NO164295B - Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive fluorerte benzyltriazolforbindelser. - Google Patents
Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive fluorerte benzyltriazolforbindelser. Download PDFInfo
- Publication number
- NO164295B NO164295B NO861486A NO861486A NO164295B NO 164295 B NO164295 B NO 164295B NO 861486 A NO861486 A NO 861486A NO 861486 A NO861486 A NO 861486A NO 164295 B NO164295 B NO 164295B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- triazole
- formula
- alkyl
- difluorobenzyl
- compound
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 23
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 4
- KUFNEMCYFOJAGR-UHFFFAOYSA-N 4-benzyl-2h-triazole Chemical class C=1C=CC=CC=1CC1=CNN=N1 KUFNEMCYFOJAGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 37
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 20
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 14
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 14
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000002861 (C1-C4) alkanoyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- REQQDJGYRQVUEY-UHFFFAOYSA-N 1-[(2,5-difluorophenyl)methyl]triazole-4,5-dicarboxamide Chemical compound NC(=O)C1=C(C(=O)N)N=NN1CC1=CC(F)=CC=C1F REQQDJGYRQVUEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- DJBPPAUNFOJQJT-UHFFFAOYSA-N 1-[(2,6-difluorophenyl)methyl]triazole-4,5-dicarboxamide Chemical compound NC(=O)C1=C(C(=O)N)N=NN1CC1=C(F)C=CC=C1F DJBPPAUNFOJQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- XQMDOHQLLSYYGH-UHFFFAOYSA-N 1-[(2-fluorophenyl)methyl]triazole-4,5-dicarboxamide Chemical compound NC(=O)C1=C(C(=O)N)N=NN1CC1=CC=CC=C1F XQMDOHQLLSYYGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 3
- HDIBQANHVXCQBC-UHFFFAOYSA-N 2h-triazole-4,5-dicarboxamide Chemical compound NC(=O)C1=NNN=C1C(N)=O HDIBQANHVXCQBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004997 halocarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006527 (C1-C5) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical class [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- -1 acetylcarbamoyl Chemical group 0.000 description 30
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical group C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 7
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- JSZUBPHMRHROHZ-UHFFFAOYSA-N 2-(azidomethyl)-1,3-difluorobenzene Chemical compound FC1=CC=CC(F)=C1CN=[N+]=[N-] JSZUBPHMRHROHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 5
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical group C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- LUEHNHVFDCZTGL-UHFFFAOYSA-N but-2-ynoic acid Chemical compound CC#CC(O)=O LUEHNHVFDCZTGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- BFUIERXAICVUAH-UHFFFAOYSA-N 2-(2-azidopropan-2-yl)-1,3-difluorobenzene Chemical compound [N-]=[N+]=NC(C)(C)C1=C(F)C=CC=C1F BFUIERXAICVUAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FFCSQJRDCQEBGZ-UHFFFAOYSA-N 2-(azidomethyl)-1-chloro-3-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC=CC(Cl)=C1CN=[N+]=[N-] FFCSQJRDCQEBGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000007098 aminolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- VHILMKFSCRWWIJ-UHFFFAOYSA-N dimethyl acetylenedicarboxylate Chemical compound COC(=O)C#CC(=O)OC VHILMKFSCRWWIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 3
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 3
- SIYWDKQSSDBLOA-UHFFFAOYSA-N 1-(2,6-difluorophenyl)ethanol Chemical compound CC(O)C1=C(F)C=CC=C1F SIYWDKQSSDBLOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WJSUIHLKOGPGRY-UHFFFAOYSA-N 1-(azidomethyl)-2-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC=CC=C1CN=[N+]=[N-] WJSUIHLKOGPGRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYIYZDSRGWJEGQ-UHFFFAOYSA-N 1-[(2-chloro-6-fluorophenyl)methyl]triazole-4,5-dicarboxamide Chemical compound NC(=O)C1=C(C(=O)N)N=NN1CC1=C(F)C=CC=C1Cl RYIYZDSRGWJEGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SWVCWRVIISPNQX-UHFFFAOYSA-N 1-[(2-fluorophenyl)methyl]triazole-4-carboxamide Chemical compound N1=NC(C(=O)N)=CN1CC1=CC=CC=C1F SWVCWRVIISPNQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QOQJFBGZXPUNOZ-UHFFFAOYSA-N 1-[(2-fluorophenyl)methyl]triazole-4-carboxylic acid Chemical class N1=NC(C(=O)O)=CN1CC1=CC=CC=C1F QOQJFBGZXPUNOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MJGOLNNLNQQIHR-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-(chloromethyl)-3-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC=CC(Cl)=C1CCl MJGOLNNLNQQIHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CXBDYQVECUFKRK-UHFFFAOYSA-N 1-methoxybutane Chemical group CCCCOC CXBDYQVECUFKRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QWENRTYMTSOGBR-UHFFFAOYSA-N 1H-1,2,3-Triazole Chemical compound C=1C=NNN=1 QWENRTYMTSOGBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CNHYBCSUCCQPIN-UHFFFAOYSA-N 2-(1-azidoethyl)-1,3-difluorobenzene Chemical compound [N-]=[N+]=NC(C)C1=C(F)C=CC=C1F CNHYBCSUCCQPIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UJWAUSOIPNQBDB-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-difluorophenyl)propan-2-ol Chemical compound CC(C)(O)C1=C(F)C=CC=C1F UJWAUSOIPNQBDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- JBTGHKUTYAMZEZ-UHFFFAOYSA-N acetylene dicarboxylic acid diamide Natural products NC(=O)C#CC(N)=O JBTGHKUTYAMZEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 238000005915 ammonolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OJURWUUOVGOHJZ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[(2-acetyloxyphenyl)methyl-[2-[(2-acetyloxyphenyl)methyl-(2-methoxy-2-oxoethyl)amino]ethyl]amino]acetate Chemical compound C=1C=CC=C(OC(C)=O)C=1CN(CC(=O)OC)CCN(CC(=O)OC)CC1=CC=CC=C1OC(C)=O OJURWUUOVGOHJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- POGQSBRIGCQNEG-UHFFFAOYSA-N rufinamide Chemical compound N1=NC(C(=O)N)=CN1CC1=C(F)C=CC=C1F POGQSBRIGCQNEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Chemical group C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 2
