PL163756B1 - Sposób wytwarzania nowych pochodnych triazolu PL PL PL - Google Patents

Sposób wytwarzania nowych pochodnych triazolu PL PL PL

Info

Publication number
PL163756B1
PL163756B1 PL89297228A PL29722889A PL163756B1 PL 163756 B1 PL163756 B1 PL 163756B1 PL 89297228 A PL89297228 A PL 89297228A PL 29722889 A PL29722889 A PL 29722889A PL 163756 B1 PL163756 B1 PL 163756B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
formula
compound
triazole
het
pyridinyl
Prior art date
Application number
PL89297228A
Other languages
English (en)
Inventor
Roger P Dickinson
Kenneth Richardson
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=10642109&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PL163756(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of PL163756B1 publication Critical patent/PL163756B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
    • C07D213/46—Oxygen atoms
    • C07D213/50—Ketonic radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/26—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/12—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)

Abstract

1 . Sposób wytwarzania nowych pochodnych tria zolu o wzorze 1 i ich dopuszczalnych farmakologicznie soli, w którym to wzorze 1 R oznacza grupe fenylowa ewentualnie podstaw iona 1 do 3 podstawników , z któ- rych kazdy wybrany jest niezaleznie z atom u chlorowca 1 grupy C F 3 , R1 oznacza grupe C 1- C 4alkilowa, R 2 oznacza atom w odoru lub grupe C 1-C4 alkilowa, a „H et1“, który z sasiednim atom em wegla jest polaczony przez atom wegla w pierscieniu, oznacza grupe pirydynylowa, piry dazynylowa, pirymidynylowa, pirazynylowa lub triazy- nylowa, przy czym „H et1“ jest ewentualnie podstawiony g rupa C 1- C 4alkilowa, C 1- C 4alkoksylowa, atom em chlo- rowca, grupa C F 3 , grupa cyjanowa lub nitrowa, zna- mienny tym, ze zwiazek o wzorze 4 lub zwiazek o wzorze 6. w których to wzorach R 1, R2 i „H et1“ maja wyzej podane znaczenie, przy czym jezeli reakcji poddaje sie oksiran o wzorze 4, to „H et1" oznacza jedynie podsta- wiona grupe pirydynylowa, p irydazynylowa, pirym idy- nylowa, pirazynylowa lub triazynylowa, a Y oznacza grupe odszczepialna, poddaje sie reakcji z zasadowa sola 1H - 1,2,4-triazolu lub z 1H - 1,2,4-triazolem w obecnosci zasady, a nastepnie dokonuje sie konwersji zwiazku o wzorze 1 w dopuszczalna farmakologicznie sól Wzór 1 PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych triazolu wykazujących aktywność przeciwgrzybową i użytecznych w leczeniu zakażeń grzybowych u zwierząt i ludzi.
Pochodne triazolu wytwarzane sposobem według wynalazku określone są wzorem 1 i mogą mieć postać dopuszczalnych farmakologicznie soli, w którym to wzorze 1 R oznacza grupę fenylową ewentualnie podstawioną 1 do 3 podstawników, z których każdy wybrany jest niezależnie z atomu chlorowca i grupy CF3, R1 oznacza grupę C1-C 4alkilową, R2 oznacza atom wodoru lub grupę C1-C 4alkiiową, a „He[1“, który z sąsiednim atomem węgla jest połączony przez atom węgla w pierścieniu, oznacza grupę pirydynylową, pirydazynylową, pirymidynylową, pirazynylową lub
163 756 triazynylową, przy czym „Het1“ może być ewentualnie podstawiony grupą Ci-C4alkilową, Ci-C4alkoksylową, atomem chlorowca, grupąCF3, grupą cyjanową, nitrową lub aminową, grupą -NH(C1-C4alkanokarbonylową) lub grupą -NHCO2(Ci-C4alkilową).
Wytwarza się związek o wzorze 1 i ich dopuszczalne farmakologicznie sole, w którym to wzorze „Het“ oznacza grupę 2- i 4-pirydynylową, pirydazynylową, 2- i 4-pirymidynylową, pirazynylową i triazynylową, przy czym „Hel** może być ewentualnie podstawiony grupą Ci-C4alkilową lub Ci-C4alkoksylową, atomem chlorowca, grupą CF3, cyjanową, nitrową, aminową, grupą -NH(Ci-C4alkanokarbonylową) lub -NHCO^Ci-C^lkilową), a R, Ri i R2 mają wyżej podane znaczenie.
Ponadto wytwarza się związki o wzorze i, w którym „Het“ oznacza grupę pirydynylową, pirydazynylową, pirymidynylową, pirazynylową lub triazynylową, przy czym grupa ta może być ewentualnie podstawiona grupą Ci-C 4alkilowąlub Ci-C 4alkoksylową, atomem chlorowca, grupą CF3, grupą nitrową, aminową lub grupą -NH(Ci-C4alkanokarbonylową).
Jeżeli „Heti“ jest podstawiony, to korzystnie ma i lub 2 podstawniki, najkorzystniej i podstawnik. Chlorowcem może być atom fluoru, chloru, bromu lub jodu. Grupy alkilowe i alkoksylowe C3 i C4 oraz grupy alkanokarbonylowe C4 mogą mieć łańcuch prosty lub rozgałęziony.
Jeżeli R oznacza podstawioną grupę fenylową, to może to być na przykład grupa 2fluorofenylowa, 2-chlorofenylowa, 2-bromofenylowa, 2-jodofenylowa, 2-trifluorometyiofenylowa, 2,4-dichlorofenylowa, 2,4-difluorofenylowa, 2-chloro-4-fluorofenylowa, 2-fluoro-4chlorofenylowa, 2,5-difluorofenylowa, 2,4,6-trifluorofenylowa i 4-bromo-2,5-difluorofenylowa. Korzystnie R oznacza grupę fenylową podstawioną i do 3 atomów chlorowca, korzystnie fluoru lub chloru. Najkorzystniej R oznacza grupę fenylową podstawioną i lub 2 atomami chlorowca, korzystnie fluoru lub chloru. Jeszcze korzystniej R oznacza grupę 2,4-difluorofenylową, 2,4dichlorofenylową, 2-fluorofenylową lub 2-chlorofenylową. Najkorzystniej R oznacza grupę
2,4-difluorofenylową.
Korzystnie R i oznacza grupę metylową, a R2 oznacza atom wodoru lub grupę metylową. Najkorzystniej Ri oznacza grupę metylową, a R2 oznacza atom wodoru.
Korzystnie „Hel1* wybrany jest spośród takich grup jak pirydynową, pirydazynylowa, pirymidynylowa, pirazynylowa i triazynylowa, z których każda może być ewentualnie podstawiona i lub 2 podstawnikami, przy czym każdy z tych podstawników jest wybrany niezależnie spośród grupy Ci-C 4alkilowej lub Ci-C4alkoksylowej, atomu chlorowca, grupy CF3, grupy cyjanowej, nitrowej, aminowej, grupy -NH(Ci-C4alkanokarbonylowej) i -NH(Ci-C4alkilowej).
Korzystniej „Heti“ jest wybrany z grupy pirydynylowej, pirydazynylowej, pirymidynylowej i pirazynylowej, z których każda może być ewentualnie podstawiona i lub 2 podstawnikami wybranymi niezależenie spośród grupy Ci-C 4alkilowej lub Ci-C 4alkoksylowej, atomu chlorowca, grupy CF3, cyjanowej, aminowej, grupy -NH(Ci-C4alkanokarbonylowej) i -NHCO2(Ci-C4alkilowej).
Jeszcze korzystniej „Hel oznacza grupę pirydylową, pirydazynylową, pirymidynylową lub pirazynylową, z których każda może być ewentualnie podstawiona grupą cyjanową, aminową lub grupą -NHCO2(Ci-C4alkilową).
Korzystnymi grupami pirydynylową i pirymidynylową są grupy 2- i 4-pirydynylowa i 2- i 4-pirymidy nylowa, przy czym każda z nich może być ewentualnie podstawiona w określony wyżej sposób.
Bardziej korzystnie „Heti“ oznacza grupę pirydynylową (korzystnie 2- i 4-pirydynylową), pirydazynylową, 2- i 4-pirymidynylową i pirazynylową, z których każda może być podstawiona grupą cyjanową, aminową lub grupą -NHCO 2(C2-C4alkilową).
Najkorzystniej „Heti“ oznacza grupę 2-pirydynylową, 4-pirydynylową lub 4-pirymidynylową.
Dopuszczalnymi farmakologicznie solami związków o wzorze i są kwasowe sole addycyjne tworzone z kwasów, które dają nietoksyczne sole, takie jak sól chlorowodorowa, bromowodorowa, jodowodorowa, siarczanowa lub wodorosiarczanowa, fosforanowa lub wodorofosforanowa, octanowa, maleimanowa, fumaranowa, mleczanowa, winianowa, cytrynianowa, glukonianowa, benzoesanowa, metanosulfonianowa, benzenosulfonianowa i p-toluenosulfonianowa.
163 756
Szczególnie korzystnymi, pojedynczymi związkami są: 2-(2,4-difluorofenyIo)-3-(pirydynylo-2)- 1-(1H-1,2,4-t riazol-1 -ilo)butanol-2, 2-(2,4-difIuorofenylo)-3-(pirydynylo-4)- 1-(1H-1,2,4-t riazol-1 -ilo)butanol-2 i 2-(2,4-difluorofenylo)-3-(pirymidynylo-4)- 1-(1H-1,2,4-1 riazol-1 -iIo)butanol-2, jak również ich dopuszczalne farmakologicznie sole.
Sposób według wynalazku wytwarzania związków o wzorze 1 polega na następujących reakcjach:
(1) Związki o wzorze la, w którym R, R1 i R2 mają znaczenie podane w odniesieniu do wzoru 1, a ,,Het1“ oznacza grupę pirydynylową, pirydazynylową, pirymidynylową, pirazynylową lub triazynylową, która ewentualnie może być podstawiona grupą C1-C4alkilową, C1-C4alkoksylową, atomem chlorowca, grupą CF3, cyjanową lub nitrową, mogą być wytwarzane w sposób przedstawiony na schemacie 1. We wzorach 4, 6 i la występujących w schemacie 1 R, R\ R2 i „Het1“ mają znaczenie podane przy omawianiu wzoru la, a Y oznacza grupę odszczepialną, np. atom chloru lub bromu albo grupę C1-C 4alkanosulfonyloksylową, taką jak grupa metanosulfonyloksylowa. Przykładami odpowiednich soli zasadowych 1H-1, 2,4-triazolu o wzorze 3 są sole metalu alkalicznego, korzystnie sodu, i sól tetraalkiloamoniowa, korzystnie tetra-n-butyloamoniowa (patrz opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 259505).
Reakcję prowadzi się korzystnie z użyciem epoksydu o wzorze 4 jako związku wyjściowego. Jeżeli stosuje się w tym procesie związek o wzorze 6, to jest prawdopodobne, że mechanizm reakcji narzuca aby, co najmniej w części tworzył się taki epoksyd o wzorze 4 in situ w warunkach reakcji. Dlatego też, pod tym względem, taki sposób jest podobny do sposobu, w którym jako związek wyjściowy stosuje się epoksyd o wzorze 4.
Jeżeli stosuje się zasadową sól 1H-1,2,4-triazolu, to reakcję prowadzi się zwykle w temperaturze od pokojowej do 100°C, korzystnie około 60°C, jeżeli stosuje się sodową sól 1H-1,2,4-triazolu, a korzystnie temperaturę pokojową, jeżeli używa się odpowiednią sól tetra-n-butyloamoniową, w odpowiednim rozpuszczalniku organicznym, np. N,N-dimetyloformamidzie lub tetrahydrofuranie.
