 4,88
N 16,96
2-/2,4-Дифторфенил/-3-/пиридин/4/ил/-1-/1H-1,2,4-триазол-1- ил/бутан-2-ол.
Раствор диизопропиламида лития приготовили так, как описано в примере 1(l) ЕРА-0357241 из диизопропиламина (40,4 г) и н-бутиллития (160 мл 2.5 М раствора в гексане) в сухом тетрагидрофуране (800 мл) под атмосферой сухого азота. К этому раствору при -70o добавили 4-этилпиридин (42,8 г), по каплям, при перемешивании, в течение 0,17 ч. Раствор перемешивали при -70o в течение 0,33 ч, а затем добавили в течение 0,33 ч раствор 1-/2,4-дифторфенил/2-/1H-1,2,4-триазол-1-ил/этанола (89,2 г) в сухом тетрагидрофуране (350 мл). Раствор перемешивали при -70oС еще в течение 0,75 ч а затем по каплям добавили уксусную кислоту (40 мл). Раствору дали нагреться до комнатной температуры и разбавили водой. Смесь проэкстрагировали трижды простым эфиром и объединенные экстракты промыли водой. Водные фракции проэкстрагировали один раз этилацетатом, органические экстракты объединили, осушили (Na2SO4) и выпарили. Остаток растворили в кипящем дихлорметане, добавили равный объем простого эфира, а затем раствору дали охладиться. Выпавший осадок отфильтровали и получили исходный кетон (17,5 г). Фильтрат выпарили и остаток подвергли хроматографической очистке на силикагеле. После первичного элюирования смесью этилацетат/гексан (1: 1) получили дополнительное количество исходного кетона. В результате дальнейшего элюирования этилацетатом получили фракции, содержащие указанное соединение, диастереоизомерную пару А (без дальнейшей обработки). Затем растворитель заменили на этилацетат/метанол (19:1) и элюирование продолжали до получения чистых фракций, содержащих указанное соединение, диастереоизомерную пару B. Эти фракции соединили, выпарили и остаток перекристаллизовали из смеси дихлорметана, простого эфира, в результате чего получили указанное соединение, диастереоизомерную пару B, (20,5 г), Тпл. 155-157oС (ЯРМ/300 МГц) - спектр идентичен ЯМР-спектру, полученному для образца диастереоизомерной пары B, полученной как описано в ЕРА-0357241.
После перекристаллизации из ацетонитрила получили полиморф, Тпл. 165-166,5oС.
Результаты анализа,
Найдено:
C 61,69
H 4,85
N 16,85
По расчету для C17H16F2N4O:
C 61,81
H 4,88
N 16,96
Рентгеноскопическая кристаллография подтвердила стереохимию диастереоизомерной пары B, как рацемической смеси 2R, 3S) и (2S, 3R) диастереоизомеров.
Найдено:
C 61,69
H 4,85
N 16,85
По расчету для C17H16F2N4O:
C 61,81
H 4,88
N 16,96
Рентгеноскопическая кристаллография подтвердила стереохимию диастереоизомерной пары B, как рацемической смеси 2R, 3S) и (2S, 3R) диастереоизомеров.
К раствору диизопропиламина (1,01 г) в сухом тетрагидрофуране (30 мл) при -70oС, под атмосферой сухого азота, при перемешивании добавили н-бутиллитий (4,0 мл 2,5 М раствора в гексане). Раствор перемешивали при -70oС в течение 0,17 ч, затем 0,17 ч при 0oС, после чего повторно охладили до -70oС. Добавили 4-этилпиримидин (1,08 г), раствор перемешивали при -70oС в течение 0,75 ч. В течение 0,17 ч добавили раствор 1-/2,4-дифторфенил/-2-/1H-1,2,4-триазол-1-ил/этинона (2.23 г) в сухом тетрагидрофуране (30 мл). Раствор перемешивали при -70oС в течение 1 ч, а затем добавили уксусную кислоту (1 мл). Раствору дали нагреться до комнатной температуры, а затем разбавили водой. Смесь трижды проэкстрагировали этилацетатом, и объединенные экстракты промыли водой и осушивали (Na2SO4). Растворитель выпарили и остаток подвергли хроматографической очистке на силикагеле. После первичного элюирования смесью этилацетат/гексан (3:2) получили восстановленный исходный кетон. После дальнейшего элюирования этилацетатом, соединения и выпаривания соответствующих фракций получили указанное соединение, диастереоизомерную пару А, (0,305 г), Тпл. 114-115,5oС (из простого эфира/гексана).
Результаты анализа,
Найдено:
C 57,76
H 4,45
N 21,26
По расчету для C16H15F2N5O:
C 58,00
H 4,56
N 21,14
В результате дальнейшего элюирования этилацетатом/метанолом (19:1) соединения и выпаривания соответвтующих фракций получили указанное соединение, диастереоизомерную пару B, (0,215), Тпл. 104-105oС (из простого эфира/гексана).
Найдено:
C 57,76
H 4,45
N 21,26
По расчету для C16H15F2N5O:
C 58,00
H 4,56
N 21,14
В результате дальнейшего элюирования этилацетатом/метанолом (19:1) соединения и выпаривания соответвтующих фракций получили указанное соединение, диастереоизомерную пару B, (0,215), Тпл. 104-105oС (из простого эфира/гексана).
Результаты анализа,
Найдено:
C 57,63
H 4,44
N 21,36
По расчету для C16H15F2N5O:
C 58,00
H 4,56
N 21,14
Примеры 4-7. Представленные ниже в таблице примеры соединений общей формулы
были получены методами, аналогичными тем, что использованы в примере 2, путем обработки соответствующего этилгетероцикла диизопропиламидом лития, с последующей реакцией полученного карбаниона in situ с соответствующим производным 1-арил-2-/1Н- 1,2,4-триазол-1-ил/этанона (табл. 2).
Найдено:
C 57,63
H 4,44
N 21,36
По расчету для C16H15F2N5O:
C 58,00
H 4,56
N 21,14
Примеры 4-7. Представленные ниже в таблице примеры соединений общей формулы
были получены методами, аналогичными тем, что использованы в примере 2, путем обработки соответствующего этилгетероцикла диизопропиламидом лития, с последующей реакцией полученного карбаниона in situ с соответствующим производным 1-арил-2-/1Н- 1,2,4-триазол-1-ил/этанона (табл. 2).
Раствор диизопропиламида лития приготовили так, как описано в примере l(l) ЕРА-0357241 из диизопропиламина (6,88 г) и н-бутиллития (27,0 мл 2,5 М раствора в гексане) в сухом тетрагидрофуране (180 мл) под атмосферой сухого азота. К этому раствору добавили по каплям, при -70oC, в течение 0,17 ч раствор 4-этилпиримидана (7,35 г) в сухом тетрагидрофуране (20 мл). Раствор перемешивали при -70oC в течение 0,75 ч, а затем добавляли иодометан (11,60 г). Смесь перемешивали еще в течение 3 ч, а затем нагрели до комнатной температуры. Добавили воду и раствор выпарили до малого объема, затем обработали этилацетатом и водой. Органический слой отделили, водный слой трижды проэкстрагировали этилацетатом, и органические фракции обхекдинили и осушили (Na2SO4). После выпаривания растворителя получили масло, которое подвергли очистке на хроматографической колонке с силикагелем, используя в качестве элюента дихлорметан/простой эфир (9:1). Фракции, содержащие продукт, объединили и выпарили, оставшееся масло перегнали и получили указанное соединение, (3,14 г), Тпл. 52-56oC при 15 мм.
(II) 2-/2,4-Дифторфенил/-3-метил-3-/пиримидин-4-ил/-1- /1Н-1,2,4-триазол-1-ил/бутан-2-ол.
В результате обработки продукта, полученного в части (1) (2,46 г) диизопропиламидом лития (0,02 моля) в сухом тетрагидрофуране, с последующей обработкой 1-/2,4-дифторфенил/-2-/1Н-1,2,4-триазол-1-ил/этанолом (4,49 г) по методике Примера 3 получили указанное соединение, (0,185 г), Тпл. 126-127oС (из простого эфира).
Результаты анализа,
Найдено:
C 59,15
H 4,87
N 20,41
По расчету для C17H17F2N5O:
C 59,12
H 4,96
N 20,28
Пример 9. 2-/2,4-Дифторфенил/-3-/пиридазин- 4-ил/-1-/1Н-1,2,4- триазол-1-ил/бутан- 2-ол.
Найдено:
C 59,15
H 4,87
N 20,41
По расчету для C17H17F2N5O:
C 59,12
H 4,96
N 20,28
Пример 9. 2-/2,4-Дифторфенил/-3-/пиридазин- 4-ил/-1-/1Н-1,2,4- триазол-1-ил/бутан- 2-ол.
Раствор диизопропиламида лития приготовили как описано в примере 1 (1) ЕРА-057241 из диизопропиламина (17,9 г) и н-бутиллития (70,4 мл 2,5 М раствора в гексане) в сухом тетрагидрофуране (300 мл) под атмосферой сухого азота. К этому раствору добавили при -70oС 4-метилпиридазин, по каплям, при перемешивании, обеспечивая температурный режим не выше -60oС. Медленно, при перемешивании добавили иодометал (27,25 г), раствор перемешивали при 70oС в течение 1 ч, а затем дали ему нагреться до комнатной температуры. Добавили воду и раствор выпаривали до малого объема. Раствор трижды проэкстрагировали дихлорметаном и объединенные экстракты осушили (Na2SO4) и выпаривали. Остаток подвергли хроматографической очистке на силикагеле, используя в качестве элюента этилацетат. Фракции, содержащие продукт, объединили и выпарили, и оставшееся масло перегнали, в результате чего получили указанное соединение, (10,4 г) Ткип. 65-66oС при 0,1 мм.
ЯМР (300 МГц).
δ (CDCl3) 1.21 (T, 3H, j= 7,6 Гц, CH2CH3), 2,61 (кв, 2H, j=7,6 Гц, CH2CH3), 7,24 (м, 1H, Наром) 8.97 (м, 2H, Наром) млн. долей.
(ll) 2-/2,4-Дифторфенил/-3-/пиридазин-4-ил/-1-/1Н-1,2,4- триазол-1-ил/бутан-2-ол.
Раствор диизопропиламида лития приготовили как описано в примере 1(l) ЕРА-0357241 из диизопропиламина (2,02 г) и н-бутиллития (8,0 мл 2,5 М раствора в гексане) в сухом тетрагидрофуране (60 мл).
К этому раствору добавили по каплям, при перемешивании, при -70oС 4-этилпиридазин (2,16 г). Желтый раствор перемешивали в течение 0,4 ч при -70oС; а затем добавили раствор 1-/2,4-дифторфенил/-2-/1Н-1,2,4-триазол-1-ил/этанона (4,46 г) в сухом тетрагидрофуране (20 мл), поддерживая температуру ниже -65oС. Раствор перемешивали еще в течение 1 ч при этой температуре, а затем добавили уксусную кислоту (1 мл). Раствору дали нагреться до комнатной температуры и разбавили его водой. Смесь трижды проэкстрагировали этилацетатом и объединенные органические эекстракты промыли водой и осушили (Na2SO4). После выпаривания растворителя получили сырой продукт. Далее сырой продукт получили после экстракции объединенных водных фракций дихлорметаном, полученные таким образом обе части сырого продукта объединили и подвергли фроматографической очистке на силикагеле. После элюирования смесью дихлорметан/метанол (50: 1) сначала получили исходный кетон. Дальнейшее элюирование тем же растворителем позволило получить после соединения и выпаривания соответствующих фракций указанное соединение, диастереоизомерную пару А, (0,98 г), Тпл. 172-174oС (из дихлорметан/простой эфир).
