RO108453B1 - Derivati de 1h-1,2,4 triazol, procedee si intermediari pentru prepararea acestora - Google Patents
Derivati de 1h-1,2,4 triazol, procedee si intermediari pentru prepararea acestora Download PDFInfo
- Publication number
- RO108453B1 RO108453B1 RO141245A RO14124589A RO108453B1 RO 108453 B1 RO108453 B1 RO 108453B1 RO 141245 A RO141245 A RO 141245A RO 14124589 A RO14124589 A RO 14124589A RO 108453 B1 RO108453 B1 RO 108453B1
- Authority
- RO
- Romania
- Prior art keywords
- het
- carbon atoms
- alkyl
- substituent
- compound
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 63
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 33
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 26
- NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 4H-1,2,4-triazole Chemical compound C=1N=CNN=1 NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 13
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 120
- -1 cyano, nitro, amino Chemical group 0.000 claims description 74
- 125000004215 2,4-difluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(F)C([H])=C1F 0.000 claims description 61
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 61
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 43
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 37
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 31
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 claims description 30
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 30
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 30
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 29
- 125000003626 1,2,4-triazol-1-yl group Chemical group [*]N1N=C([H])N=C1[H] 0.000 claims description 26
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 24
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 20
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 19
- NSPMIYGKQJPBQR-CVMUNTFWSA-N 1h-1,2,4-triazole Chemical class [13CH]=1[15N]=[13CH][15NH][15N]=1 NSPMIYGKQJPBQR-CVMUNTFWSA-N 0.000 claims description 18
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 18
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 16
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 14
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 14
- 239000012954 diazonium Substances 0.000 claims description 14
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 14
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 14
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 14
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 14
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- YIIMEMSDCNDGTB-UHFFFAOYSA-N Dimethylcarbamoyl chloride Chemical compound CN(C)C(Cl)=O YIIMEMSDCNDGTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 12
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 10
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 10
- 125000004527 pyrimidin-4-yl group Chemical group N1=CN=C(C=C1)* 0.000 claims description 10
- LEIMLDGFXIOXMT-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl cyanide Chemical compound C[Si](C)(C)C#N LEIMLDGFXIOXMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000004201 2,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(Cl)C([H])=C1Cl 0.000 claims description 9
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 9
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 8
- 230000010933 acylation Effects 0.000 claims description 8
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 claims description 8
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 8
- 230000000855 fungicidal effect Effects 0.000 claims description 8
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 8
- RILZRCJGXSFXNE-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(trifluoromethoxy)phenyl]ethanol Chemical group OCCC1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1 RILZRCJGXSFXNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 claims description 7
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 150000001989 diazonium salts Chemical class 0.000 claims description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-O diazynium Chemical compound [NH+]#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims description 7
- 230000032050 esterification Effects 0.000 claims description 7
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 claims description 7
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 229910021591 Copper(I) chloride Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 claims description 6
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical compound [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- 229940045803 cuprous chloride Drugs 0.000 claims description 6
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 6
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 238000005979 thermal decomposition reaction Methods 0.000 claims description 6
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- 229910021589 Copper(I) bromide Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 5
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000000018 nitroso group Chemical group N(=O)* 0.000 claims description 5
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 5
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 claims description 4
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 4
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims description 4
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 4
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 claims description 2
- 230000022244 formylation Effects 0.000 claims description 2
- 238000006170 formylation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 claims description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 2
- DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N tetrabutylammonium Chemical class CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical group 0.000 claims 1
- RMRFFCXPLWYOOY-UHFFFAOYSA-N allyl radical Chemical compound [CH2]C=C RMRFFCXPLWYOOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 claims 1
- 238000000465 moulding Methods 0.000 claims 1
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 114
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 114
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 100
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 96
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 78
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 68
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- 239000000047 product Substances 0.000 description 36
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 31
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 23
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 23
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 23
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 23
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 22
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 21
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 18
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 17
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 17
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 15
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 14
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 14
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 13
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 12
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 11
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 11
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 239000002585 base Substances 0.000 description 10
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 9
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 9
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 9
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 9
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 8
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 8
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 8
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 7
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 6
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 6
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 description 5
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 description 5
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 5
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 5
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 5
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 5
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 5
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- PKAUVIXBZJUYRV-UHFFFAOYSA-N methane;hydroiodide Chemical compound C.I PKAUVIXBZJUYRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YQUHULOBTDYMAG-UHFFFAOYSA-N methyl 2,4-difluorobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(F)C=C1F YQUHULOBTDYMAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- NVMNEWNGLGACBB-UHFFFAOYSA-N sodium;1,2-diaza-4-azanidacyclopenta-2,5-diene Chemical compound [Na+].C=1N=C[N-]N=1 NVMNEWNGLGACBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 3
- XCHRPVARHBCFMJ-UHFFFAOYSA-N 1-(2,4-difluorophenyl)-2-(1,2,4-triazol-1-yl)ethanone Chemical compound FC1=CC(F)=CC=C1C(=O)CN1N=CN=C1 XCHRPVARHBCFMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UENGBOCGGKLVJJ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1-(2,4-difluorophenyl)ethanone Chemical compound FC1=CC=C(C(=O)CCl)C(F)=C1 UENGBOCGGKLVJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- XGHABZPSYISTKF-UHFFFAOYSA-N 4-ethylpyridazine Chemical compound CCC1=CC=NN=C1 XGHABZPSYISTKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000228212 Aspergillus Species 0.000 description 3
- 241001225321 Aspergillus fumigatus Species 0.000 description 3
- 241000222122 Candida albicans Species 0.000 description 3
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 3
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 3
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 3
- 229940091771 aspergillus fumigatus Drugs 0.000 description 3
- 229940095731 candida albicans Drugs 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- 238000006735 epoxidation reaction Methods 0.000 description 3
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 125000000246 pyrimidin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VJXRKZJMGVSXPX-UHFFFAOYSA-N 4-ethylpyridine Chemical compound CCC1=CC=NC=C1 VJXRKZJMGVSXPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VCPXZIUQCXEVCU-UHFFFAOYSA-N 4-ethylpyrimidine Chemical compound CCC1=CC=NC=N1 VCPXZIUQCXEVCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRNKNRPGDFPSFD-UHFFFAOYSA-N 4-propan-2-ylpyrimidine Chemical compound CC(C)C1=CC=NC=N1 KRNKNRPGDFPSFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000815 N-oxide group Chemical group 0.000 description 2
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N Sec-butyl alcohol Natural products CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- JPOXNPPZZKNXOV-UHFFFAOYSA-N bromochloromethane Chemical compound ClCBr JPOXNPPZZKNXOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 230000005595 deprotonation Effects 0.000 description 2
- 238000010537 deprotonation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- 239000000417 fungicide Substances 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LGRLWUINFJPLSH-UHFFFAOYSA-N methanide Chemical compound [CH3-] LGRLWUINFJPLSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 2
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 2
- CAWHJQAVHZEVTJ-UHFFFAOYSA-N methylpyrazine Chemical compound CC1=CN=CC=N1 CAWHJQAVHZEVTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 150000002924 oxiranes Chemical class 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 125000004307 pyrazin-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])N=C(*)C([H])=N1 0.000 description 2
- 125000004940 pyridazin-4-yl group Chemical group N1=NC=C(C=C1)* 0.000 description 2
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 2
- 238000002424 x-ray crystallography Methods 0.000 description 2
- RJHWRHNVONXMFF-YVEFUNNKSA-N (2r,3s)-2-(2,4-difluorophenyl)-3-pyridin-2-yl-1-(1,2,4-triazol-1-yl)butan-2-ol Chemical compound C1([C@H](C)[C@](O)(CN2N=CN=C2)C=2C(=CC(F)=CC=2)F)=CC=CC=N1 RJHWRHNVONXMFF-YVEFUNNKSA-N 0.000 description 1
- NUOYJPPISCCYDH-BYPYZUCNSA-N (2s)-1-(2,2,2-trifluoroacetyl)pyrrolidine-2-carbonyl chloride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)N1CCC[C@H]1C(Cl)=O NUOYJPPISCCYDH-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 125000002861 (C1-C4) alkanoyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SPRZMQVPVQYHAO-UHFFFAOYSA-N 1-(2,4-dichlorophenyl)-2-pyridin-2-ylethanone Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC=C1C(=O)CC1=CC=CC=N1 SPRZMQVPVQYHAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AEPGZDXQFGKQGF-UHFFFAOYSA-N 1-(2,4-difluorophenyl)-2-pyrazin-2-ylpropan-1-one Chemical compound C=1N=CC=NC=1C(C)C(=O)C1=CC=C(F)C=C1F AEPGZDXQFGKQGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYHYUXYLUNLZMW-UHFFFAOYSA-N 1-(2,4-difluorophenyl)-2-pyridazin-3-ylethanone Chemical compound FC1=CC(F)=CC=C1C(=O)CC1=CC=CN=N1 LYHYUXYLUNLZMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHTZURZZTBWIJZ-UHFFFAOYSA-N 1-(2,4-difluorophenyl)-2-pyridazin-3-ylpropan-1-one Chemical compound C=1C=CN=NC=1C(C)C(=O)C1=CC=C(F)C=C1F GHTZURZZTBWIJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAKKCDAXZPWOFB-UHFFFAOYSA-N 1-(2,4-difluorophenyl)-2-pyridin-3-ylpropan-1-one Chemical compound C=1C=CN=CC=1C(C)C(=O)C1=CC=C(F)C=C1F XAKKCDAXZPWOFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBWSQDBKYSFRHC-UHFFFAOYSA-N 1-(2,4-difluorophenyl)-2-pyrimidin-2-ylpropan-1-one Chemical compound N=1C=CC=NC=1C(C)C(=O)C1=CC=C(F)C=C1F OBWSQDBKYSFRHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJUGUADJHNHALS-UHFFFAOYSA-N 1H-tetrazole Substances C=1N=NNN=1 KJUGUADJHNHALS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNTWKPAKVQFCCF-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1h-triazole Chemical class N1NC=CN1 SNTWKPAKVQFCCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQOFGDFOEKXOBQ-UHFFFAOYSA-N 2-(3-chlorophenoxy)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1OC1=CC=CC(Cl)=C1 NQOFGDFOEKXOBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOYWLLHHWAMFCB-UHFFFAOYSA-N 2-ethylhexyl acetate Chemical compound CCCCC(CC)COC(C)=O WOYWLLHHWAMFCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NRGGMCIBEHEAIL-UHFFFAOYSA-N 2-ethylpyridine Chemical compound CCC1=CC=CC=N1 NRGGMCIBEHEAIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 description 1
- MXDRPNGTQDRKQM-UHFFFAOYSA-N 3-methylpyridazine Chemical compound CC1=CC=CN=N1 MXDRPNGTQDRKQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHTKBASQSRMTAS-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(2,4-difluorophenyl)-3-hydroxy-4-(1,2,4-triazol-1-yl)butan-2-yl]pyridine-2-carbonitrile Chemical compound C1=NC=NN1CC(O)(C=1C(=CC(F)=CC=1)F)C(C)C1=CC=NC(C#N)=C1 UHTKBASQSRMTAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- AIKUBOPKWKZULG-UHFFFAOYSA-N 4-methylpyridazine Chemical compound CC1=CC=NN=C1 AIKUBOPKWKZULG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RLYUNPNLXMSXAX-UHFFFAOYSA-N 5-methylthiazole Chemical compound CC1=CN=CS1 RLYUNPNLXMSXAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 235000001674 Agaricus brunnescens Nutrition 0.000 description 1
- 101100314368 Arabidopsis thaliana TPK2 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000335423 Blastomyces Species 0.000 description 1
- XLTZKIHXSFOVPA-UHFFFAOYSA-N COC1COCCN1OC Chemical compound COC1COCCN1OC XLTZKIHXSFOVPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000222120 Candida <Saccharomycetales> Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006969 Curtius rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 241000228402 Histoplasma Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- 206010065764 Mucosal infection Diseases 0.000 description 1
- OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N N-{[3-(2-benzamido-4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)-pyrazol-5-yl]carbonyl}-G-dR-G-dD-dD-dD-NH2 Chemical compound S1C(C=2NN=C(C=2)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(N)=O)=C(C)N=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N 0.000 description 1
- VUYCBBHNGBWOJM-UHFFFAOYSA-N NCOCl Chemical compound NCOCl VUYCBBHNGBWOJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100453571 Oryza sativa subsp. japonica TPKB gene Proteins 0.000 description 1
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 201000007096 Vulvovaginal Candidiasis Diseases 0.000 description 1
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical class [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPCZJLGGXRGYIE-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CN=C1 Chemical group [C]1=CC=CN=C1 KPCZJLGGXRGYIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000222126 [Candida] glabrata Species 0.000 description 1
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 229940040526 anhydrous sodium acetate Drugs 0.000 description 1
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 238000006473 carboxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000012320 chlorinating reagent Substances 0.000 description 1
- PJGJQVRXEUVAFT-UHFFFAOYSA-N chloroiodomethane Chemical compound ClCI PJGJQVRXEUVAFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940126086 compound 21 Drugs 0.000 description 1
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000009109 curative therapy Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- PBGGNZZGJIKBMJ-UHFFFAOYSA-N di(propan-2-yl)azanide Chemical compound CC(C)[N-]C(C)C PBGGNZZGJIKBMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004188 dichlorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- RPWXYCRIAGBAGY-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-pyridin-3-ylacetate Chemical compound CCOC(=O)CC1=CC=CN=C1 RPWXYCRIAGBAGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940105994 ethylhexyl acetate Drugs 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 description 1
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003037 imidazol-2-yl group Chemical group [H]N1C([*])=NC([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropane Chemical compound [Li+].C[C-](C)C UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVEHNNQXLPJPPL-UHFFFAOYSA-N lithium;n-propan-2-ylpropan-2-amine Chemical compound [Li].CC(C)NC(C)C OVEHNNQXLPJPPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005948 methanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- GRKWHXNAHIMNJD-UHFFFAOYSA-N methoxysulfanyloxymethane Chemical compound COSOC GRKWHXNAHIMNJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N methyllithium Chemical compound C[Li] DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 125000004482 piperidin-4-yl group Chemical group N1CCC(CC1)* 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 125000004944 pyrazin-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])N=C(*)C([H])=N1 0.000 description 1
- 125000002206 pyridazin-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)N=N1 0.000 description 1
- 125000004528 pyrimidin-5-yl group Chemical group N1=CN=CC(=C1)* 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical group 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- PSDBIVNVVPMXEC-UHFFFAOYSA-N tetrabutylazanium;1h-1,2,4-triazole Chemical compound C=1N=CNN=1.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC PSDBIVNVVPMXEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- 239000006216 vaginal suppository Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 229940045860 white wax Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
- C07D213/30—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
- C07D213/46—Oxygen atoms
- C07D213/50—Ketonic radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
- C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
- C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D237/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/26—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
- C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
- C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D241/12—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
Description
2 108453
Invenţia se referă la noi derivaţi de IH-1,2,4-triazol, procedee şi intermediari pentru prepararea acestora, compuşi care prezintă o activitate fungicidă şi se folosesc cu succes în tratamentul infecţiilor fungice, la animale, inclusiv la oameni.
Se cunosc derivaţi de 1,2,4-triazol cu formula generală:
OH N^''vN-CH2-C-CH,-Hct k / 1
Ar în care Ar este diclorfenil şi Het este 1-metil-tetrazol-5-il; l,2,4-triazol-3-il; 1-metil-l,2,4-tiazol; imidazol-2-il; compuşi care pot fi utilizaţi ca fungicide la om şi animale (US; 4483863).
Se cunosc alţi derivaţi de 1,2,4-triazol cu formula generală:
R, X
\ i I în care: R este un radical fenil eventual substituit sau un radical 5-cloropirid-2-il, X este OH, F, CI, Br, R, şi R2 sunt atomi de hidrogen, fluor, sau grupe metil şi Het este un radical /-tetrazol, compuşi care pot fi utilizaţi sub formă de compoziţii fungicide la oameni, animale şi în agricultură. Aceşti compuşi se prepară prin tratarea oxiranilor cu tetrazoli la temperatura de 110°C, sub atmosferă de azot (ARP 0195557).
Un obiect al invenţiei se constituie în derivaţi de 1H-1,2,4-triazol cu formula generală I:
sau săruri farmaceutic acceptabile ale acestora; în care R este fenil eventual substituit cu I...3 substituenţi aleşi dintre trifluormetil şi halogen; R, este un radical alchil cu 1...4 atomi de carbon; R, este hidrogen sau alchil cu 1...4 atomi de carbon şi Het care este ataşat la atomul de carbon adiacent printr-un atom de carbon inelar, este ales dintre piridinil, piridazinil, pirimi-dinil, pirazinil, triazinil, eventual substituit cu alchil cu 1...4 atomi de carbon, alcoxi cu 1.. .4 atomi de carbon, halo, trifluormetil, ciano, nitro, amino, -NH(alcanoil cu I...4 atomi de carbon) sau -NHC02(alchil cu 1.. .4 atomi de carbon). în derivaţii de 1H - cu 1,2,4-triazol, Het este ales dintre piridinil, piridazinil, pirimi-dinil, pirazinil şi triazinil. Het Fiind eventual substituit cu alchil cu I...4 atomi de carbon, alcoxi cu 1...4 atomi de carbon, halo, trifluormetil, nitro, amino sau NH-alcanoil cu 1.. .4 atomi de carbon sau Het este ales dintre piridinil, piridazinil, pirimidinil şi pirazinil eventual substituiţi cu cian, amino, sau -NHCO, alchil cu 1...4 atomi de carbon şi mai ales, Het este 2-piridinil, 4-piridinil, sau 4-pirimidinil. în derivaţii cu formula I, R reprezintă o grupare fenil substituită cu 1.. .3 substituenţi halo şi mai ales, R este 2,4-difluorfenil, 2,4-diclorfenil, 2-fluorfenil sau 2-clorfenil şi în special, R este 2,4-difluorfenil sau R, este metil şi R2 este hidrogen sau metil şi mai ales, hidrogen.
Derivaţii de lH-l,2,3,4-triazol, preferaţi, sunt 2-(2,4-difluorfenil)-3-(p,iridinil-2-il)-(1 Η-1,2,3,4-triazol-1 -il)-buten-2- ol, 2-(2,4-difluorfenil)-3-(piridin-4-il)-1 -(1 Η-1,2,4-triazol-l-il)-buten-2· oi sau 2-(2,4-difluor-fenil)-3-(pirimidin-4-il)-1 -(1 Η-1,2,4-triazol-l-il)-butan-2-ol. sau săruri farmaceutic acceptabile ale acestora.
Derivaţii de 1H-1,2,4-triazol, conform invenţiei, sau sărurile compatibile ale acestora pot fi utilizaţi sub formă de compoziţii fungicide în asociere cu un diluant sau un material de suport farmaceutic acceptabil, pentru a putea fi administrat ca medicamente la animale şi oameni.