- WKFYEWXSRFQOKX-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane;toluene Chemical compound C1COCCO1.CC1=CC=CC=C1 WKFYEWXSRFQOKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGIIILXIQLXVLC-UHFFFAOYSA-N 1-(2,6-difluorophenyl)ethanone Chemical compound CC(=O)C1=C(F)C=CC=C1F VGIIILXIQLXVLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FVFRGKBIKRFGNG-UHFFFAOYSA-N 1-(azidomethyl)-2,4-difluorobenzene Chemical compound FC1=CC=C(CN=[N+]=[N-])C(F)=C1 FVFRGKBIKRFGNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZUZAISZPNMFDNK-UHFFFAOYSA-N 1-[(2,3-difluorophenyl)methyl]triazole-4,5-dicarboxamide Chemical compound NC(=O)C1=C(C(=O)N)N=NN1CC1=CC=CC(F)=C1F ZUZAISZPNMFDNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVOGQGWKYZSKHB-UHFFFAOYSA-N 1-[(2,3-difluorophenyl)methyl]triazole-4-carboxamide Chemical compound N1=NC(C(=O)N)=CN1CC1=CC=CC(F)=C1F OVOGQGWKYZSKHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VTODDLDPFCXAJU-UHFFFAOYSA-N 1-[(2,4-difluorophenyl)methyl]triazole-4,5-dicarboxamide Chemical compound NC(=O)C1=C(C(=O)N)N=NN1CC1=CC=C(F)C=C1F VTODDLDPFCXAJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJTQKIBPEOJOIK-UHFFFAOYSA-N 1-[(2,4-difluorophenyl)methyl]triazole-4-carboxamide Chemical compound N1=NC(C(=O)N)=CN1CC1=CC=C(F)C=C1F WJTQKIBPEOJOIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FLTHNEGZLIPLGL-UHFFFAOYSA-N 1-[(2,5-difluorophenyl)methyl]triazole-4-carboxamide Chemical compound N1=NC(C(=O)N)=CN1CC1=CC(F)=CC=C1F FLTHNEGZLIPLGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUGJJIXRRVZNNX-UHFFFAOYSA-N 1-[(2,6-difluorophenyl)methyl]-5-methyltriazole-4-carboxamide Chemical compound CC1=C(C(N)=O)N=NN1CC1=C(F)C=CC=C1F UUGJJIXRRVZNNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSKYMXVRPQKKNE-UHFFFAOYSA-N 1-[(2,6-difluorophenyl)methyl]-5-methyltriazole-4-carboxylic acid Chemical compound CC1=C(C(O)=O)N=NN1CC1=C(F)C=CC=C1F BSKYMXVRPQKKNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OPJHWTKDQYKYHL-UHFFFAOYSA-N 1-[(2,6-difluorophenyl)methyl]triazole-4-carboxylic acid Chemical compound N1=NC(C(=O)O)=CN1CC1=C(F)C=CC=C1F OPJHWTKDQYKYHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGJSCFVQYUIZMC-UHFFFAOYSA-N 1-[(2-chloro-6-fluorophenyl)methyl]triazole-4-carboxamide Chemical compound N1=NC(C(=O)N)=CN1CC1=C(F)C=CC=C1Cl YGJSCFVQYUIZMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYWRVJMXJSWKDJ-UHFFFAOYSA-N 1-[(2-chloro-6-fluorophenyl)methyl]triazole-4-carboxylic acid Chemical compound N1=NC(C(=O)O)=CN1CC1=C(F)C=CC=C1Cl VYWRVJMXJSWKDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QFDXECSWYQYNJR-UHFFFAOYSA-N 1-[(2-chlorophenyl)methyl]triazole-4,5-dicarboxamide Chemical compound NC(=O)C1=C(C(=O)N)N=NN1CC1=CC=CC=C1Cl QFDXECSWYQYNJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IGQSJOPLGHVOSH-UHFFFAOYSA-N 1-[(2-chlorophenyl)methyl]triazole-4-carboxamide Chemical compound N1=NC(C(=O)N)=CN1CC1=CC=CC=C1Cl IGQSJOPLGHVOSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CVENKRUGWFPASK-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(2,6-difluorophenyl)ethyl]triazole-4-carboxylic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)N=NN1C(C)C1=C(F)C=CC=C1F CVENKRUGWFPASK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FNPVYRJTBXHIPB-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-3-fluoro-2-methylbenzene Chemical compound CC1=C(F)C=CC=C1Cl FNPVYRJTBXHIPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLRKJKIPXIYUFM-UHFFFAOYSA-N 2-(azidomethyl)-1,4-difluorobenzene Chemical compound FC1=CC=C(F)C(CN=[N+]=[N-])=C1 VLRKJKIPXIYUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical compound CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N N-alpha-Methylhistamine Chemical compound CNCCC1=CN=CN1 PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N Pentrazole Chemical compound C1CCCCC2=NN=NN21 CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 1
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 235000019400 benzoyl peroxide Nutrition 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- YTIVTFGABIZHHX-UHFFFAOYSA-N butynedioic acid Chemical compound OC(=O)C#CC(O)=O YTIVTFGABIZHHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- JRZBPELLUMBLQU-UHFFFAOYSA-N carbonazidic acid Chemical compound OC(=O)N=[N+]=[N-] JRZBPELLUMBLQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- MLMYKFGHSDQFOG-UHFFFAOYSA-N dimethyl 1-[(2,4-difluorophenyl)methyl]triazole-4,5-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)C1=C(C(=O)OC)N=NN1CC1=CC=C(F)C=C1F MLMYKFGHSDQFOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGFGLTAGKOYIOK-UHFFFAOYSA-N dimethyl 1-[(2,5-difluorophenyl)methyl]triazole-4,5-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)C1=C(C(=O)OC)N=NN1CC1=CC(F)=CC=C1F VGFGLTAGKOYIOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONTXMYJNWYGNQE-UHFFFAOYSA-N dimethyl 1-[(2,6-difluorophenyl)methyl]triazole-4,5-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)C1=C(C(=O)OC)N=NN1CC1=C(F)C=CC=C1F ONTXMYJNWYGNQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNQOPEURYRMULB-UHFFFAOYSA-N dimethyl 1-[(2-fluorophenyl)methyl]triazole-4,5-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)C1=C(C(=O)OC)N=NN1CC1=CC=CC=C1F YNQOPEURYRMULB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKIUAMUSENSFQQ-UHFFFAOYSA-N dimethylazanide Chemical compound C[N-]C QKIUAMUSENSFQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002168 ethanoic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- LGCFDUVFDLUCDE-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-[1-(2,6-difluorophenyl)ethyl]triazole-4-carboxylate Chemical compound N1=NC(C(=O)OCC)=CN1C(C)C1=C(F)C=CC=C1F LGCFDUVFDLUCDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBQKPNPHWYPJFU-UHFFFAOYSA-N ethyl 2,6-difluorobenzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(F)C=CC=C1F FBQKPNPHWYPJFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 1
- 125000000219 ethylidene group Chemical group [H]C(=[*])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical group 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000654 isopropylidene group Chemical group C(C)(C)=* 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- NRUBUZBAZRTHHX-UHFFFAOYSA-N lithium;propan-2-ylazanide Chemical compound [Li+].CC(C)[NH-] NRUBUZBAZRTHHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCERQOYLJJULMD-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;chloride Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Cl-] CCERQOYLJJULMD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 125000001477 organic nitrogen group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- LRTQFGQTBAXESK-UHFFFAOYSA-N pent-3-ynamide Chemical compound CC#CCC(N)=O LRTQFGQTBAXESK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C247/00—Compounds containing azido groups
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C33/00—Unsaturated compounds having hydroxy or O-metal groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C33/40—Halogenated unsaturated alcohols
- C07C33/46—Halogenated unsaturated alcohols containing only six-membered aromatic rings as cyclic parts
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/04—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Oppfinnelsen vedrører en analogifremgangsmåte til fremstil-
ling av terapeutisk anvendbare, fluorerte l-(a-fenylalkyl)-1H-1,2,3-triazolforbindelser med formel
hvori Ph betyr en i o-stilling med fluor og eventuelt i tillegg et ytterligere halogenatom substituert fenylrest, alk betyr Cj,-C3-alkyliden, R^ betyr hydrogen, C1-C4-alkyl, eller en usubstituert eller med C^-C4-alkanoyl eller C^-C4~alkyl substituert karbamylgruppe, og R2 betyr en usubstituert eller med Ci-C4-alkanoyl eller C^-C4-alkyl substituert karbamyl-
gruppe .