Alternatywnie, reakcja może być prowadzona z użyciem 1H-1,2,4-triazolu w obecności dodatku zasady, np. Na 2CO 3 lub K2CO 3, korzystnie w temperaturze 50-100°C, w odpowiednim rozpuszczalniku organicznym, np. N,N-dimetyloformamidzie lub metanolu.
Związki wyjściowe o wzorach 4 i 6 można wytwarzać znanymi sposobami, np. takimi jak opisane w części przykładów, a zestawionymi w schematach 2 i 3. We wzorach 2,5, 6 i 4 R, R\ R2 i „Het1“ mają znaczenie podane przy omawianiu wzoru la, a Y oznacza grupę odszczepialną, korzystnie atom chloru lub bromu. Związki wyjściowe o wzorze 2 są znane albo mogą być wytwarzane znanymi metodami (patrz przykłady).
Zgodnie z typowym sposobem postępowania, związek o wzorze 2 odprotonowuje się przez dodanie w przybliżeniu 1 równoważnika odpowiedniej, mocnej zasady, np. diizopropyloamidku litu, i poddanie otrzymanego pośredniego związku metaloorganicznego reakcji in situ ze związkiem o wzorze 5. Reakcję prowadzi się zwykle w temperaturze od -80°C do -50°C, korzystnie w temperaturze około -70°C, w odpowiednim rozpuszczalniku organicznym, np. tetrahydrofuranie lub eterze etylowym, i w obojętnej atmosferze, np. azotu lub argonu. Pośredni związek o wzorze 6 nie musi być wyodrębniony, a zwykle jest cyklizowany in situ po okresie mieszania w podwyższonej temperaturze, np. w temperaturze pokojowej, do oksiranu o wzorze 4.
Związki o wzorze 6, w którym Y oznacza atom chloru lub bromu, mogą być również otrzymywane przez reakcję epoksydu o wzorze 4 z odpowiednim chlorowcowodorem, w warunkach bezwodnych.
Związki o wzorze 4 lub 4a wytwarza się ponadto według schematu 3. We wzorach 7,8,9,10,41 4a R, R1, r2 i „Het1“ mają takie samo znaczenie, jak podane w odniesieniu do wzoru la, a X oznacza odpowiednią grupę odszczepialną, np. atom chloiu, bromu lub jodu albo grupę metanosulfonyloksylową.
Zgodnie z typowym sposobem postępowania związki o wzorze 8, 9 i 10 wytwarza się bezpośrednio z estru o wzorze 7 przez reakcję z pośrednim związkiem metaloorganicznym, takim jaki jest potrzebny w poszczególnych przypadkach, przez odprotonowanie związku o wzorze Hcf-CH 3 lub Het1- CHR1R2 (związek o wzorze 2), w których to wzorach Het\ R11 R2 mają znaczenie podane w
163 756 odniesieniu do wzoru 1a, w przybliżeniu z 1 równoważnikiem odpowiedniej, mocnej zasady, np. diizopropyloamidkiem litu. Reakcję prowadzi się zwykle w temperaturze od -80°C do -30°C, korzystnie w temperaturze około -70°C, w odpowiednim rozpuszczalniku organiczonym, np. tetrahydrofuranie lub eterze etylowym, i w atmosferze obojętnej, np. azotu lub argonu.
Chociaż nie pokazano tego na schemacie 3, związki o wzorze 8 lub 9, w których to wzorach „Het1“ oznacza grupę 3-pirydynylową lub 5-pirymidynylową, a R i R1 mają znaczenie podane w odniesieniu do wzoru la, można również dogodnie wytwarzać z estru o wzorze 7 przez reakcję z pochodną metaloorganiczną otrzymaną przez odprotonowanie związku o wzorze 11, w którym R1 oznacza grupę C1-C 4alkilową, prowadzone in situ z zastosowaniem podobnej metodologii, jak opisana w poprzednim paragrafie. Pośredni β-ketoester otrzymany po obróbce poddaje się następnej hydrolizie/dekarboksylacji przez działanie odpowiednim, mocnym kwasem mineralnym, np. stężonym kwasem chlorowcowodorowym, korzystnie w warunkach wrzenia pod chłodnicą zwrotną, przy czym, odpowiednio, otrzymuje się związek o wzorze 8 lub 9.
Alternatywnie, związki o wzorze 9 i 10 można wytwarzać odpowiednio przez reakcję związku o wzorze 8 lub 9 w przybliżeniu z 1 równoważnikiem odpowiedniej zasady, np. wodorku sodu, a następnie przez alkilowanie otrzymanego karboanionu in situ z odpowiednim środkiem alkilującym. Reakcję prowadzi się zwykle w temperaturze od 0°C do temperatury pokojowej, a odpowiednim rozpuszczalniku organicznym, np. N,N-dimetyloformamidzie.
Korzystnie alkilowanie związku o wzorze 8 lub 9 prowadzi się w warunkach przenoszenia fazy, np. stosując Na 0 H/[CH 3/CH 2/3]4N+_HS O4/H 20/CHCl 3//C1-C4alil/X, w którym to wzorze X oznacza korzystnie atom jodu, w temperaturze od 0°C do temperatury pokojowej, zwykle w temperaturze pokojowej.
Epoksydowanie ketonów o wzorze 9 lub 10 przeprowadza się stosując znane metody, np. stosując metylid dimetyloksosulfoniowy /patrz np. J. A. C.3 (1985), 87, 1353/ lub chlorometylolit /patrz np. Tet. Lett. (1986), 795/.
(2) Pewne związki o wzorze 1 mogą być wytwarzane z innych związków o wzorze 1 przez „przekształcenie grupy funkcyjnej w następujący sposób:
(a) grupa cyjanowa w podstawniku „Het1 może być przekształcona w grupę -NHCO2(Ci-C2alkilową) według następującego, etapowego postępowania:
(1) Związek cyjanowy traktuje się początkowo C1-C4alkanolem, np. metanolem, w warunkach kwasowych, a zwykle w warunkach wrzenia pod chłodnicą zwrotną, w celu przekształcenia grupy cyjanowej w grupę -CO2(C1-C4alkilową).
Alternatywnie, hydroliza cyjanozwiązku w znanych warunkach kwaśnych lub zasadowych daje odpowiedni kwas karboksylowy, który można następnie zestryfikować C1-C 4alkanolem w warunkach kwaśnych.
(2) Grupę estrową przeprowadza się w grupę CONHNH 2 przez traktowanie estru hydrazyną, korzystnie wodzianem hydrazyny, w odpowiednim rozpuszczalniku organicznym, np. C1-C 4alkanolu, takim jak izopropanol, w temperaturze od pokojowej do, korzystnie, temperatury wrzenia pod chłodnicą zwrotną.
(3) W końcu grupę —CONHNH2 przykształca się w grupę -NHCO2(C1-C4alkilową) w warunkach reakcji przegrupowania Curtiusa, czyli przez traktowanie hydrazydu kwasu karboksylowego kwasem azotowym, korzystnie w temperaturze około 0°C, następnie przez obróbkę pośredniego azydku i traktowanie tego azydku C1-C 4alkanolem, korzystnie w warunkach wrzenia pod chłodnicą zwrotną.
(b) Podstawnik -NHCO2(C1-C4alkilowy) w grupie „Het1 może być przekształcony w podstawnik aminowy przez hydrolizę w warunkach alkalicznych, np. z użyciem wodnego roztworu wodorotlenku sodu lub potasu w C1-C4alkanolu, np. etanolu lub izopropanolu, w warunkach wrzenia pod chłodnicą zwrotną.
(c) Podstawnik nitrowy w grupie „Het1 może być zredukowany do grupy aminowej znanymi sposobami. Korzystnie redukcję prowadzi się przez uwodornienie katalityczne z użyciem odpowiedniego katalizatora, np. pallad/węgiel, w odpowiednim rozpuszczalniku organicznym, np. etanolem. Redukcję można również prowadzić stosując chlorek cynawy w temperaturze sięgającej korzystnie temperatury wrzenia pod chłodnicą zwrotną, w odpowiednim rozpuszczalniku organicznym np. etanolu.
163 756 (d) Podstawnik aminowy w grupie „Het1“ może być przekształcony w podstawnik o wzorze -NH(C2-C4alkanokarbonylowy) przez acylowanie albo halogenkiem C2-C4alkano-karbonylu albo bezwodnikiem kwasowym o wzorze (C2-C-alkanokarbonyl)2O. Jeżeli stosuje się halogenek alkanokarbonylowy,. to reakcję prowadzi się zwykle w temperaturze od 0°C do temperatury pokojowej w odpowiednim rozpuszczalniku organicznym np. chlorku metylenu, i w obecności odpowiedniego akceptora kwasu, np. trietyloaminy lub pirydyny. Reakcja może być również prowadzona z użyciem pirydyny, zarówno jako rozpuszczalnika, jak i jako akceptora kwasu. Jeżeli stosuje się bezwodnik kwasu, to reakcję prowadzi się zwykle w temperaturze sięgającej temperatury wrzenia pod chłodnicą zwrotną, korzystnie w temperaturze 100°C, w odpowiednim, kompatybilnym rozpuszczalniku organicznym, np. kwasie C2-C4alkanokarbonylowym.
(e) Podstawnik aminowy grupy „Heti“ może być przekształcony w podstawnik o wzorze -NHCHO znanymi metodami, np. przez formylowanie bezwodnikiem octowo-mrówkowym.
(f) Podstawnik aminowy grupy „Heti“ może być przekształcony w podstawnik chlorowcowy na początku przez reakcję z azotynem sodu w odpowiednim, kompatybilnym, wodnym roztworze kwasu mineralnego, np. w kwasie chlorowodorowym lub w kwasie siarkowym, korzystnie w temperaturze około 0°C, która prowadzi do otrzymania pośredniej soli diazoniowej. Sól tę traktuje się następnie:
(1) Chlorkiem lub bromkiem miedziawym, w zależności od potrzeby, wprowadzającym podstawnik chlorowy lub bromowy do grupy „He?.
(2) jodkiem potasowym, który wprowadza do grupy „Heti“ atom jodu, albo (3) kwasem czterofluoroborowym, wywołującym wytrącenie czterofluoroboranu diazoniowego, który można odsączyć, wysuszyć i poddać rozkładowi termicznemu w celu wprowadzenia podstawnika fluorowego do grupy „He?.
Wszystkie powyższe reakcje są znane, a odpowiednie reagenty i warunki reakcji, w których się je realizuje, jak również sposoby postępowania przy wyodrębnianiu wytwarzanych produktów są znane fachowcom, jak również są zgodne z precedensami literaturowymi i zilustrowane w przykładach.
Jeżeli we wzorze 1 Ri jest identyczny z R2, związki o wzorze 1 zawierają co najmniej jedno centrum chiralności i dlatego istnieją w postaci pary enancjomerów. Jeżeli R1 i R2 są różne, to związki o wzorze 1 zawierają co najmniej dwa centra chiralności, oznaczone na rysunku wzoru 1 gwiazdkami, a więc związki te istnieją w postaci co najmniej dwóch par diastereoizomerycznych enancjomerów.
Sposobem według wynalazku wytwarza się zarówno pojedyncze izomery przestrzenne związków o wzorze 1 jak i ich mieszaniny. Rozdziału tych izomerów można dokonać znanymi sposobami, np. przez frakcjonowaną krystalizację, chromatografię lub wysokosprawną chromatografię cieczową (H. P. L. C.) mieszaniny stereoizomerycznej związku, jego soli lub pochodnej. Najkorzystniej poszczególne diastereoizomery lub rozdzielone pary diastereoizomeryczne enancjomerów związków o wzorze 1 zawierających dwa centra chiralności wytwarza się z rozdzielonych związków pośrednich, co zilustrowano w przykładach.
Korzystne związki o wzorze 1, gdy R2 oznacza atom wodoru, mają konfigurację (2R, 3S), którą przedstawia wzór 1b. Szczególnie korzystnymi, pojedynczymi diastereoizomerami są:
