FI77233C - Foerfarande foer framstaellning av 6-aminonikotinsyras nikotinylester. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av 6-aminonikotinsyras nikotinylester. Download PDFInfo
- Publication number
- FI77233C FI77233C FI822186A FI822186A FI77233C FI 77233 C FI77233 C FI 77233C FI 822186 A FI822186 A FI 822186A FI 822186 A FI822186 A FI 822186A FI 77233 C FI77233 C FI 77233C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- temperature
- formula
- aminonicotinic acid
- reaction
- ester
- Prior art date
Links
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 31
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 26
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 22
- ZCIFWRHIEBXBOY-UHFFFAOYSA-N 6-aminonicotinic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C=N1 ZCIFWRHIEBXBOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 19
- -1 nicotinyl ester Chemical class 0.000 claims description 17
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 16
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 16
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 claims description 11
- UZGLOGCJCWBBIV-UHFFFAOYSA-N 3-(chloromethyl)pyridin-1-ium;chloride Chemical compound Cl.ClCC1=CC=CN=C1 UZGLOGCJCWBBIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- NQXJJZAGIYNYLT-UHFFFAOYSA-N pyridin-3-ylmethyl 6-aminopyridine-3-carboxylate Chemical compound C1=NC(N)=CC=C1C(=O)OCC1=CC=CN=C1 NQXJJZAGIYNYLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 2
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 claims 1
- 229940001593 sodium carbonate Drugs 0.000 claims 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 229910014033 C-OH Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910014570 C—OH Inorganic materials 0.000 description 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 2
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDXJRKWFNNFDSA-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)-1-[4-[2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]ethanone Chemical compound C1CN(CC2=NNN=C21)CC(=O)N3CCN(CC3)C4=CN=C(N=C4)NCC5=CC(=CC=C5)OC(F)(F)F LDXJRKWFNNFDSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YMDNODNLFSHHCV-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n,n-diethylethanamine Chemical compound CCN(CC)CCCl YMDNODNLFSHHCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CNQCWYFDIQSALX-UHFFFAOYSA-N 3-(chloromethyl)pyridine Chemical compound ClCC1=CC=CN=C1 CNQCWYFDIQSALX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVQVNTPHUGQQHK-UHFFFAOYSA-N 3-pyridinemethanol Chemical compound OCC1=CC=CN=C1 MVQVNTPHUGQQHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- FIKVWPJKNMTBBD-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-aminopyridine-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(N)N=C1 FIKVWPJKNMTBBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229960004738 nicotinyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-N picolinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=N1 SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVARTBFNCCXQKS-UHFFFAOYSA-N propan-2-one;hydrate Chemical compound O.CC(C)=O OVARTBFNCCXQKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/79—Acids; Esters
- C07D213/80—Acids; Esters in position 3
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
77233
Menetelmä 6-aminonikotiinihapon nikotinyyliesterin valmistamiseksi
Keksintö koskee menetelmää 6-aminonikotiinihapon 5 nikotinyyliesterin valmistamiseksi suurella saannolla.
Tällä yhdisteellä on erikoisesti merkitystä psoriasislääk-keenä, ja sillä on kaava 0 / \ 10 ^\£-°ch2 -/O / Q | \ N (I) H2N^ n 15 US-patenttijulkaisussa 4 141 977, 2.2.1979, Eugene
Van Scott ja Ruey J. Yu, on kuvattu, että 6-substituoitu nikotiinihappo ja sen esteri ovat paikallisesti annettuina käyttökelpoisia psoriasiksen oireiden helpottamiseksi. Erityisesti on mainittu 6-aminonikotiinihapon metyylieste-20 ri, etyyliesteri, tert.-butyyliesteri ja nikotinyylieste-ri. Julkaisun palstalla 5, riviltä 59 alkaen on kuvattu etyyliesterin synteesimenetelmä. Menetelmällä voidaan valmistaa 6-aminonikotiinihappoetyyliesteriä 82 %:n saannolla lähtöaineiden painosta laskien. Alan asiantuntijoiden 25 käsityksen mukaan tämä menetelmä ei sovellu nikotinyyliesterin valmistukseen, vaan saataisiin huomattavasti pienempi, ei hyväksyttävä saanto.