Som ekstra halogensubstituenter av Ph, kommer halogenatomer
med atomnummer til og med 35, som fluor eller klor i betraktning.
C^-Cs-alkyliden er eksempelvis metylen, videre etyliden, 1,1-propyliden eller 2,2-propyliden (isopropyliden).
Ci-C4-alkyl er eksempelvis metyl eller i annen rekke etyl,
propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sekundær butyl eller tertiær butyl.
Med C1-C4-alkanoyl eller C^-C4-alkyl substituert karbamyl er
spesielt med C^-C4-alkanoyl mono- eller med C1-C4~alkyl disubstituert og betyr eksempelvis N-Ci-C4-alkanoylkarbamyl,
i første rekke N-C2-C4-alkanoylkarbamyl, som acetylkarbamoyl eller N,N-di-C^-C4-alkylkarbamyl, som N,N-dimetylkarbamyl eller N,N-dietylkarbamyl.
De nye forbindelser med formel I har verdifulle farmakolo-giske egenskaper, spesielt en utpreget antikonvulsiv virkning, som lar seg vise eksempelvis på mus ved hjelp av en tydelig metrazol-antagonisme i - doseområder fra 30 til 300 mg/kg p.o., såvel på mus og rotte ved hjelp av en utpreget beskyttelsesvirkning mot elektrosjokk-utløste konvulsjoner i doseområder på ca. 1 til ca. 50, i de fleste tilfeller fra ca. 1 til ca. 25 mg/kg p.o. Sajnmenligningsforsøk utført med følgende forbindelser fremstilt ;ifølge oppfinnelsen: l-(2,6-difluorbenzyl)-lH-l,2,3-triazol-4-karboksamid, I; l-(o-fluorbenzyl)-lH-l,2,3-triazol-4-karboksamid, II; l-(2,6-di fluorbenzyl)-lH-l,2,3-triazol-4,5-dikarboksamid , III; l-(6-klor-2-fluor-benzyl)-lH-l,2,3-triazol-4,5-dikarboksamid, IV; l-(o-fluorbenzyl )-lH-l,2,3-triazol-4,5-dikarboksamid, V; l-(6-klor-2-fluor-benzyl)-lH-l,2,3-triazol-4-karboksamid, VI; l-(2,5-di fluorbenzyl)-lH-l,2,3-triazol-4,5-dikarboksamid , VII;
med de strukturelt nærmestliggende kjente forbindelsene l-(o-klorbenzyl)-lH-l,2,3-triazol-4-karboksamid, IX og l-(o-klorbenzyl )-lH-l,2,3-triazol-4,5-dikarboksamid, X ifølge EP-A1-114 347, samt l-(o-klorbenzyl)-5-amino-lH-l,2, 3- tr i azol-4-karboksyl syr e-piperidid, XI ifølge GB-PS-1511195 ga verdiene angitt i den etterfølgende tabellen for den effektive dosen ED50 (ved 1 times forapplikasjon):
Forbindelsene (I) til (VIII) fremstilt ifølge oppfinnelsen adskiller seg følgelig fra kjente, strukturanaloge forbindelser (IX) til (XI) ifølge teknikkens stand ved en vesentlig sterkere virkning og er følgelig utmerket egnet til behandling av konvulsjoner av forskjellig genese, eksempelvis til behandling av epilepsi, og kan anvendes som antikonvulsive, eksempelvis antlepileptisk virksomme stoffer i legemidler.
Oppfinnelsen vedrører i første rekke fremstillingen av forbindelser med formel I, hvori Ph betyr o-fluorfenyl eller 2,6-difluorfenyl, alk står for metylen, R^ betyr hydrogen eller usubstituert karbamyl og R2 er usubstituert karbamyl.
Oppfinnelsen vedrører fortrinnsvis fremstilling av forbindelser med formel I, hvori Ph betyr 2 ,6-difluorfenyl, alk betyr metylen, R^ betyr hydrogen, C^-^-alkyl , som metyl eller en rest Rg>°g R2 DetYr karbamyl, N-C2~C5-alkanoylkarbamyl, som acetylkarbamyl eller N,N-di-C^-C4-alkylkarbamyl, som dimetylkarbamyl.
Oppfinnelsen vedrører fremfor alt fremstillingen av forbindelser med formel J, iivorl Ph betyr o-fluorfenyl, 2,5-difluorfenyl, 2,6-difluorfenyl eller 2-klor-6-fluor-fenyl, alk står for metylen og 8^ og R2 betyr begge karbamyl, videre forbindelser av formel I hvori Ph betyr 2,6-difluorfenyl, alk betyr metylen, Ri betyr hydrogen eller karbamyl og R2 betyr karbamyl.
Fremgangsmåten til fremstilling av forbindelsen med formel I beror på i og for seg kjente metoder og er kjennetegnet ved at man
a) på kjent måte amiderer en forbindelse av formelen
hvori R'i betyr hydrogen, C^-C^alkyl eller en gruppe av
formelen -COOR3 og R'2 betyr en gruppe -C00R3, hvorved R3 er C^-C^-alkyl , eller R'i er hydrogen eller C^-C^alkyl og R'2 er halogenkarbonyl, eller
b) omsetter en forbindelse av formelen
med en forbindelse av formelen
som eventuelt kan foreligge-i tautomer form,
hvori Ri betyr Ci-C4-alkyl, Yj betyr hydroksy og Y2 .betyr hydrogen eller Rj betyr hydrogen, karbamyl eller Ci-C4~alkyl
og Yi og Y2 danner sammen en ekstra binding, hvorved R2 i et hvert tilfelle er karbamyl, eller
c) omsetter en forbindelse av formelen
hvori Z står for reaktivt forestret hydroksy, med 1,2,3-triazol-4,5-dikarboksamid og, om ønsket, i den ifølge a), b) eller c) oppnådde forbindelsen med formel I acyleres den usubstituerte karbamyl gruppen R2 og eventuelt R! .' Overføringen av de nevnte gruppene R'2 og eventuelt R'^ til eventuelt C^-C^-alkylert karbamyl ifølge fremgangsmåtevariant a) foregår på vanlig måte ved ; ammonolyse, henholdsvis aminolyse (omsetning med ammoniakk eller et Ci-C4-alkylamin).