Результаты анализа:
Найдено:
C 57,80
H 4,57
N 21,08
По расчету для C16H15F2N5O:
C 58,00
H 4,56
N 21,14
После дальнейшего элюирования смесью дихлорметан/метанол (50:1), соединения и выпаривания соответствующих фракций получили указанное соединение, диастереоизомерную пару B, (1.58 г/, Тпл. 187-188oС (из ацетонитрила).
Найдено:
C 57,80
H 4,57
N 21,08
По расчету для C16H15F2N5O:
C 58,00
H 4,56
N 21,14
После дальнейшего элюирования смесью дихлорметан/метанол (50:1), соединения и выпаривания соответствующих фракций получили указанное соединение, диастереоизомерную пару B, (1.58 г/, Тпл. 187-188oС (из ацетонитрила).
Результаты анализа,
Найдено,
С 58,00
Н 4,54
N 21,14
По расчету для C16H15F2N5O:
C 58,00
Н 4,56
N 21,14
Пример 10. 2-/2,4- Дихлорфенил/-3-/пиридазин-4-ил/-1-/1Н-1,2,4- триазол-1-ил/бутан-2-ол.
Найдено,
С 58,00
Н 4,54
N 21,14
По расчету для C16H15F2N5O:
C 58,00
Н 4,56
N 21,14
Пример 10. 2-/2,4- Дихлорфенил/-3-/пиридазин-4-ил/-1-/1Н-1,2,4- триазол-1-ил/бутан-2-ол.
В результате обработки 4-этилпиридддазина (2,16 г) диизопропиламидом лития (0,02 моля) в сухом тетрагидрофуране, а затем 1-/2,4- дихлорфенил/-2-/1Н-1,2,4-триазол-1-ил/этаноном (5,12 г) по методу, описанному в примере 9(ll), получили указанное соединение, диастереоизомерную пару А, (1,24 г), Тпл 174-177oC.
Результаты анализа,
Найдено:
C 52,22
H 4,12
N 19,05
По расчету для C16H15CL2N5O
C 52,75
H 4,15
N 19,23
и указанное соединение, диастереоизомерную пару B, (1.45 г), Тпл. 173-176oC.
Найдено:
C 52,22
H 4,12
N 19,05
По расчету для C16H15CL2N5O
C 52,75
H 4,15
N 19,23
и указанное соединение, диастереоизомерную пару B, (1.45 г), Тпл. 173-176oC.
Результаты анализа,
Найдено:
C 52,41
H 4,08
N 18,85
По расчету для C16H15Cl2N5O
C 52,75
H 4,15
N 19,23
Пример 11. 2-/2,4-Дифторфенил/- 3-/пиразин-2-ил/-1-/1H-1,2,4- триазол-1-ил/бутан-2-ол.
Найдено:
C 52,41
H 4,08
N 18,85
По расчету для C16H15Cl2N5O
C 52,75
H 4,15
N 19,23
Пример 11. 2-/2,4-Дифторфенил/- 3-/пиразин-2-ил/-1-/1H-1,2,4- триазол-1-ил/бутан-2-ол.
Раствор диизопропиламида лития приготовили, используя н-бутиллитий (20 мл, 2.5 М раствора в гексане) и диизопропиламин (5,06 г) в сухом тетрагидрофуране (100 мл) под атмосферой сухого азота, как описано в примере 1(l). К этому раствору при -70oС добавили 2-метилпиразин (4,70 г) и образовавшийся раствор пурпурного цвета перемешивали при -70oС в течение 0,5 ч. Раствор метил 2,4-дифторбензоата (8,60 г) в сухом тетрагидрофуране (75 мл) добавляли в течение 0,5 ч и перемешивание продолжали при -70oС еще в течение 0,5 ч. Добавили уксусную кислоту (10 мл) и температуре дали возможность повыситься до комнатной. Раствор разбавили водой и pH довели до 7 с помощью бикарбоната натрия. Смесь трижды проэкстрагировали этилацетатом и объединенные органические экстракты промыли водой и осушили (Na2SO4). Растворитель выпарили и остаток подвергли хроматографической очистке на силикагеле. В результате элюирования смесью этилацетат/гексан (3: 7), соединения и выпаривания соответствующих фракций получили твердое вещество, которое перекристаллизовали из гексана и получили указанное целевое соединение, (5,90 г), Тпл. 107-108oС.
Результаты анализа,
Найдено:
C 61,50
H 3,32
N 12,02
По расчету для C12H8F2N2O:
C 61,54
H 3,44
N 11,96
(ll) 1-(2,4-Дифторфенил/-2-/пиразин-2-ил/пропанол-1-он.
Найдено:
C 61,50
H 3,32
N 12,02
По расчету для C12H8F2N2O:
C 61,54
H 3,44
N 11,96
(ll) 1-(2,4-Дифторфенил/-2-/пиразин-2-ил/пропанол-1-он.
Раствор гидроксида натрия (1,98 г) в воде (40 мл) по каплям добавили к перемешиваемому, охлажденному на льду раствору продукта, полученного в части (1) (5,80 г), иодометану (8,79 г) и кислому сульфату тетра-н-бутиламмония (8,40 г) в хлороформе (40 мл). Смесь интенсивно перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч, а затем разбавили водой и дихлорметаном. Добавили уксусную кислоту (3 мл) и pH водного слоя довели до 7 с помощью бикарбоната натрия. Органический слой отделили, дважды промыли водой и осушили (Na2SO4). После выпаривания растворителя получили сырой продукт в виде масла (5,57 г), использовали без дополнительной очистки (наличие 10% исходного материала (продукта части (1) идентифицировано методом ЯМР-спектроскопии).
(lll) 2-/2,4-Дифторфенил/-2-/1-/пиразин-2-ил/этил-оксиран.
н-Бутиллитий (9.3 мл 2,5 М раствора в гексане) (при перемешивании добавили к раствору продукта, полученного в части (ll) (5,50 г), и бромхлорметана (3Ю16 г) в сухом тетрагидрофуране (125 мл), охлажденному до -70oС, под атмосферой сухого азота с такой скоростью, что температура смеси не повышалась свыше -65oС. Раствор перемешивали при -70o в течение 6 ч, а затем при комнатной температуре в течение 18 ч. Раствор разбавили водой и трижды проэкстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты промыли водой и осушили (Na2SO4). После выпаривания растворителя получили масло, которое пропустили через хроматографическую колонку с силикагелем. После элюирования смесью этилацетат/гексан (1:5) получили масло (4,80 г), которое по данным ЯМР-спектроскопии содержало са. 70% указанного соединения вместе с примесями. Этот продукт использовался непосредственно без дополнительной очистки.
(IV) 2/2,4-Дифторфенил/-3-/пиразин-2-ил/-1-/1H-1,2,4-триазол-1-ил/бутан--2-ол.
Тетра-н-бутиламмониевую соль 1H-1,2,4-триазол (см. патент США 4 259 505) (5,45 г) при перемешивании добавили к раствору продукта, полученного в части (III) (2,30 г) в сухом тетрагидрофуране (25 мл) при комнатной температуре, и перемешивание продолжали с течение 4 дней. Затем растворитель выпаривали и остаток обработали водой и этилацетатом. Добавили уксусную кислоту (1 мл) и смесь профильтровали через Avicel (торговая марка для фильтра на основе целлюлозы). Органический слой отделили, трижды промыли водой и осушили (Na2SO4). Растворитель выпарили и остаток пропустили через хроматографическую колонку с силикагелем. Колонку сначала элюировали смесь этилацетат/гексан (3: 2) для удаления примесей. В результате последующего элюирования смесью этилацетат/гексан (9:1), соединения и выпаривания соответствующих фракций получили указанное соединение, диастереоизомерную пару А. (0,85 г), Тпл. 107-109oС (из дихлорметан/гексана).
Результаты анализа,
Найдено:
C 57,76
H 4,44
N 21,31
По расчету для C16H15F2N5O
C 58,00
H 4,56
N 21,14
После дополнительного элюирования смесью этилацетат/метанол (19:1), соединения и выпаривания соответствующих фракций получали указанное соединение, диастереоизомерную пару B, (0.29 г), Тпл 133-135oС (из смеси дихлорметан/гексан).
Найдено:
C 57,76
H 4,44
N 21,31
По расчету для C16H15F2N5O
C 58,00
H 4,56
N 21,14
После дополнительного элюирования смесью этилацетат/метанол (19:1), соединения и выпаривания соответствующих фракций получали указанное соединение, диастереоизомерную пару B, (0.29 г), Тпл 133-135oС (из смеси дихлорметан/гексан).
Результаты анализа,
Найдено:
C 57,82
H 4,53
N 21,00
По расчету для C16H15F2N5O
C 58,00
H 4,56
N 21,14
(l) 1-/2,4-Дифторфенил/-2-/пиридазин-3-ил/этанон.
Найдено:
C 57,82
H 4,53
N 21,00
По расчету для C16H15F2N5O
C 58,00
H 4,56
N 21,14
(l) 1-/2,4-Дифторфенил/-2-/пиридазин-3-ил/этанон.
В результате обработки 3-метилпирадазин (4,70 г) диизопропиламидом лития (0,05 моля) в сухом тетрагидрофуране, а затем метил 2,4-дифторбензоатом (8,80 г) согласно методу, описанному в примере 11(l), получили указанное соединение, (3,40 г), Тпл 115,5-117,5oС (из простого эфира).
Результаты анализа,
Найдено:
C 61,69
H 3,40
N 11,77
По расчету для C12H8F2N2O
C 61,54
H 3,44
N 11,96
(II) 1-/2,4-Дифторфенил/-2-/пиридазин-3-ил/пропан-1-он.
Найдено:
C 61,69
H 3,40
N 11,77
По расчету для C12H8F2N2O
C 61,54
H 3,44
N 11,96
(II) 1-/2,4-Дифторфенил/-2-/пиридазин-3-ил/пропан-1-он.
Метилированием продукта, полученного в части (1) (3,30 г), иодометаном (5,0 г) по методике, описанной в примере 11 (II) получили указанное соединение в виде смолы (2,25 г), которую использовали непосредственно на следующей стадии.
(III) 2-/2,4-Дифторфенил/-2-/1-/пиридазин-3-ил/этил/оксиран.
В результате обработки продукта, полученного в части (II), (2,0 г) бромхлорметаном (1,15 г) и н-бутиллитием (5,28 мл 1,6 М раствора в гексане) по методу, описанному в примере 11(III), получили указанное соединение в виде смелы (1,20 г), которую использовали непосредственно на следующей стадии.
(IV) 2-/2,4-Дифторфенил/-3-/пиридазин-3-/-1-/1Н-1,2,4-триазол-1-ил/бутан-2-ол.
В результате обработки продукта, полученного в части (III), (1.15 г) натриевой солью 1Н-1,2,4-триазол (0.80 г) в N,N-диметилформамиде (15 мл) по методу, описанному в примере 1(ll), с последующей хроматографией сырого продукта на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси дихлорметан/метанол (50: 1), после соединения и выпаривания соответствующих фракций сначала получили указанное соединение, диастереоизомерную пару А, (0.35 г), Tпл. 134-135oС (тз простого эфира).
Результаты анализа,
Найдено:
C 58,04
H 4,57
N 20,87
По расчету для C16H15F2N5O
C 58,00
H 4,56
N 21,14
В результате дальнейшего элюирования тем же растворителем, после соединения и выпаривания соответствующих фракций получили указанное соединение, диастереоизомерную пару В, в виде аморфной пены (84 мг).
Найдено:
C 58,04
H 4,57
N 20,87
По расчету для C16H15F2N5O
C 58,00
H 4,56
N 21,14
В результате дальнейшего элюирования тем же растворителем, после соединения и выпаривания соответствующих фракций получили указанное соединение, диастереоизомерную пару В, в виде аморфной пены (84 мг).
ЯМР (300 МГц).