(2R, 3S)-2-(2,4--^ii^uorofenylo)-3--pirydynylo-2)-1-(iH-i ,2.4-triazoliio-l)biitanol-2, (2R, 3S)-2-(2,4-difluorofenylo)-3-(jpirydynylo-4)-1-(1H-1,2,4-triazoIilo-l)butanol-2 i (2R, 3S)-2-(2,4-diifuorofenylo)-3--pirymidynylo-4)- 1-(1H-1,2,4-triazoliio-1 )butanol-2 i ich dopuszczalne farmakologicznie sole.
Dopuszczalne farmakologicznie kwasowe sole addycyjne wytwarza się łatwo przez mieszanie roztworów zawierających równoważnikowe ilości wolnej zasady i odpowiedniego kwasu. Sól wytrąca się zwykle z roztworu i oddziela się przez odsączenie lub odzyskuje się ją przez odparowanie rozpuszczalnika.
Związki o wzorze 1 i ich sole są substancjami przeciwgrzybowymi użytecznymi w leczeniu i profilaktyce zakażeń grzybowych u zwierząt i ludzi. Na przykład są one użyteczne w leczeniu miejscowych zakażeń grzybowych u ludzi wywołanych, między innymi organizmami, takimi gatunkami jak Candida, Trichophyton. Ricrosporum lub Epidermophyton, albo zakażeniami
163 756 śluzówkowymi wywołanymi przez Candida albicans (np. pleśniawka jamy ustnej lub drożdżyca pochwy). Można je również stosować do leczenia ogólnoustrojowych zakażeń grzybowych), na przykład spowodowanych przez Candida albicans, Cryptococcus neoformans, Aspergillus flavus, Aspergillus fumigatus, Coccidisides, Paracoccidicides, Mistoplasma lub Plastomyces.
Związki wytwarzane sposobem według wynalazku są nieoczekiwanie wysoce aktywne przeciw ważnemu klinicznie grzybowi Aspergillus sp.
Oceny aktywności przeciwgrzybowej in vitro związków wytwarzanych sposobem według wynalazku można dokonać przez oznaczenie minimalnego stężenia hamującego (m. i. c.), które jest stężeniem badanych związków, w odpowiednim środowisku, przy którym przestaje rosnąć badany drobnoustrój. W praktyce serie płytek z agarem, z których każda ma w określonym stężeniu dodany badany związek, inokuluje się standardową hodowlą, na przykład Candida albicans i każdą z takich płytek inkubuje się przez 18 godzin, w temperaturze 37°C. Płytki bada się następnie pod kątem wzrostu lub braku wzrostu grzyba i notuje się odpowiednią wartość m. i. c. Innymi drobnoustrojami, które zbadano w ten sposób, są Aspergillus fumigatus, Trichophyton spp, Microsporum spp, Epidermophyton floccosum, Coccidioides immitis i Torulopsis glabrata.
Oceny związków in vitro można dokonać w seriach poziomów dawkowania przez wstrzykiwanie dociemieniowe lub dożylne, albo przez podawanie doustne myszom, które zakażono, na przykład szczepem Candida albicans lub Aspergillus fumigatus. Aktywność ocenia się na podstawie przeżycia traktowanej grupy myszy po padnięciu tych, które nie otrzymywały leku. Zapisuje się poziom dawkowania, przy którym związek zapewnia 50% ochronę przed skutkiem letalnym zakażenia (PP50).
Do leczenia ludzi stosuje się przeciwgrzybowe związki o wzorze 1 i ich sole albo same, albo częściej w mieszaninie z nośnikiem farmaceutycznym wybranym pod kątem zamierzonej drogi podawania i standardowej praktyki farmaceutycznej. Na przykład można je podawać doustnie w postaci tabletki zawierającej taki rozczynniki jak skrobia lub laktoza, albo w kapsułkach lub owulkach, albo same, albo też z domieszką rozczynników, w postaci eliksirów lub zawiesin zawierających środki zapachowe lub barwiące. Można je podawać pozajelitowo, na przykład dożylnie, domięśniowo lub podskórnie. Do podawania drogą pozajelitową najlepiej stosuje się je w postaci jałowych roztworów wodnych, które mogą zawierać inne substancje, na przykład dość soli lub glukozy, aby uczynić roztwór izotonicznym z krwią.
Przy doustnym i pozajelitowym podawaniu ludziom stosuje się dzienne dawki związków o wzorze 1 i ich soli zawarte w zakresie od 0,01 do 20 mg/kg (w dawce pojedynczej lub podzielonej). Tak więc tabletki lub kapsułki tych związków będą zawierały 5 mg - 0,5 g związku czynnego i będą podawane, w zależności od potrzeby, raz lub kilka razy dziennie. W każdym przypadku lekarz określi aktualną dawkę, która będzie najbardziej odpowiednia dla konkretnego pacjenta, zależnie od wieku, ciężaru ciała i reakcji pacjenta. Podane wyżej dawki są przykładowe dla przeciętnego przypadku. Oczywiście mogą być indywidualne okoliczności, w których wybiera się dawki wyższe lub niższe.
Przeciwgrzybowe związki o wzorze 1 mogą być ewentualnie podawane w postaci czopków lub pesarium, bądź też można je stosować miejscowo w postaci płynów, roztworów, kremów, maści lub pudrów. Przykładowo, można je dodawać do kremu złożonego z wodnej emulsji glikoli pilietylenowych lub ciekłej parafiny, albo można je dodawać, w stężeniu od 1 do 100%, do maści z białego wosku lub białej, miękkiej parafiny razem z takimi środkami stabilizującymi i zabezpieczającymi, jakie mogą być potrzebne.
Zauważono również, że związki o wzorze 1, w którym R1 1 R2 oznaczają atomy wodoru, a R i „He©' mają znaczenie podane przy omawianiu wzoru 1, mają aktywność przeciwgrzybową wobec zwierząt, a szczególnie są aktywne przeciwko grzybowi Aspergillus sp. Następujące przykłady ilustrują sposób według wynalazku.
Pr zykład I. 2-(2,4-Difluorofenylc)-3-(pirydynylc-2)-1-(lH-1,2,4-triazclilo-1)butancl (schemat 4).
(1) 2~(2,4-DlΠuorcfenylo)-2-[ 1-(pirydynylc-2)etylc]-cksiran.
Do mieszanego roztworu dilzcprcpylcaminy (3,18 g) w suchym tetrahydrofuranie (50 ml), w temperaturze -70°C, w atmosferze suchego azotu, dodano n-butylolit (19,7 ml, 1,6 M roztwór w heksanie). Roztwór mieszano 0,17 godziny w temperaturze -70°C, 0,17 godziny w temperaturze 0°C, a następnie ponownie ochłodzono do temperatury -70°C. 2-Etylopirydynę (3,37g)
163756 9 dodano w ciągu 0,08 godziny, otrzymany czerwony roztwór mieszano 0,33 godziny w temperaturze -70°C, a następnie dodano przez wkraplacz do mieszanego roztworu 2-chIoro-2',4'-difIuoroacetofenonu (5,00 g) w suchym tetrahydrofuranie (50 ml), w temperaturze -70°C. Roztwór mieszano 3 godziny w temperaturze -70°C, a następnie 18 godzin w temperaturze pokojowej. Dodano wodę (4 ml) i roztwór odparowano. Otrzymany olej podzielono pomiędzy wodę (80 ml) i dichlorometan (100 ml). Warstwę organiczną oddzielono, przemyto wodą (80 ml), a następnie ekstrahowano 2N kwasu solnego (2X80 ml). Połączone wyciągi kwaśne zalkalizowano do pH 12 2N roztworem wodorotlenku sodu i ekstrahowano dichlorometanem (3 X 75ml). Połączone warstwy organiczne suszono (Na2SO4), odparowano a pozostałość chromatografowano na żelu krzemionkowym. Eluowano octanem etylu, po połączeniu i odparowaniu odpowiednich frakcji otrzymano tytułowy związek (2,25 g) jako żółty olej, który stosowano bezpośrednio w następnym etapie.
(2) 2-(2,4-DifIuorofenylo)-3-(pirydynylo-2)-1-( 1 Η-1,2,4-triazolilo-1 )butanol-2.
Mieszaninę produktu z części (1) (2,20g) i soli sodowej lH-l,2,4-triazolu (1,53g) w N,Ndimetylofomamidzie (15 ml) ogrzewano do temperatury 80°C i mieszano 18 godzin, a następnie odparowano. Dodano wodę (50 ml) i mieszaninę ekstrahowano octanem etylu (3 X 50 ml). Połączone wyciągi suszono (Na2SO4), odparowano, a pozostałość chromatografowano na żelu krzemionkowym. Eluowano octanem etylu, po połączeniu i odparowaniu odpowiednich frakcji otrzymano związek tytułowy, parę diastereoizomcryczną A (0,93 g), temperatura topnienia 146-148°C (z eteru).
Analiza %:
Znaleziono: C 61,69, H 4,73, N 16,88
Obliczono dla C17H16F2N4O: C 61,89, H 4,88, N 16,96.
Dalsze eluowanie octanem etylu dało, po połączeniu i odparowaniu odpowiednich frakcji, tytułowy związek, parę diastereoizomeryczną B (0,63 g), temperatura topnienia 151-152°C (z eteru).
Analiza %:
Znaleziono: C 61,68, H 4,79, N 17,01
Obliczono dla Ci7Hi6F2N4O: C 61,81, H 4,88, N 16,96.
Przykład II. 2-(2,4-Difluorofenylo)-3-(piiydynylo-4)-1 -(1 Η-1,2,4-tnazolilo-J )bu tanol-2 (schemat 5).
(1) 2-(2,4-Difluorofenylo)-2-[l-(pirydynylo-4)-etylo]-oksiran.
Diizopropyloamidek litu otrzymano przez dodanie n-butylolitu (19,7ml, 1,6M roztwór w heksanie) do roztworu dnzopropyloaminy (3,18 g) w suchym tetrahydrofuranie (50 ml) i otrzymany roztwór traktowano kolejno 4-etylopirydyną (3,37 g) i roztworem 2-chloro-2',4'-difluoroacetofenon (5,00g) w suchym tetrahydrofuranie (50 ml), zgodnie z częścią (1) przykładu I. Obróbka mieszaniny reakcyjnej dała tytułowy związek (1,05 g) jako żółty olej, który stosowano bezpośrednio w następnym etapie.
(2) 2-(2,4-Difluorofenylo)-3-(pirydynylo-4)-l-(lH-l,2,4-triazolilo-l)butanol-2.
Traktowanie produktu z części (1) (l,02g) solą sodową lH-l,2,4-triazolu (0,71 g) w N,Ndimctyloformamidzie (10 ml) w sposób z części (2) przykładu I, a następnie chromatografia surowego produktu na żelu krzemionkowym z użyciem dichlorometanu/metanolu (97:3) jako eluenta dało najpierw, po połączeniu i odparowaniu odpowiednich frakcji, tytułowy związek, parę diastereoizomeryczną A (0,22 g), temperatura topnienia 161-162°C (z eteru).
Analiza %:
Znaleziono: C 61,87, H 4,89, N 16,96
Obliczono dla Ci7Hi6F2N4O: C 61,81, H 4,88, N 16,96.
Dalsze eluowanie dichlorometanem/metanolem (97:3) dało, po połączeniu i odparowaniu frakcji, tytułowy związek, parę diastereoizomeryczną B (0,35 g), temperatura topnienia 156-158°C (z eteru).
Analiza %:
Znaleziono: C 61,79, H 4,86, N 17,31
Obliczono dla Ci7Hi6F2N4O: C61,8l, H 4,88, N 16,96.
163 756
Przykład III. 2-(2,4-Difluorofenylo)-3-(pirazynylo-2)-l-(1H-1,2,4-triazynylo-1)butanol-2 (schemat 6) (11 -(2,4-Difluorofenylo)-2-(pirazynylo-2)etanon.