Ved ammonolysen, henholdsvis aminolysen arbeider man, om nødvendig, i nærvær av et kondensasjonsmiddel, fortrinnsvis i et inert oppløsningsmiddel. Kondensasjonsmidler er basiske kondensasjonsmidlér, fremfor alt ammoniakk, henholdsvis for aminolysen anvendte aminer i overskudd, med utgangspunkt i halogenidformen foreliggende karboksy, videre alkalimetall-hydroksyder eller -karbonater eller tertiære : organiske nitrogenbaser, som trilaverealkylaminer eller tertiære heteroaromatiske nitrogenbaser, som trietylamin eller pyridin.
En spesielt foretrukket utførelsesform av denne fremgangs-måtevarianten er kjennetegnet ved at man omsetter en forbindelse av formel I', hvori R'2 betyr en gruppe -COOR3 og R'l betyr hydrogen, Ci-C4~alkyl eller eventuelt en gruppe
-COOR3, med et overskudd av ammoniakk eller et di-Ci~C4-alkylamin, og, om ønsket, i en ved fremgangsmåten oppnådd forbindelse, hvtiri R2 og eventuelt R^ betyr usubstituert karbamyl, Ci-C4-alkanoylierer R2 og eventuelt R^. Utgangsstoffene (I') kan, så fremt de ikke er kjente, fremstilles på vanlig måte, eksempelvis ved at man omsetter et azid av formelen
med en forbindelse av formelen
eksempelvis på analog måte som beskrevet under fremgangsmåtevariant b). Om nødvendig kan primært oppnådde estere henholdsvis nitriler med formelen I', (R'2 = forestret karboksy eller cyano) hydrolyseres til tilsvarende syre under basiske betingelser, f.eks. ved hjelp av vandig-alkoholisk natronlut, eller primært eller ved hydrolyse av tilsvarende estere eller nitriler oppnådde syrer med formelen (I, R'2 = Som utgangsstoffer med formel III for fremgangsmåtevariant b) kommer eksempelvis i betraktning forbindelser med formel Rj-CEC-R2 (Illa) og R1-C(=0)-CH2-R (IHb) (forbindelsen Illb er
den tautomere formen av forbindelsen
(III; Yi = OH,
Y2 = H) ).
Omsetningen av forbindelsene med II og III foregår på vanlig måte, fortrinnsvis i et inert oppløsningsmiddel, hvis nødvendig i nærvær av et kondensasjonsmiddel, og/eller ved forhøyet temperatur. Inerte oppløsningsmidler er eksempelvis aromatiske eller alifatiske hydrokarboner, som benzen eller toluen, eller eter som tertiærbutoksymetan, tetrahydrofuran og dioksan.
Foretrukkede utførelsesformer av denne fremgangsmåten er eksempelvis omsetningen av et azid med formel II med en forbindelse med formel Illa i benzen eller dioksan ved 60-120"C, fortrinnsvis koketemperatur.
Utgangsstoffene med formel III og delvis med formel II er kjent. Nye utgangsstoffer med formel II kan fåes som analoge dannelsesmåter av de kjente, eksempelvis idet man omsetter en forbindelse med formel Ph-alk-Z IV, hvori Z betyr et reaksjonsdyktig, forestret hydroksy som halogen, f.eks. klor, brom eller jod, eller sulfonyloksy, som laverealkansulfonyloksy, eventuelt substituert benzensulfonyloksy, som metan-, etanbenzen-, p-toluen- eller p-brombenzensulfonyloksy eller fluorsulfonyloksy, med et alkalimetallåzid, f.eks. med natriumazid, eksempelvis dimetylsulfoksyd eller dimetylformamid, eller idet man bringer til reaksjon en alkohol med formel IV (Z = hydroksy) i nærvær av trifenylfosfin, og en azidodikarboksylsyreester, f.eks. azidokarboksylsyredietyles-ter med nitrogenhydrogensyre, eksempelvis i toluen.
I utgangsstoffer IV ifølge fremgangsmåtevariant c) betyr reaksjonsdyktig forestret hydroksy eksempelvis halogen, f.eks. klor, brom eller jod, eller sulfonyloksy, som laverealkansulfonyloksy eller eventuelt substituert benzensulfonyloksy, som metan-, etan-, benzen-, p-toluen- eller p-brombenzensulfonyloksy eller fluorsulfonyloksy.
Omsetningen foregår på vanlig måte, eksempelvis i nærvær av et basisk kondensasjonsmiddel, eller fordelaktig idet man anvender 1H-1,2,3-triazolkomponenter som salt, hvis nødvendig under oppvarming, fortrinnsvis i et oppløsnings- eller fortynningsmiddel. Basiske kondensasjonsmidler er eksempelvis med 1H-1,2,3-triazoikomponenten saltdannende basiske kondensasjonsmidler, som alkalimetallalkoholater, f.eks. natriummetanolat eller natriumetanolat, alkalimetall-, eller jordalkalimetallamider f.eks. natriumamid, eller litiumiso-propylamid. Overføringen av 1H-1,2,3-triazolkomponentene i et av deres salter gjennomføres fortrinnsvis på forhånd, f.eks. ved omsetning med en av de nevnte baser. Oppløsnings-midler er for gjennomføringen av omsetningen i nærvær av et alkoholat fortrinnsvis i tilsvarende alkoholer og ved gjennomføringen i nærvær av amider eksempelvis aprotiske, organiske oppløsningsmidler, som fosforsyrelaverealkylamider, f.eks. heksametylfosforsyretriamid, alkansyreamid, f.eks. dimetylformamid, eller dilaverealkylsulfoksyder, f.eks. dimetylsulfoksyd. Ifølge fremgangsmåten som biprodukt dannede isomere adskilles eventuelt fra de ønskede forbindelser med formel I.
Utgangsstof f ene IV kan, hvis de ikke allerede er kjent, fremstilles på vanlig måte. Således får man forbindelser med formel IV f.eks., idet man reaksjonsdyktig forestrer en tilsvarende alkohol (IV, Z = hydroksy), f.eks. ved hjelp av tionylklorid, fosfortribromid, eller et sulfonylklorid.
Som omvandlingsreaksjoner for forbindelser oppnådd ved fremgangsmåten til andre forbindelser med formel (I) skal spesielt nevnes substitusjonsreaksjoner på N-usubstituerte eller N-monolaverealkylsubstituerte karbamylgrupper B£ og/eller R^ samt oppdelingen av isomerblandinger oppnådd ved fremgangsmåten.
Følgelig kan man i forbindelser med formel (I) ved behandling med et Ci-C4-alkanoyleringsmiddel overføre N-usubstituert karbamyl til N-Ci-C4-alkanoylkarbamyl.