(CDCl3) 1,20 (д, 2H, j 7,2 Гц, CH3), 3,95 (кв, 1H, j 7,2 Гц, CHCH3), 4,04 и 4,91 (g, 1H, j 14,2 Гц, CH2); 6,18 (c, 1H, OH), 6,82 (м, 2H, Hаром), 7,67 (м, 1H, Hаром), 7,56 (м, 2H, Hаром), 7,64 (с, 1H, Hаром), 7,94 (с, 1H, Hаром), 9,18 (м, 1H, Hаром) млн. долей.
Пример 13. 2-/2,4- Дифторфенил/-3- /пиридазин-2-ил/-1-/1Н-1,2,4-триазол-1-ил/бутан-2-ол.
(l) 1-/2,4-Дифторфенил/-2-/пиридазин-2-ил/этанол
В результате обработки 2-метилпиримидина (8.50 г) диизопропиламидом лития (0.09 моля) в сухом тетрагидрофуране, а затем метил 2,4-дифторбензоатом (15.5 г) по методу, описанному в примере 11/l, получили указанное соединение (3,65 г), Tпл. 86-88oС (из гексана).
Результаты анализа,
Найдено:
C 61,67
H 3,41
N 12,01
По расчету для C12H8F2N2O
C 61,54
H 3,44
N 11,96
(II) 1-/2,4-Дифторфенил/-2-/пиридизан-2-ил/пропан-1-он.
Найдено:
C 61,67
H 3,41
N 12,01
По расчету для C12H8F2N2O
C 61,54
H 3,44
N 11,96
(II) 1-/2,4-Дифторфенил/-2-/пиридизан-2-ил/пропан-1-он.
Путем метилирования продукта, полученного в части (1), (3.50 г) иодометаном (5.32 г) по методу, описанному в примере 11(II), получили указанное соединение (3,30 г), Tпл. 118-119oС.
Результаты анализа,
Найдено:
C 63,17
H 4,18
N 11,02
По расчету для C13H10F2N2O
C 62,9
H 4,06
N 11,29
(III) 2-/2,4-Дифторфенил/-2-/1-/пиримидин-2-ил/этил оксиран.
Найдено:
C 63,17
H 4,18
N 11,02
По расчету для C13H10F2N2O
C 62,9
H 4,06
N 11,29
(III) 2-/2,4-Дифторфенил/-2-/1-/пиримидин-2-ил/этил оксиран.
В результате обработки продукта, полученного в части (II), (3,10 г) хлорметиллитием (полученным из бромхлорметана (1,78 г) и 1,6 М раствора н-бутиллития в гексане (8,20 мл) по методу, описанному в примере 11 (III), получили указанное соединение в виде смолы (2,25 г), которую использовали непосредственно на следующей стадии.
(IV) 2-/2,4-Дифторфенил/-3-/пиримидин-2-ил/-1-/1H-1,2,4-триазол-1-ил/бутан-2-ол.
В результате продукта, полученного в части (III), (0,80 г) натриевой солью 1H-1,2,4-триазол (0,82 г) в N,N-диметилформамиде по методу, описанному в примере 12 (IV), с последующей хроматографией сырого продукта на силикагеле при использовании в качестве элюента этилацетата, после соединения и выпаривания соответствующих фракций получили сначала указанное соединение, диастереоизомерную пару А, (0,26 г), Tпл. 193-195oС (из дихлорметана простого эфира).
Результаты анализа,
Найдено:
C 57,50
H 4,57
N 21,03
По расчету для C16H15F2N5O
C 58,00
H 4,56
N 21,14
После дальнейшего элюирования смесью этилацетат/метанол (20:1), соединения и выпаривания соответствующих фракций получили указанное соединение, диастереоизомерную пару В, (0,055 г), Tпл. 104-106oС (из простого эфира).
Найдено:
C 57,50
H 4,57
N 21,03
По расчету для C16H15F2N5O
C 58,00
H 4,56
N 21,14
После дальнейшего элюирования смесью этилацетат/метанол (20:1), соединения и выпаривания соответствующих фракций получили указанное соединение, диастереоизомерную пару В, (0,055 г), Tпл. 104-106oС (из простого эфира).
Результаты анализа,
Найдено:
C 57,27
H 4,37
N 20,55
По расчету для C16H15F2N5O
C 58,00
H 4,56
N 21,14
Пример 14. 2-/2,4-Дифторфенил/-3-/пиридин-3-ил/-1-/1H-1,2,4-триазол-1-ил/бутан-2-ол.
Найдено:
C 57,27
H 4,37
N 20,55
По расчету для C16H15F2N5O
C 58,00
H 4,56
N 21,14
Пример 14. 2-/2,4-Дифторфенил/-3-/пиридин-3-ил/-1-/1H-1,2,4-триазол-1-ил/бутан-2-ол.
Раствор диизопропиламида лития приготовили, используя н-бутиллитий (66 мл 1,6 М раствора в гексане) и диизопропиламин (10,8 г) в сухом тетрагидрофуране (200 мл), в атмосфере сухого азота, как описано в примере 1 (I). К этому раствору при -79oС, по каплям добавили этил 3-пиридилацетат. Густую смесь перемешивали при -70oС в течение 0,25 ч, а затем добавили в течение 0,05 ч раствор метил 2,4-дифторбензоата (18,36 г) в сухом тетрагидрофуране (100 мл). Охлаждающую баню удалили и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. Добавили уксусную кислоту (12 мл) и смесь разбавили водой и этилацетатом. Органический слой отделили, осушили (Na2SO4) и выпаривали, в результате чего получили масло, которое прокипятили с концентрированной соляной кислотой (40 мл) в течение 5 ч. Раствор выпарили, остаток растворили в воде и добавили концентрированный раствор аммиака до са pH 7. Смесь дважды проэкстрагировали атилацетатом и объединенные экстракты промыли рассолом и осушили (Na2SO4). После выпаривания растворителя получили масло, которое пропустили через хроматографическую колонку с силикагелем. После элюирования смесью дихлорметан/этилацетат (70:30) получили указанное соединение в виде масла (6,98 г), которое использовали непосредственно на следующей стадии.
(II) 1-/2,4-Дифторфенил/-2-/пиридин--3-ил/пропан-1-он.
Путем металирования продукта, полученного на стадии (I), (5,0 г) иодометаном (7.60 г) по методу, описанному в примере 11 (II), получили указанное соединение в виде масла (3,90 г), которое использовали непосредственно на следующей стадии.
(III) 2-/2,4-Дифторфенил/-2-1-/пиридин-3-ил/этил оксиран.
Раствор метилида диметилсульфоксония (36,5 мл 0,6 М раствора в тетрагидрофуране) по каплям, при перемешивании добавили к раствору продукта, полученного в части (II), (4,36 г) в тетрагидрофуране (35 мл) при -29oС. Раствору дали нагреться до комнатной температуры и перемешивание продолжали в течение 18 ч, а затем разбавили водой. Смесь проэкстрагировали этилацетатом, и объединенные экстракты осушили (Na2SO4).После выпаривания растворителя получили указанное соединение в виде масла (4,50 г), которое использовали непосредственного на следующей стадии.
(IV) 2-/2,4-Дифторфенил/-3-/пиридин-3-ил/-1-/1H-1,2,4-триазол-1- ил/бутан-2-ол.
Путем обработки продукта, полученного в части (III), (4,30 г) натриевой солью 1H-1,2,4-триазола (3,0 г) в N,N-диметилформамиде (50 мл) по методу, описанному в примере 1(II), с последующей хроматографией сырого продукта на силикагеле с использованием этилацетата в качестве элюента, соединения и выпаривания соответствующих фракций сначала указанное соединение, диастереоизомерную пару А, (1,13 г), Тпл. 113-114oС (из простого эфира).
Результаты анализа,
Найдено:
C 62,10
H 4,90
N 16,96
По расчету для C17H16F2N4O:
C 61,81
H 4,88
N 16,96
В результате дальнейшего элюирования смесью этилацетат/метанол ж (20:1), после соединения и выпаривания соответствующих фракций получили указанное соединение, диастереоизомерную пару В, (1,25 г), Тпл. 115-116oС (из простого эфира).
Найдено:
C 62,10
H 4,90
N 16,96
По расчету для C17H16F2N4O:
C 61,81
H 4,88
N 16,96
В результате дальнейшего элюирования смесью этилацетат/метанол ж (20:1), после соединения и выпаривания соответствующих фракций получили указанное соединение, диастереоизомерную пару В, (1,25 г), Тпл. 115-116oС (из простого эфира).
Результаты анализа,
Найдено:
C 61,92
H 4,95
N 16,87
По расчету для C17H16F2N4O:
C 61,81
H 4,88
N 16,96
Пример 15. 2/2,4-Дифторфенил/-3- /2-цианопиридин-4-ил)-1-/1H-1,2,4-триазол- 1-ил/бутан-2-ол.
Найдено:
C 61,92
H 4,95
N 16,87
По расчету для C17H16F2N4O:
C 61,81
H 4,88
N 16,96
Пример 15. 2/2,4-Дифторфенил/-3- /2-цианопиридин-4-ил)-1-/1H-1,2,4-триазол- 1-ил/бутан-2-ол.
Раствор 2/2,4-дифторфенил/-3- /пиридин-4-ил/-1-/1H-1,2,4-триазол- 1-ил/бутан-2-ол/ диастереоизомерная пара В из примера 2/ (20,0 г) и 85% м/м 3-хлорнадбензойной кислоты (12.3 г) в дихлорметане (250 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Затем добавили еще 3-хлорнадбензойную кислоту (2,50 г) и перемешивание осуществляли в течение 24 ч. Раствор выпарили и остаток растворили в простом эфире. Осадок образовавшийся при стоянии, отфильтровали, и пропустили через хроматографическую колонку с силикагелем. После элюирования смесью дихлорметан/метанол/ 0,88 аммиачный раствор (100: 4: 0.5) получили указанное соединение в виде твердого вещества, (20,00 г), Тпл. 195-198oС.
(II) 2/2,4- Дифторфенил/-3-/2-цианопиридин- 4-ил/-1-/1H-1,2,4-триазол- 1-ил/бутан-2-ол.
Смесь продукта, полученного в части (I), (20,0 г) и N,N-диметилкарбамоил хлорида (6,80 г) в дихлорметане (250 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2,5 дней, в результате чего получили прозрачный раствор. Добавили триметилсилил цианид (6,35 г) и перемешивание продолжали еще в течение 48 ч. Затем добавили дополнительные количества N,N-диметилкарбамоил хлорида (1,30 г) и триметилсилил цианида (1,30 г) и раствор перемешивали еще в течение 36 ч. После этого реакционную смесь последовательно промыли 10%-ным раствором карбоната калия, рассолом и осушили (MgSO4). Поле выпаривания растворителя получили твердое вещество, которое перемешали с простым серным эфиром, отфильтровали и получили указанное соединение, (19,2 г), Тпл. 188-189oС.
Результаты анализа,
Найдено:
C 60,89
H 4.24
N 19,44
По расчету для C18H15F2N5O:
C 60,84
H 4,25
N 19,71
(I) 2-/2,4-Дифторфенил/-3-/1-оксидопиридин-2-ил/-1- -/1H-1,2,4-триазол-1-ил/бутан-2-ол.
Найдено:
C 60,89
H 4.24
N 19,44
По расчету для C18H15F2N5O:
C 60,84
H 4,25
N 19,71
(I) 2-/2,4-Дифторфенил/-3-/1-оксидопиридин-2-ил/-1- -/1H-1,2,4-триазол-1-ил/бутан-2-ол.
Раствор 2-/2,4-дифторфенил/-3-/1-пиридин-2-ил/-1- -/1H-1,2,4-триазол-1-ил/бутан- 2-ола (диастереоизомерная пара B из примера 1) (1,60 г) и 85% -ной м/м 3-хлорнадбензойной кислоты (1,60 г) в дихлорметане (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 36 ч, а затем переработали как описано в примере 15(l), в результате чего получили указанное соединение, (0.92 г), Тпл.159-160oC.