Roztwór diizopropyloamidku litu otrzymano, stosując n-butylolit (20 ml, 2,5 N roztwór w heksanie) i diizopropyloaminę (5,06 g) w suchym tetrahydrofuranie (100 ml), w atmosferze suchego azotu, w sposób opisany w przykładzie I (1). Do tego roztworu, w temperaturze -70°C, dodano 2-metylopirazynę (4,70 g) i otrzymany purpurowy roztwór mieszano 0,5 godziny w temperaturze -70°C. W ciągu 0,5 godziny dodano roztwór 2,4-difluorobenzoesanu metylu (8,60 g) w suchym tetrahydrofuranie (75 ml) i mieszanie kontynuowano przez dalsze 0,5 godziny w temperaturze -70°C. Dodano kwas octowy (10 ml) i pozwolono na wzrost temperatury roztworu do temperatury pokojowej. Roztwór rozcieńczono wodą i doprowadzono do pH 7 wodorowęglanem sodu. Mieszaninę ekstrahowano trzykrotnie octanem etylu i połączone wyciągi organiczne przemyto wodą i suszono (Na2SO4). Rozpuszczalnik odparowano, a pozostałość chromatografowano na żelu krzemionkowym. Eluowanie octanem etylu/heksanem (3:7) dało, po połączeniu i odparowaniu odpowiednich frakcji, ciało stałe, które krystalizowano z heksanu, otrzymując tytułowy związek (5,90 g), temperatura topnienia 107-108°C.
Analiza %:
Znaleziono:
Obliczono dla C12H aF 2N 2O:
C2 61,50, , N 12,02 (2 61,54, H 3444 , NI 1196.
(2) 11-^,,^-[^ifll^c^rc^fer^y^lc^))--(^p^^zyynhlo-2)nroanc^r^-1.
Roztwór wodorotlenku sodu (1,98 g) w wodzie (40 ml) dodano kroplami do mieszanego, lotowato zimnego roztworu produktu z części (1) (5,80 g), jodometanu (8,79 g) i wodorosiarczanem tetrn-nlbutyloamoniowego (8,40 g) w chloroformie (40 ml). Całość mieszano energicznie 3 godziny w temperaturze pokojowej, a następnie rozcieńczono wodą i dichlorometanem. Dodano kwas octowy (3 ml) i pH warstwy wodnej doprowadzono do 7 wodorowęglanem sodu. Warstwę organiczną oddzielono, przemyto dwukrotnie wodą i sączono (Nz2SO4). Odparowanie rozpuszczalnika dało surowy produkt jako olej (5,57 g), który stosowano bez dalszego oczyszczania (obecność 10% materiału wyjściowego (produktu z części (1)) (wykazała spektroskopia NMR).
(3) 2-(2,4-Dieιlorofenylo)l2-[1-(pirazynylo-2)rtyl()]-oksiran.
Do mieszanego, zimnego (-70°C) roztworu produktu z części (2) (5,50 g) i bromochlorometanu (3,16 g) w suchym tetrahydrofuranie (125 ml), w atmosferze suchego azotu, dodano n-butylolit (9,3 ml, 2,5 M roztworu w heksanie) z taką szybkością, żeby temperatura nie wzrosła ponad -65°C. Roztwór mieszano 6 godzin w temperaturze -70°C, a następnie 18 godzin w temperaturze pokojowej. Roztwór rozcieńczono wodą i ekstrahowano trzykrotnie octanem etylu. Połączone wyciągi organiczne przemyto wodą i suszono (Na2SO4). Odparowanie rozpuszczalnika dało olej, który chromntogrnfowano na żelu krzemionkowym. Eluowanie octanem etylu/heksanem (1:5) dało olej (4,80 g) który, jak wykazała spektroskopia NMR, zawiera około 70% tytułowego związku razem z zanieczyszczeniami. Produkt stosowano bezpośrednio, bez dalszego oczyszczania.
(4) 2-(2,4lDlΠuorofenyIo)-3-(pirzzynylo-2)-1-(1 H-1,2,4-triazoli lo-1 )butanol-2.
Do mieszanego roztworu produktu z części (3) (2,30 g) w suchym tetrahydrofuranie (25 ml), w temperaturze pokojowej, dodano sól tetralnlbutylozmoniową 1H-1,2,4-triazolu (patrz opis patentowy St. Zjedn. Ameryki nr 4 259 505) (5,45 g) i mieszanie kontynuowano 4 dni. Następnie odparowano rozpuszczalnik, z pozostałość podzielono pomiędzy wodę i octan etylu. Dodano kwas octowy (1 ml) i mieszaninę przesączono przez Avicel (znak towarowy opartej na celulozie pomocy filtracyjnej). Warstwę organiczną oddzielono, przemyto trzykrotnie wodą i suszono (Na2SO4). Rozpuszczalnik odparowano, a pozostałość chromatografowano na żelu krzemionkowym. Kolumnę eluowano najpierw octanem etylu/heksanem (3:2) w celu usunięcia zanieczyszczeń. Dalsze eluowanie octanem etylu/heksanem (9.1) dało, po połączeniu i odparowaniu odpowiednich frakcji, tytułowy związek, parę diastrreolzomeryczną A (0,85 g), temperatura topnienm 107-109°C (z dichlorometanu/heksanu).
Analiza %:
Znaleziono:
Obliczono dla C16H15F 2N 5O:
C 57,76, H 4,44, N ^1,11
C 58,00, H 4,56, N21J4
163 756
Dalsze eluowanie octanem etylu/metanolem (19:1) dało, po połączeniu i odparowaniu odpowiednich frakcji, tytułowy związek, parę diastereoizomeryczną B (0,29 g), temperatura topnienia 133-135°C (z dichlorometanu/heksanu).
Analiza %:
Znaleziono: C 57,82, H 4,53, N 21,00
Obliczono dla C1sH 15F2N5O: C 58,00, H 4,45, N 21,14.
Przykład IV. 2-(2,4-Difluorofenylo)-3-(pirydynylo-3)- 1-(1H-1,2,4-triazolilo-1 )butanol (schemat 7).
(1) 1-(2,4-Difluorofenylo)-2-(pirydazynylo-3)-etanon.
Traktowanie 3-metylopirydazyny (4,70 g) diizopropyloamidkiem litu (0,05 mola) w suchym tetrahydrofuranie, a następnie 2,4-difIuorobenzoesanem metylu (8,60 g), według metody z przykładu III (2), dało tytułowy związek (3,40 g), temperatura topnienia 115,5-117,5°C (z eteru).
Analiza %:
Znaleziono: C 61,68, H 3,40, N 11,77
Obliczono dla C12H8F2N 2O: C 61,54, H3,44, N 11,96.
(2) 1 -(2,4-Difluorofenylo)-2-(pirydazynylo-3)propanon-1.
Metylowanie produktu z części (1) (3,30 g) jodometanem (5,0 g) według metody z przykładu III (2) dało tytułowy związek jako gumę (2,25 g), który stosowano bezpośrednio w następnym etapie.
(3) 2-(2,4-Difluorofenylo)-2-[l-(pirydazynylo-3)etylo]-oksiran.
Traktowanie produktu z części (2) (2,0 g) bromochlorometanem (1,15 g) i n-butylolitem (5,28 ml, 1,6N roztwór w heksanie) według metody z przykładu III (3) dało tytułowy związek jako gumę (1,20 g), którą używano bezpośrednio w następnym etapie.
(4) 2-(2,4-Dinuorofenylo)-3-(pirydazynylo-3)-1 -(1 H-1,2,4-triazolilo-1 )butanol-2.
Traktowanie produktu z części (3) (1,15g) solą sodową 1H-1,2,4-triazolu (0,80g) w N,Ndimetyloformamidzie (15 ml), według metody z przykładu I (2),a następnie chromatografia surowego produktu na żelu krzemionkowym z użyciem dichlorometanu/metanolu (50:1) jako eluenta dało najpierw, po połączeniu i odparowaniu odpowiednich frakcji, związek tytułowy, parę diastereoizomeryczną A (0,35 g), temperatura topnienia 134-135°C (z eteru).
Analiza %:
Znaleziono: C 58,04, H 4^7, N 20,87
Obliczono dla C16H15F2N5O: C 58,00, H 4,56, N 21,14.
Dalsze eluowanie tym samym rozpuszczalnikiem dało, po połączeniu i odparowaniu odpowiednich frakcji tytułowy związek, parę diastereoizomeryczną B jako bezpostaciową pianę (84 mg).
NMR (300 MHz). δ (CDC1a): 1,20 (d, 2H, J = 7,2Hz, CH3), 3,95 (q, 1H, J = 7,2Hz, CHCH3), 4,04 i 4,91 (d, 1H, J = 14,2Hz, CH2), 6,18 (s, 1H, OH), 6,82 (m, 2H, Haroma.), 7,67 (m, 1H, Haromat), 7,56 (m, 2H, Haromat), 7,64 (s, 1H, Haromat), 7,94 (s, 1H, Haromat), 8,18 (m, 1H, Haromat) ppm.
Przykład V. 2-(2,4-Difluorofenylo)-3-(pirymidynylo-2)-1-( 1H- 1,2,4-triazolilo-1 )butanol-2 (schemat 8).
(1) l-(2,4-Difluorofenylo)-2-(pirymidynylo-2)-etanon.
Traktowanie 2-metylopirymidyny (8,50g) diizopropyloamidkiem litu (0,09 mola) w suchym tetrahydrofuranie, a następnie 2,4-difluorobenzoesanem metylu (15,5 g) według metody z przykładu III (1) dało tytułowy związekk 33,65g), tempeaatuaa tppnienia 6--8°°C (z hekaanu).
Analiza %:
Znaleziono: C 61,67, H 3,41, N 12,01
Obliczono dla C12H8F2N2O: C 61,54, H 3,44, N 11,96.
(2) l -(2,4-D ifl uGro^ny^)^-^^ y m i d y ny lo-22p ropa n °n-1.
Metylowanie produktu z części (1) (3,50 g)jodometanu (5,32 g) według metody z przykładu III (2) dało tytułowy związek (3,30 g), temperatura topnienia 118-119°C.
163 756
Analiza %:
Znaleziono:
Obliczono dla C13H10F 2N 2O:
C 63,17, H4,l!^, N 11,02
C 62,90, H 4,06, N 11,29.
(3) 2-(2,4-Dinuorofenylo)-2-[ 1-(pirymidynylo-2)etylo]-oksiran.
Traktowanie produktu z części (2) (3,10g) chlorometylolitem (otrzymanym z bromochlorometanu (1,78 g) i 1,6 M roztworu n-butylolitu w heksanie (8,20 ml)), według metody z przykładu III (3) , dało tytułowy związek jako gumę (2,25 g), którą stosowano bezpośrednio w następnym etapie.
(4) 2-(2,4-Difluorcfenylo)-3-(pirymidynylo-0)-I-( 1H-1(0,4-triazolilo-1 )butanol-2.
Traktowanie produktu z części (3) (0,80g) solą sodową 1H-1,2,4-triazclu (0,82g) w N,Ndimetyloformamidzie według metody z przykładu IV (4), a następnie chromatografia surowego produktu na żelu krzemionkowym z użyciem octanu etylu jako eluenta dała najpierw, po połączeniu i odparowaniu odpowiednich frakcji, tytułowy związek, parę diastereoizomeryczną A (0,26 g), temperatura topnienia 193-195°C (z dichlorometanu/eteru).
Analiza %:
Znaleziono:
Obliczono dla CieH15F 2N 2O:
C 5-7,50, H N2l10^
C 58,00, H 4,56, N 21,14.
Dalsze eluowanie octanem etylu/metanolem (20:1) dało, po połączeniu i odparowaniu odpowiednich frakcji, tytułowy związek, parę diastereoizomeryczną B (0,055 g), temperatura topnienia 104-106°C (z eteru).
Analiza %:
Znaleziono:
Obliczono dla C leH 15F 2N 5O:
C 57,27, H 4,37, N 22,55
C 58,00, H 4,56, N 21,14.
Przykład VI. 2-(2,4-DifluorofenyIo)-3-(pirydynylo-3)-1-(1H-1,2,4-triazolilo-1)butanol (schemat 9).
(1) 1-(0,4-DiΠucrofenylo)-2-(pirydynylo-3)-etanon.
Roztwór diizopropyloamidku litu otrzymano stosując n-butylolit (66 ml, 1,6N roztwór w heksanie) i diizopropyloaminę (10,8 g), w suchym tetrahydrofuranie (200 ml), w atmosferze suchego azotu, jak opisano w przykładzie I (1). Do tego roztworu o temperaturze -70°C dodano 3-pirydylooctan etylu. Lepką mieszaninę w temperaturze -70°C mieszano przez 0,25 godziny, a następnie dodano w ciągu 0,05 godziny roztwór 2(4-diflucrcbenzcesanu metylu (18,36 g) w suchym tetrahydrofuranie (100 ml). Usunięto łaźnię chłodzącą i mieszaninę przez 5 godzin mieszano w temperaturze pokojowej. Dodano kwas octowy (12 ml) i mieszaninę rozcieńczono wodą i octanem etylu. Warstwę organiczną oddzielono, suszono (Na 2SO 4) i odparowano, otrzymując olej, który ogrzewano w warunkach wrzenia pod chłodnicą zwrotną w stężonym kwasie solnym (40 ml) przez 5 godzin. Roztwór odparowano, pozostałość rozpuszczono w wodzie i dodano do pH 7 stężony roztwór amoniaku. Mieszaninę ekstrahowano dwukrotnie octanem etylu i połączone wyciągi przemyto solanką i suszono (Na2SO 4). Odparowanie rozpuszczalnika dało olej, który chromatografowano na żelu krzemionkowym. Eluowanie dichlorometanem/octanem etylu (70:30) dało tytułowy związek jako olej (6,98 g), który stosowano bezpośrednio w następnym etapie.