Ci-C4-alkanoyleringsmidler er eksempelvis Ci-C4-alkankarbok-sylsyreanhydrider som acetanhydrid eller det blandede anhydrid av maur- og eddiksyre, resp. Ci-C4-alkankarboksyl-syreklorider som acetylklorid. Omsetningen med disse foregår på vanlig måte hvis nødvendig i nærvær av en base, f.eks. av trietylamin eller pyridin, resp. i tilfelle av omsetningen med syreanhydrider i nærvær av mineralsyre, f.eks. av svovelsyre.
Oppdeling av isomerblandinger, som hvilke eksempelvis er å nevne blandinger av forbindelser med formel I, samt ifølge fremgangsmåten dannede isomerer av disse, foregår på vanlig måte. De kan eksempelvis adskilles på grunn av de forskjel-lige fysikalske egenskaper av komponentene ved vanlige fysikalske skillefremgangsmåter, f.eks. ved fraksjonert krystallisasjon, kromatografifremgangsmåter o.1.
Fremgangsmåter for fremstilling av nye utgangsstoffer, f.eks. med formel I', som spesielt ble utviklet for fremstilling av forbindelsene med formél I, spesielt ved utgangsstoffvalg som fører til de innledningsvis som foretrukket angitte forbindelser med formel I, samt deres anvendelse som mellomproduk-ter kan likeledes være en gjenstand for oppfinnelsen.
Oppfinnelsen skal forklares nærmere ved noen eksempler.
Eksempel 1
73,5 g (0,25 mol) l-(o-fluorbenzyl)-lH-l,2,3-triazol-4 , 5-dikarboksylsyredimetylester oppløses i 1000 ml metanol. Deretter påpresser man i autoklav 250 g ammoniakk og hensetter i 24 timer ved 100°C. Deretter avkjøles, det utkrystalliserte produkt frasuges, vaskes med metanol, og omkrystalliseres fra dioksan/toluen. Man får l-(o-fluorben-zyl )-lH-l ,2 ,3-triazol-4 ,5-dikarboksamid av smp. 197-199-C.
Utgangsmaterialet kan f.eks. fremstilles på følgende måte: Til en til 90°C oppvarmet oppløsning av 41,5 g (0,275 mol) o-fluor-benzylazid i 50 ml toluen dryppes en oppløsning av 40 g (0,282 mol) acetylendikarboksylsyredimetylester i 500 ml toluen. Etter 5 ytterligere timer ved 90" C fjerner man toluen og frasuger etter avkjøling de utkrystalliserte stoffer. Etter omkrystalllsering fra en blanding av dietyleter og petroleter (1:1) får man således l-(o-fluorben-zyl )-lH-l,2,3-triazol-4,5-dikarboksylsyredimetylester av smp. 49-51'C.
Eksempel 2
59 g (0,26 mol) l-(o-fluorbenzyl)-lH-l,2, 3-triazol-4-karboksylsyrer oppvarmes med 300 ml tlonylklorld i 1 time ved tilbakeløp. Deretter destillerer man overskytende tlonylklorld 1 vakuum, oppløser det gjenværende l-(o-fluorbenzyl)-lH-1,2,3-trlazol-4-karboksylsyreklorid i 500 ml toluen og drypper denne oppløsning ved 5-10°C til 500 ml av en konsentrert vandig ammoniakkoppløsning. Det utfelte produkt frasuges, vaskes med vann og omkrystal11seres fra etanol. Man får således l-(o-fluorbenzyl)-lH-l,2,3-triazol-4-karboksamid av smp. 220-222°C.
Utgangsmaterialet kan f.eks. fremstilles på følgende måte:
En oppløsning av 50 g (0,33 mol) o-fluorbenzylazid, 23,1 g (0,33 mol) propinkarboksylsyre og 400 ml toluen omrøres 24 timer ved 70°C. Det utfelte produkt frasuges etter avkjøling til værelsestemperatur og vaskes først med toluen og deretter med dietyleter. Man får således l-(o-fluorbenzyl)-lH-l,2,3-triazol-4-karboksylsyre av smp. 151°C under spaltning.
Eksempel 3
Analogt som omtalt i eksempel 1, vil man når det gås ut fra 2,6-difluorbenzylazid og acetylendikarboksylsyredimetyleter over l-(2,6-difluorbenzyl)-lH-l,2,3-triazol-4,5-dikarboksyl-syredimetylester (smp. 62-65°C) få l-(2,6-difluorbenzyl)-lH-1,2,3-trlazol-4,5-dikarboksamid av smp. 203-2O5<*>C (fra metanol). ;Eksempel 4 ;Analogt eksempel 2 vil man, når det gås ut fra 2,6-dif luor-benzylazid over l-(2 ,6-difluorbenzyl)-lH-l,2,3-triazol-4-karboksylsyre av smp. 160-162°C under spaltning (fra acetonitril) få l-(2,6-difluorbenzyl)-lH-l,2,3-triazol-4-karboksamid av smp. 273-24CC (fra etanol). ;Eksempel 5 ;Analogt som omtalt 1 eksempel 1-4 kan man videre fremstille: l-(2,3-difluorbenzyl)-lH-l,2,3-triazol-4-karboksamid, l-(2,4-difluorbenzyl)-lH-l,2,3-triazol-4-karboksamid og 1- (2,5-difluorbenzyl)-lH-l,2,3-triazol-4-karboksamid. ;Eksempel 6 ;På analog måte som omtalt i eksempel 2, vil man av l-(6-klor-2- fluor-benzyl)-lH-l,2,3-triazol-4-karboksylsyre få l-(6-klor-2-fluor-benzyl)-lH-l,2,3-triazol-4-karboksamid av smp. 274-276°C (fra iseddik). ;Utgangsmaterialet kan f.eks. fremstilles på følgende måte: En blanding av 98 g (0,678 mol) 6-klor-2-fluor-toluen, 91,5 g (0,678 mol) sulfurylklorid, og 0,2 g dibenzoylperoksyd omrøres 3 timer ved 100-110°C og destilleres deretter. Man får således 6-klor-2-fluor-benzylklorid, kokepunkt15 = 78-82° C. ;Til en suspensjon av 47 g (0,722 mol) natriumazid i 400 ml dimetylsulfoksyd drypper man ved 20-40°C 123 g (0,687 mol) 6-klor-2-fluor-benzylklorid. Etter 4 timers omrøring ved værelsestemperatur fortynnes med 1 liter isvann og ekstrahe-res med cykloheksan. Etter