Un alt obiect al invenţiei îl constituie un procedeu pentru prepararea derivaţilor de VERSIUNE CORECTATĂ - CORRECTED VERŞI O N Semnalat în: / Reffered to in: BOPI 3/1998 4 108453 I Η-1,2,4-triazol cu formula generală I de mai sus, sau a sărurilor farmaceutic acceptabile şi constă în aceea că forma deprotonată a unui produs cu formula generală II: R,
Hc 11 — C H (11) H2 în care R, şi R, au semnificaţiile de mai sus şi Het, este piridinil, piridazinil, piri-midinil, pirazinil sau triazinil, Het, fiind eventual substituit cu alchil având 1...4 atomi de carbon, alcoxi având de la I la 4 atomi de carbon, halo, trifluormetil, ciano sau pitro, se tratează cu un compus cu formula generală 111:
în care R are semnificaţiile de mai sus, acest procedeu fiind eventual urmat de una sau mai multe din următoarele etape: (a) conversia unei grupe ciano aflată pe Het la -NHC02 (alchil cu 1...4 atomi de carbon) prin tratarea compusului ciano cu un alcanol cu 1...4 atomi în condiţii acide sau prin hidroliza compusului ciano în condiţii acide sau bazice pentru obţinerea acidului carboxilic corespunzător, după care urmează esterificarea acestuia cu un alcanol cu 1...4 atomi de carbon în condiţii acide pentru a converti grupa ciano la -CO-, (alchil cu 1...4 atomi de carbon), conversia acestei grupări prin tratare cu hidrazină la -CONHNH, urmată de conversia la -NHCO, (alchil cu 1...4 atomi de carbon prin tratare cu acid nitros pentru a da o azină intermediară şi tratarea acesteia cu alcanol având 1...4 atomi de carbon, (b) conversia unui substituent -NHCOj (alchil cu 1...4 atomi de carbon) pe Het la un substituent amino prin hidro-liza carbamatului în condiţii bazice, (c) conversia unui substituent nitro aflat pe
Het la un substituent amino prin reducerea compusului nitro, (d) conversia unui substituent amino aflat pe Het la -NH (alcanoil cu 2...4 atomi de carbon) prin acilarea aminei fie cu o halogenură de alcanoil de la 2 la 4 atomi de carbon sau o anhidridă acidă de formula (alcanoil cu 2...4 atomi de carbon)20, (e) conversia unui substituent amino pe Het la -NHCHO prin formilarea aminei, (f) conversia unui substituent amino pe Het la un substituent halo prin reacţia la început a aminei cu acid nitro pentru a da mai întâi un intermediar de sare de diazo-niu, după care urmează tratamentul acestuia cu clorură sau bromură cuproasă pentru a da un substituent de clor sau brom cu iodură de potasiu pentru a da un substituent de iod sau cu acid fluoboric, urmată de descompunerea termică a fluoboratului de diazoniu intermediar pentru a da un substituent de fluor şi (g) conversia compusului de formula I, la o sare farmaceutic acceptabilă.
Procedeul poate fi efectuat la temperatura de -80...-50°C de preferinţă -70°C, iar forma deprotonată, este o sare de litiu, sodiu sau potasiu, cu formula generală II.
Un alt procedeu pentru prepararea derivaţilor de 1 Η-1,2,4-triazol cu formula generală I, şi sărurilor farmaceutic acceptabile a acestora, constă în aceea că se tratează un compus, cu formula generală IV:
în care R, R(, R, şi Het, au însemnătatea de mai sus, cu o sare bazică de 1H-1,2,4-triazol, sau cu I Η-1,2,4-triazol în prezenţa unei baze urmat eventual, de una sau mai multe din următoarele etape: (a) conversia unei grupe ciano pe Het la -NHCO, (alchil cu 1...4 atomi de carbon) prin tratarea compusului ciano cu un alcanoil de 1...4 VERSIUNE CORECTATĂ - CORRECTED VERSION Semnalat în: / Reffered to in: BOPI 3/1998 108453 5 atomi de carbon în condiţii acide sau prin hidroliza compusului ciano în condiţii acide sau bazice pentru obţinerea acidului carboxilic corespunzător, după care urmează esterificarea acestuia folosind un alcanol cu 1...4 atomi de carbon în condiţii acide pentru a converti grupa ciano la -C02 (alchil cu 1...4 atomi de carbon) conversia acesteia prin tratarea cu hidrazi-nă la -CONHNH, urmată de conversia la -NHCO, (alchil cu 1...4 atomi de carbon) prin tratarea acesteia cu alcanol având 1...4 atomi de carbon, (b) conversia unui substituent -NHCOj (alchil cu 1...4 atomi) de carbon aflat pe Het la un substituent amino prin hidroliza carbamatului în condiţii bazice, (c) conversia unui substituent nitro aflat în Het la un substituent amino prin reducerea compusului nitro, (d) conversia unui substituent amino aflat pe Het la -NH (alcanoil cu de la 2 la 4 atomi de carbon) prin acilarea aminei fie cu o halogenură de alcanoil cu 2...4 atomi de carbon, fie cu o anhidridă acidă de formula (alcanoil cu 2...4 atomi de carbon) O, (e) conversia unui substituent amino aflat pe Het la -NHCHO prin for-milarea aminei, (f) conversia unui substi-tuient amino aflat pe Het la un substituent halo prin reacţionarea la început a aminei cu acid nitro pentru a da mai întâi un intermediar de sare de diazoniu, după care urmează tratarea acestuia cu clorură sau borură cuproasă pentru a da un sub-stituient de iod, sau cu acid fluoboric, urmată de descompunerea termică a fluoboratului de diazoniu intermediar pentru a da substituent de fluor şi (g) conversia compusului de formula I, la o sare farmaceutic acceptabilă.
Sarea bazică de 1 Η-1,2,4-triazol folosită, este sarea de sodiu, sau sarea de tetra-tt-butilâmoniu, iar baza folosită este car-bonatul de sodiu sau de potasiu.
Un alt obiect al invenţiei îl constituie un procedeu pentru prepararea derivaţilor 6 de lH-l,2,4-triazol, cu formula generală I, şi a sărurilor farmaceutic acceptabile ale acestora şi constă în aceea că se tratează un compus cu formula generală VI:
I \ R XHel, în care R, R,, R2 şi Het, au semnificaţia de mai sus şi Y este o grupare liberă, cu o sare bazică de 1 Η-1,2,4-triazol sau cu IH-1,2,4-triazol, în prezenţa unei baze urmată eventual de una sau mai multe din următoarele faze: (a) conversia unei grupe ciano aflată pe Het la -NHCO, (alchil cu 1...4 atomi de carbon) prin tratarea compusului ciano cu alcanol cu 1 ...4 atomi de carbon în condiţii acide sau prin hidroliza compusului ciano în condiţii acide sau bazice pentru obţinerea acidului carboxilic corespunzător, după care urmează esterificarea acestuia cu un alcanol cu 1...4 atomi de carbon pentru esterificarea acestuia cu un alcanol cu I...4 atomi de carbon pentru a converti grupa ciano la -C02 (alchil cu 1...4 atomi de carbon), conversia acestuia prin tratare cu hidrazină la -C02 (alchil cu 1...4 atomi de carbon), conversia acestuia prin tratare cu hidrazină la -CONHNH,, urmată de conversia la -NHCO, (alchil cu 1...4 atomi de carbon) prin tratare cu acid nitro pentru a da o azidă intermediară şi tratarea acesteia cu alcanol având 1 ...4 atomi de carbon, (b) conversii unui substituent -NHCO, (alchil cu 1 ...4 atomi de carbon) aflat pe Het, la un substituent amino prin hidroliza carbamatului în condiţii bazice, (c) conversia unui substituent nitro aflat pe Het la un substituent amino aflat pe Het la un substituent amino aflat pe Het la -NH (alcanoil) de la 2 la 4 atomi prin acilarea aminei, fie cu halogenură de alcanoil cu 2...4 atomi de carbon, fie cu anhidridă acidă de formula (alcanoil cu 2...4 atomi de carbon), (e) conversia unui substituent amino aflat pe Het la un substituent halo prin reacţionare 7 108453 8 la început cu un acid nitros pentru a da o sare de diazoniu care se tratează cu o clorură sau bromură cuproasă pentru a da un substituent de clor sau brom, sau cu iodură de potasiu pentru a da un substituent de iod, sau cu acid fluoboric urmată de descompunerea termică a fluoboratului de diazoniu intermediar pentru a da un substituent de fluor şi (g) conversia compusului cu formula generală I. la o sare farmaceutic acceptabilă. Sarea bazică de IH-l,2,4-triazol folosită este sarea de sodiu sau sarea de telra-n-butilamoniu, iar baza folosită este car-bonatul de sodiu sau de potasiu. Un alt procedeu, pentru prepararea unor derivaţi de 1H- 1,2,4-triazol, cu formula generală If, şi ă sărurilor farmaceutic acceptabile ale acestora: 5 10 15 urmează să fie substituit prin acest procedeu, Het, menţionat putând fi şi eventual nesubstituit şi R, R, şi R, au semnificaţiile de mai sus, cu clorură de N,N-dimetiIcar-bamoil şi cu cianură de trimetilsilil sau cu cianură de potasiu pentru a da un compus de formula If, în care Het, este ciano substituit, respectivul procedeu fiind urmat eventual de unul sau mai mulţi din următorii paşi: (a), (b), (d), (e) şi (f) de mai sus. Acest procedeu se execută folosind clorură de Ν,Ν-dimetilcarbamoiI şi cianura de trimetilsilil. Un alt obiect al invenţiei îl conţine intermediarii pentru prepararea derivaţilor de 1H- 1,2,4-triazol, care au următoarele formule generale:
κ OH R
\.X K2 "Hct2
UO în care Het2, care este ataşat la atomul de carbon adiacent printr-un atom de carbon inelar, este. ales dintre piridinil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil şi triazinil, Het2 fiind substituit printr-un substituent Halo, CN-, -NH (alcanoil cu 1...4 atomi de carbon) sau -NHCO, (alchil cu 1...4 atomi de carbon) poziţionat pe un atom de carbon inelar care este adiacent la un atom de azot inelar şi R. R, şi R, au semnificaţiile de mai sus şi constă în aceea că se tratează un compus, cu formula generală Ig:
Hcl.3 (Ig) 20 25 30 35 40 în care Het, este N-oxid de o grupă piri-dihil, piridazinil, pirimidil, pirazinil sau triazinil, substituentul N-oxid fiind în poziţie pe un atom de azot inelar de Het, 45 adiacent la atomul de carbon inelar care .A II. /«2 \/
Het,
R» Hcl, V_/R| r/ ^Hct, (IV) (VI) (IX) 0
R / |--(0,— C4) a 1 e h ϊ 1 Het, (X) VERSIUNE CORECTA TĂ - CORRECTED VERSION Semnalat în: / Reffered to in: BOPI 3/1998 în care R, R,, R,, Het, au semnificaţiile indicate mai sus. Invenţia prezintă avantaje prin aceea că realizează noi derivaţi de 1H-1,2,4-triazol. cu formula generală I, de mai sus, în care heterociclul este legat de atomul de carbon adiacent printr-un atom de carbon din ciclu, compuşi având importante proprietăţi fungicide, putând fi folosite în tratamentul infecţiilor fungicide, la om şi la animale. Materiile prime, intermediarii cu for- 9 108453 10 mulele IV şi VI se pot prepara prin metode obişnuite, aşa cum se vede din urmă-Schema A: toarele scheme A şi B:
Hei, VERSIUNE CORECTATĂ - CORRECTED VERS/ON Semnalat în: / Reffered to in: BOPI 3/1998 — OH / r2 (II)
1. Hază lare 2. 0 = ţ---Y (V) în care R, R,( R2 şi Het, au semnificaţiile din formula Ia şi Y, este o grupă liberă, de preferinţă, clor sau brom. 5 Intr-o metodă tipică, un compus de formula II, este deprotonat prin adăugarea de circa un echivalent dintr-o bază tare, potrivită, de pildă, diizopropilamidă de litiu şi intermediarul organometalic rezul- 10 tat reacţionează in situ cu compusul de formula V. Reacţia se execută în mod tipic între -80 şi -50°C, de preferinţă, la circa -70°C, într-un solvent organic potrivit, de pildă, tetrahidrofuran sau dietile- OH R|
Rv •Hct, (VI)
_(IV) ter şi în atmosferă inertă, de pildă, azot sau argon. Compusul intermediar VI nu trebuie să fie izolat şi este în general cicli-zat in situ după o perioadă de agitare la o temperatură mai mare, de pildă, temperatura camerei, pentru a da oxiranul de formula IV. Compuşii de formula VI, dacă Y este clor sau brom, se pot de asemenea, prepara prin reacţionarea epoxidului IV cu haloge-nura de hidrogen corespunzătoare, în condiţii anhidre sau 15 11 108453 12
Schema B: KC02 (C,-C4 alchil) . (VII) R1 Hcl'-C® I R2 (R2 = C,-C< alchil)
Hcl'-CHa0 0 ;
Hct (VIII)
Bază/ R1 X R' R2
Hol1 R
Bază/ R2X (R2 = C,-C4 alkyl) (X) (R2 = C, - C, alchil)
EPOXIDARE
EPOXIDARE
0 1 QSS tr oqce . p.s ^ s 1 "e o y Uj «s Qro 1 ^ I <0Qc s în care R, R,, R2 şi Het, au însemnătatea din formula Ia, şi X este o grupă liberă potrivită, de pildă, clor, brom, l, sau metansulfoniloxi. într-o metodă tipică, compuşii de 5 formula VIII, IX şi X se prepară direct dintr-un ester de formula VII, prin reacţie cu intermediar organometalic, corespunzător, prin deprotonarea unui compus de formula Het,-CH3 sau Het, -CHR,R2 10 (compus II) în care Het,, R, şi R,, au însemnătatea din formula Ia cu circa un echivalent de o bază tare potrivită, de pildă, diizopropilamidă de litiu. Reacţia se execută tipic între -80 şi -50°C, de preferinţă, la circa -70°C, într-un solvent organic potrivit, de pildă, tetrahidrofuran sau dieteler şi în atmosferă inertă, de pildă, azot sau argon.
Cu toate că nu este arătat în schema B, compuşii de formula VIII sau IX, dacă Het, este 3-piridinil sau 5-pirimidinil şi R şi R, au însemnătatea din formula Ia, se pot, 13 108453 14 de asemenea, prepara în mod obişnuit dintr-un ester de formula VII, prin reacţie R« cu un derivat organometalic derivat prin deprotonarea unui compus de formula: (HC sau --C02 (alchil dc Cj— ) VERSIUNE CORECTATA - CORRECTED VEHSION Semnalat în: / Reffered to in: BOPI 3/1998 c,i (Ib)
OH
o în care R, este alchil cu 1...4 atomi de carbon in situ, folosind metodologie simi- 5 Iară cu cea descrisă în alineatul anterior. Intermediarul 6em-cetoester obţinut după prelucrare, este apoi supus hidrolizei/de-carboxilării prin tratare cu un acid mineral tare, potrivit, de pildă acid clorhi- 10 dric concentrat, de preferinţă, în condiţii de reflux, pentru a da compusul VIII sau IX, ca mai sus.
In mod alternativ, compuşii de formula IX şi X se pot prepara prin reacţionarea, 15 respectiv, a unui compus de formula VIII sau IX cu un echivalent corespunzător de o bază potrivită, de pildă, hidrură de sodiu, urmată de alchilarea carbonilonului rezultat in sini cu un agent de alchilare 20 potrivit. Reacţia se execută în mod tipic între 0"C şi temperatura camerei într-un solvent organic potrivit, de pildă, N,N-dimetilformamidă.
De preferinţă, alchilarea unui compus 25 Schema C. OH Ri H?
Ooîidare v -> de formula VIII sau IX, se face în condiţii de transfer de fază, de pildă, folosind Na0H[(CH3)CH2)3]4N+H'S04/H,0 /CHCl,] (alchil de la 1 la 4 atomi de carbon) X (în care X este, de preferinţă, iod), între 0°C şi temperatura camerei şi în mod tipic la temperatura camerei.
Epoxidarea cetonelor de formula IX sau X se execută aplicând metode obişnuite, de pildă, folosind metilură de dimetiloxo-sulfoniu (vezi, de pildă, J.A.C.S. (1965. 87, 1353) sau clor metillitiu (vezi. de pildă, Tet, Lett. (1986), 795).
Compuşii cu formula I, în care Het este monosubstituit printr-o grupă ciano la un atom de carbon care este adiacent la un atom de azot din ciclu, în care Het este piridinil, piridizinil, pirimidinil, pirazinil sau triazinil şi R, R, şi R, cu însemnătatea din formula I, se prepară cel mai bine din precursori Het nesubstituit printr-o metodă ca în schema C. K| Rm
V (Ic) (CH,)2NCOCl
OH
N^'^N
R1 R2
N
R
(CH3)3SiCN sau KCN (IE) f 1
J 108453 15
Metoda este ilustrată pentru un compus de formula I, când Het este piridinil, cu toate că metodologia similară se aplică pentru toate definiţiile lui Het date mai sus în această metodă, cu menţiunea că Het trebuie să aibă cel puţin un atom de carbon nesubstituit care este adiacent cu atomul de azot din ciclu care este N-oxidat. Het este, de preferinţă, piridinil sau pirimidinil în această metodă. Depinzând de grupa specifică Het, folosită şi/sub de poziţia de ataşare a acesteia, în acest procedeu există posibilitatea formării de 2 regioizomeri. Aceşti regioizomeri dacă sunt formaţi, se pot separa prin metode obişnuite, de pildă, prin cromatografie în coloană.
Intr-o metodă tipică, un compus de formula Ib se oxidează dând un N-oxid de formula Ic. Reacţia se execută, de preferinţă, folosind acid 3-clor-peroxiben-zoic într-un solvent potrivit, de pildă, diclormetan între 0°C şi temperatura de reflux a acesuia şi, de preferinţă, la temperatura camerei. Oxidarea se execută alternativ folosind apă oxigenată într-un acid alcanoic de la 1 la 4 atomi de carbon, potrivit, de pildă, acid acetic.
Tratamentul N-oxidului Ic, cu clorură de N, N-dimetilcarbamoil, urmat de cianură de trimetiloilil sau cianură de potasiu după metoda lui W.K.Pife (J. Org. Chem. 48. 1373 (1983) şi et al, Heterocicles, 22, 1121 (1984) dă compusul ciano-substituit (Ie). Reacţia se execută, de preferinţă, folosind clorură de N,N-dimetiIcarbamoil şi cianură de trimetilsilil în diclormetan la temperatura camerei şi se poate executa de asemenea în faze, adică prin adăugarea iniţială de clorură de N,N-dimetilcar-bamoil la N-oxid urmată de o perioadă de agitare înaintea adăugării de cianură de trimetilsilil.