(2) 1-(2,4-DifluorofenyloC----iΓydyynlOc-/propanon-1.
Metylowanie produktu z części (1) (5,0 g) jodometanem (7,60 g) według metody z przykładu III (2) dało tytułowy związek jako olej (3,90 g), który stosowano bezpośrednio w następnym etapie.
(3) 0-(2,4-DlΠuorcfenylc)-2— 1-(pirydynylo-3)etylo]-cksiran.
Do mieszanego roztworu produktu z części (2) (4,36 g) w tetrahydrofuranie (35 ml), w temperaturze -20°C, dodano kroplami roztwór metylidu dlmetylosulfokscniowegc (36,5 ml 0,6 M roztworu w tetrahydrofuranie). Pozwolono na ogrzanie się roztworu do temperatury pokojowej i mieszanie kontynuowano 18 godzin, a następnie rozcieńczono wodą. Mieszaninę ekstrahowano octanem etylu i połączone wyciągi suszono (Na2SO4). Odpowiednie odparowanie rozpuszczalnika dato tytułowy związek jako olej (4,50 g), który stosowano bezpośrednio w następnym etapie.
163 756 i3 (4) 2-(2,4-Difluorofenylo)-3-(pirydynylo-3)- i-(i H-i ,2,4-triazolilo- i )butanol-2.
Traktowanie produktu z części (3) (4,30g) solą sodową iH-i^^-triazolu (3,0g) w N,Ndimetyloformamidzie (50 ml) według metody z przykładu l (2), a następnie chromatografia surowego produktu na żelu krzemionkowym z użyciem octanu etylu jako eluenta dała, po połączeniu i odparowaniu odpowiednich frakcji, tytułowy produkt, parę diastereoizomeryczną A (i,i3 g), temperatura topnienia ii3-i i4°C (z eteru).
Analiza %:
Znaleziono: C 62,10, H 4,90, N 16,96
Obliczono dla C17H16F2N4O: C 61,81, H 4,88, N H.Oó.
Dalsze eluowanie octanem etylu/metanolem (20:i) dało, po połączeniu i odparowaniu odpowiednich frakcji, tytułowy związek, parę diastereoizomeryczną B (i,25 g), temperatura topnienia ii5-ii6°C (z eteru).
Analiza %:
Znaleziono: C 61,92, H 4,95, N 16,88
Obliczono dla C17H16F2N4O: C 61,81, H 4,88, N 16,9ó.
Przykład VII. (—)-(2R, 3S)-2-(2,4-DiΠuorofenylo)-3--pirymidynylo-4)-1-(iH-i,2,4-triazOl lilo-i)butanol-2 (schemat i0).
(1) 2-Acetoksy-2',4'-dinuoroacetofenon.
Roztwór 2-chloro-2',4'-diffuoroacetofenonu (i9,0g) i bezwodnego octanu sodu (i6,4g) w kwasie octowym (50 ml) ogrzewano 4 godziny w warunkach wrzenia pod chłodnicą zwrotną, a następnie odparowano. Pozostałość podzielono pomiędzy octan etylu i wodę. Warstwę organiczną oddzielono, przemyto roztworem wodorowęglanu sodu i suszono (Na2SO 4). Odparowanie rozpuszczalnika dało olej, który roztarto z heksanem. Odsączono ciało stałe, przemyto je heksanem i suszono otrzymując tytułowy związek (i6,2 g), temperatura topnienia 54-56°C.
(2) (±)-(2R, 3S) i (2R, 3S)-i-Acetoksy-2-(2,4ldifluorofenylo)-3-(pirymidylo-4)butanol-2.
Roztwór diizopropyloaminy (30,3 g) w suchym tetrahydrofuranie (400 ml) traktowano kolejno n-butylolitem (i88 ml, i ,6 M roztwór w heksanie), a następnie 4-etylopirymidyną (32,4 g) według metody z przykładu III zgłoszenia patentowego nr P.28,020. Dodano podczas mieszania, w ciągu 0,58 godziny, w temperaturze od -40 do -50°C roztwór produktu 2 części (i) (64,0 g) w suchym tetrahydrofuranie (400 ml). Następnie dodano kwas octowy (30 ml) i pozwolono żeby roztwór osiągnął temperaturę pokojową. Dodano eter (I000 ml) i wodę (i000 ml) i mieszaninę wytrząsano. Oddzielono warstwę organiczną, przemyto ją solanką i suszono (MgSO4). Odparowano rozpuszczalnik, a pozostałość chromatografowano na żelu krzemionkowym. Eluowanie eterem/heksanem (i:4) dało początkowo wyjściowy keton. Dalsze eluowanie eterem/heksanem (i:i), przy stopniowym obniżaniu udziału heksanu aż do stosowania czystego eteru, dało ciało półstałe złożone z mieszaniny ^lenancjomerycznej tytułowych związków wraz z parą (2R, 3R)- i (2S, 3S)-diastereoizomeryczną enancjomerów. Dodawano eter do czasu uzyskania przezroczystego roztworu a następnie dodano heksan (20% objętościowych). Mieszaninę ochłodzono a otrzymane ciało stałe odsączono, przemyto heksanem i suszono otrzymując mieszaninę (±) enancjomeryczną tytułowych związków (23,3 g), temperatura topnienia iO2-iO3,5°C.
Analiza %:
Znaleziono: C 59,96, H 5,09, N 8,55
Obliczono dla CiaH^^Oa: C 55,62, H 5,00, N 8,96.
(3) (±)-(2R, 3S) i (2S, 3R)-2-(2,4-DifIuorofenyIo)-3-lpirymidynylo-4)butano-1,2-diol.
Do roztworu produktu z części (2) (23,3 g) w metanolu (80 ml) dodano podczas mieszania, w ciągu 0,25 godziny, 2N roztwór wodorotlenku sodu (40 ml) i mieszanie kontynuowano dalsze 0,25 godziny. Dodaną wodę i mieszaninę ochłodzono. Ciało stałe odsączono, przemyto wodą i suszono, otrzymując tytułowe związki (i7,4g), temperatura topnienia i48,5-i50,5°C.
163 756
Analiza %:
Znaleziono: C 59,80, H 5,09, N 10,12
Obliczono dla C14H14F2N2O2: C 60,00, H 5,04, N 10,00.
(4) (—)-(2R, 3S)-2-(2,4-OiffLiorofenylo)-3--(>iry midy nylo--)t>utano-1,2-diol.
Do lodowato zimnego roztworu z części (3) (16,7 g) i pirydyny (8,7 ml) w suchym dichlorometanie (50 ml) dodano kroplami, w ciągu 0,5 godziny chlorek (S)-N-(trlfluoroacetylo-prolllu (72 ml, 1,0 M roztwór w dichlorometanie). Roztwór mieszano 0,5 godziny, a następnie odparowano dichlorometan. Dodano octan etylu i wodę, a mieszaninę zakwaszono do pH 3 kwasem solnym. Warstwę organiczną oddzielono, przemyto kolejno 0,1 N kwasem solnym i wodą, a następnie suszono (Na2SO 4). Odparowano rozpuszczalnik, a pozostałość chromatografowano na żelu krzemionkowym. Kolumnę eluowano heksanem/eterem/dietyloaminą (65:30:5) i początkowe frakcje zawierające produkt połączono i odparowano. Pozostałość krystalizowano z eteru izopropylowego otrzymując ester (S)-N-(trifluoroacetylo-prolilowy tytułowego enancjomeru (2R, 3S) (4,78 g), temperatura topnienia 91-92,5°C.
Dalsze eluowanie kolumny dało frakcje zawierające mieszaninę obu enancjomerów (2R, 3S) i (2S, 3R) jako ich estry (S)-N-(trifiuoroacetylo)prc)lilowe. Odpowiednie frakcje połączono i odparowano, a pozostałość otrzymaną w ten sposób połączono z pozostałością otrzymaną przez odparowanie ługów macierzystych z powyższych krystalizacji. Połączoną mieszaninę rozpuszczono w małej ilości eteru izopropylowego, roztwór zaszczepiono kryształami czystego produktu (2R, 3S) i ochłodzono 4 godziny. Odsączanie dało dalsze 1,90 g czystego enancjomeru (2R, 3S) jako ester (S)-N-(trlfιtoroacetylo)prolllowy.
Absolutną konfigurację stereochemiczną tego produktu potwierdzono przez krystalografię w promieniach X.
Powyższy ester tytułowego związku (6,0 g) rozpuszczono w metanolu (28 ml) i dodano 2N roztwór wodorotlenku sodu (14 ml). Po 0,25 godziny dodano wodę (100 ml) i mieszaninę chłodzono w lodzie 1 godzinę. Ciało stałe odsączono, przemyto wodą i suszono, otrzymując tytułowy związek (2,50 g), temperatura topnienia 147,5-148,5°C.
Analiza %:
Znaleziono: C 59,94, H 5,16, N 9,97
Obliczono dla C1-Hι-F2N20)2: C 60,00, H 5,04, N 10,00.
(5) (—)-(2R, 3S)-2-(2,4-Difuorofenylo)-3-(pirymidynylo-4)-1-(iH-l,2,4-triazolilo-1)butanol-2.
Do mieszanego roztworu produktu z części (4) (2,35 g) i diizopropyloaminy (2,38 g) w suchym tetrahydrofuranie (30 ml) w temperaturze od -10 do -20°C, dodano w atmosferze suchego azotu chlorek metanosulfonylu (1,15 g). Roztwór mieszano w tej samej temperaturze przez 1 godzinę, a następnie dodano bezwodny węglan potasu (7,0g) w suchym N,N-dimetyloformamidzie (25 ml). Mieszaninę mieszano 1,5 godziny w temperaturze pokojowej, a następnie podzielono pomiędzy wodę i eter. Warstwę organiczną oddzielono, przemyto wodą i suszono (Na2SO4). Odparowanie lozpuszczalnikadało olej, który natychmiast rozpuszczono w metanolu (50 ml). Dodano 1H-1,2,4tiiazol (6,0 g) i mieszaninę ogrzewano w temperaturze 60°C, podczas mieszania, w ciągu 40 godzin a następnie odparowano. Pozostałość podzielono pomiędzy octan etylu/ester (1:1) i wodę. Warstwę organiczną oddzielono i przemyto wodą a następnie suszono (Na 2SO 4). Rozpuszczalnik odparowano, a pozostałość chromatografowano na żelu krzemionkowym. Początkowe eluowanie octanem etylu dało frakcje zawierające zanieczyszczenia, a następnie dalsze eluowanie octanem etylu/metanolem (20:1) dało, po połączeniu i odparowaniu frakcji, tytułowy związek (0,87g), temperatura topnienia 55-58°, [α]ο25 -65,1° (0,55% w metanolu).
NMR (300 MHz) δ (CDCU) = 1,13 (d, 3H, J = 7,12Hz, CH^, 3,68 (q, 1H, J= 12Hz, CHCH^, 4,16 i 4,78 (d, 1H, J = 14,1Hz, CH2), 6,60 (s, 1H, OH), 6,82 (m, 2H , Haromat), 7,44 (d, 1H, J = 5,0Hz, pirymidynowy H-5), 7,57 (m, 1H, Haromat), 7,61 17,96 (s, 1H, triazolowy H), 8,77 (d, 1H, J = 5,0Hz, pirymidynowy H-6), 9,17 (s, 1H, pirymidynowy H-2)ppm.
Uważa się, że gdy para diastereoizomeryczna B wyodrębniona jest w tych przykładach, to jest to mieszanina diastereoizomerów (2R, 3S) i (2S, 3R).
163 756
Wzór 4a
R1 R2 oh\/
N^N'v'K^Het4 \=Ń R
Wzór 1
RCCyCf Cz. alkil) Wzór 7
R’
Het’-CH 1 9
R2
Wzór 2
0. .
Y R1 R2
R
Wzór 6
R
Wzór 5
Wzór 8
R1 R1 R2
o/X ,
Y Het1 7 Het’
R R
Wzór 9 Wzór 10
163 756
Schemat 1
Heł’-CH
I o
Wzór 2
Wzór 4
Schemat 2
(R^CcC^ alkil) (R2=H)
Schemat 3
163 756
Schemat 4
Schemat 5
HSOt.
Schemat 6 (cz.l)
Schemat 6 (cz. 2)
163 756
Schemat 7 (cz.1)
163 756
S c h e m α t (cz.2)
163 756
Schemat 8 l cz .1)
163 756
Schemat 8 (cz.2)
1) [KHłjCHtNLi ,THF
2) CO2CH3
S c h e m α t (cz.1)
163 7S6
Ο (CH3)2 s=ch2 < (Ti
Ν^ΝθΝα®
Μ
Schemat 9 (cz.2)
163 756
Ο
163 756
Departament Wydawnictw UP RP Nakład 90 egz. Cena 10 000 zł