Результаты анализа,
Найдено:
C 59,27
H 4,96
N 16,58
По расчету для C17H16F2N4O2:
C 58,96
H 4,45
N 15,47
(II) 2-/2,4-Дифторфенил/-3-/6-цианопиридин-2-ил/-1- -/1H-1,2,4-триазол-1-ил/бутан-2-ол.
Найдено:
C 59,27
H 4,96
N 16,58
По расчету для C17H16F2N4O2:
C 58,96
H 4,45
N 15,47
(II) 2-/2,4-Дифторфенил/-3-/6-цианопиридин-2-ил/-1- -/1H-1,2,4-триазол-1-ил/бутан-2-ол.
Смесь продукта, полученного в части (1), (0,90 г), N,N-диметилкарбамоил хлорида (0,80 г) и триметилсилил цианида (0,80 г) в дихлорметане (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 7 дней и полученный раствор выпарили. Остаток обработали 5H соляной кислотой (10 мл) и смесь перемешивали на ультразвуковой бане в течение 0,05 ч, в результате чего получили прозрачный раствор. Осадок, образовавшийся при стоянии, отфильтровали, промыли ацетоном, а затем простым эфиром и высушили, в результате получили указанное соединение в виде хлористоводородной соли, (0.28 г), Тпл. 219oС (с разложением).
Результаты анализа,
Найдено:
C 55,19
H 4,10
N 18,00
По расчету для C18H15F2N5O•HCl:
C 55,18
H 4,12
N 17,87
Кислотный фильтр подщелочили (ca. pH 8) с помощью 0,88 раствора аммиака и раствор проэкстрагировали дихлорметаном. Органический экстракт осушили (MgSO4) и выпарили. Остаток растерли с простым эфиром и профильтровали, в результате чего получили указанное соединение в виде свободного основания, (0,13 г), Тпл.144-146oС.
Найдено:
C 55,19
H 4,10
N 18,00
По расчету для C18H15F2N5O•HCl:
C 55,18
H 4,12
N 17,87
Кислотный фильтр подщелочили (ca. pH 8) с помощью 0,88 раствора аммиака и раствор проэкстрагировали дихлорметаном. Органический экстракт осушили (MgSO4) и выпарили. Остаток растерли с простым эфиром и профильтровали, в результате чего получили указанное соединение в виде свободного основания, (0,13 г), Тпл.144-146oС.
Результаты анализа,
Найдено:
C 60,85
H 4,25
N 19,71
По расчету для C18H15F2N5O:
C 60,48
H 4,17
N 19,90
(I) 2-/2,4-Дифторфенил/-3-/1-оксидопиридин-3-ил/-1- -/1H-1,2,4-триазол-1-ил/бутан-2-ол.
Найдено:
C 60,85
H 4,25
N 19,71
По расчету для C18H15F2N5O:
C 60,48
H 4,17
N 19,90
(I) 2-/2,4-Дифторфенил/-3-/1-оксидопиридин-3-ил/-1- -/1H-1,2,4-триазол-1-ил/бутан-2-ол.
Раствор 2-/2,4-дифторфенил/-3-/пиридин-3-ил/-1- -/1H-1,2,4-триазол-1-ил/бутан-2-ола (диастереоизомерная пара B из примера 14) (1,00 г) и 85% -ной м/м 3-хлорнадбензойной кислоты (1,30 г) в дихлорметане (20 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч, а затем выпарили. Остаток перемешали с простым серным эфиром, твердое вещество отфильтровали и высушили в результате чего получили указанное соединение (0793 г) Тпл.-190-193oС.
(II) 2-/2,4-дифторфенил/-3-/2- цианопиридин-3-ил/-1- -/1H-1,2,4-триазол-1-ил/бутан-2-ол и 2-/2,4-дифторфенил/-3-/2-цианопиридин-5-ил/-1- -/1H-1,2,4-триазол-1-ил/бутан-2-ол.
Смесь продукта, полученного в части (l), (0,93 г), N,N-диметилкарбамоил хлорида (0,40 г) в дихлорметане (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавили триметилсилилцианид (0,40 г) и перемешивание продолжили еще в течение 60 ч. Раствор промыли 10%-ным раствором карбоната натрия, водный слой отделили и промыли дихлорметаном. Органические слои соединили, осушили (MgSO4) и выпарили. Остаток пропустили через хроматографическую колонку с силикагелем, используя смесь гексан/изопропанол (4:1) в качестве элюента, в результате чего получили 2-/2,4-дифторфенил/-3-/2- цианопиридин-5-ил/-1- -/1H-1,2,4-триазол-1-ил/бутан-2-ол, (0,18 г), Т.пл.136-141oС.
Результаты анализа,
Найдено:
C 60,89
H 4,59
N 19,47
По расчету для C18H15F2N5O:
C 60,84
H 4,25
N 19,71
ЯМР (300 МГц).
Найдено:
C 60,89
H 4,59
N 19,47
По расчету для C18H15F2N5O:
C 60,84
H 4,25
N 19,71
ЯМР (300 МГц).
δ (CDCl3)= 1,17 (d, 3H, j=7,1 Гц, CH3), 3,47 (q, 1H, j=7,1 Гц, CHCH3), 3,81 и 4,85 (d, 1H, j=13,8 Гц, CH2), 5,19 (S,1H, OH), 6,81 (m, 2H, Hаром), 7,47 (m, 1H, Hаром), 7,75 (d,1H, j=8 Гц, пиридин H-3), 7,76 и 7,79 (S, 1H, триазол H), 8,10 (м, 1H, пиридин H-4), 8,80 (d, 1H, j=1,8 Гц, пиридин H-6) млн. долей.
После дальнейшего элюирования той же смесью растворителей, соединения и выпаривания соответствующих фракций получили 2-/2,4-дифторфенил/-3-/2-цианопиридин-3-ил/-1- -/1H-1,2,4-триазол-1-ил/бутан-2-ол, (0,23 г), Т.пл.180-182oС.
Результаты анализа,
Найдено:
C 60,85
H 4,33
N 19,51
По расчету для C18H15F2N5O:
C 60,84
H 4,25
N 19,71
ЯМР (300 МГц).
Найдено:
C 60,85
H 4,33
N 19,51
По расчету для C18H15F2N5O:
C 60,84
H 4,25
N 19,71
ЯМР (300 МГц).
d (CDCl3)= 1,17 (g, 3H, j=7,0 Гц, CH), 3.82 и 5.17 (g, 1H, j=13,8 Гц, CH2), 4.05 (кв. 1H, j=7,0 Гц, CHCH3), 5,21 (c. 1H, OH), 6,82 (м. 2H, Hаром), 7,46 (м. 1H, Hаром), 7,60 (м. 1H, пиридин H-5), 7,76 и 7,83 (c. 1H, триазол H), 8,32 (м, 1H, пиридин H-4), 8,68 (м. 1H, пиридин H-6) млн. долей.
Пример 18. 2-/2,4-Дифторфенил/-3-/2-цианопиридин-4-ил/-1- -/1H-1,2,4-триазол-1-ил/бутан-2-ол и 2-/2,4-Дифторфенил/-3-/6-цианопиридин-4-ил/-1- -/1H-1,2,4-триазол-1-ил/бутан-2-ол.
Раствор 2-/2,4-дифторфенил/-3-/1-пиримидин-4-ил/-1- -/1H-1,2,4-триазол-1-ил/бутан-2-ола (диастереоизомерная пара B из примера 3) (3,31 г) и 85% -ной м/м 3-хлорнадбензойной кислоты (2,03 г) в дихлорметане (20 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 48 ч. Добавили дополнительно 2,03 г 85%-ной м/м 3-хлорнадбензойной кислоты и перемешивание продолжали еще в течение 18 ч. После осуществления всех операций, описанных в примере 15(l), получили указанное соединение, (0,80 г), Тпл.157-160oС.
(II) 2-/2,4-Дифторфенил/-3-/2- цианопиридин-4-ил/-1- -/1H-1,2,4-триазол-1-ил/бутан-2-ол и 2-/2,4-дифторфенил/-3-/6-цианопиридин-4-ил/-1- -/1H-1,2,4-триазол-1-ил/бутан-2-ол.
Смесь продукта, полученного в части (l), (0,80 г), N,N-диметилкарбамои- хлорида (0,50 г) в дихлорметане (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Добавили триметилсилил цианид (0,50 г) и перемешивание продолжали еще в течение 6 дней. Раствор выпарили и остаток пропустили через хроматографическую колонку с силикагелем. После элюирования смесью дихлорметан/метанол (100: 1) получили продукт, который повторно пропустили через хроматографическую колонку с силикагелем. Элюирование начинали простым эфиром, и полярность элюента постепенно увеличивали путем добавления до 6% (по объему) метанола. После объединения и выпаривания исходных фракций содержащих продукт, получили 2-/2,4-дифторфенил/-3-/6-цианопиримидин-4-ил/-1- -/1H-1,2,4-триазол-1-ил/бутан-2-ол, (30 мг), Тпл.148-149oC.
ЯМР (300 МГц).
δ (CDCl3)=1,16 (д, 3H, j=7,17 Гц, CH3), 3,77 (кв. 1H, j=7,17 Гц, CHCH3), 4,09 и 4,88 (g, 1H, j=14,15 Гц, CH2), 5,74 (с. 1H, OH), 6,85 (м, 2H, Hаром), 7,55 (м. 1H, Hаром), 7,69 и 7.87 (c, 1H, триазол H), 7,89 (g, 1H, j=1 Гц, пипимидин H-5), 9.24 (g, 1H, j=1 Гц, пиримидин H-2) млн. долей.
После дальнейшего элюирования, соединения и выпаривания соответствующих фракций получили 2-/2,4-дифторфенил/-3-/2-цианопиримидин-4-ил/-1- -/1H-1,2,4-триазол-1-ил/бутан-2-ол, (203 мг), Т.пл.155-157oС.
Результаты анализа,
Найдено:
C 57,30
H 3,96
N 23,69
По расчету для C17H14F2N6O:
C 57,36
H 3.97
N 23.36
ЯМР (300 МГц).
Найдено:
C 57,30
H 3,96
N 23,69
По расчету для C17H14F2N6O:
C 57,36
H 3.97
N 23.36
ЯМР (300 МГц).
d (CDCl3)=1,17 (g, 3H, j=7,16 Гц, CH3), 3,73 (q, 1H, j=7,16 Гц, CHCH3), 3.99 и 4.99 (g, 1H, j=14,2 Гц, CH2), 5.39 (c, 1H, OH), 6,82 (м. 2H, Hаром), 7,51 (м. 1H, Hаром), 7,71 и 7,88 (c, 1H, триазол H), 7,77 (g, 1H, j=5,3 Гц, пиримидин H-5), 8,84 (g, 1H, j=5,3 Гц, пиримидин H-6) млн. долей.
Суспензию 2-/2,4-дифторфенил/-3-/2-цианопиридин-4-ил/1-1H- 1,2,4,-триазол-1-ил/бутан-2-ола (см. пример 15) (5,0 г) в метаноле (50 мл) насытили газообразным хлористым водородом, кипятили в течение 2 ч, а затем оставили стоять при комнатной температуре в течение 18 ч. Раствор выпарили и остаток подщелочили с помощью разбавленного раствора бикарбоната натрия. Смесь проэкстрагировали несколько раз дихлорметаном и объединенные экстракты осушили (MgSO4) и выпарили. После перекристаллизации остатки из металацетата получили указанное соединение, (4,90 г), Тпл. 182-183oС.
(II) 4-3-/2,4-Дифторфенил/-3-окси-4-/1H-1,2,4-триазол-1-ил/бут-2- ил пирин-2-карбоновой кислоты гидразид.