Unii din compuşii, de formula I, se pot prepara din alţi compuşi de formula I prin interconversia unei grupe funcţionale după 16 cum urmează: a) o grupă ciano pe Het se poate converti la un substituent -NHC02 (alchil cu 1.. .4 de atomi de carbon) prin următoarea metodă în faze: (i) compusul ciano se tratează iniţial cu alcanol de 1...4 atomi de carbon de pildă, metanol în condiţii acide şi în mod tipic cu reflux, pentru convertirea grupei ciano la o grupă -CO, (alchil cu I...4 atomi de carbon). în mod alternativ, hidroliza compusului ciano în condiţii obişnuite acide sau bazice dă acidul carboxilic corespunzător care apoi se poate esterifica folosind un alcanol de 1...4 atomi de carbon în condiţii acide. (ii) grupa esterică este convertită la o grupă -CONHNH, prin tratarea esterului cu hidrazină (de preferinţă, hidrat de hidrazi-nă) într-un solvent organic potrivit, de pildă, alcanol de I...4 atomi de carbon ca izopropanol, între temperatura camerei şi, de preferinţă, la temperatura de reflux a acestuia. (iii) la sfârşit, grupa -CONHNH, este convertită la grupa -NHC02- (alchil cu 1.. .4 atomi de carbon) urmărită în condiţiile reacţiei de rearanjare Curtius, adică prin tratarea hidrazidei de acid carboxilic cu acid nitros, de preferinţă, la circa 0°C, urmată de prelucrarea azidei intermediare obţinută şi tratarea acesteia cu alcanol de 1.. .4 atomi de carbon, de preferinţă, în condiţii de reflux. b) un substituent -NHCO, (alchil cu I...4 atomi de carbon) pe Het se poate converti la un constituient amino prin hidroliză în condiţii bazice, de pildă, folosind o soluţie apoasă de hidroxid de sodiu sau de potasiu într-un alcanol, de I ...4 atomi de carbon, de pildă, etanol sau izopropanol, în condiţii de reflux. c) un substituent nitro pe Het se poate reduce la un substituent amino prin metode obişnuite. De preferinţă, reducerea se execută prin hidrogenare catalitică folosind 17 108453 18 un catalizator potrivit, de pildă, paladiu pe cărbune şi într-un solvent organic potrivit, de pildă, etanol. Reducerea se poate, de asemenea, executa folosind clorură etanoasă până la, şi de preferinţă, la temperatura de reflux, într-un solvent organic potrivit, de pildă, etanol. d) un substituent amino pe Het se poate converti la un substituent de formula -NH (alcanoil cu 2...4 atomi de carbon) prin acilare fie cu halogenură de alcanoil de la 2 la 4 atomi de carbon sau cu o anhidră oo acidă de formula (alcanoil de la 2 la 4 Ci 2? atomi de carbonTO. Dacă se foloseşte o jj r- /. ·> f». (¾ halogenură de alcanoil, reacţia se execută O E tipic între 0°C şi temperatura camerei intrai co un solvent organic potrivit, de pildă, clo-QC .. rură de metilen şi în prezenţa unui acceptor de acid potrivit, de pildă trietila-mină sau piridină. Reacţia se poate, de 2 asemenea, executa folosind piridină o dată H tfc cu solventul şi acceptorul acid. Dacă se cc foloseşte o anhidridă acidă, reacţia se (j) - execută tipic până la temperatura de uj 'Z reflux, de preferinţă, la I00°C într-un q « solvent organic compatibil de pildă, un O gacid alcanoic de la 2 la 4 atomi de carbon. UI (¾ e) un substituent amino pe Het se poate converti la un substituent de formula 3 -_____ CO CC 1X1 > >5 Λ X u > 10 15 O £ O 2 20 25 -NHCHO folosind metode obişnuite, de pildă, prin formilare folosind anhidridă acetic-formică sau, f) un substituent amino pe Het se poate converti la un substituent halo prin reacţie iniţială cu nitrit de sodiu într-un acid mineral apos compatibil potrivit, de pildă, acid clorhidric sau acid sulfuric apos, de preferinţă, la circa 0UC, pentru a forma un intermediar de sare de diazoniu. Tratament mai departe cu (i) clorură sau bromură cuproasă în mod corespunzător introduce un substituent clor sau brom în Het, (ii) iodura de potasiu introduce un substituent iod în Het sau, (iii) acid fluoburic provoacă precipitarea fluoboratului de diazoniu care se poate filtra, usca şi descompune termic pentru a introduce un substituent fluor în Het. Dacă R, este identic cu R,. compuşii de formula 1 conţin cel puţin un centru chiralic şi există de aceea ca o pereche de enan-tiomeri sau ca perechi diastereoizomere de enantiomeri. Dacă R, şi R: sunt diferiţi, compuşii de formula I conţin cel puţin două centre chiralice şi de aceea există ca cel puţin două perechi diastereoizomere de enantiomeri, adică:
R, R2
HcL 3 (I) ___R Invenţia de faţă cuprinde, atât stereoizo-merii individuali ai compuşilor de formula I, cât şi amestecuri ale lor. Rezultatul se poate obţine prin metode obişnuite, de pildă, prin cristalizare fracţionată, croma- 35 tografie, sau H.P.L.C. a amestecului ste-reoizomeric al compusului de bază sau al unei sări potrivite sau derivat al acestuia. De preferinţă, diastereoizomerii indivi- duali sau perechile diastereoizomere de enantiomeri obţinute ale compuşilor de formula I conţinând două centre chiralice se prepară din intermediari redizolvaţi, aşa cum este arătat în următoarele exemple: Compuşii de formula I. preferaţi, când R, este hidrogen prezintă configuraţia (2R, 3S) adică: 19 108453 20 diastereoizomerii individuali, deosebit de preferaţi, sunt: (2R, 3S)-2-(2,4-difluorfe-nil)-3-(piridin-2-il)-1 -(1 Η-1,2,4-triazol-1 -il)-butan-2-ol; (2H, 3S)-2-(2,4-difluorfe-nil)-3-(piridin-4-il)-1 -(1 Η-1,2,4-triazol-1 -il)-butan-2-fcl şi (2R, 3S)-(2,4-difluorfe-nil)-3-(pirimidin-4-il)-1 -(1 Η-1,2,4-triazol-l-il)-buten-2-ol, şi săruri farmaceutic acceptabile ale lor.
Se dau, în continuare, exemple de realizare a invenţiei.
Exemplul 1. Prepararea 2-(2,4-difluor-feiul)-3-(piridin-2-il)-1-(IH-I,2,4-triazol-1 -il)-butan-2-olului __
1) [(CHOiCHjjNLi, tetrahidrofuran,
-) (+) , dimetillOrmamida Na (i) 2-(2,4-difluorfenil )-2-( 1 -[piridin-2- il]etil-etiloxiran 19,7 ml n-butillitiu dintr-o soluţie (l,6M în hexan) se adaugă la o soluţie de 3,18 g diizopropilenă în 50 ml tetrahidrofuran uscat la -70UC în atmosferă de azot uscat. Soluţia se agită la -70"C, timp de 0,017 h, după care urmează 0,17 h la 0°C şi apoi se răceşte din nou la -70HC. în timp de 0,08 h se adaugă 3,37 g 2-etilpiridină soluţia roşie rezultată se agită la -70°C, timp de 0,33 h şi apoi se adaugă cu ajutorul unei seringi la soluţia agitată de 5,00 g 20 2-clor 2’,4’-difluoracetofenonă în 50 ml tetrahidrofuran uscat la -70°C. Soluţia se agită la -70°C timp de 3 h şi apoi la VERSIUNE CORECTATĂ - CORRECTED VERSION Semnalat în: / Reffered to in: BOPI 3/1998 temperatura camerei timp de 18h. Se adaugă 4 ml apă şi soluţia se evaporă. Uleiul 10 rezidual se împarte între 80 ml apă şi 100 mhdiclormetan. Stratul organic se separă, se spală cu 80 ml apă şi apoi se extrage de 2 ori cu câte 80 ml acid clorhidric 2n. Extrac-. tele acide combinate se extrag de 3 ori cu 15 câte 75 ml diclormetan. Straturile organice combinate se usucă pe sulfat de sodiu, se evaporă şi reziduul se cromatografiază pe silicagel. Prin eluare cu acetat de etil, după compusul din titlu, ca un ulei galben, care se foloseşte direct în etapa următoare. (ii) 2-(2,4-difluorfenil-3-(piridin-2-il)-I-(/ H-i ,2,4-triazol-1 -il)-butan-2-o I) Un amestec de 3,2 g 2-(2,4-difluorfenil)- 21 108453 22 VERSIUNE CORECTATĂ - CORRECTED VERS/ON Semnalat în: / Reffered to in: BOPI 3/1998
2-(l-piridin-2-il)-oxiran-etil şi 1,53 g sare de sodiu de lH-l,2,4-triazol în 15 ml N,N-dimetilformamidă, se încălzeşte la 60°C cu agitare timp de 18 h şi apoi se evaporă. Se adaugă 50 ml apă şi amestecul se extrage de 3 ori cu câte 50 ml acetat de etil. Extractele combinate se usucă pe sulfat de sodiu, se evaporă şi reziduul se cromatografiază pe siiicagel. Prin eluare cu acetat de etil se obţine mai întâi, după combinarea şi evaporarea fracţiunilor corespunzătoare, compusul din titlu (0,93 g) perechea diAsteroizomeră cu punct de topire 146...148°C din eter. Analiza ele-Metoda A: 1) [(CH,),CH]2NLi. tetrahid 2) (i) 2-(2,4-difluorfenil)-2-( 1 -[piridin-4- il]-etil-oxiran
Diizopropil'amina de litiu se prepară prin adăugarea de 19,7 ml n-butillitiu dintr-o soluţie 1,6 M în hexan) la o solu- mentară % pentru: Cl7Hi6F2H40: calculat: 061,81; H=4,88; N= 16,96; găsit: C=61,69; H=4,73; N= 16,88.
Prin eluare, din nou, cu acetat de etil, 5 după combinare şi evaporarea fracţiunilor corespunzătoare se obţine compusul din titlu, perechea diastereoizomeră B (0,63 g), cu punct de topire 151...152°C, din eter. Analiza elementară % pentru CnH ,6F2N4: 10 calculat: C=61,81; H=4,88; N= 16,96; găsit: 061,68; H=4,79; N= 17,01.
Exemplul 2. Prepararea 2-(2,4-difluor-fenil)-3-(piridin-4-il)-1-(I Η-1,2,4-triazal-l -il)-batan-2-olidui 15 ţie de 3,18 g diizopropilamină în 50 ml tetrahidrofuran uscat şi soluţia rezultată se tratează succesiv cu 3,37 g 4-etilpiridină şi 5,00 g de soluţie de 2-clor-2’-4’-difluorace-tofenonă în 50 ml tetrahidrofuran uscat du- 23 108453 24 pă metoda din exemplul 1 (i). Prelucrarea amestecului de reacţie ca mai sus dă 1,05 g compus din titlu ca un ulei galben care se foloseşte direct în etapa următoare. (ii) 2-(2,4-difluorfenil)-3-(piridin-4-il)-l-( 1 Η-1,2,4-triazol-1 -il)-hexan-2-01 1,02 g produs din partea i) se tratează cu 0,71 g sare de sodiu de 1 Η-1,2,4-triazol în 10 ml N,N-dimetilformamidă prin metoda din exemplul I (ii), după care urmează cromatografia produsului brut pe silicagel, folosind dicloretan/metanol (97:3) ca eluant, obţinându-se mai întâi după combinarea şi evaporarea fracţiuni-lor corespunzătoare, compusul din titlu, Metoda B: 1) [(CH,),CH],NLi, perechea diastereoizomeră A(0,22 g), cu punct de topire 161...163 °C din eter. Analiza elementară % pentru C|7Hi6F2N40: calculat: C=61,81; H=4,88 şi 5 N= 16,96; găsit: 061,87; H=4,89 şi N= 16,96. Pentru eluare cu 97:3 diclormetan/meta-nol se obţin, după combinarea fracţiunilor corespunzătoare, compusul din titlul, pere-10 chea diastereoizomerică B(0,35 g) cu punct de topire 156...158°C din eter. Analiza elementară % pentru: CnHlftF,N40: calculat: C=61,8I; H= 4.88; N= 1*6.96: găsit: C=61,79; H=4.86; N= 17.31. 15
O 2)
I I01oo
00 CS C) T-. CO5o 0Q
Prepararea 2-(2,4-difluorfenil)-3-(piri-din-4-il)-1-(] Η-1,2,4-triazol-1-il)-butan-2-olului O soluţie de diizopropilamidă de litiu se prepară ca în exemplul I (i) din 40,4 20 g diizopropilamină şi 160 ml n-butillitiu dintr-o soluţie 2,5 M în hexan) în 800 ml tetrahidrofuran uscat în atmosferă de azot uscat. La această soluţie se adaugă la -70°C, 42,8 g 4-etilpiridină în picături cu 25 agitare în timp de 0,17 h. Soluţia se agită la -70°C timp de 0,33 h şi apoi se adaugă în timp de 0,33 h o soluţie de 89,2 g I-(2,4-difluorfenil-2-( I Η-1,2,4-triazol-1 -il)-et'anonă în 350 ml tetrahidrofuran uscat. 30 Soluţia se agită la -70l’C, timp de alte 0,75 h şi apoi se adaugă în picături 40 ml acid acetic. Soluţia se lasă să revină la temperatura camerei şi se diluează cu apă. Amestecul se extrage de 3 ori cu eter şi extractele combinate se spală cu apă. Spălăturile apoase se extrag o dată cu acetat de etil şi extractele organice se combină, se usucă pe sulfat de sodiu şi se evaporă. Reziduul se dizolvă în diclorme-tan fierbinte, se adaugă un volum egal de eter şi apoi soluţia se lasă să se răcească. Solidul precipitat se filtrează dând 17,5 g material iniţial cetonic recuperat. Filtratul se evaporă şi reziduul se cromatografiază pe silicagel. Eluarea iniţială cu acetat de etilhexil (i:l) dă materialul iniţial cetonic recuperat. Prin eluare mai departe cu acetat de etil se obţin fracţiuni conţinând compusul din titlu, pereche diastereoizomeră A (nu tratată mai departe). Solventul se ' ¾ ^ £ δ*O ^& 5£ S o <e0 1 </) 1 25 108453 26 VERSIUNE CORECTATA - CORRECTED VERS/ON Semnalat în: / Reffered to in: BOPI 3/1998
schimbă apoi la acetat de etil/metanol (19:1) şi se continuă eluarea până ce se obţin fracţiuni pure conţinând compusul din titlu, pereche diastereoizomeră B.
Aceste fracţiuni se combină, se evaporă 5 şi reziduul se cristalizează din diclorme-tan/eter dând compuşi din titlu pereche diastereoizomeră B (20,5 g) cu un punct de topire 155...I57HC (NMR (300 MHz) spectru identic cu cel obţinut pentru o 10 probă de pereche diastereoizomeră B preparată ca în metoda A, partea (ii). I) [(CH,)iCH]2NLI. tetrahidrofuran.
4 ml rc-butillitiu dintr-o soluţie 2,5 M în hexan) se adaugă la o soluţie agitată de 1,01 g diizopropilamină în 30 ml 15 tetrahidrofuran uscat la -70°C şi atmosferă de azot uscat. Soluţia se agită la -70°C, timp de 0,17 h, apoi în timp de 0.17 h la 0°C şi după aceea se răceşte din nou la -70°C. Se agită 1,08 g 4-etil- 20 pirimidină şi soluţia se agită la -70°C timp de 0,75 h. în timp de 0,75 h se adaugă o soluţie de 2.23 g l-(2,4-difluor-fenil)-2-( 1 Η-1,2,4-triazol-1 -il)-etanonă în 30 ml tetrahidrofuran uscat. Soluţia se 25 agită la -70°C. timp de 1 h şi apoi se adaugă I ml acid acetic. Soluţia se lasă să revină la temperatura camerei şi apoi se diluează cu apă. Amestecul se extrage de 3 ori cu acetat de etil. şi extractele 30 combinate se spală cu apă şi se usucă pe sulfat de sodiu. Solventul se evaporă şi re
Recristalizarea din acetonitril dă un polimorf cu un punct de topire 165,5...166,5 °C. Analiza elementară % pentru C,7H16F2 N40: calculat: C=61,81; H=4,88; N= 16,96; găsit: C=61,69; H=4,85; N= 16,85.
Prin cristalografie în raze X arată că stereochimia perechei diastereoimere B este un amestec racemic de (2R, 3S) şi (2S, 2R) diastereoizomeri.
Exemplul 3. Prepararea 2-(2,4-difluor-fenil)-3-(pirimidin-4-il)-1-(IH-I,2,4-triazol-1-il )-butan-2-olului__ ziduul se cromatografiază pe silicagel. Prin eluare iniţială cu acetat de etil/hexan (3:2) se obţine material cetonic recuperat. Eluarea mai departe cu acetat de etil, dă, după combinarea şi evaporarea fracţiunilor corespunzătoare, compusul din titlu, pereche diastereoizomeră A (0,305 g) cu punct de topire 114.!.115,5°C din eter/hexan.
Analiza elementară pentru CI6H,jF2N,0 în %·. calculat: C=58,00; H=4,56; N=21,14; găsit:‘0=57,76; H=4,45; N=21,26.
Eluarea mai departe cu acetat de etil/metanol (19:1), dă, după combinarea şi evaporarea fracţiunilor corespunzătoare, compusul din titlu, pereche diastereoizomeră B (0,215 g) cu punct de topire 104...105°C din eter/hexan.
Analiza elementară în % pentru CI6H(5 F2N50: calculat: C=58,00; H=4,56; N=21, I4; găsit: C=57,63; H=4,44; N=21,36. 27 108453 28 1) [(CH,)iCH]-,NLi, tetrahidrofuran, 2) CH3I ’ (0 CH-,
CH- -> n In
Exemplele 4...7. Compuşii din aceste exemple sunt date în tabelul de mai jos şi se prepară prin metode similare cu cele folosite pentru exemplul 3, prin tratarea etilheterociclului corespunzător cu diizo- 5 propilamidă de litiu urmată de reacţia cri) 4-( 1 -metiletil)-pirimidină. O soluţie de diizopropilamidă ca în exemplul 1 (i), din 6,88 g diizopropila-mină şi n-butillitiu (27,0 ml dintr-o solu- 10 ţie 2,5 M în hexan) în 180 ml tetrahidrofuran uscat în atmosferă de azot uscat. La această soluţie la -70°C se adaugă în picături în timp de 0,17 h o soluţie de 7,35 g 4-etilpirimidină în 20 ml tetrahi- 15 drofuran uscat. Soluţia se agită la -70"C, timp de 0,75 h şi apoi se adaugă 11,60 g iod metan. Amestecul se agită timp de alte 3 h şi apoi se încălzeşte Ia temperatura camerei. Se adaugă apă şi soluţia se 20 evaporă la cantitate mică şi apoi se împarte între acetat de etil şi apă. Stratul organic se separă, stratul apos se extrage de 3 ori cu acetat de etil şi fracţiunea organică se combină şi se usucă pe sulfat 25 de sodiu. Prin evaporarea solventului se carbanolului rezultat in situ cu derivatul de 1 -ari 1-2-( 1 Η-1,2,4-triazol-1 -il)-etanonă corespunzător.