Claims (23)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych triazolu o wzorze 1 i ich dopuszczalnych farmakologicznie soli, w którym to wzorze 1 R oznacza grupę fenylową ewentualnie podstawioną 1 do 3 podstawników, z których każdy wybrany jest niezależnie z atomu chlorowca i grupy CF 3, R1 oznacza grupę C1-C 4alkilową, R2 oznacza atom wodoru lub grupę C1-C 4alkilową, a „Het1“, który z sąsiednim atomem węgla jest połączony przez atom węgla w pierścieniu, oznacza grupę pirydynylową, pirydazynylową, pirymidynylową, pirazynylową lub triazynylową, przy czym „Het1“ jest ewentualnie podstawiony grupą C1-C4alkilową, C1-C4alkoksylową, atomem chlorowca, grupą CF 3, grupą cyjanową lub nitrową, znamienny tym, że związek o wzorze 4 lub związek o wzorze 6, w których to wzorach R\ r2 i „Het1“ mają wyżej podane znaczenie, przy czym jeżeli reakcji poddaje się oksiran o wzorze 4, to „Het1“ oznacza jedynie podstawioną grupę pirydynylową, pirydazynylową, pirymidynylową, pirazynylową lub triazynylową, a Y oznacza grupę odszczepialną, poddaje się reakcji z zasadową solą 1H-1,2,4-triazolu lub z 1H-1,2,4-triazolem w obecności zasady, a następnie dokonuje się konwersji związku o wzorze 1 w dopuszczalną farmakologicznie sól.
  2. 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 6, w którym Y oznacza atom chloru lub bromu albo grupę C1-C4alkanosulfonyloksylową, a R, R\ R2 i „Het“ mają znaczenie podane w zastrz. 1.
  3. 3. Sposób według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że jako zasadową sól 1H-1,2,4-triazolu stosuje się sól sodową lub sól tetra-n-butyloamoniową.
  4. 4. Sposób według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że jako zasadę używaną wraz z 1H-1,2,4triazolem stosuje się węglan sodu lub potasu.
  5. 5. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związek, w którym „Het1“ oznacza grupę 2-pirydynylową, 4-pirydynylową lub 4-pirymidynylową, a R, R1, R2 i Y mają znaczenie podane w zastrz. 1.
  6. 6. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związek, w którym R oznacza grupę fenylową podstawioną 1 do 3 podstawnikami chlorowcowymi, a R1, R2, Y1 „Het1 mają znaczenie podane w zastrz. 1.
  7. 7. Sposób według zastrz. 6, znamienny tym, że stosuje się związek, w którym R oznacza grupę
    2.4- difluorofenylową, 2,4-dichlorofenylową, 2-fluorofenylową lub 2-chlorofenylową.
  8. 8. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związek, w którym R1 oznacza grupę metylową, a R oznacza atom wodoru lub grupę metylową, a R, Y i „Het “ mają znaczenie podane w zastrz. 1.
  9. 9. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związek, w którym R oznacza
    2.4- difluorofenyl, R1 oznacza metyl, R2 oznacza atom wodoru, „Het1“ oznacza grupę 2pirydynylową, 4-pirydynylową lub 4-pirymidynylową, a Y ma znaczenie podane w zastrz. 1.
  10. 10 Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związek, w którym R2 oznacza atom wodoru, wyodrębnia się związek o wzorze 1 o konfiguracji (2R, 3S), czyli związek o wzorze 1b i ewentualnie przekształca się otrzymany produkt w dopuszczalną farmaceutycznie sól.
  11. 11. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania związku o wzorze 12 i jego dopuszczalnych farmakologicznie soli, w którym to wzorze „Het4“ oznacza grupę 2pirydynylową, 4-pirydynylową lub 4-pirymidynylową, związek o wzorze 13, w którym „Het4 “ ma wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji z zasadową solą 1H-1,2,4-triazolu albo z 1H-1,2,4triazolem w obecności zasady, a następnie ewentualnie otrzymany produkt przeprowadza się w dopuszczalną farmakologicznie sól.
  12. 12. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że związek o wzorze 4a, w którym R, R1 i „Het1“ mają znaczenie podane w zastrz. 1, poddaje się reakcji z zasadową solą 1H-1,2,4-triazolu lub z 1H-1,2,4-triazolem w obecności zasady, przy czym otrzymuje się związek o wzorze 1b, który ewentualnie przekształca się w dopuszczalną farmaceutycznie sól.
    163 756
  13. 13. Sposób wytwarzania nowych pochodnych triazolu o wzorze 1 i ich dopuszczalnych farmakologicznie soli, w którym to wzorze 1 R oznacza grupę fenylową ewentualnie podstawioną 1 do 3 podstawników, z których każdy wybrany jest niezależnie z atomu chlorowca i grupy CF 3, R1 oznacza grupę C1-C ąalkilową, R2 oznacza atom wodoru lub grupę Ci-C 4alkilową, a „Het1“, który z sąsiednim atomem węgla jest połączony przez atom węgla w pierścieniu, oznacza grupę pirydynylową, pirydazynylową, pirymidynylową, pirazynylową lub triazynylową, znamienny tym, że oksiran o wzorze 4, w którym R1, R 2 i „Het1“ mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji z zasadową solą 1H-1,2,4-triazolu lub z 1H-1,2,4-triazolem w obecności zasady, a następnie dokonuje się konwersji związku o wzorze 1 w dopuszczalną farmakologicznie sól.
  14. 14. Sposób według zastrz. 13, znamienny tym, że jako zasadowa sól 1H-1,2,4-triazolu stosuje się sól sodową lub sól tetra-n-butyloamoniową.
  15. 15. Sposób według zastrz. 13, znamienny tym, że jako zasadę używaną wraz z 1H-1,2,4triazolem stosuje się węglan sodu lub potasu.
  16. 16. Sposób według zastrz. 13 znamienny tym, że stosuje się oksiran o wzorze 4, w którym „Het “ oznacza grupę 2-pirydynylową, 4-pirydynylową lub 4-pirymidynylową, a R, R i R mają znaczenie podane w zastrz. 13.
  17. 17. Sposób według zastrz. 13, znamienny tym, że stosuje się oksiran o wzorze 4, w którym R oznacza grupę fenylową podstawioną 1 do 3 podstawnikami chlorowcowymi, a R\ R2 i „Het1“ mają znaczenie podane w zastrz. 13.
  18. 18. Sposób według zastrz. 17, znamienny tym, że stosuje się związek, w którym R oznacza grupę
    2.4- difluorofenylową, 2,4-dichlorofenylową, 2-fluorofenylową lub 2-chlorofenylową.
  19. 19. Sposób według zastrz. 13, znamienny tym, że stosuje się związek, w którym R1 oznacza grupę metylową, a R 2 oznacza atom wodoru lub grupę metylową, a R i „Het1“ mają znaczenie podane w zastrz. 13.
  20. 20. Sposób według zastrz. 13, znamienny tym, ze stosuje się związek, w którym R oznacza
    2.4- difluorofenyl, R1 oznacza metyl, R2 oznacza atom wodoru, a „Het1“ oznacza grupę 2pirydynylową, 4-pirydynylową lub 4-pirymidynylową.
  21. 21. Sposób według zastrz. 13, znamienny tym, że stosuje się związek, w którym R 2 oznacza atom wodoru, wyodrębnia się związek o wzorze 1 o konfiguracji (2R, 3S), czyli związek o wzorze 1b i ewentualnie przekształca się otrzymany produkt w dopuszczalną farmaceutycznie sól.
  22. 22. Sposób według zastrz. 13, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania związku o wzorze 12 i jego dopuszczalnych farmakologicznie soli, w którym to wzorze „Het4“ oznacza grupę 2-pirydynylową, 4-pirydynylową lub 4-pirymidynylową, związek o wzorze 13, w którym „Het4 ma wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji z zasadową solą 1H-1,2,4-triazolu albo z 1H-1,2,4triazolem w obecności zasady, a następnie ewentualnie otrzymany produkt przeprowadza się w dopuszczalną farmakologicznie sól.
  23. 23. Sposób według zastrz. 13, znamienny tym, że związek o wzorze 4a, w którym R, R1 i „Het1“ mają znaczenie podane w zastrz. 13, poddaje się reakcji z zasadową solą 1H-1,2,4-triazolu lub z 1H-1,2,4-triazolem w obecności zasady, przy czym otrzymuje się związek o wzoize 1b, który ewentualnie przekształca się w dopuszczalną farmaceutycznie sól.
PL89297228A 1988-08-13 1989-08-11 Sposób wytwarzania nowych pochodnych triazolu PL PL PL PL163756B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB888819308A GB8819308D0 (en) 1988-08-13 1988-08-13 Triazole antifungal agents