Раствор продукта, полученного в части (I), (3,80 г) и гидрата гидразина (6.9 мл) в изопропаноле (20 мл) кипятили в течение 2,5 ч, а затем выпарили. К остатку добавили воду и смесь проэкстрагировали несколько раз дихлорметаном. Объединенные экстракты промыли рассолом и осушили (MgSO4). После выпаривания растворителя получили указанное соединение (3,30 г) в виде аморфной пены, которое использовали непосредственно на следующей стадии.
(III) 2/2,4-дифторфенил/-3-/2-этоксикарбониламинопиридин-4-ил)-1- /1H-1,2,4-триазол-1-ил/бутан-2-ол.
Продукт, полученный в части (II), (1,40 г) растворили в 6Н соляной кислоты и раствор охладили до 0oС. По каплям, при перемешивании добавили раствор нитрита натрия (0,276 г) в воде (2 мл) и перемешивание продолжали в течение 1 ч. Затем раствор подщелочили раствором бикарбоната натрия и полученную смесь несколько раз проэкстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические экстракты осушили (MgSO4) и выпарили. Остаток растворили в этаноле (50 мл) и раствор кипятили в течение 2,5 ч, а затем выпарили. Остаток перекристаллизовали из простого эфира и получили указанное соединение, (1,12 г), Тпл. 177-179Сo.
Результаты анализа,
Найдено:
C 57,90
H 5,25
N 16,81
По расчету для C20H21F2N5O3:
C 57,55
H 5,07
N 16,78
Раствор продукта, полученного в примере 19, (0,80 г), в этаноле (30 мл), содержащий 40%-ный раствор гидроксида натрия (2,0 мл), кипятили в течение 2 ч, а затем выпаривали. К остатку добавили воду и смесь несколько раз проэкстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты осушили (MgSO4) и выпарили, в результате чего получили смолу. Смолу растворили в простом эфире и после кристаллизации при стоянии этого раствора получили указанное соединение, (0,45 г), Тпл. 182-185oС.
Найдено:
C 57,90
H 5,25
N 16,81
По расчету для C20H21F2N5O3:
C 57,55
H 5,07
N 16,78
Раствор продукта, полученного в примере 19, (0,80 г), в этаноле (30 мл), содержащий 40%-ный раствор гидроксида натрия (2,0 мл), кипятили в течение 2 ч, а затем выпаривали. К остатку добавили воду и смесь несколько раз проэкстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты осушили (MgSO4) и выпарили, в результате чего получили смолу. Смолу растворили в простом эфире и после кристаллизации при стоянии этого раствора получили указанное соединение, (0,45 г), Тпл. 182-185oС.
Результаты анализа,
Найдено:
C 59,34
H 5,03
N 19,92
По расчету для C17H17F2N5O:
C 59,13
H 4,96
N 20,28
Пример 21. 2/2,4-Дифторфенил/-3-/2-этоксикарбониламинопиридин-5-ил)-1- /1H-1,2,4-триазол-1-ил/бутан-2-ол.
Найдено:
C 59,34
H 5,03
N 19,92
По расчету для C17H17F2N5O:
C 59,13
H 4,96
N 20,28
Пример 21. 2/2,4-Дифторфенил/-3-/2-этоксикарбониламинопиридин-5-ил)-1- /1H-1,2,4-триазол-1-ил/бутан-2-ол.
В результате обработки 2-/2,4-дифторфенил/-3-/2-цианопиридин-5- ил/-1-/1H-1,2,4-триазол-1-ил/бутан-2-ола (см. пример 17) (1,0 г) метанолом (20 мл) в присутствии хлористого водорода по методу, описанному в примере 19 (I) получили указанное соединение в виде смолы, (0,75 г), которое использовали непосредственно на следующей стадии.
(II) 5-[/3-/2,4-Дифторфенил/-3-окси-4-/1Н-1,2,4-триа- зол-1-ил/]бут-2-ил/пиридин-2-карбоновой кислоты гидразид.
В результате обработки продукта, полученного в части (1), (0,75 г), гидратом гидразина (2,0 мл) в изопропаноле (10 мл) по методу, описанному в примере 19 (II), получили указанное соединение, (0,36 г), в виде аморфной пены, которое использовали непосредственно на следующей стадии.
(III) 2-/2,4-Дифторфенил/-3-/2-этоксикарбониламинопиридин-5- ил/-1-/1Н-1,2,4-триазол-1-ил/бутан-2-ол.
В результате обработки продукта, полученного в части (II), (0,36 г) азотистой кислотой с последующим нагреванием образовавшегося азидного промежуточного соединения в этаноле по методу, описанному в примере 19(III) получили сырой продукт, который пропустили через хроматографическую колонку с силикагелем. В результате элюирования этилацетатом, соединения и выпаривания соответствующих фракций получили твердое вещество, которое кристаллизовали из смеси этилацетата/простой эфир и получили указанное соединение, (0,12 г), Тпл. 167-168oC
Результаты анализа,
Найдено:
C 57,81
H 5,00
N 16,46
По расчету для C20H21F2N5O3:
C 57,55
H 5,07
N 16,78
Раствор продукта, полученного в примере 21, (70 мл) в изопропаноле (4 мл), содержащей 50% водного гидроксила калия (4-капли), кипятили в течении 4 ч, а затем выпарили. К остатку добавили воду и смесь проэкстрагировали несколько раз этилацетатом. Объединенные органические экстракты промыли водой и осушили (MgSO4). После выпаривания растворителя получили указанное соединение в виде аморфной пены (49 мг).
Результаты анализа,
Найдено:
C 57,81
H 5,00
N 16,46
По расчету для C20H21F2N5O3:
C 57,55
H 5,07
N 16,78
Раствор продукта, полученного в примере 21, (70 мл) в изопропаноле (4 мл), содержащей 50% водного гидроксила калия (4-капли), кипятили в течении 4 ч, а затем выпарили. К остатку добавили воду и смесь проэкстрагировали несколько раз этилацетатом. Объединенные органические экстракты промыли водой и осушили (MgSO4). После выпаривания растворителя получили указанное соединение в виде аморфной пены (49 мг).
ЯМР (300 МГц).
δ (СДСI3)1,06, (g, 3H, j=7,12 Гц, CH3), 3.23 (кв. 1H, j=7,12 Гц, СНСН3), 3,93 и 4,77 (g, 1H, j=14,2 Гц, СН2), 4,63 (уширенные с. 2H, N H2), 6,54 (g, 1H, j= 8,5 Гц, пиридин H-3), 6,75 (м, 2H, Hаром), 7,45 (м, 1Н, Наром), са. 7,70 (м, 1Н, пиридин Н-4), 7,71 и 7,76 (С, триазол Н), 8,04 (S, 1H, пиридин Н-6) млн. долей.
Пример 23. /-/-/2R, 3S/-2-/2,4-Дифторфенил/-3-/пиридин-4-ил/-1- /1Н-1,2,4-триазол-1-ил/бутан-2-ол.
(l) 2-Ацетокси-2,,4, дифторацетофенон.
Раствор 2-хлор-2', 4'- дифторацетофенона (19,0 г) и безводного ацетата натрия (16,4 г) в уксусной кислоте (50 мл) кипятили в течении 4 ч, а затем выпарили. Остаток обработали этилацетатом и водой. Органический слой отделили, промыли раствором бикарбоната натрия и осушили (Na2SO4). После выпаривания растворителя получили масло, которое растерли с гексаном. Образовавшееся вещество, отфильтровали, промыли гексаном и осушили, в результате чего получили указанное соединение (16,2 г), Т пл. 54-56oС (см. конец описания).
(II) /±/-/2R, 3S/ и /2S, 3R/ -1-Ацетокси-2-/2,4-дифторфенил -/3-пиримидин-4-ил/бутан-2-ол.
Раствор диизопропиламина (30,3 г) в сухом тетрагидрофуране (400 мл) последовательно обработали н-бутиллитием (188 мл 1,6 М раствора в гексане) и 4-этилпиримидном (32,4 г) по методу, описанному в примере 3. Раствор продукта, полученного в части (1), (64,0 г) в сухом тетрагидрофуране (400 мл) добавили при перемешивании в течение 0,58 ч при температуре от -40 до -50 oС. Затем добавили уксусную кислоту (30 мл), и раствору дали нагреться до комнатной температуры. Добавили простой эфир (1000 мл) и воду (1000 мл) и смесь встряхнули. Органический слой отделили, промыли рассолом и осушили (MgSO4). Растворители выпарили и остаток пропустили через хроматографическую колонку с селикагелем. В результате элюирования смесью простой эфир/гексан (1:4) получили сначала исходный кетон. После дальнейшего элюирования смесью простой эфир/гексан (1:1), при постепенном снижении доли гексана вплоть до чистого простого эфира, получили полукристаллическое вещество, состоящее из /±/-энантиометрической смеси указанных соединений вместе с -/2R,3R/- и /2S, 3S/- диастереоизомерной парой энантиомеров. Простой эфир добавляли до получения прозрачного раствора, а затем добавили гексан (20% по объему). Смесь охладили и образовавшийся осадок отфильтровали, промыли гексаном и осушили, в результате чего получили /±/- энантиомерную смесь указанных соединений, (23,3 г), Тпл.102-103,5oС.
Результаты анализа,
Найдено:
C 59,68
H 5,09
N 8,55
По расчету для C16H16F2N2O3:
C 59,62
H 5,00
N 8,69
(III) /±/-/2R, 3S/ и /2S, 3R/-2-/2,4-Дифторфенил/-3-/пиримидин-4-ил/бутан-1,2-диол.
Найдено:
C 59,68
H 5,09
N 8,55
По расчету для C16H16F2N2O3:
C 59,62
H 5,00
N 8,69
(III) /±/-/2R, 3S/ и /2S, 3R/-2-/2,4-Дифторфенил/-3-/пиримидин-4-ил/бутан-1,2-диол.
2H раствор гидроксид натрия при перемешивании, в течение 0,25 ч добавили к раствору продукта, полученного в части (ll), (23.3 г) в метаноле (80 мл) и перемешивание осуществляли еще в течение 0,25 ч. Добавили воду (150 мл) и смесь охладили. Осадок отфильтровали, промыли водой и осушили, в результате чего получили указанные соединения, (17,4 г), Тпл 148-150,5oС.
Результаты анализа,
Найдено:
C 59,80
H 5,09
N 10,12
По расчету для C14H14F2N2O2:
C 60,00
H 5,04
N 10,00
(IV) /-/-/2R, 3S/-2-/2,4-Дифторфенил/-3-/пиримидин-4-ил/ бутан-1,2-диол.
Найдено:
C 59,80
H 5,09
N 10,12
По расчету для C14H14F2N2O2:
C 60,00
H 5,04
N 10,00
(IV) /-/-/2R, 3S/-2-/2,4-Дифторфенил/-3-/пиримидин-4-ил/ бутан-1,2-диол.
/S/ -N-/Трифторацетил/пропил хлорид (72 мл 1.0 М раствора в дихлорметане) по каплям, в течение 0,5 ч добавляли к охлажденному льду раствору продукта, полученного в части (lll) (16,7 г), и пиридину (8,7 мл) в сухом дихлорментане (50 мл). Раствор перемешивали в течение 0,5 ч, а затем выпаривали дихлорметан. Добавили этилацетат и воду и смесь подкислили до pH 3 с помощью 2H соляной кислоты. Органический слой отделили, последовательно промыли 0,1H соляной кислоты и водой, а затем осушили (Na2SО4). Растворитель выпаривали и остаток пропускали через хроматографическую колонку с силикагелем. Колонку элюировали смесью гексан (простой эфир) диэтиламин (65:30:5), и фракции, содержащие исходный продукт, соединили и выпарили. Остаток перекристаллизовали из диизопропилового эфира и получили /S/-N-/трифторацетил/пропиловый сложный эфир указанного (2R, 3S/-энантиомера, /4,78 г/, Тпл. 91-92,5oС.