Exemplul 8. 2-(2,4-difluorfenil)-3-rnetil-3-(pipemidin-4-il)-1-(1 Η-1,2,4-triazol-1-il)-butan-2-olului. _E_ obţine un ulei care se cromatografiază pe silicagel folosind ca eluent diclormetan/eter (9:1). Fracţiunile conţinând produsele se combină, se evaporă şi uleiul rezidual se distilă dând 3,14 g 4-( I-metiletil)-pirimidina cu punct de Fierbere 52...56°C, la 15 mm. (ii) 2-(2,4-difluorfenil)-3-metil-3-(pirimi-din-4-il)-]-( 1 H-l ,2,4-triazol-1-il)-buten-2-il Prin tratarea produsului din partea (i) în cantitate de 2,46 g cu 0,2 mol diizopropilamidă de litiu în tetrahidrofuran uscat, după care urmează 4,49 g 1 -(2,4-difluor-fenil)-2-( 1 Η-1,2,4-triazol-1 -il)-etanonă, după metoda din exemplul 3, se obţine compusul din titlu (0,185 g) cu punct de topire 126...127°C din eter.
Analiza elementară pentru C)7H|7F:N50 %: calculat: C=59,12; H=4,96;. N=20,28; găsit: C=59,15; H=4,87; N=20,41. VERSIUNE CORECTATĂ - CORRECTED VERSION Semnalat în: / Reffered to in: BOPI 3/1998 30 29 108453
108453 31 32 Exemplul 9. Prepararea 2-(2,4-difluor- zoi-1-il)-butan-2-olului fenil)-3-(piridazin-4-il)-l- (1 Η-1,2,4-tria-
1) [(CH3)2CH]2NLI, tetrahidrofuran, 2) CHjI
CH 3
N :N ch3 \ Ϊ
(i) 4-etilpiridazină O soluţie de diizopropilamidă de litiu se prepară ca în exemplul 1 (i), din 17,9 5 g diizopropilamină şi n-butillitiu (70,4 ml dintr-o soluţie 2,5 M în hexan) în 300 ml tetrahidrofuran uscat, în atmosferă de azot uscat. La această soluţie se adaugă la -70UC, 4-metilpiridazină în picături cu 10 agitare, având grijă ca temperatura să nu depăşească -60°C. Se adaugă 27,25 g iod metan încet şi cu agitare, soluţia se agită la -70°C timp de 1 h şi apoi se lasă să se încălzească la temperatura camerei. Se 15 adaugă apă şi soluţia se evaporă la cantitate mică. Soluţia se extrage de 3 ori cu diclormetan şi extractele combinate se usucă pe sulfat de sodiu şi se evaporă. Reziduul se cromatografiază pe silicagel folosind ca eluent acetat de etil. Fracţiunile de produs se combină şi se evaporă şi uleiul rezidual se distilă dând 10,4 g compus .din titlu, cu punct de fierbere 65...66°C, la 0,1 mm. NMR (300MHz) (CDC1), 1,21 (t, 3H, J=7,6 Hz, CH2 CH,),2,61 (q, 2H, J=7,6 Hz, CH2-CHj), 7,24 (m,HaroJ, 8,97 (m, 2H, LI Λ «uom > (ii) 2-(2,4-difluorfenil )-3-(piridazin-4-il )-1-(1H-J, 2,4-triazol-1 -il)-butan-2-01 O soluţie de diizopropilamidă de litiu VERSIUNE CORECTATA - CORRECTED VERSION Semnalat în: / Reffered to in: BOPI 3/Ί998 108453 33 se prepară ca în ewxemplul 1 (i), din 2,02 g diizopropilamină şi 8,0 ml n-butillitiu dintr-o soluţie 2,5 M în hexan) în 60 ml tetrahidrofuran uscat. La a-ceastă soluţie se adaugă la -70°C 2,16 5 g 4-etilpiridazină în picături şi cu agitare. Soluţia galbenă se agită timp de 0,4 h la -70°C şi apoi se adaugă o soluţie de 4,46 g l-(2,4-difluorfenil)-2-(lH-1,2,4-triazol-l-il) etanonă în 20 ml tetra- 10 hidrofuran uscat, menţinând temperatura sub -65°C. Soluţia se agită timp de încă 1 h la această temperatură şi apoi se adaugă 1 ml acid acetic. Soluţia se lasă să se încălzească la temperatura camerei 15 şi se diluează cu apă. Amestecul se extrage de 3 ori cu acetat de etil şi extractele organice combinate se spală cu apă şi se usucă pe sulfat de sodiu. Prin prepararea solventului se obţine produsul 20 brut. Alt produs brut se obţine prin extragerea straturilor apoase combinate cu diclormetan. Ambele cantităţi de produs brut astfel obţinute se combină şi se cro-34 matografiază pe silicagel. Prin eluare cu diclormetan/metanol (50:1) se obţine mai întâi material iniţial cetonic. Eluarea mai departe cu acelaşi solvent dă, după combinarea şi evaporarea fracţiunilor corespunzătoare compusul din titlu, pereche diastereoizomeră A (0,98 g) cu punct de topire de I72...174°C din diclormetan/eter.
Analiza pentru (2,6ΗΙ5Ε2Ν50 în %: calculat: C=58,00; H=4,50; N=2I,14; găsit: C=57,80; H=4.57; N=21.08.
Eluarea mai departe cu diclormetan/metanol (50:1) dă, după combinarea şi evaporarea fracţiunilor corespunzătoare, compusul din titlu, pereche diastereoizomeră B (1,58 g) cu punct de topire 187...I88"C din acetonitril. Analiza pentru C,6H,5F2N50 în %: calculat: C=58,00; H=4,56; N=21,14; găsit: C=58,00; H=4,54; N=2I,05.
Exemplul 10. 2-(2,4-cHclorfenil)-3-(piri-dazin-4-il)-1 -(I Η-1,2,4-triazol-1 -il)-butan-2-olului 1) [(CH,)(CH,)]->NLi, tetrahidrofuran 2)
108453 35 Prin tratarea de 2,16 g 4-etilpiridazină cu 0,02 mol diizopropilamidă de litiu în tetrahidrofuran uscat, după care urmează 5,12 g l-(2,4-diclorfenil)-2-( IH-1,2,4-triazol-l-il)-etanonă după metoda din 5 exemplul 9 (ii), se obţine compusul din titlu, perechea diastereoizomeră A (1,24 g) cu punct de topire 174...177°C. Analiza elementară pentru C16Hi5CI,H50 în %: calculat: 052,75; 10 36 04,15; N= 19,23; găsit: 052,22; H=4,12; N=9,05. şi compuşii din titlu, perechea diastereoizomeră B (1,45 g) cu punct de topire 173...176°C. Analiza elementară pentru C)6H|5C12N50 în %: calculat: 052.75; H=4,'l5;~N=19,23; găsit: 052,41; H=4,08; N= 18,85. Exemplul 11. Prepararea 2-(2,4-diflu-oifeniI)-3-(pirazin-2-il)-l-( 1H-1,2,4-triazol-I-il)-butan-2-olul _ 1) [(CH2)2CH]2NLi, tetrahidrofuran.2)
N "CH3
(ii) CH3I, NaOH [CH3(CH2)3]4 N0®11SO„ CHChj, H20
iv
C1CH2Li, THF im
VERSIUNE CORECTATA - CORRECTED VERS/ON Semnalat în: / Reffered to in: BOPI 3/1998
n^-\nO νΘ [(ch2)3ch3]4 •=N
108453 l/cnJ/U/i/c / /ι - i/umitv/n-v · Semnalat în: / Reffered to in: BOPI 3/1998 37 (i) I-(2,4-difluorfenil)-2-(pirazin-2-il)- etanonă
Se prepară o soluţie de diizopropila-midă de litiu folosind /i-butillitiu (20 ml dintr-o soluţie 2,5 M în hexan) şi 5,06 g diizopropilamină în 100 ml tetrahidrofu-ran uscat în atmosferă de azot uscat ca în exemplul l (i). La această soluţie se adaugă la -70°C 4,70 g 2-metilpirazină şi soluţia de culoare purpură rezultată se agită la -70°C timp de 0,5 h. în timp de 0,5 h se adaugă o soluţie de 8,60 g 2,4-Ϊ difluorbenzoat de metil în 75 ml tetrahi-? drofuran uscat şi agitarea se continuă - la -70°C încă 0.5 h. Se adaugă 10 ml acid acetic şi se lasă ca temperatura să vină la temperatura camerei. Soluţia se diluează cu apă şi /^H-ul se potriveşte la 7 cu bicarbonat de sodiu. Amestecul se extrage de 3 ori cu acetat de etil şi extractele organice combinate se spală cu apă şi se usucă pe sulfat de sodiu. Solventul se evaporă şi reziduul se cromatografiază pe silicagel. Prin eluare cu acetat de e-til/hexan (3:7). după combinarea şi evaporarea fracţiunilor corespunzătoare se obţine un solid care se recristalizează din hexan dând compusul din titlu (5,90 g) cu punct de topire I07...108°C. Analiza pentru C,,HgF2N20 în %: calculat: 0=61,54; H=3,44; N= 11,96; găsit: 0=61,50; H=3,32; N= 12,02. (ii) l-(2,4-difluorfeni\)-2-(pirazin-2-il)-propan-l-onă O soluţie de 1.98 g hidroxid de sodiu în 40 ml apă se adaugă în picături la o soluţie agitată, răcită cu gheaţă din produsul din partea (i) (5.80 g). 8,79 g iodmetan şi 8,40 g hidrogen-sulfat de tetra-rt-butilamoniu în 40 ml cloroform. Amestecul se agită puternic la temperatura camerei timp de 3 h şi apoi se diluează cu apă şi cu diclormetan. Se adaugă 3 ml acid acetic şi /?H-ul stratului apos se potriveşte la 7 cu bicarbonat de sodiu. Stratul organic se separă,.se spală de 2 38 ori cu apă şi se usucă pe sulfat de sodiu. Evaporarea solventului dă produsul brut ca un ulei (5,57 g) care se foloseşte fără altă purificare (prezenţă de 10 % din materialul iniţial [produsul din partea (i)] este indicat prin spectroscopie NMR. (iii) 2-(2,4-difluorfenil)-2-(I-[pirazin-2-il]-etil)-oxiran n-butillitiu (9,3 ml dintr-o soluţie de 2,5 N în hexan) se adaugă la o soluţie agitată, răcită la -70°C din produsul din partea (ii) (5,50 g) şi 3,16 g bromclormetan în 125 ml tetrahidrofuran uscat în atmosferă de azot uscat, cu o rată, încât temperatura să nu depăşească -65°C. Soluţia se agită la -70°C, timp de 6 h şi apoi la temperatura camerei, timp de 18 h. Soluţia se diluează cu apă şi se extrage de 3 ori cu acetat de etil. Extractele organice combinate se spală cu apă şi se usucă pe sulfat de sodiu. Evaporarea solventului dă un ulei care se cromatografiază pe silicagel. Eluat cu acetat de etil/hexan (1:5) dă un ulei (4,80 g) care arată prin spectroscopia NMR că conţine circa 70% din compusul din titlu, împreună cu impurităţi. Produsul se foloseşte direct fără altă purificare.
(iv) 2-(2,4-diclorfenil)-3-(pirazin-2-il)-1 -(IH-l,2,4-triazol-1 -îl )-buten-2-o I 5,45 g sare de tetra-n-butilamoniu de 1H-1,2,4-triazol (brevet SUA A 4259595) se adaugă la o soluţie agitată din produsul din partea (iii) (2,30 g) în 25 ml tetrahidrofuran uscat la temperatura camerei şi agitarea se continuă timp de 4 zile. Solventul se evaporă apoi şi reziduul se împarte între apă şi acetat de etil. Se adaugă 1 ml acid acetic şi amestecul se filtrează prin Avicel (marcă de fabrică pentru un agent auxiliar de filtrare pe bază de celuloză). Stratul organic se separă, se spală de 3 ori cu apă şi se usucă pe sulfat de sodiu. Solventul se evaporă şi reziduul se cromatografiază pe silicagel. Coloana se eluează mai departe cu acetat de etil/hexan (9:1) dă, după combinarea şi evaporarea fracţiunilor cores- 39 108453 40 punzătoare, compusul din titlu perechea diastereoizomeră A (0,85) g cu punct de topire 107...109°C din diclormetan/hexan.
Analiza pentru C16H15F2N50 în %: calculat: 058,00; H=4,56; N=21,14; găsit: 057.76; H=4,44; N=21,31.
După eluare mai departe cu acetat de etil/metanol (19:1) dă, după combinarea şi evaporarea fracţiunilor corespunzătoa
re, compusul din titlu perechea diastereoizomeră B (0,29 g) cu punct de topire 133...135°C din diclormetan/hexan. Analiza elementară pentru C16H15F2N50 în %: calculat: 058,00; H=4,56; N=21,14; găsit: 057,82; H=4,53; N=21,00.
Exemplul 12. Prepararea 2-(2,4-diflu-orfenil)-3-(piriâazin-3-U)-1-(1Η -1,2,4-tria-Z.ol-1 -il)-butan-2-olului 1) [(CH_,)2CH]2NLi, tetrahidrofuran 2) C02CH,
CH;i I, NaOH , [cHa(CH2)3]4 NG®HS04. CHC13, Hz0 VERSIUNE CORECTATĂ - CORRECTED VERSION Semnalat în: / Reffered to in: BOPI3/1998
41 108453 42 (i) I-(2,4-diflttorfenil)-2-(piridazin-3-il)- etanonă 4,70 g 3-metilpiridazină se tratează cu 0,05 mol diizopropilamidă de litiu în tetrahidrofuran uscat, după care urmează 5 8,60 g 2,4-difluorbenzoat de metil după metoda din exemplul 11 (i) dând compusul din titlu (3,40 g) cu punct de topire 115,5...117,5UC din eter. Analiza pentru CiiHjjF-jH-jO în %: calculat: C=6l,54; 10 H=3,44; N=l 1,96; găsit: C=61,68; H=3,40; N=11,77. (ii) !-(2,4-difhtorfenil )-2-(piridazin-3-il)-propan-l-onă
Se metilează 3,30 g din produsul din 15 partea (i) cu 5,0 g iod metan după metoda din exemplul 1 1 (ii) şi se obţine compusul din titlu ca o gumă (2,25 g) care se foloseşte direct în etapa următoare. (iii) 2-(2,4-difluorfenil)-2-(l-[piridazin- 20 3-il]etil)-oxiran 2,0 g din produsul din partea (ii) se tratează cu 1,15 g bromclormetan şi 5,28 ml n-butillitiu dintr-o soluţie de 1.6 M în hexan după metoda din exemplul 11 (iii), 25 dând compusul din titlu ca o gumă (1,20 g) care se foloseşte direct în etapa următoare. (iv) 2-(2,4-difluorfenil)-3-(piridazin-3- il)-l-( 1 Η-1,2,4-triazol-l-il)-butan-2-ol 30 1,15 g din produsul din partea (iii) se tratează cu 0,80 g sare de sodiu de 1H-1,2,4-triazol în 15 ml N,N-dimetilforma-midă după metoda din exemplul 1 (ii), după care urmează cromatografia produsului brut pe silicagel folosind ca eluent diclormetan/metanol (50:1) dând mai întâi, după combinarea şi evaporarea fracţiunilor corespunzătoare, compusul din titlu, perechea diastereoizomeră A (0,35 g) cu punct de topire 134...135°C, din eter. Analiza pentru Cl6H,,F2N50 în %: calculat: C=58,00; H=4,56; N=21.14; găsit: C=58,04; H=4,57; N=20,87.
Se eluează mai departe cu acelaşi solvent, după combinarea şi evaporarea fracţiunilor corespunzătoare, după care se obţine compusul din titlu, perechea diastereoizomeră B ca o spumă amorfa (84 mg). NMR (300 MHz) 5 (CHCI,)=1,20 (d, 2H. J=7, 2Hz, CH,), 3,95 (q, 1H, J=7.2 Hz. C//CH,), 4,04 şi 4,91 (d, 1H, J=14, 2 Hz. CH,), 6,18 (s, 1H, OH), 6,82 (m. 2H, Ha. roni), 7,67 (m, 1H, HarilI„), 7,56 (m, 2H. Harom), 7,64 (s, 1H, Haroni), 7,94 (s, 1H. Harom). 9,18 (m, 1H, Haronl) ppm.
Exemplul 13. Prepararea 2-(2,4-difluor-fenil)-3-(pirimidin-2-il)-l-( IH-1,2,4-triazol-I-il)-butan-2-olului 1) [(CH3)iCH],NLi, tetrahidrofuran, 2)
43 108453 44 CH3I, NaOH , [ch3(ch2)3]4 N®HSO® CHC13, H20
ClCH2I,i. ΤΗΚ 111)
(i) 1 -(2,4-diclorfenil)-2-(pirii nidin-2-il)-etanonă 8,50 g 2-metilpiridină se tratează cu 0,09 mol diizopropilamidă de litiu în tetrahidrofuran uscat, după care urmează 5 15,5 g 2.4-difluorbenzoat de metil după metoda din exemplul 11 (i), dând 3,65 g compusul din titlu cu punct de topire 86.. .88°C din hexan.
Analiza elementară pentru Cl2H8F,N20 10 în %: calculat: C=61,54; H=3,44; N=11,96; găsit: C=61,67; H=3,41; N= 12,01. (ii) l-(2,4-difluorfenil)-2-(pirimidin-2-il)-propan-I -onă
Metilarea de 3,50 g din produsul din 15 partea (i), cu 5,32 g iod-metan după metoda din exemplul 11 (ii), dă 3,30 g compus din titlu cu punct de topire 118.. .119°C.
Analiza pentru C|r,H10F2N2O în %: calculat: C=62,90; H=4,06; *N=11,29; găsit: C=63,17; H=4,18; N=ll,02. (iii) 2-(2,4-difluorfenil)-2-[ 1 -(pirimidin-2-il)-etil]oxircin 3,10 g din produsul din partea (ii), se tratează cu clormetillitiu (preparat din 1,78 g bromclormetan şi o soluţie de 1,6 M de Λ-butillitiu în 8,20 ml hexan după metoda din exemplul 11 (iii), dând compusul din titlu ca o gumă în cantitate de 2,25 g, care se foloseşte direct în etapa următoare. (iv) 2-(2,4-diclorfenil)-3-(pirimidin-2-il)-/-(7//-/,2,4-triazol -1-il)-butan-2-01 0,80 g din produsul din partea (iii), se tratează cu 0,82 g sarea de sodiu din IH-1,2,4-triazol în N.N-dimetilformamidă după metoda din exemplul 12 (iv), după care urmează cromatografia produsului brut VERSIUNE CORECTATĂ - CORRECTED VERS/ON Semnalat în: / Reffered to in: BOPI 3/1998 45 108453 46 pe silicagel folosind ca eluent acetat de etil, dând mai întâi, după combinarea şi evaporarea fracţiunilor corespunzătoare, compusul din titlu, perechea diastereoizo-meră A (0,26 g) cu punct de topire 5 193...195°C, din diclormetan/eter. Analiza pentru C16Hl5F2N50 în %: calculat: C=58,00; H=4,56; N=21,14; găsit: C=57,50; H=4,57; N=21,03.