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PL163756B1 true PL163756B1 (pl) 1994-04-29

Family

ID=10642109

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL89297228A PL163756B1 (pl) 1988-08-13 1989-08-11 Sposób wytwarzania nowych pochodnych triazolu PL PL PL
PL28102089A PL162953B1 (pl) 1988-08-13 1989-08-11 S p o s ó b w y t w a r z a n i a n o w y c h p o c h o d n y c h t r ia z o l u PL PL PL

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL28102089A PL162953B1 (pl) 1988-08-13 1989-08-11 S p o s ó b w y t w a r z a n i a n o w y c h p o c h o d n y c h t r ia z o l u PL PL PL

Country Status (39)

Country Link
US (2) US5116844A (pl)
EP (1) EP0357241B1 (pl)
JP (2) JPH0786100B2 (pl)
KR (1) KR930002729B1 (pl)
CN (1) CN1029231C (pl)
AP (1) AP104A (pl)
AR (1) AR246963A1 (pl)
AU (1) AU602638B2 (pl)
BG (1) BG60865B1 (pl)
CA (1) CA1341325C (pl)
CY (1) CY1968A (pl)
CZ (1) CZ284318B6 (pl)
DD (1) DD284010A5 (pl)
DE (1) DE68913105T2 (pl)
DK (1) DK172471B1 (pl)
ES (1) ES2062009T4 (pl)
FI (1) FI96859C (pl)
GB (1) GB8819308D0 (pl)
HK (1) HK1000320A1 (pl)
HU (2) HU205348B (pl)
IE (1) IE61412B1 (pl)
IL (1) IL91231A (pl)
IN (1) IN175438B (pl)
IS (1) IS1586B (pl)
LV (1) LV10714B (pl)
MA (1) MA21610A1 (pl)
MX (1) MX17169A (pl)
MY (1) MY105092A (pl)
NO (1) NO174101C (pl)
NZ (1) NZ230283A (pl)
OA (1) OA09126A (pl)
PE (1) PE1591A1 (pl)
PL (2) PL163756B1 (pl)
PT (1) PT91440B (pl)
RO (1) RO108453B1 (pl)
RU (2) RU1836366C (pl)
SK (1) SK280775B6 (pl)
YU (1) YU47093B (pl)
ZA (1) ZA896151B (pl)

Families Citing this family (54)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU620342B2 (en) * 1987-09-24 1992-02-20 Philip Morris Products Inc. Smoking compositions containing a heteroaromatic flavorant-release additive
FI97382C (fi) * 1988-03-04 1996-12-10 Sankyo Co Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten 1,2,4-triatsolijohdannaisten valmistamiseksi
US5278175A (en) * 1990-02-02 1994-01-11 Pfizer Inc. Triazole antifungal agents
GB9002375D0 (en) * 1990-02-02 1990-04-04 Pfizer Ltd Triazole antifungal agents
GB9107055D0 (en) * 1991-04-04 1991-05-22 Pfizer Ltd Triazole antifungal agents
US5493024A (en) * 1991-04-11 1996-02-20 Dowelanco 3,4,N-trisubstituted-4,5-dihydro-1H-pyrazole-1-carboxamides and their use as insectioides
GB9121456D0 (en) * 1991-10-10 1991-11-27 Pfizer Ltd Triazole antifungal agents
GB9317491D0 (en) * 1993-08-23 1993-10-06 Fujisawa Pharmaceutical Co New compound and a process for preparation thereof
SE508401C2 (sv) * 1993-06-09 1998-10-05 Sca Hygiene Prod Ab Absorberande struktur och absorberande alster, som innefattar strukturen ifråga
NZ270418A (en) * 1994-02-07 1997-09-22 Eisai Co Ltd Polycyclic triazole & imidazole derivatives, antifungal compositions
CA2145458A1 (en) * 1994-03-28 1995-09-29 Hiroki Kodama Triazole compound and production process and use thereof
GB9512961D0 (en) * 1995-06-26 1995-08-30 Pfizer Ltd Antifungal agents
CA2180091A1 (en) * 1995-07-08 1997-01-09 Hiroki Kodama Optically active triazole derivative, process for producing the same, antifungal agent, and method for using the same
ES2107376B1 (es) * 1995-08-02 1998-07-01 Uriach & Cia Sa J Nuevos derivados de pirimidona con actividad antifungica.
KR970705560A (ko) * 1995-08-02 1997-10-09 호아껭 우리아치 토렐로 항진균 활성을 갖는 신규한 카르복사미드(new carboxamides with antifungal activity)
ATE198593T1 (de) * 1995-08-02 2001-01-15 Uriach & Cia Sa J Pyrimidonderivate mit antifungaler wirkung
GB9516121D0 (en) * 1995-08-05 1995-10-04 Pfizer Ltd Organometallic addition to ketones
GB9605705D0 (en) * 1996-03-19 1996-05-22 Pfizer Ltd Therapeutic agents
US7193083B2 (en) * 1996-07-26 2007-03-20 Pfizer, Inc. Preparation of triazoles by organometallic addition to ketones and intermediates therefor
US6699853B2 (en) 1997-06-16 2004-03-02 Hoechst Schering Agrevo Gmbh 4-haloalkyl-3-heterocyclylpyridines, 4-haloalkyl-5-heterocyclyl-pyrimidines and 4-trifluoromethyl-3-oxadiazolylpyridines, processes for their preparation, compositions comprising them, and their use as pesticides
DE19725450A1 (de) 1997-06-16 1998-12-17 Hoechst Schering Agrevo Gmbh 4-Haloalkyl-3-heterocyclylpyridine und 4-Haloalkyl-5-heterocyclylpyrimidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, sie enthaltende Mittel und ihre Verwendung als Schädlingsbekämpfungsmittel
GB9713149D0 (en) * 1997-06-21 1997-08-27 Pfizer Ltd Pharmaceutical formulations
US6362172B2 (en) * 2000-01-20 2002-03-26 Bristol-Myers Squibb Company Water soluble prodrugs of azole compounds
ES2159488B1 (es) * 2000-03-07 2002-04-16 Uriach & Cia Sa J Procedimiento para la preparacion de derivados de pirimidona con actividad antifungica.
FR2814073B1 (fr) * 2000-09-21 2005-06-24 Yang Ji Chemical Company Ltd Composition pharmaceutique antifongique et/ou antiparasitaire et nouveaux derives de l'indole a titre de principes actifs d'une telle composition
KR100572996B1 (ko) * 2003-08-12 2006-04-25 한국화학연구원 불소화 비닐 에테르 측쇄기를 갖는 아졸계 살균제 화합물및 그의 제조방법
RU2256655C1 (ru) * 2004-01-27 2005-07-20 Закрытое акционерное общество Фирма "Август" Способ получения 1-(4-хлорфенил)-3-(1,2,4-триазол-1-ил-метил)-4,4-диметилпентан-3-ола
RU2295958C1 (ru) * 2005-07-04 2007-03-27 Федеральное государственное унитарное предприятие "Центр по химии лекарственных средств" (ФГУП ЦХЛС-ВНИХФИ) Фармацевтический состав для лечения грибковых заболеваний и способ его получения
AR061889A1 (es) 2006-07-13 2008-10-01 Medichem Sa Proceso mejorado para la preparacion de voriconazol
US7879867B2 (en) 2006-08-07 2011-02-01 Palau Pharma, S.A. Crystalline antifungal compounds
WO2009137611A2 (en) * 2008-05-06 2009-11-12 Board Of Regents, The University Of Texas System Treatment of pulmonary fungal infection with voriconazole via inhalation
EA023170B9 (ru) * 2009-07-08 2016-09-30 Байер Интеллектуэль Проперти Гмбх Замещенные производные фенил(окси/тио)алканолов
WO2011064558A2 (en) 2009-11-30 2011-06-03 Cipla Limited Pharmaceutical composition
EP2545039A1 (en) 2010-03-10 2013-01-16 Synthon BV A process for making voriconazole
CA2837400C (en) * 2010-04-24 2017-12-12 Viamet Pharmaceuticals, Inc. 5-(optionally substituted phenyl) pyridin-2-yl compounds as metalloenzyme inhibitors
WO2012058529A2 (en) 2010-10-28 2012-05-03 Viamet Pharmaceuticals, Inc. Metalloenzyme inhibitor compounds
RU2478106C2 (ru) * 2010-11-25 2013-03-27 Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Казанский (Приволжский) Федеральный Университет" (ФГАОУ ВПО КФУ) СОЕДИНЕНИЯ НА ОСНОВЕ КОМПЛЕКСОВ ГИПЕРРАЗВЕТВЛЕННЫХ ПОЛИМЕРОВ Boltorn H, ОБЛАДАЮЩИЕ АНТИКАНДИДОЗНОЙ АКТИВНОСТЬЮ, И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ
AU2012221788A1 (en) 2011-02-21 2013-09-05 Sun Pharmaceutical Industries Limited An improved process for the preparation of voriconazole and intermediates thereof
KR101731155B1 (ko) 2011-06-15 2017-04-27 신톤 비.브이. 안정화된 보리코나졸 조성물
CN103781775B (zh) * 2011-06-19 2016-11-16 威尔金制药有限公司 金属酶抑制剂化合物
US8809378B2 (en) * 2011-06-19 2014-08-19 Viamet Pharmaceuticals, Inc. Metalloenzyme inhibitor compounds
EP2723730A4 (en) * 2011-06-23 2014-12-31 Viamet Pharmaceuticals Inc METALLOENZYMHEMMERVERBINDUNGEN
TWI658039B (zh) * 2011-07-08 2019-05-01 維愛美製藥公司 金屬酶抑制劑化合物
TWI646088B (zh) * 2012-03-16 2019-01-01 維愛美製藥公司 金屬酶抑制劑化合物
US20150133472A1 (en) 2012-05-11 2015-05-14 Cipla Limited Pharmaceutical composition
CN102796087B (zh) * 2012-09-04 2015-04-15 西南大学 香豆素三唑醇及其制备方法和用途
EP2894981B1 (en) * 2012-09-12 2019-12-04 Dow AgroSciences LLC Metalloenzyme inhibitor compounds
MX358245B (es) * 2012-10-15 2018-08-10 Pfizer Ireland Pharmaceuticals Proceso para la preparación de voriconazol y análogos del mismo.
US9447073B2 (en) 2013-05-28 2016-09-20 Viamet Pharmaceuticals, Inc. Fungicidal compositions
RU2563811C1 (ru) * 2014-08-08 2015-09-20 Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт химической физики им. Н.Н. Семенова Российской академии наук (ИХФ РАН) Фармацевтическая композиция для лечения грибковых заболеваний
EP3201188A1 (en) * 2014-10-02 2017-08-09 Bayer CropScience Aktiengesellschaft Novel triazole derivatives useful as fungicides
HK1251569A1 (zh) 2015-05-18 2019-02-01 迈科维亚医药公司 抗真菌化合物
TW202017567A (zh) 2018-06-21 2020-05-16 美商優曼尼蒂治療股份有限公司 用於治療及預防神經病症之組成物及方法
CN115650925B (zh) * 2022-09-07 2024-09-24 中国人民解放军海军军医大学 一种三氮唑醇类衍生物及其制备方法和应用