В результате последующего элюирования колонки получили фракции, содержащие смесь обоих (2R, 3S)-энантиомеров в виде их (S) -N-/трифторацетил/пропиловых сложных эфиров. Соответствующие фракции соединили и выпарили, а этот остаток соединили с остатком, полученным после выпаривания маточных растворов при кристаллизации. Смесь растворили в небольшом количестве диизопропилового простого эфира, в раствор поместили зародышеобразующие кристаллы чистого (2R, 3S)-продукта и охлаждали в течение 4 ч. После фильтрования получили еще 1,9 г чистого (2R, 3S)-энантиомера в виде (S)-N-/трифторацетил/пропилового сложного эфира.
Абсолютная стереохимия этого продукта была подтверждена методом рентгеноструктурной кристаллографии.
Вышеназванный сложный эфир указанного соединения (6,0 г) растворили в метаноле (28 мл) и добавили 2H раствор гидроксида натрия (14 мл). Через 0,25 ч добавили воду (100 мл) и смесь охладили на льду в течение 1 ч. Осадок отфильтровали, промывали водой и осушили, в результате чего получили указанное соединение, (2,50 г), Тпл 147-148,5oС.
Результаты анализа,
Найдено:
C 59,94
H 5,16
N 9,97
По расчету для C14H14F2N2O2:
C 60,00
H 5,04
N 17,00
(IV) /-/-/2R, 3S/-2-/2,4-Дифторфенил/-3-/пиримидин-4-ил/-1-/1H-1,2,4-триазол-1-ил/бутан-2-ол.
Найдено:
C 59,94
H 5,16
N 9,97
По расчету для C14H14F2N2O2:
C 60,00
H 5,04
N 17,00
(IV) /-/-/2R, 3S/-2-/2,4-Дифторфенил/-3-/пиримидин-4-ил/-1-/1H-1,2,4-триазол-1-ил/бутан-2-ол.
Метансульфонилхлорид (1,15 г) добавили при перемешивании к раствору продукта, полученного в части (lУ), (2,35 г) и диизопропилэтиамина (2,38 г) в сухом тетрагидрофуране (30 мл) при температуре от -10 до -20oС под атмосферой сухого азота. Раствор перемешивали при той же температуре в течение 1 ч, а затем добавили безводный карбонат калия (7,0 г) и сухой N,N-диметилформамид (25 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч, а затем обработали водой и простым эфиром. Органический слой отделили, промыли водой и осушили (Na2SO4). После выпаривания растворителя получили масло, которое немедленно растворили в метаноле (50 мл). Добавили 1H-1,2,4-триазол (6,0 г) и безводный карбонат калия (6,0 г) и смесь нагревали при 60oС и перемешивали в течение 40 ч, а затем выпаривали. Остаток обработали смесью этилацетат (простой эфир) 1:1 и водой, органический слой отделили и промыли водой, затем осушили (Na2SO4). Растворитель выпарили и остаток пропустили через хроматографическую колонку с силикагелем. После первичного элюирования этилацетатом получили фракции, содержащие примеси, последующее элюирование смесью этилацетат/метанол (20:1), соединение и выпаривание соответствующих фракций позволило получить указанное соединение, (0,87 г), Тпл. 55-58oС, -65,1oС (0,55 в метаноле).
ЯМР (300 МГц).
d (СДCI3) 1,13 (g, 3H, j 7,12 Гц, CH3), 3.68 (кв. 1H, j 7,12 Гц, CHCH3), 4,16 и 4,78 (g, 1H, j 14,1 Гц, CH2), 6.60 (c, 1H, OH), 6,82 (м, 2H, Hаром), 7,44 (g, 1H, j 5,0 Гц, пиримидин H-5), 7,57 (м, 1H, Hаром), 7,61 и 7,96 (c, 1H, триазол H), 8,77 (g, 1H, j 5.0 Гц, пиримидин H-6), 9,17 (c, 1H, пиримидин H-2) млн. долей.
Считается, что если в вышеприведенных примерах выделяют диастереоизомерную пару В, то она представляет собой смесь (2R, 3S) (2S, 3R) дистереоизомеров.
N-бутиллитий (16.0 мл 2.5 М раствор в гексане) добавили в перемешиваемый раствор диизопропиламина (5,60 г) в сухом толуоле (80 мл) при -20oC в атмосфере сухого азота. Раствор перемешивали при -20oC в течение 0,5 ч, затем перемешивали при 0oC еще 0,5 ч, а затем вновь охладили уже до -70oC. В течение 0,08 ч добавили раствор 4-хлор-6 этилпиримидина (5.70 г) в толуоле (20 мл), образовавшийся раствор желтого цвета перемешивали при -70oC в течение 1 ч, а затем добавили раствор 1-/2,4-дифторфенил/-2-/1H-1,2,4-триазол-1-ил/этанол (8.92 г) в сухом тетрагидрофуране (40 мл) в течение 0,25 ч. Раствор перемешивали при -70oC еще 0,7 ч, после чего по каплям добавили 5 мл уксусной кислоты. Раствор оставили охлаждаться до комнатной температуре и разбавили водой. Смесь проэкстрагировали дважды этилацетатом и объединенные органические экстракты промыли рассолом, высушили над MgSO4 и после упаривания растворителя получили твердый остаток коричневого цвета. Растерли твердый остаток с эфиром и получили озаглавленное соединение в виде бледно-желтого остатка твердого (6,45 г), Тпл. 164-165oC.
Анализ
Найдено:
C 52,89
H 4,01
N 19,06
Согласно расчету для формулы C16H14ClF2N5O:
C 52,23
H 3,83
N 19,15
Пример 25. /2R, 3R/-2-/2,4-дифторфенил/-3-/пиримидин-4-ил/-1-/1H-1,2,4- -триазол-1-ил/бутан-2-ол-димезилат.
Найдено:
C 52,89
H 4,01
N 19,06
Согласно расчету для формулы C16H14ClF2N5O:
C 52,23
H 3,83
N 19,15
Пример 25. /2R, 3R/-2-/2,4-дифторфенил/-3-/пиримидин-4-ил/-1-/1H-1,2,4- -триазол-1-ил/бутан-2-ол-димезилат.
К перемешиваемому раствору 2-/2,4-дифторфенил/-3-/пиримидин-4-мл/-1-/1H1,2,4-триазол-1-ил/бутан- -2-ола (0.70 г) в ацетоне (7 мл) добавили по каплям метансульфокислоту (0.40 г). Смесь охладили во льду в течение 1 ч, добавили 7 мл ацетона, выпавший желтый осадок отфильтровали. Осадок перемешали с ацетоном (приготовили взвесь (5 мл) и смесь нагревали с обратным холодильником с добавлением воды (0,5 мл) до получения прозрачного раствора. Раствор отфильтровали через складчатый целлюлозно-бумажный фильтр, фильтрат охладили во льду и добавили три аликвозы 5 мл ацетона через десятиминутный интервал. После этого смесь перемешивали в течение 1,5 ч после фильтрования получили кристаллический остаток бледно-желтого цвета (0,51 г), Тпл. 168-169oC.
Анализ,
Рассчитано на C18H23N5O7F2S2:
C 41,30
H 4,33
N 13,38
S 12,25
F 7,26
Найдено:
C 41,12
H 4,41
N 13,14
S 12,35
F 7,06
Примеры 26 и 27. По примерам, приведенным ниже в таблице, были получены соединения общей формулы:-
по способу, аналогичным способу, используемому в примере 3, обработкой соответствующего этилгетероцикла диизопропиламидом лития с последующей реакцией полученного карбаниона in situ с соответствующим производным 1-арил-2-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)-этанона (табл.3).
Рассчитано на C18H23N5O7F2S2:
C 41,30
H 4,33
N 13,38
S 12,25
F 7,26
Найдено:
C 41,12
H 4,41
N 13,14
S 12,35
F 7,06
Примеры 26 и 27. По примерам, приведенным ниже в таблице, были получены соединения общей формулы:-
по способу, аналогичным способу, используемому в примере 3, обработкой соответствующего этилгетероцикла диизопропиламидом лития с последующей реакцией полученного карбаниона in situ с соответствующим производным 1-арил-2-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)-этанона (табл.3).
Получение фармацевтических композиций для внутреннего введения, содержащих соединение примера 23.
Получено четыре композиции ((I) (IV)). Композиции (I) (III) получены методы А и композиции (IV) методом В.
Композиция (1): 20,64 мг/мл раствора соединения Примера 23 в смеси 30: 25:5:40, объемных, глицерин:пропиленгликоль:этанол:вода.
Композиция (II): 23,31 мг/мл раствора соединения Примера 23 в смеси 30: 10:60, объемных, пропиленгликоль:этанол:вода.
Композиция (III): 22,07 мг/мл раствора соединения примера 23 в смеси 40: 30:30, объемных, глицерин:пропиленгликоль:вода.
Композиция (IV): 20,7 мг/мл раствора соединения примера 23 в 0,9 мас. солевом растворе, содержащем 100 мг/мл гидроксипропил- β циклодекстрина.
Метод А.
1. Пригодное количество основы из сорастворителей получают смешением вместе всех компонентов в соотношении, описанном выше.
2. В подходящий сосуд помещают упомянутый выше раствор в объеме, равном 80% от требуемого объема конечного продукта.
3. К раствору прибавляют требуемое количество соединения примера 23 и перемешивают до растворения.
4. Раствор доводят до объема (100%) добавлением предварительно полученной основы пункта 1. Результирующий раствор перемешивают до гомогенного состояния.
5. Раствор фильтруют через стерильный 0,2 микронный стерилизованный фильтр и асептически заполняют пригодные стерильные контейнеры.
Методы В.
1. К воде, составляющей по объему 80% от конечного объема прибавляют при температуре 40oC требуемое количество гидроксипропил- b циклодекстрина и хлористого натрия.
2. Раствор перемешивают до растворения.
3. После растворения гидроксипропил- b -циклодекcтрина и хлористого натрия раствор оставляют охлаждаться до комнатной температуры.
4. К раствору прибавляют требуемое количество соединения примера 23 и перемешивают до растворения.
5. После растворения всего соединения раствора доводят до объема (100%) добавлением воды и перемешивают до обеспечения тщательного смешения.
6. Раствор фильтруют через стерильный 0,2 микронный стерилизованный фильтр и асептически наполняют пригодные стерильные контейнеры.
Claims (18)
1. Производные 1,2,4-триазола общей формулы I
или их фармацевтически приемлемые соли,
где R фенил, замещенный 1 2 заместителями, каждый из которых независимо друг от друга выбирают из галоида;
R1 С1 C4алкил;
R2 Н или С1 C4алкил,
Het, который присоединен к смежному атому углерода кольцевым атомом углерода, выбирают из пиридинила, пиридазинила, пиримидинила или пиразинила, при этом Het необязательно замещен С1 C4алкилом, С1 - C4алкокси, галоидом, цианом, аминогруппой или -NHCO2(С1 - C4алкилом.
или их фармацевтически приемлемые соли,
где R фенил, замещенный 1 2 заместителями, каждый из которых независимо друг от друга выбирают из галоида;
R1 С1 C4алкил;
R2 Н или С1 C4алкил,
Het, который присоединен к смежному атому углерода кольцевым атомом углерода, выбирают из пиридинила, пиридазинила, пиримидинила или пиразинила, при этом Het необязательно замещен С1 C4алкилом, С1 - C4алкокси, галоидом, цианом, аминогруппой или -NHCO2(С1 - C4алкилом.
2. Соединение формулы I по п.1, в котором Het выбирают из пиридинила, пиридазинила, пиримидинила или пиразинила, при этом Het возможно замещен С1 C4алкилом, С1 C4алкокси, галоидом или аминогруппой.