Eluarea mai departe cu acetat de etil/metanol (20:1) dă, după combinarea şi evaporarea fracţiunilor corespunzătoare, compusul din titlu, perechea diastereoizo-meră B (0,055 g) cu punct de topire 104...106°C din eter. Analiză pentru Cl6Hl5F,N50 în %: calculat: C=58,00; H=4,56; N=21,14; găsit: C=57,27; H=4,37; N=20,55.
Exemplul 14. Prepararea 2-(2,4-difluor-fenil)-3-(piridin-3-il)-1 -(1 H-l ,2,4-triazol-I -10 il )-butan-2-olului I) ((CH:,)2CH2];NLi, tetrahidrofuran. 2) COgCH 3
(iv)
Na® \=/
108453 47 (i) l-(2,4-difluorfenil)-2-(piridin-3-il)-etunonă
Se prepară o soluţie de diizopropila-midă de litiu folosind 66. ml n-butillitiu (într-o soluţie 1,6 M în hexan) şi 10,8 g diizopropilamină în 200 ml tetrahidro-furan uscat în atmosferă de azot uscat, ca în exemplul 1 (i). Se asigură Ia această soluţie la -70°C, se adaugă în picături 3-piridilacetat de etil. Amestecul gros se agită la -70°C timp de 0,25 h şi apoi în 0,05 h se adaugă o soluţie de 18,36 g 2,4-difluorbenzoat de metil în 100 ml tetrahidrofuran uscat. Se împăstează baia de răcire şi amestecul se agită la temperatura camerei timp de 5 h. Se adaugă 12 ml acid acetic şi amestecul se diluează cu apă şi cu acetat de etil. Stratul organic se separă, se usucă pe sulfat de sodiu şi se evaporă dând un ulei care se încălzeşte cu reflux în 40 ml acid clorhidric concentrat timp de 5 h. Soluţia se evaporă, reziduul se dizolvă în apă şi la circa /?H=7 se adaugă soluţia de amoniac concentrată. Amestecul se extrage de 2 ori cu acetat de etil şi extractele combinate se spală cu soluţie sărată şi se usucă pe sulfat de sodiu. Evaporarea solventului dă un ulei care se cromato-grafiază pe silicagel. Prin eluare cu di-clormetan/acetat de etil (70:30) se obţine compusul din titlu ca un ulei în cantitate de 6,98 g care se foloseşte direct în etapa următoare. (ii) I-(2,4-difluorfenil)-2-(piridin-3-il)-propan-1 -onă.
Metilarea de 5,0 g din produsul din partea (i) cu 7,60 g iod metan după metoda din exemplul 11 (ii), dă compusu) din tilu ca un ulei în cantitate de 3,30 g care se foloseşte direct în etapa următoare. (iii) 2-(2,4-difluorfenil)-2-[I-piridazin-48 3-/77-<?tf7 ]-oxiran O soluţie de metilură de dimetilsul-foxoniu (36,5 ml dintr-o soluţie 0,6 M în tetrahidrofuran) se adaugă în picături la o soluţie agitată de 4,36 g din produsul din partea (ii) în 35 ml tetrahidrofuran la -20°C. Soluţia se lasă să se încălzească la temperatura camerei şi agitarea se continuă timp de 18 h şi apoi se diluează cu apă. Amestecul se extrage cu acetat de etil şi extractele combinate se usucă pe sulfat de sodiu. Prin evaporarea solventului se obţine compusul din titlu ca un ulei în cantitate de 4,50 g care se foloseşte direct în etapa următoare. (iv) 2-(2,4-diflitorfenH)-3-(piridin-3-il)-I-(JH-1,2,4-triazoI-1-il )-buten-2 -ol
Tratarea de 4,30 g din produsul din partea (iii) cu I Η-1,2,4-triazol sare de sodiu (3,0 g) în 50 ml N,N-dimetilformamida după metoda din exemplul 1 (ii), urmată de cromatografia produsului brut pe silicagel folosind ca eluant acetat de etil dă mai întâi, după combinarea şi evaporarea fracţiunilor corespunzătoare, compusul din titlu, perechea diastereoizomeră A (1,13 g) cu punct de topire 113... 114°C din eter. Analiza elementară pentru C|7Hl6F,N40 în %: calculat: C=61,81; H=4,88; N= 16,96; găsit: C=62,10; H=4,90; N= 16,96.
Prin eluare mai departe cu acetat de etil/metanol (20:1) se obţine, după combinarea şi evaporarea fracţiunilor corespunzătoare, compusul din titlu, perechea diastereoizomeră B (1,25 g) cu punct de topire 115...116°C, din eter. Pentru analiza elementară a Cl7HI6F2N40 în % s-a calculat: C=6I,8l; H=4,88; N= 16.96; găsit: C=61,62; H=4,95; N= 16,87.
Exemplul 15. Prepararea 2-(2.4-difluor-fenil)-3-(2-cianopiridin-4-il)-1 -(1H-1,2,4-triazol-1 -il )-butan-2-olului VERSIUNE CORECTATĂ - CORRECTED VERS/ON Semnalat în: / Reffered to in: BOPI3/1998 49 108453
50
ch3
VERSIUNE CORECTATA - CORRECTED VERS/ON Semnalat în: / Reffered to in: BOPI3/1998 (i) 2-(2,4-difluorfenil)-3-(I-oxidopiridin- 1- il)-I-( I Η-1,2-4-triazol-1 -il)-butan-2-ol O soluţie de 2-(2,4-difluorfenil)-3-(piri-din-4-il)-1 -(1 Η-1,2,4-triazol-1 -il)-butan-3-ol (perechea diastereoizomeră B din exemplul 2) (20,0 g) şi 12,3 g acid 3-clor-peroxibenxoic de 85% greutate/greutate în 250 ml diclormetan se agită la temperatura camerei timp de 18 h. Apoi se adaugă 2,50 g acid 3-clorperoxibenzoic şi se continuă agitarea timp de 24 h. Soluţia se evaporă şi reziduul se dizolvă în eter. La repaus se formează un solid care se filtrează şi se cromatografiază pe silicagel. Eluare cu diclormetan/metanol/0,88 amoniac soluţie (100:4:0,5) dă compusul din titlu ca un acid în cantitate de 20,0 g cu punct de topire I95...I98°C. (ii) 2-(2,4-difluorfenil)-3-(2-cianopi-ridin-4-il)-1-(I H-I,2,4-triazol-1 -H)-butan- 2- ol
Un amestec de 20,0 g din produsul din partea (i) şi 6,80 g clorură de N,N-dime-tilcarbamoil în 250 ml diclormetan se agită la temperatura camerei timp de 2,5 zile dând o soluţie limpede. Se adaugă 6,35 g 5 cianură de trimetilsilil şi se continuă agitarea încă timp de 48 h. Apoi se adaugă cantităţi suplimentare de 1,30 g clorură de Ν,Ν-dimetiIcarbamoil şi 1,30 g cianură de trimetilsilil şi soluţia se agită timp de alte 10 36 h. Reacţia se spală apoi succesiv cu soluţie 10% de carbonat de potasiu, soluţie sărată şi apoi se usucă pe sulfat de magneziu.-Evaporarea solventului dă un solid care se agită cu eter şi se filtrează dând 15 19,2 g compusul din titlu cu punct de topire 188...189°C. Analiza elementară pentru Cl8H15F2N50 în %: calculat: C=60,84; H=4,25; N= 19,71; găsit: C=60,89; H=4,25; N=19,44. 20 Exemplul 16. Prepararea 2-(2,4-difluor-fenil)-3-( 6-cianopiridin-2-il)-I-(1H-1,2.4-triazol-I-il)-butan-2-olului 51
108453 52
(ii) (CH3)2NC0CI. (CH3)3SiCN
(i) 2-(2,4-difluorfenil)-3-( I-oxidipiridin-2-il)-l-(lH-1,2,4-triazol-I-il)-butan-2-ol O soluţie de 2-(2.4-difluorfenil)-l-(piri-din-2-il)-l-( 1 H-l,2,4-triazol-l-il-butan-2-01) (perechea diastereoizomeră B din exemplul 1 (1,60 g) şi 1,60 g acid 3-clor-peroxibenzoic de 85% greutate/greutate, în 10 ml diclormetan se agită la temperatura camerei timp de 36 h şi apoi se prelucrează ca în exemplul 15 (i), dând 0,92 g compusul din titlu cu punct de topire 159...160°C.
Analiza pentru C|7H16F2H402 în %: calculat: C=58,96; H=4.45; N= 15,47; găsit: C=59,27; H=4.96; N= 16,58. (ii) 2-(2,4-diclorfenil)-3-(6-cianopiridin-2-il)~l-( I Η-1,2,4-triazol-1 -ii )-butan-2-ol
Un amestec de 0,90 g din produsul din partea (i), .0.80 g clorură de N,N-dimetil-carbamoil şi 0,80 g cianură de trimetilsilil în 10 ml diclormetan se agită la temperatura -camerei timp de 7 zile şi soluţia rezultată se evaporă. Reziduul se tratează cu 10 ml acid clorhidric 5 n şi amestecul se agită pe baie ultrasonică timp de 0,05 b dând o soluţie limpede. La repaus se formează un solid care se filtrează, se spală cu acetonă urmată de eter şi se usucă dând un compus din titlu ca sare de hidroclorură 5 în cantitate de 0,28 g cu punct de topire 219°C, cu descompunere.
Analiza pentru C,xHi5F,H5O.HC1 în %: calculat: C=55,I8; H=4,12; N= 17,87; găsit: C=55,I9; H=4,10; N= 18,00. 10 Filtratul acid se alcalinizează la p\\ circa 8 cu 0,088 soluţie de amoniac şi soluţia se extrage cu diclormetan. Extractul organic se usucă pe sulfat de magneziu şi se evaporă. Reziduul se triturează cu eter şi se filtrează 15 dând compusul din titlul cu bază liberă în cantitate de 0,13 g cu punct de topire 144...I46°C. Analiza pentru C,gH,5F-,N50 în %: calculat: C=60,48; H=4,17; N=19,90; găsit: C=60,84; H=4,25; N= 19,71. 20 Exemplul 17. 2-(2,4-difluorfenil)-3-(cianopiridin-3-il)-1-(I H-l, 2,4-triazol 2-olului şi 2-(2,4-difluorfenil)-3-(2-cianopi-ridin-5-il)-I-( I Η-1,2,4-triazol- /-il)-butan-2-olului 25 108453 53 54
5 10 15 20 25 (i) 2-(2.4-difiuorfenil )-3-( I-oxidopiridin-3-il)-l-( 1 H-l ,2,4-triazol-1 -il )-butan-2-ol O soluţie de 1,00 g 2-(2,4-difluorfe-nil)-3-(piridin-3-il)-1-( 1 Η-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol (pereche diasteteoizomeră B din exemplul 14) şi 1,30 g acid 3-clorper-oxibenzoic de 85% greutate/greutate în 20 ml diclormetan se agită la temperatura camerei timp de 18 h şi apoi se evaporă. Reziduul se agită cu eter şi solidul se filtrează şi se usucă dând 0,93 g compusul din titlu cu punct de topire 190... 1993°C. (ii) 2-(2,4-difluorfenil)-3-(3-cianopi-ridin-3-il)-J-( I H-2,4-triazol-l-il)-butan-2-ol şi 2-(2,4-difluorfenil)-3-(2-cianopiridin-5-il)-l-( I H-l ,2.4-triazol-l-il)-butan-2-ol
Un amestec de 0,93 g produs din partea (i) şi 0,40 h clorura de N,N-dimetilcar-bamoil în 10 ml diclormetan se agită peste noapte la temperatura camerei. Se adaugă' 0,40. g cianură de trimetilsilil şi agitarea se continuă încă timp de 60 h. Soluţia se spală cu diclormetan. Straturile organice se combină, se usucă pe sulfat de magneziu şi se evaporă. Reziduul se cromatografiază pe silicagel folosind ca eluent hexan/izopropanol (4:1) dând 0,18 g (2-4-difluorfenil)-3-(2-cianopiridin-5-il)-1 -(lH-l,2,4-triazol-l-il)-butan-2-oI cu punct de topire 136...141°C.
Analiza elementară pentru C,SH,5F2N50 în %: calculat: C=60,84; H=4,25; N= 19,71; găsit: C=60,89; H=4,59; N= 19,47. NMR (300 MHz) δ (CDC1),= 1,17 (d, 3H, J=7,l Hz, CH,), 3,47 (q, 1H, J=7,l Hz, CHCHj), 3,81 şi 4,85 (d, 1H, J=13,8 Hz, CH2), 5,19 (s, 1H, OH), 6,81 (m, 2H, Ha_ rom), 7,47 (m, 1H, Harum), 7,75 (d, 1H, J=8 Hz, piridin H-3, 7,76 şi 7,79 (s, 1H, triazol H) 8,10 (m, 1H, piridin H-4), 8,80 (d, 1H, J=l,8 Hz, piridin H-6) ppm. Eluarea mai departe cu acelaşi amestec de solvenţi dă, după combinarea şi evaporarea fracţiunilor corespunzătoare, 0,23 g 2-(2,4-difluor-fenil)-3-(2-cianopiridin-3-il)-1 -(1 Η-1,2,4-triazol-l-il)-butan-2-ol cu punct de topire la 180... 182°C.
Analiza pentru ClgH,5F2N50 în %: calculat: C=60,84; H=4,25; N= 19,71; găsit: 56 108453 C=60,85; Η =4,33; N= 19,51. (CDC1,) 1,17 (d, 3H, J=7,0 Hz, CH,), 3.82 şi 5,17 (d, IH, J=13,8 Hz. CH2), 4.05 (q, 1H, J=7,0 Hz, C7/CH,), 5.21 (s, 1H. OH), 6,82 (m, 2H, Hatom), 7.46 (m, 5 1H. H.iri)m), 7,60 (m, IH, piridin H-5), 7,76 şi 7.83 (s, IH, triazol H). 8.32 (m. IH. piridin H-4), 8,68 (m, IH, piridin H-6) ppm.
Exemplul 18. Prepararea 2-(2,4-difht-orfenil)-3-(2-cianopiridin-4-il )-1-( !H-1,2.4-triazol-1-U)-bittan-2-ohdui şi 2-(2,4-difluor-fenil)-3-(6-cianopiridin-4-il)-l-(IH-1.2,4-triazol-1-il )-butan-2-olidtii
Ui
1) (ch^ncoci 2) (CH.,);tSiCN
(i) 2-(2,4-difluorfenil)-3-( i-oxidopi- rimidin-4-il)-1 -(IΗ-1,2,4-triazol-1-il)-butan-2-ol 10 O soluţie de 3,31 g 2-(2,4-difluorfenil)-3-(pirimidin-4-il )-1-(1 H-l,2,4-triazol- 1-il)-butan-2-ol (pereche diastereoizomeră B din exemplul 3) şi 2,03 g acid 3-clorpero-xibenzoic de 85% greutate/greutate în 20 ml diclormetan se agită la temperatura camerei timp de 48 h. Se adaugă suplimentar 2,03 g acid 3-clorparoxibenzoic de 85% greutate/greutate şi agitarea se continuă timp de încă 18 h. Prelucrarea descrisă în exemplul 15 (i) dă 0,80 g compusul din titlu cu punct de topire 157... 160°C. (ii) 2-(2,4-difluoifenil)-3-(2-cianopiri-midin-4-il)-l-( l Η-1,2,4-triazol-1-il)-bntan- -2-ol şi 2-(2,4-difluorfenil)-3-(6-cianopirimi-din-4-il)-1-(I Η-1,2,4-triazol-1 -il)-butan-2-ol Un amestec de 0,80 g produs din partea (i) şi 0,50 g clorură de N,N-dimetilcarba-moil în 10 ml diclormetan se agită la temperatura camerei timp de 2 h. Se adaugă 0,30 g cianură de trimetilsilil şi agitarea 15 se continuă timp de încă 6 zile. Soluţia se evaporă şi reziduul se cromatografiază pe silicagel. Prin eluare cu diclormetan/meta-nol (100:1) se obţine un produs care se recromatografiază pe silicagel. Eluarea se 20 începe cu eter şi polaritatea eluantului creşte treptat prin adăugarea până la 6% în volum metanol. Combinarea şi evaporarea fracţiunilor iniţiale ce conţin produsul dau 30 mg 2-(2,4-difluorfenil)-3-(6-25 cianopirimidin)- 4-il>-1 -(1 Η-1,2,4-triazol- 108453 57 -l-il)-butan-2-ol cu punct de topire 148... 149"C. NMR(3Q0 MHz) (CDCl,) 6 1,16 (d, 3H, J=7.17 Hz, CH,). 3,77 (q, 1H, H=7,17 Hz C//CH,). 4,09 şi 4,88 (d, 1H, J=14.15 Hz, CH2), 5,74 (s, IH, OH), 6,85 (m, 2H. H.m,m). 7,55 (m. 1H, H;,r(„n), 7.69 şi 7.87 (s, 1H. triazol H), 7,89 (d, 1H, d=l Hz. pirimidin H-5), 9,24 (d, 1H, J=lHz. pirimidin H-2) ppm.