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3175673D1 (en) * 1980-11-19 1987-01-15 Ici Plc Triazole compounds, a process for preparing them, their use as plant fungicides and fungicidal compositions containing them
US4510148A (en) * 1982-06-12 1985-04-09 Pfizer Inc. 2-Heterocyclic-1,3-bis(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-propan-2-ols as antifungal agents
DE3228870A1 (de) * 1982-08-03 1984-02-09 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Diazolyl-alkanole, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als antimykotische mittel
DE3242252A1 (de) * 1982-11-15 1984-05-17 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Heterocyclisch substituierte hydroxyalkyl-azolyl-derivate
DE3242236A1 (de) * 1982-11-15 1984-05-17 Bayer Ag, 5090 Leverkusen "antimykotische mittel"
GB8304282D0 (en) * 1983-02-16 1983-03-23 Pfizer Ltd Antifungal agents
DE3307218A1 (de) * 1983-03-02 1984-09-06 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Substituierte diazolylalkyl-carbinole, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als antimykotische mittel
GB8306351D0 (en) * 1983-03-08 1983-04-13 Ici Plc Azole fungicides
DK159205C (da) * 1983-03-16 1991-03-04 Pfizer Bis(triazol)alkanol-forbindelser, anvendelse af disse, farmaceutiske praeparater og landbrugsfungicider indeholdende disse og fremgangsmaade til behandling af planter eller froe, som har en svampeinfektion
GB8307232D0 (en) * 1983-03-16 1983-04-20 Pfizer Ltd Antifungal agents
GB8313235D0 (en) * 1983-05-13 1983-06-22 Pfizer Ltd Antifungal agents
DE3325313A1 (de) * 1983-07-13 1985-01-31 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Fungizide mittel, deren herstellung und verwendung
US4483863A (en) * 1984-01-20 1984-11-20 Pfizer Inc. Triazole antifungal agents
IE58738B1 (en) * 1984-09-05 1993-11-03 Ici Plc Antifungal azole compounds
DE3440117A1 (de) * 1984-11-02 1986-05-15 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Substituierte azolylcyclopropyl-azolylmethyl-carbinol-derivate
GB8506619D0 (en) * 1985-03-14 1985-04-17 Pfizer Ltd Triazole antifungal agents
JPS6360975A (ja) * 1986-06-23 1988-03-17 ザ・デュポン・メルク・ファーマシュウティカル・カンパニー 抗真菌性カルビノ−ル類
DE3813841A1 (de) * 1987-06-03 1988-12-15 Bayer Ag Heterocyclische hydroxyethylazole
GB8716651D0 (en) * 1987-07-15 1987-08-19 Ici Plc 2-propanol derivatives
FI97382C (fi) * 1988-03-04 1996-12-10 Sankyo Co Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten 1,2,4-triatsolijohdannaisten valmistamiseksi

Also Published As

Publication number Publication date
IE61412B1 (en) 1994-11-02
DK394589D0 (da) 1989-08-11
LV10714B (en) 1995-12-20
US5116844A (en) 1992-05-26
CY1968A (en) 1997-09-05
HUT52089A (en) 1990-06-28
YU158789A (en) 1991-04-30
DK172471B1 (da) 1998-09-07
ES2062009T4 (es) 2006-07-01
BG60865B1 (bg) 1996-05-31
PL162953B1 (pl) 1994-01-31
NZ230283A (en) 1991-02-26
KR930002729B1 (ko) 1993-04-09
LV10714A (lv) 1995-06-20
CN1029231C (zh) 1995-07-05
JPH02104583A (ja) 1990-04-17
MA21610A1 (fr) 1990-04-01
IE892582L (en) 1990-02-13
PT91440B (pt) 1995-05-04
DE68913105T2 (de) 1994-05-26
ZA896151B (en) 1991-03-27
RO108453B1 (ro) 1994-05-31
SK476189A3 (en) 2000-07-11
JP2713394B2 (ja) 1998-02-16
JPH0786100B2 (ja) 1995-09-20
FI96859B (fi) 1996-05-31
RU1836366C (ru) 1993-08-23
AU602638B2 (en) 1990-10-18
MY105092A (en) 1994-08-30
ES2062009T3 (es) 1994-12-16
US5364938A (en) 1994-11-15
PE1591A1 (es) 1991-03-16
FI893809A0 (fi) 1989-08-11
FI893809L (fi) 1990-02-14
JPH07173154A (ja) 1995-07-11
EP0357241A1 (en) 1990-03-07
HU205348B (en) 1992-04-28
SK280775B6 (sk) 2000-07-11
NO893248D0 (no) 1989-08-11
YU47093B (sh) 1994-12-28
BG89519A (bg) 1993-12-24
MX17169A (es) 1993-08-01
PT91440A (pt) 1990-03-08
KR900003157A (ko) 1990-03-23
IN175438B (pl) 1995-06-17
CA1341325C (en) 2001-12-11
CZ476189A3 (cs) 1998-09-16
FI96859C (fi) 1996-09-10
HK1000320A1 (en) 1998-02-27
IS1586B (is) 1996-03-01
DE68913105D1 (de) 1994-03-24
DK394589A (da) 1990-02-14
IL91231A (en) 1994-08-26
NO893248L (no) 1990-02-14
OA09126A (fr) 1991-10-31
CN1040795A (zh) 1990-03-28
RU2095358C1 (ru) 1997-11-10
AP104A (en) 1990-11-02
IL91231A0 (en) 1990-03-19
GB8819308D0 (en) 1988-09-14
DD284010A5 (de) 1990-10-31
CZ284318B6 (cs) 1998-10-14
NO174101C (no) 1994-03-16
EP0357241B1 (en) 1994-02-16
HU211511A9 (en) 1995-11-28
IS3499A7 (is) 1990-02-14
AR246963A1 (es) 1994-10-31
AU3893089A (en) 1990-03-22
NO174101B (no) 1993-12-06
AP8900135A0 (en) 1989-10-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL163756B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych pochodnych triazolu PL PL PL
US5567817A (en) Triazole antifungal agents
US6300353B1 (en) Azoles for treatment of fungal infections
US5278175A (en) Triazole antifungal agents
CZ415597A3 (cs) Triazolové sloučeniny, způsoby a meziprodukty pro jejich výrobu a farmaceutické prostředky na jejich bázi a jejich použití
JPS5998072A (ja) トリアゾ−ル系抗真菌剤
JPH0649033A (ja) 光学活性アゾール化合物およびその用途
JPS59137470A (ja) トリアゾ−ル系抗真菌剤
JPH03870B2 (pl)
US5206364A (en) Triazole antifungal agents
IE59028B1 (en) Dihydrobenzo(b)thiophenes and pharmaceutical compositions thereof useful as antifungals
HU190877B (en) Process for preparing triazole derivatives with antifungal acitity and compositions containing such compounds
JPH07138160A (ja) アゾール誘導体を含有する抗アロマターゼ剤
JPH0977750A (ja) 新規な光学活性トリアゾール誘導体又はその塩類、その製造方法及び抗真菌剤並びにその使用方法
IL106262A (en) Intermediates to triazole antifungal agents
JPH02115180A (ja) １−（２−置換−２−フェニルエチル）−１ｈ−１，２，４，−トリアゾール誘導体