3. Соединение формулы I по п.1, в котором Het выбирают из пиридинила, пиридазинила, пиримидинила или пиразинила, возможно замещенных одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо друг от друга выбирают из С1 C4алкила, С1 C4алкокси, галоида, циано-, амино- или -NHCO2(С1 C4алкила.
4. Соединение формулы I по п.3, в котором Het выбирают из пиридинила, пиридазинила, пиримидинила и пиразинила, возможно замещенных одним циано-, амино- или -NHCO2(С1 C4алкильным заместителем.
5. Соединение формулы I по любому из пп.1 4, в котором Het обозначает 2-пиридинил, 4-пиридинил или 4-пиримидинил.
6. Соединение формулы I по пп.1 5, в котором R обозначает фенильную группу, замещенную одним или двумя одинаковыми галозаместителями.
7. Соединение формулы I по п.6, в котором R обозначает 2,4-дифторфенил, 2,4-дихлорфенил, 2-фторфенил или 2-хлорфенил.
8. Соединение формулы I по п.7, в котором R обозначает 2,4-дифторфенил.
9. Соединение формулы I по любому из пп.1 8, в котором R1 обозначает метил и R2 обозначает Н или метил.
10. Соединение формулы I по п.9, в котором R1 обозначает метил и R2 обозначает Н.
11. Соединение по п. 1, представляющее собой 2-(2,4-дифторфенил)-3-(пиридин-2-ил)-1-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)бутан-2-ол, 2-(2,4-дифторфенил)-3-(пиридин-4-ил)-1-(1Н-1,2,4-триазол -1-ил)бутан-2-ол или 2-(2,4-дифторфенил)-3-(пиримидин-4-ил)- 1(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)бутан-2-ол,
или их фармацевтически приемлемая соль.
или их фармацевтически приемлемая соль.
12. Соединение формулы I по любому из пп.1 11, в котором R2 обозначает Н и которое имеет конфигурацию (2R, 3S), то есть
13. Фармацевтическая композиция, обладающая противогрибковой активностью, содержащая активный ингредиент и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель, отличающийся тем, что в качестве активного ингредиента она содержит эффективное количество соединения формулы I по п.1 или его фармацевтически приемлемую соль.
13. Фармацевтическая композиция, обладающая противогрибковой активностью, содержащая активный ингредиент и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель, отличающийся тем, что в качестве активного ингредиента она содержит эффективное количество соединения формулы I по п.1 или его фармацевтически приемлемую соль.
14. Соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп.1 13, проявляющее противогрибковую активность.
17. Соединение общей формулы VI по п. 16, где У хлор, бром или С1 C4алкансульфонилоксирадикал.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB8819308.1 | 1988-08-13 | ||
GB888819308A GB8819308D0 (en) | 1988-08-13 | 1988-08-13 | Triazole antifungal agents |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SU04614663 Addition | 1989-08-11 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2095358C1 true RU2095358C1 (ru) | 1997-11-10 |
Family
ID=10642109
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SU894614663A RU1836366C (ru) | 1988-08-13 | 1989-08-11 | Способ получени производных 1,2,4-триазола или их фармацевтически приемлемых солей |
SU925010979A RU2095358C1 (ru) | 1988-08-13 | 1992-03-05 | Производные 1,2,4-триазола или их фармацевтически приемлемые соли, фармацевтическая композиция и промежуточные соединения |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SU894614663A RU1836366C (ru) | 1988-08-13 | 1989-08-11 | Способ получени производных 1,2,4-триазола или их фармацевтически приемлемых солей |
Country Status (39)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US5116844A (ru) |
EP (1) | EP0357241B1 (ru) |
JP (2) | JPH0786100B2 (ru) |
KR (1) | KR930002729B1 (ru) |
CN (1) | CN1029231C (ru) |
AP (1) | AP104A (ru) |
AR (1) | AR246963A1 (ru) |
AU (1) | AU602638B2 (ru) |
BG (1) | BG60865B1 (ru) |
CA (1) | CA1341325C (ru) |
CY (1) | CY1968A (ru) |
CZ (1) | CZ284318B6 (ru) |
DD (1) | DD284010A5 (ru) |
DE (1) | DE68913105T2 (ru) |
DK (1) | DK172471B1 (ru) |
ES (1) | ES2062009T4 (ru) |
FI (1) | FI96859C (ru) |
GB (1) | GB8819308D0 (ru) |
HK (1) | HK1000320A1 (ru) |
HU (2) | HU205348B (ru) |
IE (1) | IE61412B1 (ru) |
IL (1) | IL91231A (ru) |
IN (1) | IN175438B (ru) |
IS (1) | IS1586B (ru) |
LV (1) | LV10714B (ru) |
MA (1) | MA21610A1 (ru) |
MX (1) | MX17169A (ru) |
MY (1) | MY105092A (ru) |
NO (1) | NO174101C (ru) |
NZ (1) | NZ230283A (ru) |
OA (1) | OA09126A (ru) |
PE (1) | PE1591A1 (ru) |
PL (2) | PL163756B1 (ru) |
PT (1) | PT91440B (ru) |
RO (1) | RO108453B1 (ru) |
RU (2) | RU1836366C (ru) |
SK (1) | SK476189A3 (ru) |
YU (1) | YU47093B (ru) |
ZA (1) | ZA896151B (ru) |
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2478106C2 (ru) * | 2010-11-25 | 2013-03-27 | Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Казанский (Приволжский) Федеральный Университет" (ФГАОУ ВПО КФУ) | СОЕДИНЕНИЯ НА ОСНОВЕ КОМПЛЕКСОВ ГИПЕРРАЗВЕТВЛЕННЫХ ПОЛИМЕРОВ Boltorn H, ОБЛАДАЮЩИЕ АНТИКАНДИДОЗНОЙ АКТИВНОСТЬЮ, И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ |
RU2563811C1 (ru) * | 2014-08-08 | 2015-09-20 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт химической физики им. Н.Н. Семенова Российской академии наук (ИХФ РАН) | Фармацевтическая композиция для лечения грибковых заболеваний |
US9187431B2 (en) | 2009-07-08 | 2015-11-17 | Bayer Intellectual Property Gmbh | Substituted phenyl(oxy/thio)alkanol derivatives |
RU2619928C2 (ru) * | 2012-10-15 | 2017-05-22 | Пфайзер Айеленд Фармацойтикалз | Способ получения вориконазола и его аналогов |
Families Citing this family (46)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU620342B2 (en) * | 1987-09-24 | 1992-02-20 | Philip Morris Products Inc. | Smoking compositions containing a heteroaromatic flavorant-release additive |
HUT53889A (en) * | 1988-03-04 | 1990-12-28 | Sankyo Co. Ltd.,Jp | Fungicides comprising triazole derivatives as active ingredient and process for producing the active ingredient |
GB9002375D0 (en) * | 1990-02-02 | 1990-04-04 | Pfizer Ltd | Triazole antifungal agents |
US5278175A (en) * | 1990-02-02 | 1994-01-11 | Pfizer Inc. | Triazole antifungal agents |
GB9107055D0 (en) * | 1991-04-04 | 1991-05-22 | Pfizer Ltd | Triazole antifungal agents |
US5493024A (en) * | 1991-04-11 | 1996-02-20 | Dowelanco | 3,4,N-trisubstituted-4,5-dihydro-1H-pyrazole-1-carboxamides and their use as insectioides |
GB9121456D0 (en) * | 1991-10-10 | 1991-11-27 | Pfizer Ltd | Triazole antifungal agents |
GB9317491D0 (en) * | 1993-08-23 | 1993-10-06 | Fujisawa Pharmaceutical Co | New compound and a process for preparation thereof |
SE508401C2 (sv) * | 1993-06-09 | 1998-10-05 | Sca Hygiene Prod Ab | Absorberande struktur och absorberande alster, som innefattar strukturen ifråga |
NZ270418A (en) * | 1994-02-07 | 1997-09-22 | Eisai Co Ltd | Polycyclic triazole & imidazole derivatives, antifungal compositions |
CA2145458A1 (en) * | 1994-03-28 | 1995-09-29 | Hiroki Kodama | Triazole compound and production process and use thereof |
GB9512961D0 (en) * | 1995-06-26 | 1995-08-30 | Pfizer Ltd | Antifungal agents |
CA2180091A1 (en) * | 1995-07-08 | 1997-01-09 | Hiroki Kodama | Optically active triazole derivative, process for producing the same, antifungal agent, and method for using the same |
ES2107376B1 (es) * | 1995-08-02 | 1998-07-01 | Uriach & Cia Sa J | Nuevos derivados de pirimidona con actividad antifungica. |
JPH10507205A (ja) * | 1995-08-02 | 1998-07-14 | ホータ.ウリアッヒ イ シイア.エセ.アー. | 抗真菌活性を有する新規カルボンアミド |
KR100423590B1 (ko) * | 1995-08-02 | 2004-09-10 | 호따. 우리아치에씨아. 에세. 아. | 항진균활성을갖는신규피리미돈유도체 |
GB9516121D0 (en) * | 1995-08-05 | 1995-10-04 | Pfizer Ltd | Organometallic addition to ketones |
GB9605705D0 (en) * | 1996-03-19 | 1996-05-22 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
US7193083B2 (en) * | 1996-07-26 | 2007-03-20 | Pfizer, Inc. | Preparation of triazoles by organometallic addition to ketones and intermediates therefor |
US6699853B2 (en) | 1997-06-16 | 2004-03-02 | Hoechst Schering Agrevo Gmbh | 4-haloalkyl-3-heterocyclylpyridines, 4-haloalkyl-5-heterocyclyl-pyrimidines and 4-trifluoromethyl-3-oxadiazolylpyridines, processes for their preparation, compositions comprising them, and their use as pesticides |
DE19725450A1 (de) | 1997-06-16 | 1998-12-17 | Hoechst Schering Agrevo Gmbh | 4-Haloalkyl-3-heterocyclylpyridine und 4-Haloalkyl-5-heterocyclylpyrimidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, sie enthaltende Mittel und ihre Verwendung als Schädlingsbekämpfungsmittel |
GB9713149D0 (en) * | 1997-06-21 | 1997-08-27 | Pfizer Ltd | Pharmaceutical formulations |
ES2159488B1 (es) * | 2000-03-07 | 2002-04-16 | Uriach & Cia Sa J | Procedimiento para la preparacion de derivados de pirimidona con actividad antifungica. |
FR2814073B1 (fr) * | 2000-09-21 | 2005-06-24 | Yang Ji Chemical Company Ltd | Composition pharmaceutique antifongique et/ou antiparasitaire et nouveaux derives de l'indole a titre de principes actifs d'une telle composition |
KR100572996B1 (ko) * | 2003-08-12 | 2006-04-25 | 한국화학연구원 | 불소화 비닐 에테르 측쇄기를 갖는 아졸계 살균제 화합물및 그의 제조방법 |
AR061889A1 (es) | 2006-07-13 | 2008-10-01 | Medichem Sa | Proceso mejorado para la preparacion de voriconazol |
DK2650291T3 (en) | 2006-08-07 | 2017-10-23 | Palau Pharma Sa | Crystalline, anti-fungal compounds |
WO2009137611A2 (en) * | 2008-05-06 | 2009-11-12 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Treatment of pulmonary fungal infection with voriconazole via inhalation |
WO2011064558A2 (en) | 2009-11-30 | 2011-06-03 | Cipla Limited | Pharmaceutical composition |
EP2545039A1 (en) | 2010-03-10 | 2013-01-16 | Synthon BV | A process for making voriconazole |
EP2563771B1 (en) * | 2010-04-24 | 2015-11-25 | Viamet Pharmaceuticals, Inc. | Metalloenzyme inhibitor compounds |