Eluarea mai departe, dă, după combinarea şi evaporarea fracţiunilor corespunzătoare. 203 mg 2-(2.4-difluorfenil)-3-(2-cianopirimidin-4-il)-1 -(1 Η-1,2,4-tri-uzol-l-il)-hutan-2-ol cu punct de topire_1_5 (i) 2-(2,4-diflitorfenil)-3-(2-metoxicar-bonilpiridin-4-ilj-I-( I Η-1,2,4-triazol-1-il)- butan-2-ol O suspensie de 5,0 g 2-(2,4-diclorfe-nil )-3-( 2-cianopiridin-4-il)-l-( I H-1,2,4- 20 triazol-l-il)-butan-2-ol (vezi exemplul 15) în 50 ml metanol se satură cu acid clorhi-dric gazos. se încălzeşte cu reflux timp de 2 h şi apoi se lasă să stea la temperatura camerei -timp de 18 h. Soluţia se evaporă 25 şi reziduul se alcalinizează cu soluţie diluată de bicarbonat de sodiu. Amestecul se extrage de mai multe ori cu diclorme- 58 155...157°C. Analiza pentru Cl7H14F,H60în %: calculat: C=57,36; H=3,97; N=23,36; găsit: C=57,30; H=3.96 N=23,59. NMR (300 MHz) (CDCI,) δ 1,17 (d, 3H, 5 J=7,16 Hz, CH,), 3,73 (q, 1H, J=7,16 Hz, C7/CH,), 3.99 şi 4,99 (d, 1H, J=14,2 Hz, CH,), 5,39 (s. IH, OH), 6.82 (m. 2H, H;lf.....), 7,51 (m. IH. H;<com), 7,71 şi 7,88 (s, IH, triazol. H). 7,77 (d, IH, J=5,3 Hz, 10 pirimidin H-5). 8,84 (d, IH, J=5,3 Hz. pirimidin H-6) ppm. Exemplul 19. Prepararea 2-(2.4-difiuor-fenil)-3-(2-eioxicarbonilaminopiridin-4-il )-I-(I Η-1,2,4-triazol-1-il)-butan-2-nluhii VERSIUNE CORECTATĂ - CORRECTED VERSION Semnalat în: / Reffered to in: BOPI3/1998
tan şi extractele combinate se usucă pe sulfat de magneziu şi se evaporă. Prin cristalizarea reziduului din acetat de metil se obţin 4,90 g din compusul din titlu cu punct de topire 182...183°C. (ii) Hidrazid de acid 4-13-(2,4-difluorfe-nil )-3-hidraxi-4-( I H-l ,2,4-triazol-l-il)-but-2-il]-piridin-2-carboxilic O soluţie de 3,80 g produs din partea (i) şi 6.0 ml hidrat de hidrazină în 20 ml izopropanol se încălzeşte cu reflux timp de 2,5 h şi apoi se evaporă. Se adaugă apă la reziduu şi amestecul se extrage de mai 59 108453 60 15 20 acetat de etil. Extractele organice combinate se usucă pe sulfat de magneziu şi se evaporă dând o gumă. Gumă se dizolvă
multe ori cu diclormetan. Extractele combinate se spală cu soluţie sărată şi se usucă pe sulfat de magneziu. Prin evaporarea solventului se obţin .3,30 g compusul din titlu ca o spumă amorfă care se 5 foloseşte direct în următoarea etapă. (iii) 2-(2,4-difîuorfenil)-3-(2-etoxicarbo-nilaminopiridin-4-il)-1-(I H-l ,2.4-triazol-I-H)-bulan-2-ol 1.40 g produs din partea (ii) se dizolvă 10 în acid clorhidric 6 N şi soluţia se răceşte la 0"C cu agitare. Se adaugă în picături o soluţie de 0,276 g nitrit de sodiu în 2 ml şi agitarea se continuă timp de 1 h. Solu-_
O soluţie de 0.80 g produs din exemplul 19, în 30 ml etanol conţinând 2,0 ml soluţie 40% de hidroxid de sodiu se încălzeşte cu reflux timp de 2 h şi apoi se evaporă. Se adaugă apă la reziduu şi amestecul se extrage de mai multe ori cu CH3()H/H+ (î) ţia se alcalinizează apoi cu soluţie de bicarbonat de sodiu şi amestecul rezultat se extrage de mai multe ori cu diclormetan. Extractele organice combinate se usucă pe sulfat de magneziu şi se evaporă. Reziduul se dizolvă în 50 ml etanol şi soluţia se cristalizează din eter dând 1,12 g compusul din titlu cu punct de topire 177...179°C. Analiza pentru C,0H,,F,NsO, în %: calculat: C=57,55; 05,07; N= 16.78; găsit: 057,55; 05,07; N= 16,78.
Exemplul 20. Prepararea 3-(2-aniino-pindin-4-il)-2-(2,4-diJluorfenil)-1-(I H-l,2,4-triazol- /-il)-buten-2-ol
_F_ în eter şi 0.45 g compus din titlu se cristalizează la repaus cu punct de topire 182...I85“C.
Analiza pentru Cl7H17F2N50: calculat: 059,13; 04,96; N=20,28; găsit: 059,34; 05,03; 019,92.
Exemplul 21. Prepararea 2-(2,4-diflu-orfenil)-3-(2-etoxicarbonilaminopiridin-5-il )-1-(1 H- / ,2,4-triazol-1-il)-butan-2-olului VERSIUNE CORECTATĂ - CORRECTED VERSION Semnalat în: / Reffered to In: BOP! 3/1998
1) hno2 2) C2H50H <- (iii) NHC02C2Hs
61 108453 62 Ο s § e 0 1 10
«U 2* (i) 2-( 2,4-difluorfenil)-3-(2 -metoxicar-bonilpiridin-5-il)-1 -(1H-! ,2,4-triazol-1-il)- butan-2-ol
Prin tratare de 1,0 g 2-(2,4-difluorfe-nil)-3-(2-cianopiridin-5-il)-1 -(1 Η-1,2,4-triazol-1-il)-butan-2-ol (vezi exemplul 17), cu 20 ml metanol în prezenţă de acid clorhidric după medoda din exemplul 19 (i) se obţine 0,75 g compusul din titlu ca o gumă care se foloseşte direct în etapa următoare. (ii) Hidruzidă de acid 5-(3-(2,4-difhior-fenil)-3-hidroxi-4-( } Η-1,2,4-triazol-1 -Hiba t-2-il j-puidin-2-carbox'Uic
Prin tratarea de 0,75 g produs din partea (i) cu 2.0 ml hidrat de hidrazină în 10 ml izopropdnol după metoda din exemplul 19 (ii) se obţin 0,36 g compus din piui 21 în 4 ml izopropano! conţinând 4 20 picături de potasiu apos de 50% se încălzeşte cu reflux timp de 4 h şi apoi se evaporă. Se adaugă apă la reziduu şi amestecul se extrage de mai multe ori cu acetat de etil. 25 NMR (300 MHz) (CDC1.,) δ 1,06 (d, 3H, J=7.12 Hz. CH.O, 3,23 (q, 1H, J=7,12 direct în etapa următoare. (iii) 2-(2,4-difluorfeml)-3-(2-etoxicarbo-nilaminopiridin-5-il)-1-(I Η-1,2,4-triazol-1 -il)-butan-2-ol
Prin tratarea de 0.36 g produs din partea (ii) cu acid nitros urmată de încălzirea intermediarului de azidă rezultat în etanol metoda din exemplul 19 (ii) se obţine un produs brut care se cromatografiază pe silicagel. Prin eluare cu acetat de etil se obţine, după combinarea şi evaporarea fracţiunilor corespunzătoare, un solid care se cristalizează din acetat de etil/eter dând 0,12 g compus din titlu cu punct de topire 167... 16Sl’C.
Exemplul 22. Prepararea 3-(2-amino-piridin-5-il)-2-(2.4-diflitorfenil)-1-(I H-l ,2,4-triazol- I-ilj-hutan-2-olulni
Hz, CH,), 4,63 (s, lat, 2H, NH2), 6,54 (d, 1H, J=8.5 Hz, piridin H -3), 6,75 (m, 2H, HaromX 1A5 (γπ, 1H, H.lrom), circa 7,70 (m, 1H, piridin H-4). 7,71 şi 7,76 (s. 1H, triazol H), 8,04 (s, 1H, piridin H-6) ppm.
Exemplul 23. Prepararea (-)-(2R, 3S)-2-(2,4-dijl itorfenil )-3-( pi rimidin-4-il)-l-(IH-l ,2,4-triazol-1-ii )-butan-2-oluliii
AcONa
At-OH
ca: 4:1 amestec de (2S, 3R)/(2R, 3S) (2S. 3S)/(2R, 3R) perechi diastereoizo-merice ale enantiomerilor. 108453 64 63
(2S. 3R)/(2R. 3S) pereche enantiomeră separată
N/ \ , piridina CH^Cl·^\s)x ▲ COCI
HO
F H
K2C0:1, MeOH 0 00 1 00 Qo> oiai Ce CC . O .£ ° S ' Ό ^ s $ K *o ţ &,s £ 3 O <Q^ I cope s {i) 2-acelo.xi-2 ’.4'-difluor-uaetofenă O soluţie de 19.0 g 2-clor-2\4'-difluor-acetofenă şi 16,4 g acetat de sodiu an-hidru în 50 ml acid acetic se încălzeşte cu reflux timp de 4 h şi apoi se evaporă. Reziduul se împarte între acetat de etil şi apă. Stratul organic se separă, se spală cu soluţie de bicarbonat de sodiu şi se usucă pe sulfat de sodiu. Prin evaporarea solventului se obţine un ulei care se triturează cu hexan. Solidul rezultat se filtrează, se spală cu hexan şi se usucă dând 16.2 g compus 108453 65 din titlu cu punct de topire 54...56°C. (ii) (±)-(2R,3S) şi (2S.3R)-l-acetoxi-2-(2,4-difluorfenil)-3-(pirimidin-4-il)-butan-2-ol 30,3 g diizopropilamină în soluţie de 400 ml letrahidrofuran uscat se tratează succesiv cu n-butillitiu (188 ml) dintr-o soluţie 1,6 M în hexan) după care urmează 32,4 g 4-etilpirimidin după metoda din exemplul 3. O soluţie de 64.0 g produs din partea (i) în 400 ml tetrahidrofu-ran uscat se adaugă cu agitare în timp de 0,58 h, de la -40"C. până la -50"C. Apoi se adaugă 30 ml acid acetic şi soluţia se lasă să revină la temperatura camerei. Se adaugă 1000 ml eter şi 1000 ml apă şi amestecul se agită. Stratul organic se separă, se spală cu soluţie sărată şi se usucă pe sulfat de magneziu. Solventul se evaporă şi reziduul se cromatografiază pe silicagel. Prin eluare cu eter/hexan (1:4) se obţine cetona (iniţială» de la început. Eluare mai departe cu eter/hexan (1:1) descrescând treptat proporţia de hexan până aproape de eter, dă un semisolid constând dintr-un amestec (±)-enantiomer din compusul din titlu împreună cu perechea (2R, 3R)- şi (2S, 3S)-diastereoizo-meră de enantiomeri. Se adaugă eteri până ce se obţine o soluţie limpede şi apoi se adaugă hexan (20% în volum). Amestecul se răceşte şi solidul rezultat se filtrează, se spală cu hexan şi se usucă dând amestecul (±)-enantiomer din compusul din titlu în cantitate de 23,3 g cu punct de topire 102...103.5’C.
Analiza pentru CI()F,N:05 în %: calculat: 059.62; H=5.00; N=8.69; găsit: 059,68: H=5,09: N=8,55. (iii) (±)-(2R, 3S) şi (2S.3R)-2-(2.4-difinorfenil )-3-( pi riinidin-4-il-hutan-l ,2-diol 40 ml soluţie de hidroxid de sodiu 2 N se adaugă cu agitare în timp de 0,25 h Ia o soluţie de 23,3 g produs din partea (ii) în 80 ml metanol şi agitarea se continuă 66 timp de încă 0,25 h. Se adaugă 150 ml apă şi amestecul se răceşte. Solidul se filtrează, se spală cu apă şi se usucă dând 17,4 g compus din titlu, cu punct de topire 148.5.. .150.5"C.
Analiza pentru C,4H14F,N202în %: calculat: 060,00; H=5,04; N= 10,00; găsit: 059,80; H=5,09; N=10.12. (iv) (-)-(2R. 3S)-2-(2.4-diJluorfenil)-3-(pirimidin-4-il)-butan-l ,2-diol
Clorură de (S)-N-(trifluoracetil)-prolil (72 ml) dintr-o soluţie 1,0 M în diclorme-tan) se adaugă în picături în timp de 0,5 h la o soluţie răcită cu gheaţă din produsul din partea (iii) (16,7 g) şi 8.7 ml piridină în 50 ml diclormetan. Soluţia se agită timp de 0,5 h şi apoi diclormetanul se evaporă. Se adaugă acetat de etil şi apă şi amestecul se acidulează la />H=3 cu acid clorhidric 2n. Stratul organic se separă, se spală succesiv cu acid clorhidric 0,1 π şi apă. apoi se usucă pe sulfat de sodiu. Solventul se evaporă şi reziduul se cromatografiază pe silicagel. Coloana se eluează cu hexan/e-ter/dietilamină (65:30:5) şi fracţiunile conţinând produsul iniţial se combină şi se evaporă. Reziduul se cristalizează din di-izopropileter dând esterul (S)-N-(trifluorace-til)-proliIic din titlu (2R, 3S)-enantiomer în cantitate de 4,78 g cu punct de topire 91.. .92.5°C.
Prin eluarea mai departe a coloanei se obţin fracţiuni conţinând un amestec din ambii (2R\ 3S)- (2S, 3R)-enantiomeri ca esterii lor (S)-N-(trifluoracetil)-prolilici. Fracţiunile corespunzătoare se combină şi se evaporă şi acest reziduu se combină cu reziduul obţinut prin evaporarea soluţiei mume din cristalizarea de mai sus. Amestecul combinat se dizolvă într-un diizopropil-eter puţin, soluţia se însămânţează cu un cristal din (2R, 3S)-produsul pur şi se răceşte timp de 4 h. Prin filtrare se obţin încă 1.90 g din (2R, 3S)-enantiomerul pur ca esterul (S)-N-trifluoracetil)-prolilic.
Stereochimia absolută a acestui produs 108453 67 se confirmă prin cristalografia în raze X. 6,0 g din esterul de mai sus din compusul din titlu se dizolvă în 28 ml metanol şi se adaugă 14 ml soluţie, de hidroxid de sodiu 2«. După 0.25 h se adaugă 100 ml apă şi amestecul se răceşte în gheaţă timp de 1 h. Solidul se filtrează, se spală cu apă şi se usucă dând 2,50 g compus din titlu cu punct de topire 1 47,5... 1 48.5"C. Analiza pentru CmH14F,N:0.·, în % calculat: C=60,00; H=5,04; N= 10.01; găsit: C=59,94; H=5,16: N=9.97. (v) (-H2R. 3S )-2-( 2,4-di fhu>rfenil)-3-(piriinidin-4-il)-1-(I Η-1,2,4-triazol- /-ii)-bulan-2-ol 1,15 g clorură de metansulfonil se adaugă la o soluţie agitată de 2,35 g produs din partea (iv) şi 2,38 g diizopro-piletilamină şi 30 ml tetrahidrofuran uscat, de la -10 la -20"C în atmosferă de azot uscat. Soluţia se agită la aceeaşi temperatură timp de 1 h şi apoi se adaugă 7.0 g carbonat de potasiu anhidru şi 23 ml N.N-dimetilformamidă uscată. Amestecul se agită la temperatura camerei timp de 1.5 h şi apoi se împarte între apă şi eter. Stratul organic se separă, se spală cu apă şi se usucă pe sulfat de sodiu. Prin evaporarea solventului se obţine un ulei care se dizolvă imediat în 50 ml metanol. Se adaugă 6,0 g 1H-l ,2,4-triazol şi 6.0 g carbonat de potasiu anhidru şi amestecul se încălzeşte la 60°C cu agitare timp de 40 h, după care se evaporă. Reziduul se împarte între acetat de etil/eter (1:1) şi apă, stratul organic se separă şi se spală cu apă, apoi se usucă pe sulfat de sodiu. Solventul se evaporă şi reziduul se cromatofrafiază pe silicagel. Eluare mai întâi cu acetat de etil/metanol (20:1). dă. după combinarea şi evaporarea fracţiunilor corespunzătoare, 87 g compus din titlu cu punct de topire 55...58"C. [a]:5„ - 65,1" (0,55% în metanol). 68 NMR (300 MHz) CDC10 1,13 (d, 3H, J=7,12 Hz, CH,), 3.68 (q. IH. J=7.12 Hz, C77CH-), 4,16 şi 4.78 (d. 1H, J=14,l Hz. CH:), 6,60 (s. 1H. OH.). 6.82 (m, 2H, Ha. „„„), 7,44 (d. 1H, J=5.0 Hz. pirimidin H-5), 7,57 (m, IH. H,(0J. 7,61 şi 7.96 (s, IH, triazol H). 8.77 (d, IH. J=5.0 Hz, pirimidin H-6), 9,17 (s.lH, pirimidin H-2) ppm.
Se crede că atunci când perechea diaste-reoizomeră B este izolată în exemplele de mai sus aceasta este un amestec din (2R, 3S) şi (2S, 3R) diastereoizomerii.
Compuşii de formula I şi sărurile lor sunt agenţi fungicizi folosiţi cu succes în tratamentul curativ sau profilactic al infecţiilor fungicide la animale, inclusiv oameni. De pildă, se folosesc cu succes la tratarea infecţiilor fungice tropicale la oameni provenite de. printre alte organisme, specii de Candida, Trichopython. Micmsporuni sau Epidennnphyton, sau în infecţiile mucoase provocate de Candida albicans (de pildă, candidiază a gâtului şi vaginală). Se poate folosi, de asemenea. în tratarea infecţiilor fungice sistemice. provocate de Candida albicans; Cryotpococcus neofor-inans; Aspergillus jlavus; Aspergillus-fumi-gatus; Coccidicides; Paracoccidicides; sp. Histoplasma şi Blastomyces.
Compuşii, conform cu invenţia de faţă, s-a constatat că prezintă o neaşteptat de bună activitate faţă de Aspergillus s.p. fungi important clinic. Evaluarea in vitro a activităţii fungicide a compuşilor se poate face prin determinarea concentraţiei inhibitoare minime m.i.c. care este concentraţia compuşilor testaţi într-un mediu potrivit la care creşterea microorganismului special nu are loc. In practică o serie de plăci de agar, fiecare având un compus de testare încorporat cu o concentraţie deosebită, se inoculează cu o cultură standard, de pildă de Candida albicans şi fiecare placă se incubează apoi timp de 48 h la 37"C. După aceea, plăcile se examinează cu privire la prezenţa sau absenţa creşterii de ciuperci şi 108453 69 se notează valoarea corespunzătoare m.i.c. în aceste teste folosind alte microorganisme pot cuprinde Aspergillus fumi-gatus; Tnchophyton spp; Microspomm spp.; Epidennophyton floccosum; Cocci-dioises imitis şi Torulopsis glabrata. Aprecierea in vivo a compuşilor se poate face Ia o serie de niveluri de doză prin injecţia interperitoneală sau intravenoasă sau prin administrarea orală unor şoareci care se inoculează cu, de pildă, o tulpină Candidei albicans sau Aspergillus fumigatus. Activitatea se bazează pe supravegherea unei grupe tratată de şoareci după moartea unei grupe de şoareci netratată. Se notează nivelul de doză la care compusul conferă o protecţie de 50% faţă de efectul letal al infecţiei (PDin)·
Pentru folosire la oameni, compuşii antifungici de formula I şi sărurile lor se pot administra singuri, dar în general se vor administra în amestec cu un material de suport farmaceutic ales ţinând seama de modul intenţionat de administrare şi de practica standard farmaceutică. De pildă, se pot administra oral sub formă de tablete conţinând exicipienţi ca amidon sau lactoză sau în capsule sau ovule fie singuri sau în amestec cu excipienţi sub formă de elixiruri sau suspensii conţinând agenţi de aromatizare sau de clorurare. Se pot injecta parenteral, de pildă, intravenos. intramuscular sau subcutan. Pentru administrare parenterală se folosesc cel mai bine sub forma unei soluţii apoase sterile care poate conţine alte substanţe, de pildă, suficiente săruri sau glucoză pentru a face soluţia izotonică cu sângele. Pentru administrare orală şi parenterală unor pacienţi umani, nivelul de doză zilnică al compuşilor antifungici de formula 1 şi sărurile lor va fi de la 0.01 la 20 mg/kg (într-o singură doză sau doze divizate) atunci când se administrează fie pe cale orală sau parente.rală. Tabletele sau 70 capsulele compuşilor vor conţine de la 5 mg la 0,5 mg substanţă activă pentru administrare singură sau două sau mai multe în acelaşi timp cum este prescris. Medicul va determina eventual doza precisă care va fi cea mai potrivită pentru un pacient individual şi va varia cu vârsta, greutatea şi reacţia pacientului special. Dozele de mai sus sunt exemplare pentru cazul mediu; bineînţeles în cazuri speciale există intervalele de doze mai mari sau mai mici şi acestea sunt cuprinse în scopul invenţiei de faţă. în mod alternativ compuşii antifungici de formula l, se pot administra sub formă de supozitoare sau supozitoare vaginale sau se pot aplica pe cale topică sub forma unei loţiuni, soluţii, cremă unguent sau pulberile de pudrare. De pildă, se pot încorpora într- 0 cremă constând dintr-o emulsie apoasă de pokietilenglicoli sau parafină lichidă sau se pot încorpora la o concentraţie între 1 şi 10% într-un unguent constând dintr-o ceară albă sau parafină moale albă ca bază împreună cu stabilizatori şi conser-vanţi, dacă este nevoie. S-a mai constatat, de asemenea că, compuşii cu formula I, dacă R, şi R, sunt hidrogen şi R este Het au semnificaţia din formula I, prezintă activitate fungicidă la animale şi că sunt deosebit de activi faţă de ciuperci Aspergillus spp. Astfel, invenţia de faţă mai prevede, de asemenea, o compoziţie farmaceutică cuprinzând un compus cu formula I sau o sare farmaceutic acceptabilă a sa împreună cu un diluam sau un material de suport farmaceutic acceptabil.