oppløsningsmidlets avdestillering destillers resten. Man får således 6-klor-2-fluor-benzyl-azid, kokepunkt15 <=> 99-100°C. ;27,5 g (0,15 mol) 6-klor-2-fluor-benzylazid og 10,5 g (0,15 mol) propinkarboksylsyre i 300 ml toluen, oppvarmes 3 timer ved 90°C. Etter avkjøling frasuges krystallene, og omkrystalliseres fra acetonitril. Man får således l-(6-klor-2-fluor-benzyl)-lH-l,2,3-triazol-4-karboksylsyre av smp. 182°C under spaltning. ;Eksempel 7 ;På analog måte som omtalt i eksempel i vil man, når det gås ut fra 6-klor-2-fluor-benzylazid og acetylendikarboksylsyredimetylester over l-(6-klor-2-fluor-benzyl)-lH-l,2,3-trlazoi-4,5-dlkarboksylsyredlmetylester (smp. 88-90°C) få 1-(6-klor-2-fluor-benzyl)-lH-l,2,3-triazol-4,5-dikarboksamid av smp. 214-216'C (fra iseddik). ;Eksempel 8 ;Analogt som omtalt i eksempel 1, vil man av 2,5-dif luorben-zylazid (kokepunkt15 = 82-84°C) over l-(2,5-difluor-benzyl)-1H-1,2,3-triazol-4,5-dikarboksylsyredimetylester få l-(2,5-difluorbenzyl )-lH-l,2,3-triazol-4,5-dikarboksamid av smp. 191-192'C (fra dioksan/toluen). ;Eksempel 9 ;På analog måte som i eksempel 1, vil man av 2,4-dif luorben-zylazid (kokepunkt15 = 80-83°C) over 1-(2,4-difluorbenzyl)-1H-1,2,3-triazol-4,5-dikarboksylsyredimetylester av smp. 75-76°C (fra cykloheksan) få l-(2,4-difluorbenzyl)-lH-l,2,3-triazol-4,5-dikarboksamid av smp. 183-185°C (fra dioksan/toluen ). ;Eksempel 10 ;Analogt eksempel 1, vil man ved omsetning med dimetylamid få 1 -(2,6-di f luorbenzyl)-lH-l, 2 , 3-triazol-4,5-dikarboksyl-syre(N,N-dimetyl)amid av smp. 130-133°C (fra tertiærbutoksymetan). ;Eksempel 11 ;Analogt eksempel 1, vil man av 2,3-difluorbenzylazid og acetylendikarboksylsyredimetylester over l-(2,3-difluorben-zyl )-lH-l,2,3-triazol-4,5-dlkarboksylsyredlmetylester få 1-(2,3-difluorbenzyl)-lH-l,2,3-triazol-4,5-dikarboksamid av smp. 183-185°C (fra eddikester/benzen). ;Eksempel 12 ;Analogt eksempel 2 vil man av l-(2,6-difluorbenzyl)-5-metyl-1H-1,2,3-triazol-4-karboksylsyre få l-(2,6-difluorbenzyl )-5-metyl-lH-l,2,3-trIazol-4-karboksamid av smp. 208-210'C (fra metanol). ;Utgangsmaterialet fremstillés som følger: ;Man oppløser 2,53 g (0,11 mol) natrium i 60 ml alkohol, tilsetter deretter en blanding av 16,9 g (0,1 mol) 2,6-difluorbenzylazid og 14,3 g (0,11 mol) aceteddikester i 60 ml alkohol og oppvarmer 18 timer til tilbakeløp. Etter tilsetning av 120 ml n-natronlut lar man det koke ytterligere 2 timer under tilbakeløp, fortynner med 200 ml vann og surgjør under avkjøling med saltsyre til pH 1. Det utfelte produkt frasuges, vaskes først med vann, deretter med eter og tørkes. Man får således l-(2,6-difluorbenzyl)-5-metyl-lH-1,2,3-triazol-4-karboksylsyre av smp. 166-167°C. ;Eksempel 13 ;Analogt eksempel 1 vil man av l-[l-(2,6-difluorfenyl)-etyl]-1H-1,2,3-triazol-4-karboksylsyreetylester få l-[l-(2,6-difluorfenyl)etyl]-1H-1,2,3-triazol-4-karboksamid av smp. 205-207°C (fra metanol ). ;Utgangsmaterialet fremstilles som følger: ;Ved reduksjon av 10,2 g (66 mmol) 2,6-difluoracetofenon med 2,5 g (65 mmol) 1itiumaluminiumhydrid i eter får man l-(2,6-difluorfenyl )etanol som fargeløs olje. ;Man oppløser 10 g (63 mmol) l-(2,6-dlfluorfenyl)etanol i 150 ml nitrogenhydrogensyreoppløsning (1,2 N i toluen), tilsetter 22,8 g (200 mmol) tr if luoreddiksyre, og lar det henstå I 24 timer ved værelsestemperatur. Etter fortynning med 300 ml heksan, vasker man først med vann, deretter med natriumbikar-bonatoppløsning syrefritt, tørker over natrlumsulfat og fjerner oppløsningsmidlet ved 40-50°C under nedsatt trykk. Resten oppløser man 1 100 ml heksan, filtrerer gjennom 50 g kiselgel og inndamper igjen. Man får således l-(2,6-difluorfenyl)-etylazid som fargeløs olje. ;6,5 g (35 mmol) l-( 2,6-dif luorfenyl )etylazid og 2,45 g (35 mmol) propinkarboksylsyre i 50 ml toluen oppvarmer man 24 timer ved 60-70°C. Etter avkjøling ekstraherer man med 100 ml n-natronlut, og får etter surgjøring med saltsyre 1-[1-(2,6-difluorfenyletyl)-lH-l,2,3-triazol-4-karboksylsyre av smp. 135-138°C under spaltning. ;7,1 g (26,6 mmol) l-[l-(2,6-difluorfenyl)etyl]-1H-1,2,3-triazol-4-karboksylsyre oppvarmes med 150 ml etanol og 1 ml svovelsyre i 10 timer under tilbakeløp. Etter opparbeidelse får man l-[l-(2,6-difluorfenyl)etyl]-1H-1,2,3-triazol-4-karboksylsyre-etylester av smp. 118-121°C. ;Eksempel 14 ;Analogt eksempel 1 vil man av l-{2-[2-(2,6-difluorfenyl)-propyl]>-lH-l,2,3-triazol-4-karboksylsyre få l-{2-[2-(2,6-difluorfenyl)propyl]}-lH-l,2,3-triazol-4-karboksamid av smp. 203-205°C (fra metanol). ;Utgangsmaterialet fremstilles som følger: ;Til 28 g (150 mmol) 2,6-dif luorbenzosyreetylester i 200 ml eter drypper man langsomt 120 ml av en 3-molar oppløsning av metylmagnesiumklorid i tetrahydrofuran. Etter 1 times tilbakeløp opparbeides med 105^-ig ammoniumkloridoppløsning får man 2-(2,6-difluorfenyl)-propan-2-ol (kokepunkt-^ = 74-76°C). 