US9056855B2 (en) | 2010-10-28 | 2015-06-16 | Viamet Pharmaceuticals, Inc. | Metalloenzyme inhibitor compounds |
CA2827379A1 (en) | 2011-02-21 | 2012-08-30 | Ranbaxy Laboratories Limited | An improved process for the preparation of voriconazole and intermediates thereof |
KR101731155B1 (ko) | 2011-06-15 | 2017-04-27 | 신톤 비.브이. | 안정화된 보리코나졸 조성물 |
CN105884743B (zh) * | 2011-06-19 | 2019-08-06 | 威尔金制药(Nc)有限公司 | 金属酶抑制剂化合物 |
KR20140040235A (ko) | 2011-06-19 | 2014-04-02 | 비아멧 파마슈티컬즈, 인코포레이티드 | 금속효소 억제제 화합물 |
AU2012273004B2 (en) * | 2011-06-23 | 2017-04-13 | Mycovia Pharmaceuticals, Inc. | Metalloenzyme inhibitor compounds |
TWI658039B (zh) * | 2011-07-08 | 2019-05-01 | 維愛美製藥公司 | 金屬酶抑制劑化合物 |
TWI646088B (zh) * | 2012-03-16 | 2019-01-01 | 維愛美製藥公司 | 金屬酶抑制劑化合物 |
AU2013257830A1 (en) | 2012-05-11 | 2014-11-20 | Cipla Limited | Pharmaceutical composition |
CN102796087B (zh) * | 2012-09-04 | 2015-04-15 | 西南大学 | 香豆素三唑醇及其制备方法和用途 |
EP2894981B1 (en) * | 2012-09-12 | 2019-12-04 | Dow AgroSciences LLC | Metalloenzyme inhibitor compounds |
WO2014193974A1 (en) * | 2013-05-28 | 2014-12-04 | Viamet Pharmaceuticals, Inc. | Fungicidal compositions |
JP2017531636A (ja) | 2014-10-02 | 2017-10-26 | バイエル・クロップサイエンス・アクチェンゲゼルシャフト | 殺菌剤として有用な新規トリアゾール誘導体 |
MX2017014848A (es) | 2015-05-18 | 2018-04-20 | Viamet Pharmaceuticals Nc Inc | Compuestos antifungicos. |
EA202190092A1 (ru) | 2018-06-21 | 2021-05-18 | Юманити Терапьютикс, Инк. | Композиции и способы лечения и профилактики неврологических расстройств |
Family Cites Families (20)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3175673D1 (en) * | 1980-11-19 | 1987-01-15 | Ici Plc | Triazole compounds, a process for preparing them, their use as plant fungicides and fungicidal compositions containing them |
US4510148A (en) * | 1982-06-12 | 1985-04-09 | Pfizer Inc. | 2-Heterocyclic-1,3-bis(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-propan-2-ols as antifungal agents |
DE3228870A1 (de) * | 1982-08-03 | 1984-02-09 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Diazolyl-alkanole, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als antimykotische mittel |
DE3242252A1 (de) * | 1982-11-15 | 1984-05-17 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Heterocyclisch substituierte hydroxyalkyl-azolyl-derivate |
DE3242236A1 (de) * | 1982-11-15 | 1984-05-17 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | "antimykotische mittel" |
GB8304282D0 (en) * | 1983-02-16 | 1983-03-23 | Pfizer Ltd | Antifungal agents |
DE3307218A1 (de) * | 1983-03-02 | 1984-09-06 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Substituierte diazolylalkyl-carbinole, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als antimykotische mittel |
GB8306351D0 (en) * | 1983-03-08 | 1983-04-13 | Ici Plc | Azole fungicides |
GB8307232D0 (en) * | 1983-03-16 | 1983-04-20 | Pfizer Ltd | Antifungal agents |
DK159205C (da) * | 1983-03-16 | 1991-03-04 | Pfizer | Bis(triazol)alkanol-forbindelser, anvendelse af disse, farmaceutiske praeparater og landbrugsfungicider indeholdende disse og fremgangsmaade til behandling af planter eller froe, som har en svampeinfektion |
GB8313235D0 (en) * | 1983-05-13 | 1983-06-22 | Pfizer Ltd | Antifungal agents |
DE3325313A1 (de) * | 1983-07-13 | 1985-01-31 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Fungizide mittel, deren herstellung und verwendung |
US4483863A (en) * | 1984-01-20 | 1984-11-20 | Pfizer Inc. | Triazole antifungal agents |
IE58738B1 (en) * | 1984-09-05 | 1993-11-03 | Ici Plc | Antifungal azole compounds |
DE3440117A1 (de) * | 1984-11-02 | 1986-05-15 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Substituierte azolylcyclopropyl-azolylmethyl-carbinol-derivate |
GB8506619D0 (en) * | 1985-03-14 | 1985-04-17 | Pfizer Ltd | Triazole antifungal agents |
ZA874485B (en) * | 1986-06-23 | 1989-02-22 | Du Pont | Antifungal carbinols |
DE3813841A1 (de) * | 1987-06-03 | 1988-12-15 | Bayer Ag | Heterocyclische hydroxyethylazole |
GB8716651D0 (en) * | 1987-07-15 | 1987-08-19 | Ici Plc | 2-propanol derivatives |
HUT53889A (en) * | 1988-03-04 | 1990-12-28 | Sankyo Co. Ltd.,Jp | Fungicides comprising triazole derivatives as active ingredient and process for producing the active ingredient |
-
1988
- 1988-08-13 GB GB888819308A patent/GB8819308D0/en active Pending
-
1989
- 1989-07-18 IN IN634DE1989 patent/IN175438B/en unknown
- 1989-07-24 AU AU38930/89A patent/AU602638B2/en not_active Expired
- 1989-07-31 PE PE1989157445A patent/PE1591A1/es unknown
- 1989-08-03 EP EP89307920A patent/EP0357241B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-08-03 ES ES89307920T patent/ES2062009T4/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-08-03 DE DE68913105T patent/DE68913105T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1989-08-07 IL IL9123189A patent/IL91231A/en active Protection Beyond IP Right Term
- 1989-08-08 MA MA21863A patent/MA21610A1/fr unknown
- 1989-08-10 AP APAP/P/1989/000135A patent/AP104A/en active
- 1989-08-10 MY MYPI89001091A patent/MY105092A/en unknown
- 1989-08-10 CZ CS894761A patent/CZ284318B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1989-08-10 SK SK4761-89A patent/SK476189A3/sk unknown
- 1989-08-10 IS IS3499A patent/IS1586B/is unknown
- 1989-08-11 PL PL89297228A patent/PL163756B1/pl unknown
- 1989-08-11 CA CA000608083A patent/CA1341325C/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-08-11 PL PL28102089A patent/PL162953B1/pl unknown
- 1989-08-11 RU SU894614663A patent/RU1836366C/ru active
- 1989-08-11 DK DK198903945A patent/DK172471B1/da not_active IP Right Cessation
- 1989-08-11 OA OA59624A patent/OA09126A/xx unknown
- 1989-08-11 PT PT91440A patent/PT91440B/pt not_active IP Right Cessation
- 1989-08-11 FI FI893809A patent/FI96859C/fi active IP Right Grant
- 1989-08-11 RO RO141245A patent/RO108453B1/ro unknown
- 1989-08-11 NO NO893248A patent/NO174101C/no not_active IP Right Cessation
- 1989-08-11 US US07/392,686 patent/US5116844A/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-08-11 YU YU158789A patent/YU47093B/sh unknown
- 1989-08-11 ZA ZA896151A patent/ZA896151B/xx unknown
- 1989-08-11 AR AR89314635A patent/AR246963A1/es active
- 1989-08-11 IE IE258289A patent/IE61412B1/en not_active IP Right Cessation
- 1989-08-11 NZ NZ230283A patent/NZ230283A/xx unknown
- 1989-08-11 JP JP1209513A patent/JPH0786100B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1989-08-11 HU HU894151A patent/HU205348B/hu unknown
- 1989-08-11 BG BG89519A patent/BG60865B1/bg unknown
- 1989-08-11 MX MX1716989A patent/MX17169A/es unknown
- 1989-08-12 KR KR1019890011503A patent/KR930002729B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1989-08-12 CN CN89106679A patent/CN1029231C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1989-08-14 DD DD89331760A patent/DD284010A5/de not_active IP Right Cessation
-
1992
- 1992-03-05 RU SU925010979A patent/RU2095358C1/ru active
-
1993
- 1993-03-04 US US08/026,671 patent/US5364938A/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-11-15 LV LVP-93-1223A patent/LV10714B/lv unknown
-
1994
- 1994-12-12 JP JP6307468A patent/JP2713394B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1995
- 1995-06-26 HU HU95P/P00436P patent/HU211511A9/hu unknown
-
1997
- 1997-09-05 CY CY196897A patent/CY1968A/xx unknown
- 1997-09-26 HK HK97101863A patent/HK1000320A1/xx not_active IP Right Cessation
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
Патент США N 4619931, кл. C 07 D 249/08, 1987. Патент США N 4791111, кл. C 07 D 249/08, 1988. Патент США N 4267179, кл. A 61 K 31/495, 1984. * |
Cited By (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US9187431B2 (en) | 2009-07-08 | 2015-11-17 | Bayer Intellectual Property Gmbh | Substituted phenyl(oxy/thio)alkanol derivatives |
EA023170B1 (ru) * | 2009-07-08 | 2016-04-29 | Байер Интеллектуэль Проперти Гмбх | Замещенные производные фенил(окси/тио)алканолов |
EA023170B9 (ru) * | 2009-07-08 | 2016-09-30 | Байер Интеллектуэль Проперти Гмбх | Замещенные производные фенил(окси/тио)алканолов |
RU2478106C2 (ru) * | 2010-11-25 | 2013-03-27 | Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Казанский (Приволжский) Федеральный Университет" (ФГАОУ ВПО КФУ) | СОЕДИНЕНИЯ НА ОСНОВЕ КОМПЛЕКСОВ ГИПЕРРАЗВЕТВЛЕННЫХ ПОЛИМЕРОВ Boltorn H, ОБЛАДАЮЩИЕ АНТИКАНДИДОЗНОЙ АКТИВНОСТЬЮ, И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ |
RU2619928C2 (ru) * | 2012-10-15 | 2017-05-22 | Пфайзер Айеленд Фармацойтикалз | Способ получения вориконазола и его аналогов |
RU2563811C1 (ru) * | 2014-08-08 | 2015-09-20 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт химической физики им. Н.Н. Семенова Российской академии наук (ИХФ РАН) | Фармацевтическая композиция для лечения грибковых заболеваний |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2095358C1 (ru) | Производные 1,2,4-триазола или их фармацевтически приемлемые соли, фармацевтическая композиция и промежуточные соединения | |
US5405861A (en) | Triazole compounds and antifungal compositions thereof | |
HU211582A9 (en) | Triazole antifungal agents | |
HU194187B (en) | Process for producing triazol compounds and pharmaceutical compositions containing them | |
JP3415865B2 (ja) | 光学活性アゾール化合物およびその用途 | |
JPS5998072A (ja) | トリアゾ−ル系抗真菌剤 | |
EP0115400B1 (en) | Triazole antifungal agents | |
KR100367327B1 (ko) | 트리아졸항진균제 | |
EP0091309B1 (en) | Triazole antifungal agents | |
KR19980703346A (ko) | 아포리포프로테인-b 합성 억제제인 신규한 트리아졸론 | |
US5206364A (en) | Triazole antifungal agents | |
IL106262A (en) | Intermediates to triazole antifungal agents | |
KR0142354B1 (ko) | 트리아졸 화합물의 중간체의 제조방법 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
TK4A | Correction to the publication in the bulletin (patent) |
Free format text: AMENDMENT TO CHAPTER -ND4A- IN JOURNAL: 33-2004 |