Invenţia de faţă mai prevede şi o metodă pentru tratarea unui animal (inclusiv a unei fiinţe umane) pentru vindecarea sau prevenirea unei infecţii fungice, cuprinzând tratarea acestui animal cu o cantitate eficace dintr-un compus de formula I sau, într-un anumit caz, cu o sare sau compoziţie a sa farmeceutic acceptabilă.
Claims (5)
- 71 108453 72I R-2 Revendicări 1. Derivaţi de IH-1.2.4-triazol, caracterizaţi prin aceea că au formula generală:sau săruri farmaceutic acceptabile ale ţo acestora în care R este fenil eventual substituit cu I...3 substituenţi aleşi dintre halo şi trifluormeti 1; R, este un radical alcliil cu 1...4 atomi de carbon, R, este hidrogen sau alchil cu 1...4 atomi de 15 carbon şi Het, care este ataşat la atomul de carbon adiacent printr-un atom de carbon inelar, este ales dintre piridinil, piridazinil, pirimidinil. piruzinil şi triazi-nil, eventual substituit cu alchil cu I...4 20 atomi de carbon, alcoxi cu 1...4 atomi de carbon, halo. trifluormetil. ciano, nitro, amino, -NH (alcanoil cu 1...4 atomi de carbon) sau -NHCO, (alchil cu I...4 atomi de carbon). 25
- 2. Derivaţi de 1 H-1.2.4-triazol, conform revendicării 1. caracterizaţi prin aceea că în formula generală I. Het este ales dintre: piridinil. piridazinil, pirimidinil, pirazinil şi triazinil. Het fiind eventual 30 substituit cu: alchil cu 1...4 atomi de carbon, alcoxi cu 1...4 atomi de carbon, halo. trifluormetil. nitro. amino sau NH-alcanoil cu 1...4 atomi de carbon.
- 3. Derivaţi de lH-1.2.4-triazol, conform 35 revendicării 1, caracterizaţi prin aceea că Het este ales dintre piridinil, piridazinil, pirimidinil şi pirazinil eventual substituiţi cu cian. amino. sau -NHCO, alchil cu 1...4 atomi de carbon şi mai ales Het 40 este 2-piridinil. 4-piridinil sau 4-pirimidi-nil.
- 4. Derivaţi de 1 H-l,2.4-triazol, conform revendicării 1. caracterizaţi prin aceea că în formula generală 1, R reprezintă o 45 grupare fenil substituită cu 1...3 substituenţi halo şi mai ales, R este 2.4 di-fluorfenil, 2,4-dicIorfenil, 2-fluorfenil sau 2-clorfenil şi în special, R este 2.4-difluor-fenil.5. Derivaţi de lH-l,2,4-triazol. conform revendicării 1, caracterizaţi prin aceea că în formula generală 1, R, este metil şi R, este hidrogen sau metil şi mai ales. hidrogen.6. Derivaţi de 1 H-l ,2,4-triazol, conform revendicării 1, caracterizaţi prin aceea că sunt 2-(2,4-difluorfenil)-3-(piridinil-2-il)-1 -(1 H-l ,2,4-triazol-l-il)-buten-2-01; 2-(2.4-difluorfenil)-3-(piridin-4-il)-1 -(1 Η-1.2.4-triazol-1-il)-butan-2-01 sau 2-(2.4-difluorfe-nil)-3-(pirimidin-4-il)-l-( 1 H-l ,2.4-triazol-1 -il)-butan-2-ol sau săruri farmaceutic acceptabile ale acestora.7. Derivaţi de 1 Η-1,2.4-triazol. conform revendicării 1, caracterizaţi prin aceea că R, este hidrogen şi au configuraţia (2R. 3S) adică: Ri \ / -=N R8. Derivaţi de 1 H-l ,2,4-triazol. conform revendicării l, sau săruri acceptabile ale acestora, caracterizaţi prin aceea că pot fi utilizaţi sub formă de compoziţii fungicide, în asociere cu un diluant sau un material de suport farmaceutic acceptabil, pentru a putea fi administrat ca medicamente la animale şi oameni.9. Procedeu pentru prepararea derivaţilor de lH-l,2,4-triazol - cu formula generală 1, de mai sus, a sărurilor farmaceutic acceptabile, caracterizat prin aceea că forma deprotonată a unui produs cu formula generală II: R. Het, — CH VERSIUNE CORECTA TĂ - CORRECTED VERSION Semnalat în: / Reffered to in: BOPI 3/1998 (II) 73 108453 74în care R, şi R2 au semnificaţiile de mai sus şi Het, este piridinil, piridazinil, piri-midinil, pirazinil sau triazinil, Het, fiind, eventual, substituit cu alchil având 1...4 atomi de carbon, alcoxi având I...4 atomi de carbon, halo, trifiuormetil, ciano sau nilro. se tratează cu un compus cu formula generală UI:în care R are semnificaţiile de mai sus, acest procedeu fiind eventual urmat de una sau mai multe din următoarele etape: (a) conversia unei grupe ciano aflată pe Het la -NHCO: (alchil cu I...4 atomi de carbon) prin tratarea compusului ciano cu un alca-nol cu 1...4 atomi de carbon în condiţii acide sau prin hidroliza compusului ciano în condiţii acide sau bazice, pentru obţinerea acidului carboxilic corespunzător, după care urmează esterificarea acestuia cu un alcanol cu 1...4 atomi de carbon în condiţii acide pentru a converti grupa ciano la -C02 (alchil cu 1...4 atomi de carbon), conversia acestei grupări prin tratare cu hidrazină la -CONHNH·, urmată de conversia la -NHCO: (alchil cu 1...4 atomi de carbon) prin tratare cu acid nitros pentru a da o azidă intermediară şi tratarea acesteia cu alcanol având 1...4 atomi de carbon, (b) conversia unui substituent -NHC02 (alchil cu 1...4 atomi de carbon) pe Het la un substituent amino prin hidroliza carbamatului în condiţii bazice, (c) conversia unui substituent nitro aflat pe Het la un substituent amino prin reducerea compusului nitro, (d) conversia unui substituent amino aflat pe Het la -NH (alcanoil cu 2...4 atomi de carbon) prin acilarea aminei, fie cu o halogenură de alcanoil de 2...4 atomi de carbon prin acilarea aminei, fie cu halogenură de alcanoil de la C, la C4, sau cu o anhidridă acidă de formula (alcanoil cu 2...4 atomi de carbon)20, (e) conversia unui substituent amino pe Het la -NHCHO prin formilarea aminei, (f) conversia unui substituent amino pe Het la un substituent halo 5 prin reacţionarea la început a aminei cu acid nitros pentru a da mai întâi un intermediar de sare de diazoniu, după care urmează tratamentul acestuia cu clorură sau bromură cuproasă, pentru a da un sub-10 stituent de clor sau brom cu iodură de potasiu, pentru a da un substituent de iod sau cu acid fluoboric, urmată de descompunerea termică a fluoboratului de diazoniu intermediar, pentru a da un substituent de 15 fluor şi (g) conversia compusului de formula l, la o sare farmaceutic acceptabilă.10. Procedeu, conform cu revendicarea 9. caracterizat prin aceea că se execută la o temperatură cuprinsă între -80 şi -50°C, de 20 preferinţă la -70°C.11. Procedeu, conform revendicării 9. caracterizat prin aceea că forma deproto-nată menţionată, este o sare de litiu, sodiu sau potasiu a compusului cu formula gene- 25 rală II.12. Procedeu pentru prepararea derivaţilor de lH-l,2,4-triazol, cu formula generală I, şi a sărurilor acceptabile ale acestora, caracterizat prin aceea că se tra- 30 tează un compus cu formula generală IV: ^Het, (IV) 35 R în care R, R,, R,, şi Het, au însemnătatea de mai sus, cu o sare bazică de IH-1,2.4-triazol, sau cu 1 Η-1,2,4-triazol în prezenţa unei baze, urmat eventual, de una sau mai 40 multe din următoarele etape: (a) conversia unei grupe ciano aflată pe Het la -NHCO, (alchil de la 1 la 4 atomi de carbon) prin tratarea compusului ciano cu un alcanoil de la 1 la 4 atomi de carbon în condiţii acide 45 sau prin hidroliza compusului ciano în condiţii acide, sau bazice, pentru obţinerea VERSIUNE CORECTATĂ - CORRECTED VERS/ON Semnalat în: / Reffered to in: BOPI 3/1998 108453 75 acidului carboxilic corespunzător, după care urmează esterificarea acestuia folosind un alcanol de la I la 4 atomi de carbon în condiţii acide pentru a converti grupa ciano la -CO, (alchil cu 1...4 atomi de carbon), conversia acestuia prin tratarea cu hidrazină la -CONHNH, urmată de conversia la -NHCO, (alchil cu I...4 atomi de carbon) prin tratarea cu acid nilros pentru a da o azidă intermediară şi tratarea acesteia cu alcanol având 1.,.4 atomi de carbon, (b) conversia unui sub-siituent -NHCO, (alchil de la 1 la 4 atomi de carbon) aflat pe Het la un substituent amino prin hidroliza carmamatului în condiţii bazice, (c) conversia unui substituent nitro aflat pe Het la un substituent amino prin reducerea compusului nitro. (d) conversia unui substituent amino aflat pe Het la -NH (alcanoil de la 2 la 4 atomi de carbon) prin acilarea aminei fie cu o halogenură de alcanoil cu 2...4 atomi de carbon, fie cu o anhidridă acidă de formula (alcanoil de la 2 la 4 atomi de car-bon)0, (e) conversia unui substituent amino aflat pe Het la -NHCHO prin for-milarea aminei, (f) conversia unui substituent amino aflat pe Het la un substituent halo prin reacţionarea la început a aminei cu acid nitros pentru a da mai întâi un intermediar de sare de diazoniu, după care urmează tratarea acestuia cu clorura sau bromura cuproasă pentru a da un substituent de clor sau brom, cu iodură de potasiu pentru a da un substituent de iod, sau cu acid fluoboric. urmată de descompunerea termică a fluoboratului de diazoniu intermediar pentru a da substituent de tluor şi (g) convesia compusului de formula I. la o sare farmaceutic acceptabilă.13. Procedeu, conform revendicării 12, caracterizată prin aceea că sarea bazică de IH-l,2,4-triazol, folosită, este sarea de sodiu sau sarea de tetra-n-butilamoniu.14. Procedeu, conform revendicării 12, caracterizat prin aceea că baza folo-76 sită este carbonatul de sodiu sau de potasiu.15. Procedeu pentru prepararea derivaţilor de 1 Η-1,2.4-triazol cu formula generală I, şi a sărurilor farmaceutic acceptabile ale acestora, caracterizat prin aceea că se tratează un compus cu formula generală VI: Y OH R, ,R2 I I \/ (Vi) I \ Ii Hei, în care R, R,. R, şi Het, au semnificaţia de mai sus şi Y este o grupare liberă, cu o sare bazică de IH-1.2.4-triazol. sau cu IH-l ,2.4-triazol, în prezenţa unei baze, urmată eventual de una sau mai multe din următoarele faze: (a) conversia unei grupe ciano aflată pe Het la -NHCO, (alchil de la I la 4 atomi de carbon) prin tratarea compusului ciano cu alcanol de la 1 la 4 atomi de carbon, în condiţii acide, sau prin hidroliza compusului ciano în condiţii acide sau bazice pentru obţinerea acidului carboxilic corespunzător, după care urmează esterifi-carea acestuia cu un alcanol cu 1...4 atomi de carbon pentru a converti grupa ciano la -CO, (alchil cu 1...4 atomi de carbon), conversia acestuia prin tratare cu hidrazină la -CONHNH, urmată de conversia la -NHCO, (alchil cu 1...4 atomi de carbon) prin tratare cu acid nitros pentru a da o azidă intermediară şi tratarea acestuia cu alcanol având I...4 atomi de carbon, (b) conversia unui substituent -NHCO, (alchil cu 1...4 atomi de carbon) aflat pe Het. la un substituent . amino prin hidroliza carbamatului în condiţii bazice, (c) conversia unui substituent nitro aflat pe Het. la un substituent amino prin reducerea compusului nitro, (d) conversia unui substituent amino aflat pe Het la -NH (alcanoil) de la 2 la 4 atomi de carbon prin acilarea aminei, fie cu halogenură de alcanoil de la 2 la 4 atomi de carbon, fie cu anhidridă acidă de formula (alcanoil cu 2...4 atomi de carbon)0, (e) 77 108453Hcty 78 5 mula generală Ig: W R'\ «2 0H>/ li conversia unui substituent amino aflat pe Het la un substituent halo prin reacţionare la început cu un acid nitros pentru a da o sare de diaazoniu care se tratează de clor sau brom, sau cu iodură de potasiu pentru a da un substituent de iod, sau cu acid fluoboric urmată de descompunerea termică a fluoboratului de diazoniu intermediar pentru a da un substituent de fluor şi (g) conversia compusului cu formula generală I. la o sare farmaceutic acceptabilă.16. Procedeu conform revendicării 15. caracterizat prin aceea că Y este clor, blom sau alean de la 1 la 4 atomi de carbon sulfoniloxi.17. Procedeu, conform revendicării 15. caracterizat prin aceea că sarea bazică de I Η-1,2,4-triazol folosită este sarea de sodiu sau sarea de tetra-n-butila-moniu.18. Procedeu, conform revendicării 15. caracterizat prin aceea că baza folosită este carbonatul de sodiu sau potasiu.19. Procedeu pentru prepararea unor derivaţi de lH-l,2.4-triazol, cu formula generală If, şi a sărurilor farmaceutic acceptabile ale acestora: (If) în care Het:. care este ataşat la atomul de carbon adiacent printr-un atom de carbon inelar, este ales dintre piridinil, piridazinil. pirimidinil. pirazinil. şi triazinil, Het, fiind substituit printr-un substituent Halo. CN. -NHlalcanoil de la 2 la 4 atomi de carbon). sau -NHC02 (alchil cu 1...4 atomi de carbon) poziţionat pe un atom de carbon inelar care este adiacent la un atom de azot inelar şi R. R, şi -R2. cu semnificaţiile de mai sus, caracterizat prin aceea că se tratează un -compus cu for- în care Het. este un N-oxid de o grupă piridinil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil sau triazinil. substituentul N-oxid fiind în 10 poziţie pe un atom de azot inelar de Het, adiacent la atomul de carbon inelar care urmează să fie substituit prin acest procedeu, Het, menţionat putând fi şi eventual nesubstiluit şi R, R, şi R, au însemnătatea 15 de mai sus. cu clorură de Ν,Ν-dimetilcar-bamoil şi cu cianură de trimetilsilil sau cu cianură de potasiu pentru a da un compus de formula If, în care Het, este ciano substituit. respectivul procedeu fiind urmat 20 eventual de unu sau mai mulţi din următorii paşi: (a), (b), (d), (e) şi (f) din revendicarea 9. şi conversia compusului într-o sare farmaceutic acceptabilă.20. Procedeu, conform revendicării 19, 25 caracterizat prin aceea că se execută folosind clorură de Ν,Ν-dimetilcarbamoil şi cianură de trimetilsilil.21. Intermediari, pentru prepararea derivaţilor de lH-l,2,4-triazol, caracterizaţi 30 prin aceea că formula generală IV:în care R este fenil eventual substituit cu I până la .3 substituienţi aleşi fiecare independent dintre Halo şi CF„ R, este alchil cu 1...4 atomi de carbon, R, este H sau 40 alchil cu 1...4 atomi de carbon, Het, este o grupare piridinil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil sau triazinil. Het, fiind eventual substituit cu alchil cu 1 ...4 atomi de carbon, alcoxi cu 1...4 atomi de carbon, Halo. CF,, 45 CN sau NO,.22. Intermediari, pentru prepararea deri- 79 108453 80 vaţilor de lH-l,2,4-triazol, caracterizaţi prin aceea că au formula generală:
- 5 în care R este fenil eventual substituit cu 1 până la 3 substituienţi aleşi fiecare independent dintre Halo şi CF.,. R, este alchil cu I...4 atomi de carbon, R, este H sau alchil cu 1...4 atomi de carbon. R, este H sau alchil cu 1...4 atomi de carbon. Het,. este o grupare piridinil. piridazinil. pirimidinil. pirazinil sau triazinil. Het, fiind eventual substituit cu alchil cu 1...4 atomi de carbon, alcoxi cu 1...4 atomi de carbon, halo, CF.„ CN sau NO·,, iar Y este o grupare liberă. 23. Intermediari, conform revendicării 22. caracterizaţi prin aceea că Y este clor, brom, sau alcansulfoniloxi cu 1...4 atomi de carbon. 24. Intermediari, pentru prepararea derivaţilor de lH-l.2,4-triazol, caracterizaţi prin aceea că au formula generală IX: 10 în care R este fenil eventual substituit cu 1 până la 3 substituienţi aleşi fiecare independent dintre Halo şi CF,, R, este alchil cu I...4 atomi de carbon, Het, este o grupare piridinil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil sau triazinil, Het, fiind eventual substituit. cu alchil cu 1...4 atomi de carbon, alcoxi cu 1...4 atomi de carbon, halo, CF-. CN sau NO,. 25. Intermediari pentru prepararea derivaţilor de IH-l,2,4-triazol, caracterizaţi prin aceea că au formula generală X: 0 15 20 25 R / Ki --(C | C4)alchil (X) \ (IX) 'Het, Hol., în care R este fenil eventual substituit cu I până la 3 substituienţi aleşi fiecare independent dintre Halo şi CF;. R, este alchil cu I ...4 atomi de carbon, Het, este o grupare piridinil, piridazinil, pirimidinil, triazinil sau pirazinil, Het, fiind eventual substituit cu alchil cu 1...4 atomi de carbon, alcoxi cu 1...4 atomi de carbon, Halo. CF;. CN sau NO-,. Preşedintele comisiei de inveniii: biolog Nicola Nicolin Examinator:, ing. Orăşanu Cornelia ' Grupa 12 Preţ lei j Cjp pQ Oficiul de Stat pentru Invenţii şi Mărci Tehnoredactare computerizată şi. multiplicare: "Societatea Autonomă de Informatică SAP SRL