20,6 g (120 mmol) 2-(2,6-difluorfenyl)-propan-2-ol oppløses i 300 ml nitrogenhydrogensyreoppløsning (IN i benzen) og blandes med med 22,8 g (200 mmol) trifluoreddiksyre. Etter 24 timer ved værelsestemperatur fortynnes med heksan, vaskes med vann og deretter med natriumbikarbonatoppløsning syrefritt, tørkes med natriumsulfat, oppløsningsmidlet fordampes og resten destilleres. Man får således 2-(2,6-difluorfenyl )-2-azido-propan (kokepunkt-^ = 85-87°C). 10 g (51 mmol) 2-(2,6-difluorfenyl)-2-azido-propan omsettes med 3,6 g (51 mmol) propinkarboksylsyre i 100 ml toluen og opparbeides som omtalt i eksempel 13. Man får således l-{2-[2-( 2 , 6-dif luorfenyl )propyl]}-lH-l,2,3-triazol-4-karboksyl-syre av smp. 173° C under spaltning. ;Etter forestring av denne syre med 50 ml etanol og 0,5 ml kons. svovelsyre, får man l-{2-[2-(2,6-difluorfenyl)propyl])-1H-1,2,3-triazol-4-karboksylsyre som lysegul, tyktflytende olje, som kan anvendes uten ytterligere rensing for omsetningen med ammoniakk. ;Eksempel 15 ;Analogt eksempel 1 vil man, får det gås ut fra 2-(2,6-difluorfenyl)-2-azido-propan og acetylendikarboksylsyredimetylester over l-{2-[2-(2,6-difluorfenyl)propyl]}-lH-l,2,3-triazol-4,5-dikarboksylsyredimetylester (smp. 100-102°C) få l-{2-[2-(2,6-difluorfenyl)-propyl]>-lH-l ,2 , 3-1r iazol-4,5-dikarboksamid av smp. 177-178°C (fra eddikester/heksan). ;Eksempel 16 ;16,9 g (0,1 mol) 2,6-difluorbenzylazid og 8,3 g (0,1 mol) but-2-in-karboksamid oppvarmes i 20 ml dioksan i 16 timer ved 100°C. Etter dioksanets avdampning, adskilles den ønskede isomere ved søylekromatografi. Man får således l-(2,6-difluorbenzyl)-5-metyl-lH-l,2,3-triazol-4-karboksamid av smp. 208-210°C, (fra metanol ). ;Eksempel 17 ;2,81 g (10 mmol) l-(2,6-difluorfenyl)-lH-l,2,3-triazol-4,5-dikarboksamid, 20 ml acetanhydrid og 2 dråper svovelsyre, oppvarmes i 3 timer ved 80°C. Etter avkjøling utrører man med 100 ml vann i 1 time ved 20-25°C, frasuger det utfelte produkt og vasker med vann. Etter omkrystallisering fra 75 ml metanol får man således l-(2,6-difluorbenzyl)-lH-l,2,3-triazol-4,5-di(N-acetyl)karboksamid av smp. 136-i38°C. ;Eksempel 18 ;På analog måte som i eksempel 17, får man også l-(2,6-difluorbenzyl)-lH-l,2,3-triazol-4-(N-acetyl)-karboksamid av smp. 205-207°C (fra dioksan-toluen). ;Eksempel 19 ;1,4 g (12,5 mmol) acetylendikarboksylsyrediamid oppløses ved 60<*>C i 10 ml dimetylsulfoksyd. Man tilsetter 1,69 g (10 mmol) 2,6-difluorbenzylazid og lar det omrøre i 16 timer ved 80°C.
Man fortynner med 25 mi vann, frasuger, utrører med 50 ml vann og lar det omrøre 30 minutter ved 50-60° C, frasuger igjen, tørker og omkrystalliserer fra dioksan/etanol. Man får l-(2,6-difluorbenzyl)-lH-l,2,3-triazol-4,5-dikarboksamid av smp. 203-205°C.
Claims (5)
1.
Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk anvendbare, fluorerte l-(ot-fenyllaverealkyl )-lH-l ,2 ,3-
triazolforbindelser med formel
hvori Ph betyr en i o-stilling med fluor, og eventuelt i
tillegg med et ytterligere halogenatom, substituert fenylrest, alk betyr Cj-Cs-alkyliden, Rj_ betyr hydrogen, C-^- C^-alkyl eller en usubstituert eller med Ci-C4-alkanoyl eller Ci-C4-alkyl substituert karbamylgruppe og R2 står for en usubstituert eller med Ci-C4-alkanoyl eller C1-C4-alkyl substituert karbamylgruppe,
karakterisert ved at man a) på kjent måte amiderer en forbindelse av formelen
hvori R'i betyr hydrogen, Ci~G4-alkyl eller en gruppe, av formelen -C00R3 og R'2 betyr en gruppe -C00R3, hvorved R3 er Ci-Cfc-alkyl, eller R'^ er hydrogen eller C1-C4-alkyl og, R'2 er halogenkarbonyl, eller b) omsetter en forbindelse av formelen
med en forbindelse av formelen
som eventuelt kan foreligge i tautomer form,
hvori Ri betyr Cj-C^alkyl, Y^ betyr hydroksy og Y2 betyr hydrogen eller R^ betyr hydrogen, karbamyl eller Ci~C4-alkyl og Yi og Y2 danner sammen en ekstra binding, hvorved R2 i et hvert tilfelle er karbamyl, eller c) omsetter en forbindelse av formelen
hvori Z står for reaktivt forestret hydroksy, med 1,2,3-triazol-4,5-dikarboksåmid og, om ønsket, i den ifølge a), b) eller c) oppnådde forbindelsen med formel I acyleres den usubstituerte karbamylgruppen R2 og eventuelt Ri.
2.
Analogifremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av l-(o-fluorbenzyl )-lH-l,2,3-triazol-4,5-dikarboksamid, karakterisert ved at tilsvarende utgangsmaterialer anvendes.
3.
Analogifremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 1-( 2,6-di fl uorbenzyl)-lH-l,2,3-triazol-4,5-dikarboksamid, karakterisert ved at tilsvarende utgangs-materialér anvendes.
4.
Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av 1-(2,5-difluorbenzyl)-lH-l,2,3-triazol-4,5-dikarboksamid, karakterisert ved at tilsvarende utgangsmaterialer anvendes.
5.
Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av 1-(2,6-difluorbenzyl)-lH-l,2,3-triazol-4,5-di(N-acetyl)karboks-amid, karakterisert ved at tilsvarende utgangsmaterialer anvendes.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH166385 | 1985-04-18 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO861486L NO861486L (no) | 1986-10-20 |
| NO164295B true NO164295B (no) | 1990-06-11 |
| NO164295C NO164295C (no) | 1990-09-19 |
Family
ID=4215715
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO861486A NO164295C (no) | 1985-04-18 | 1986-04-16 | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive fluorerte benzyltriazolforbindelser. |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0199262B1 (no) |
| JP (1) | JPS61243068A (no) |
| KR (1) | KR900008810B1 (no) |
| AU (1) | AU599024B2 (no) |
| CA (1) | CA1272201A (no) |
| CY (1) | CY1751A (no) |
| DD (1) | DD245874A5 (no) |
| DE (1) | DE3677626D1 (no) |
| DK (1) | DK169720B1 (no) |
| ES (2) | ES8800176A1 (no) |
| FI (1) | FI93544C (no) |
| GR (1) | GR861004B (no) |
| HK (1) | HK1494A (no) |
| HU (1) | HU203327B (no) |
| IE (1) | IE58472B1 (no) |
| IL (1) | IL78510A (no) |
| MX (1) | MX9203628A (no) |
| NO (1) | NO164295C (no) |
| NZ (1) | NZ215871A (no) |
| PH (1) | PH22568A (no) |
| PT (1) | PT82400B (no) |
| ZA (1) | ZA862873B (no) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0151528B1 (en) * | 1984-02-02 | 1990-07-04 | Merck & Co. Inc. | 5-(amino or substituted amino)-1,2,3-triazoles |
| AU2633897A (en) * | 1996-04-19 | 1997-11-12 | Novo Nordisk A/S | Solid phase and combinatorial synthesis of substituted 1,2,3-triazoles and of arrays of substituted 1,2,3-triazoles |
| BR9710252B1 (pt) * | 1996-07-11 | 2010-06-29 | processo para preparar4 4-ciano-1,2,3-triazóis 1-substituìdos. | |
| TW526195B (en) * | 1997-06-10 | 2003-04-01 | Novartis Ag | Crystal modifications of 1-(2,6-difluorobenzyl)-1H-1,2,3-triazole-4-carboxamide and their use |
| TW513301B (en) * | 1999-03-01 | 2002-12-11 | Novartis Ag | Pharmaceutical composition for treatment of neuropathic pain and affective and attention disorders |
| WO2004106329A2 (en) * | 2003-06-03 | 2004-12-09 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Novel antiinfective compounds and their pharmaceutical compositions |
| IT1393368B1 (it) * | 2009-03-23 | 2012-04-20 | Dipharma Francis Srl | Metodo per la preparazione di rufinamide |
| IT1395736B1 (it) | 2009-08-04 | 2012-10-19 | Dipharma Francis Srl | Forme cristalline di rufinamide |
| WO2011135105A1 (en) * | 2010-04-30 | 2011-11-03 | Laboratorios Lesvi, S.L. | Improved process for preparing rufinamide intermediate |
| ITMI20110718A1 (it) | 2011-04-29 | 2012-10-30 | Dipharma Francis Srl | Procedimento per la purificazione di rufinamide |
| WO2014120994A1 (en) * | 2013-01-31 | 2014-08-07 | The Johns Hopkins University | Rufinamide and derivatives and their use in modulating the gating process of human voltage-gated sodium channels |
| US9771335B2 (en) * | 2015-07-31 | 2017-09-26 | The Johns Hopkins University | Derivatives of rufinamide and their use in inhibtion of the activation of human voltage-gated sodium channels |
| CA3008048C (en) | 2015-12-11 | 2023-11-14 | Aarhus Universitet | Rufinamide for use in the treatment of myotonia |
| WO2021099481A1 (en) | 2019-11-20 | 2021-05-27 | Medichem, S.A. | Solid composition containing rufinamide |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1511195A (en) * | 1976-10-18 | 1978-05-17 | Ici America Inc | Triazole derivatives |
| FI834666A (fi) * | 1982-12-23 | 1984-06-24 | Ciba Geigy Ag | Foerfarande foer framstaellning av nya aralkyltriazolfoereningar. |
-
1986
- 1986-04-14 FI FI861573A patent/FI93544C/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-04-14 PH PH33651A patent/PH22568A/en unknown
- 1986-04-15 IL IL78510A patent/IL78510A/xx not_active IP Right Cessation
- 1986-04-15 DE DE8686105188T patent/DE3677626D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1986-04-15 EP EP86105188A patent/EP0199262B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1986-04-16 CA CA000506774A patent/CA1272201A/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-04-16 PT PT82400A patent/PT82400B/pt unknown
- 1986-04-16 NO NO861486A patent/NO164295C/no unknown
- 1986-04-16 DD DD86289243A patent/DD245874A5/de not_active IP Right Cessation
- 1986-04-16 GR GR861004A patent/GR861004B/el unknown
- 1986-04-16 ES ES554024A patent/ES8800176A1/es not_active Expired
- 1986-04-17 KR KR1019860002954A patent/KR900008810B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1986-04-17 ZA ZA862873A patent/ZA862873B/xx unknown
- 1986-04-17 HU HU861615A patent/HU203327B/hu unknown
- 1986-04-17 DK DK175686A patent/DK169720B1/da not_active IP Right Cessation
- 1986-04-17 AU AU56319/86A patent/AU599024B2/en not_active Expired
- 1986-04-17 NZ NZ215871A patent/NZ215871A/xx unknown
- 1986-04-17 IE IE101586A patent/IE58472B1/en not_active IP Right Cessation
- 1986-04-18 JP JP61088384A patent/JPS61243068A/ja active Granted
-
1987
- 1987-07-31 ES ES557641A patent/ES8802501A1/es not_active Expired
-
1992
- 1992-06-26 MX MX9203628A patent/MX9203628A/es unknown
-
1994
- 1994-01-06 HK HK14/94A patent/HK1494A/xx not_active IP Right Cessation
- 1994-06-03 CY CY175194A patent/CY1751A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US10858320B2 (en) | Process for manufacturing substituted 5-methoxymethylpyridine-2,3-dicarboxylic acid derivatives | |
| NO164295B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive fluorerte benzyltriazolforbindelser. | |
| US9096570B2 (en) | Process for manufacturing substituted 3-pyridylmethyl ammonium bromides | |
| JPH0468310B2 (no) | ||
| US4242261A (en) | Production of methylene-cycloamines | |
| EP1272480B1 (de) | Verfahren zur herstellung von spirocyclischen tetronsäurederivaten | |
| US4692524A (en) | Process for the preparation of pyrimidine derivatives | |
| US4143227A (en) | Process for substituted 5-benzyl-2,4-diamino-pyrimidines | |
| NO834770L (no) | Fremgangsmaate til fremstilling av nye aralkyltriazolforbindelser | |
| US5011927A (en) | Preparation of 2-amino-4-fluoropyrimidine derivatives | |
| US4990620A (en) | Halogen substituted pyridylalkyl ketones | |
| EP0708095A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von alkoxytriazolinonen | |
| US5663365A (en) | Process for the preparation of pyrazolones | |
| JPH0468309B2 (no) | ||
| SU523638A3 (ru) | Способ получени производных имидазола или их солей | |
| NO312027B1 (no) | Fremgangsmåte for fremstilling av O-(3-amino-2- hydroksypropyl)-hydroksiminsyrehalogenider | |
| EP0135304A2 (en) | Preparation of substituted benzamides | |
| US20040199002A1 (en) | Process for producing(2-nitrophenyl)acetonitrile derivative and intermediate therefor | |
| FI77233C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 6-aminonikotinsyras nikotinylester. | |
| US5623076A (en) | Process for the preparation of chloromethylpyridines | |
| US4958025A (en) | Preparation of 2-chloro-5-chloromethylpyridine | |
| US5541332A (en) | Chloropyridinium chlorides and process for their preparation | |
| JPH06166666A (ja) | ヒドラゾン誘導体およびその製造方法 | |
| US4115398A (en) | Isoindoline derivatives and the acid addition salts thereof and process for the preparation of same | |
| EP0298543B1 (en) | Thiapentanamide derivatives |