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB888819308A GB8819308D0 (en) | 1988-08-13 | 1988-08-13 | Triazole antifungal agents |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RO108453B1 true RO108453B1 (ro) | 1994-05-31 |
Family
ID=10642109
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RO141245A RO108453B1 (ro) | 1988-08-13 | 1989-08-11 | Derivati de 1h-1,2,4 triazol, procedee si intermediari pentru prepararea acestora |
Country Status (39)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US5116844A (ro) |
EP (1) | EP0357241B1 (ro) |
JP (2) | JPH0786100B2 (ro) |
KR (1) | KR930002729B1 (ro) |
CN (1) | CN1029231C (ro) |
AP (1) | AP104A (ro) |
AR (1) | AR246963A1 (ro) |
AU (1) | AU602638B2 (ro) |
BG (1) | BG60865B1 (ro) |
CA (1) | CA1341325C (ro) |
CY (1) | CY1968A (ro) |
CZ (1) | CZ284318B6 (ro) |
DD (1) | DD284010A5 (ro) |
DE (1) | DE68913105T2 (ro) |
DK (1) | DK172471B1 (ro) |
ES (1) | ES2062009T4 (ro) |
FI (1) | FI96859C (ro) |
GB (1) | GB8819308D0 (ro) |
HK (1) | HK1000320A1 (ro) |
HU (2) | HU205348B (ro) |
IE (1) | IE61412B1 (ro) |
IL (1) | IL91231A (ro) |
IN (1) | IN175438B (ro) |
IS (1) | IS1586B (ro) |
LV (1) | LV10714B (ro) |
MA (1) | MA21610A1 (ro) |
MX (1) | MX17169A (ro) |
MY (1) | MY105092A (ro) |
NO (1) | NO174101C (ro) |
NZ (1) | NZ230283A (ro) |
OA (1) | OA09126A (ro) |
PE (1) | PE1591A1 (ro) |
PL (2) | PL162953B1 (ro) |
PT (1) | PT91440B (ro) |
RO (1) | RO108453B1 (ro) |
RU (2) | RU1836366C (ro) |
SK (1) | SK280775B6 (ro) |
YU (1) | YU47093B (ro) |
ZA (1) | ZA896151B (ro) |
Families Citing this family (50)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU620342B2 (en) * | 1987-09-24 | 1992-02-20 | Philip Morris Products Inc. | Smoking compositions containing a heteroaromatic flavorant-release additive |
HUT53889A (en) * | 1988-03-04 | 1990-12-28 | Sankyo Co. Ltd.,Jp | Fungicides comprising triazole derivatives as active ingredient and process for producing the active ingredient |
GB9002375D0 (en) * | 1990-02-02 | 1990-04-04 | Pfizer Ltd | Triazole antifungal agents |
US5278175A (en) * | 1990-02-02 | 1994-01-11 | Pfizer Inc. | Triazole antifungal agents |
GB9107055D0 (en) * | 1991-04-04 | 1991-05-22 | Pfizer Ltd | Triazole antifungal agents |
US5493024A (en) * | 1991-04-11 | 1996-02-20 | Dowelanco | 3,4,N-trisubstituted-4,5-dihydro-1H-pyrazole-1-carboxamides and their use as insectioides |
GB9121456D0 (en) * | 1991-10-10 | 1991-11-27 | Pfizer Ltd | Triazole antifungal agents |
GB9317491D0 (en) * | 1993-08-23 | 1993-10-06 | Fujisawa Pharmaceutical Co | New compound and a process for preparation thereof |
SE508401C2 (sv) * | 1993-06-09 | 1998-10-05 | Sca Hygiene Prod Ab | Absorberande struktur och absorberande alster, som innefattar strukturen ifråga |
NZ270418A (en) * | 1994-02-07 | 1997-09-22 | Eisai Co Ltd | Polycyclic triazole & imidazole derivatives, antifungal compositions |
CA2145458A1 (en) * | 1994-03-28 | 1995-09-29 | Hiroki Kodama | Triazole compound and production process and use thereof |
GB9512961D0 (en) * | 1995-06-26 | 1995-08-30 | Pfizer Ltd | Antifungal agents |
CA2180091A1 (en) * | 1995-07-08 | 1997-01-09 | Hiroki Kodama | Optically active triazole derivative, process for producing the same, antifungal agent, and method for using the same |
ATE198593T1 (de) * | 1995-08-02 | 2001-01-15 | Uriach & Cia Sa J | Pyrimidonderivate mit antifungaler wirkung |
ES2107376B1 (es) * | 1995-08-02 | 1998-07-01 | Uriach & Cia Sa J | Nuevos derivados de pirimidona con actividad antifungica. |
BR9606546A (pt) * | 1995-08-02 | 1998-07-14 | Uriach & Cia Sa J | Novas carboxamidas com atividade fungicida |
GB9516121D0 (en) * | 1995-08-05 | 1995-10-04 | Pfizer Ltd | Organometallic addition to ketones |
GB9605705D0 (en) * | 1996-03-19 | 1996-05-22 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
US7193083B2 (en) * | 1996-07-26 | 2007-03-20 | Pfizer, Inc. | Preparation of triazoles by organometallic addition to ketones and intermediates therefor |
US6699853B2 (en) | 1997-06-16 | 2004-03-02 | Hoechst Schering Agrevo Gmbh | 4-haloalkyl-3-heterocyclylpyridines, 4-haloalkyl-5-heterocyclyl-pyrimidines and 4-trifluoromethyl-3-oxadiazolylpyridines, processes for their preparation, compositions comprising them, and their use as pesticides |
DE19725450A1 (de) | 1997-06-16 | 1998-12-17 | Hoechst Schering Agrevo Gmbh | 4-Haloalkyl-3-heterocyclylpyridine und 4-Haloalkyl-5-heterocyclylpyrimidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, sie enthaltende Mittel und ihre Verwendung als Schädlingsbekämpfungsmittel |
GB9713149D0 (en) * | 1997-06-21 | 1997-08-27 | Pfizer Ltd | Pharmaceutical formulations |
ES2159488B1 (es) * | 2000-03-07 | 2002-04-16 | Uriach & Cia Sa J | Procedimiento para la preparacion de derivados de pirimidona con actividad antifungica. |
FR2814073B1 (fr) * | 2000-09-21 | 2005-06-24 | Yang Ji Chemical Company Ltd | Composition pharmaceutique antifongique et/ou antiparasitaire et nouveaux derives de l'indole a titre de principes actifs d'une telle composition |
KR100572996B1 (ko) * | 2003-08-12 | 2006-04-25 | 한국화학연구원 | 불소화 비닐 에테르 측쇄기를 갖는 아졸계 살균제 화합물및 그의 제조방법 |
AR061889A1 (es) | 2006-07-13 | 2008-10-01 | Medichem Sa | Proceso mejorado para la preparacion de voriconazol |
ES2652670T3 (es) | 2006-08-07 | 2018-02-05 | Palau Pharma, S.A. | Compuestos antifúngicos cristalinos |
US20110224232A1 (en) * | 2008-05-06 | 2011-09-15 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Treatment of Pulmonary Fungal Infection With Voriconazole via Inhalation |
CN102471285B (zh) * | 2009-07-08 | 2015-04-22 | 拜耳作物科学公司 | 取代的苯基(氧基/硫基)烷醇衍生物 |
WO2011064558A2 (en) | 2009-11-30 | 2011-06-03 | Cipla Limited | Pharmaceutical composition |
WO2011110198A1 (en) | 2010-03-10 | 2011-09-15 | Synthron B.V. | A process for making voriconazole |
CA2837400C (en) * | 2010-04-24 | 2017-12-12 | Viamet Pharmaceuticals, Inc. | 5-(optionally substituted phenyl) pyridin-2-yl compounds as metalloenzyme inhibitors |
CA2816088A1 (en) * | 2010-10-28 | 2012-05-03 | Viamet Pharmaceuticals, Inc. | Metalloenzyme inhibitor compounds |
RU2478106C2 (ru) * | 2010-11-25 | 2013-03-27 | Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Казанский (Приволжский) Федеральный Университет" (ФГАОУ ВПО КФУ) | СОЕДИНЕНИЯ НА ОСНОВЕ КОМПЛЕКСОВ ГИПЕРРАЗВЕТВЛЕННЫХ ПОЛИМЕРОВ Boltorn H, ОБЛАДАЮЩИЕ АНТИКАНДИДОЗНОЙ АКТИВНОСТЬЮ, И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ |
EP2678333B1 (en) | 2011-02-21 | 2015-04-08 | Ranbaxy Laboratories Limited | An improved process for the preparation of voriconazole and intermediates thereof |
KR101731155B1 (ko) | 2011-06-15 | 2017-04-27 | 신톤 비.브이. | 안정화된 보리코나졸 조성물 |
AU2012273161B9 (en) | 2011-06-19 | 2017-07-06 | Viamet Pharmaceuticals (NC), Inc. | Metalloenzyme inhibitor compounds |
IN2014DN00288A (ro) * | 2011-06-19 | 2015-06-05 | Viamet Pharmaceuticals Inc | |
CA2839883A1 (en) * | 2011-06-23 | 2012-12-27 | Viamet Pharmaceuticals, Inc. | Metalloenzyme inhibitor compounds |
TWI658039B (zh) * | 2011-07-08 | 2019-05-01 | 維愛美製藥公司 | 金屬酶抑制劑化合物 |
TWI646088B (zh) * | 2012-03-16 | 2019-01-01 | 維愛美製藥公司 | 金屬酶抑制劑化合物 |
EP2846769A1 (en) | 2012-05-11 | 2015-03-18 | Cipla Limited | Pharmaceutical composition |
CN102796087B (zh) * | 2012-09-04 | 2015-04-15 | 西南大学 | 香豆素三唑醇及其制备方法和用途 |
US20150246898A1 (en) * | 2012-09-12 | 2015-09-03 | Dow Agrosciences Llc | Metalloenzyme inhibitor compounds |
ES2615743T3 (es) | 2012-10-15 | 2017-06-08 | Pfizer Ireland Pharmaceuticals | Procedimiento de preparación de voriconazol y análogos de los mismos |
JP6387401B2 (ja) | 2013-05-28 | 2018-09-05 | ヴィアメット ファーマスーティカルズ(エヌシー),インコーポレイテッド | 殺真菌組成物 |
RU2563811C1 (ru) * | 2014-08-08 | 2015-09-20 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт химической физики им. Н.Н. Семенова Российской академии наук (ИХФ РАН) | Фармацевтическая композиция для лечения грибковых заболеваний |
CN107001338A (zh) * | 2014-10-02 | 2017-08-01 | 拜耳作物科学股份公司 | 新的用作杀真菌剂的三唑衍生物 |
AU2016265932B2 (en) | 2015-05-18 | 2020-10-08 | Viamet Pharmaceuticals (NC), Inc. | Antifungal compounds |
AU2019288677A1 (en) | 2018-06-21 | 2021-01-14 | Yumanity Therapeutics, Inc. | Compositions and methods for the treatment and prevention of neurological disorders |
Family Cites Families (20)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0158741A3 (en) * | 1980-11-19 | 1986-02-12 | Imperial Chemical Industries Plc | Intermediates for fungicidal triazole and imidazole compounds |
US4510148A (en) * | 1982-06-12 | 1985-04-09 | Pfizer Inc. | 2-Heterocyclic-1,3-bis(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-propan-2-ols as antifungal agents |
DE3228870A1 (de) * | 1982-08-03 | 1984-02-09 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Diazolyl-alkanole, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als antimykotische mittel |
DE3242236A1 (de) * | 1982-11-15 | 1984-05-17 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | "antimykotische mittel" |
DE3242252A1 (de) * | 1982-11-15 | 1984-05-17 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Heterocyclisch substituierte hydroxyalkyl-azolyl-derivate |
GB8304282D0 (en) * | 1983-02-16 | 1983-03-23 | Pfizer Ltd | Antifungal agents |
DE3307218A1 (de) * | 1983-03-02 | 1984-09-06 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Substituierte diazolylalkyl-carbinole, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als antimykotische mittel |
GB8306351D0 (en) * | 1983-03-08 | 1983-04-13 | Ici Plc | Azole fungicides |
GB8307232D0 (en) * | 1983-03-16 | 1983-04-20 | Pfizer Ltd | Antifungal agents |
DK159205C (da) * | 1983-03-16 | 1991-03-04 | Pfizer | Bis(triazol)alkanol-forbindelser, anvendelse af disse, farmaceutiske praeparater og landbrugsfungicider indeholdende disse og fremgangsmaade til behandling af planter eller froe, som har en svampeinfektion |
GB8313235D0 (en) * | 1983-05-13 | 1983-06-22 | Pfizer Ltd | Antifungal agents |
DE3325313A1 (de) * | 1983-07-13 | 1985-01-31 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Fungizide mittel, deren herstellung und verwendung |
US4483863A (en) * | 1984-01-20 | 1984-11-20 | Pfizer Inc. | Triazole antifungal agents |
IE58738B1 (en) * | 1984-09-05 | 1993-11-03 | Ici Plc | Antifungal azole compounds |
DE3440117A1 (de) * | 1984-11-02 | 1986-05-15 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Substituierte azolylcyclopropyl-azolylmethyl-carbinol-derivate |
GB8506619D0 (en) * | 1985-03-14 | 1985-04-17 | Pfizer Ltd | Triazole antifungal agents |
JPS6360975A (ja) * | 1986-06-23 | 1988-03-17 | ザ・デュポン・メルク・ファーマシュウティカル・カンパニー | 抗真菌性カルビノ−ル類 |
DE3813841A1 (de) * | 1987-06-03 | 1988-12-15 | Bayer Ag | Heterocyclische hydroxyethylazole |
GB8716651D0 (en) * | 1987-07-15 | 1987-08-19 | Ici Plc | 2-propanol derivatives |
HUT53889A (en) * | 1988-03-04 | 1990-12-28 | Sankyo Co. Ltd.,Jp | Fungicides comprising triazole derivatives as active ingredient and process for producing the active ingredient |
-
1988
- 1988-08-13 GB GB888819308A patent/GB8819308D0/en active Pending
-
1989
- 1989-07-18 IN IN634DE1989 patent/IN175438B/en unknown
- 1989-07-24 AU AU38930/89A patent/AU602638B2/en not_active Expired
- 1989-07-31 PE PE1989157445A patent/PE1591A1/es unknown
- 1989-08-03 EP EP89307920A patent/EP0357241B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-08-03 DE DE68913105T patent/DE68913105T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1989-08-03 ES ES89307920T patent/ES2062009T4/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-08-07 IL IL9123189A patent/IL91231A/en active Protection Beyond IP Right Term
- 1989-08-08 MA MA21863A patent/MA21610A1/fr unknown
- 1989-08-10 IS IS3499A patent/IS1586B/is unknown
- 1989-08-10 MY MYPI89001091A patent/MY105092A/en unknown
- 1989-08-10 SK SK4761-89A patent/SK280775B6/sk unknown
- 1989-08-10 CZ CS894761A patent/CZ284318B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1989-08-10 AP APAP/P/1989/000135A patent/AP104A/en active
- 1989-08-11 RU SU894614663A patent/RU1836366C/ru active
- 1989-08-11 AR AR89314635A patent/AR246963A1/es active
- 1989-08-11 FI FI893809A patent/FI96859C/fi active IP Right Grant
- 1989-08-11 ZA ZA896151A patent/ZA896151B/xx unknown
- 1989-08-11 BG BG89519A patent/BG60865B1/bg unknown
- 1989-08-11 PT PT91440A patent/PT91440B/pt not_active IP Right Cessation
- 1989-08-11 IE IE258289A patent/IE61412B1/en not_active IP Right Cessation
- 1989-08-11 NO NO893248A patent/NO174101C/no not_active IP Right Cessation
- 1989-08-11 CA CA000608083A patent/CA1341325C/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-08-11 NZ NZ230283A patent/NZ230283A/xx unknown
- 1989-08-11 US US07/392,686 patent/US5116844A/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-08-11 HU HU894151A patent/HU205348B/hu unknown
- 1989-08-11 MX MX1716989A patent/MX17169A/es unknown
- 1989-08-11 RO RO141245A patent/RO108453B1/ro unknown
- 1989-08-11 YU YU158789A patent/YU47093B/sh unknown
- 1989-08-11 JP JP1209513A patent/JPH0786100B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1989-08-11 PL PL28102089A patent/PL162953B1/pl unknown
- 1989-08-11 PL PL89297228A patent/PL163756B1/pl unknown
- 1989-08-11 OA OA59624A patent/OA09126A/xx unknown
- 1989-08-11 DK DK198903945A patent/DK172471B1/da not_active IP Right Cessation
- 1989-08-12 CN CN89106679A patent/CN1029231C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1989-08-12 KR KR1019890011503A patent/KR930002729B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1989-08-14 DD DD89331760A patent/DD284010A5/de not_active IP Right Cessation
-
1992
- 1992-03-05 RU SU925010979A patent/RU2095358C1/ru active
-
1993
- 1993-03-04 US US08/026,671 patent/US5364938A/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-11-15 LV LVP-93-1223A patent/LV10714B/lv unknown
-
1994
- 1994-12-12 JP JP6307468A patent/JP2713394B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1995
- 1995-06-26 HU HU95P/P00436P patent/HU211511A9/hu unknown
-
1997
- 1997-09-05 CY CY196897A patent/CY1968A/xx unknown
- 1997-09-26 HK HK97101863A patent/HK1000320A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RO108453B1 (ro) | Derivati de 1h-1,2,4 triazol, procedee si intermediari pentru prepararea acestora | |
US5567817A (en) | Triazole antifungal agents | |
US5278175A (en) | Triazole antifungal agents | |
CZ415597A3 (cs) | Triazolové sloučeniny, způsoby a meziprodukty pro jejich výrobu a farmaceutické prostředky na jejich bázi a jejich použití | |
JPH1045750A (ja) | アゾール化合物、その製造方法及び用途 | |
JP3415865B2 (ja) | 光学活性アゾール化合物およびその用途 | |
EP0115400B1 (en) | Triazole antifungal agents | |
US4539325A (en) | 1-(2-Aryl-2-halo-1-ethenyl)-1H-azoles, and anticonvulsant use thereof | |
US4737508A (en) | 1-aryl-1-(1H-azol-1-ylalkyl)-1,3-dihydroisobenzofurans, related derivatives and pharmaceutical compositions thereof useful as antifungals | |
JPH10158167A (ja) | トリアゾール誘導体を含有する医薬 | |
US5206364A (en) | Triazole antifungal agents | |
JP2902345B2 (ja) | トリアゾール抗真菌剤 | |
US4877801A (en) | 1-Aryl-1-(1H-azol-1-ylalkyl)-1,3-dihydroisobenzofurans, related derivatives and pharmaceutical compositions thereof useful as antifungals | |
IL106262A (en) | Intermediates to triazole antifungal agents |