US-patenttijulkaisussa 2 199 839, 7.5.1940, Raemer R. Renshaw ja Paul F. Dreisbach, on kuvattu eräiden 6-ami-30 nonikotiinihapon alempialkyyli-estereiden synteesi Fische-rin esteröintimenetelmällä. Tässäkin tapauksessa alan asiantuntijoiden käsityksen mukaan huomattavia 6-aminoni-kotiinihapon nikotinyyliesterin saantoja ei ole saavutettavissa tällä menetelmällä. Kloorivetykaasu reagoisi 35 nikotinyylialkoholin kanssa muodostaen hankalan massan.
US-patenttijulkaisussa 2 199 839 on lisäksi kuvattu 6-ami- 2 77233 nonikotiinihapon kaliumsuolan reaktio 2-kloorietyylidi-etyyliamiinin kanssa kuumentamalla molempia komponentteja höyryhauteella ilman liuotinta. Tämän keksinnön tekijät antoivat 6-aminonikotiinihapon kaliumsuolan reagoida sa-5 maila tavalla 3-kloorimetyylipyridiinin kanssa. Reaktiossa ei syntynyt nikotinyyliesteriä eikä 6-aminonikotiini-happoa. Saatiin pelkkää tervaa.
FI-patenttijuklaisusa 55997 on kuvattu menetelmä mm. pyridiinikarboksyylihapon nikotinyyliestereiden valio mistamiseksi, joka kuitenkin eroaa keksinnön mukaisesta menetelmästä siinä, että epäorgaanisen emäksen (natrium-tai kaliumkarbonaatin) tilalla on käytetty natriumetoksi-dia. Esillä olevan keksinnön mukaisessa menetelmässä olennaista on natrium- tai kaliumkarbonaatin käyttö.
15 Siten on tarvetta kehittää synteettinen menetelmä 6-aminonikotiinihapon nikotinyyliesterin valmistamiseksi korkealla saannolla.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, että
20 a) annetaan kaavan (II) mukaisen 6-aminonikotiinihapon O
—- C-OH
Jqt H2N n· 25 reagoida ekvivalenttisen moolimäärän kanssa natrium- tai kaliumkarbonaattia dimetyyliformamidissa korotetussa lämpötilassa, edullisesti lämpötilassa noin 80°C - refluksoi-tumislämpötila, jolloin saadaan vastaava kaavan (III) mu-30 kainen 6-aminonikotiinihapon natrium- tai kaliumsuola;
O
II - + fQJ I”1»
H_N
35 2 3 77233 b) sitten annetaan mainitun suolan reagoida kaavan (IV) mukaisen 3-kloorimetyylipyridiinihydrokloridin kanssa CH-C1 5 (oj . HC1 1 ' dimetyyliformamidissa korotetussa lämpötilassa, edullisesti lämpötilassa noin 80°C - refluksoitumislämpötila, jol-10 loin saadaan mainittu nikotinyyliesteri.
Yllä kuvatussa keksinnön mukaisessa synteesissä on kokeiltu erilaisia liuottimia reaktioväliaineena. Vesi, dimetoksietaani, asetoni-vesi-seos, dioksaani, dime-tyylisulfoksidi, etanoli ja asetonitriili reaktioliuotti-15 minä käytettynä johtivat nikotinyyliesterin muodostumiseen epäedullisen heikoilla saannoilla. Yllättäen, useista kokeilluista liuottimista, vain dimetyyliformamidilla saatiin toivottuja korkeita nikotinyyliesterisaantoja.
Alkalikarbonaattina voidaan käyttää natriumkarbo-20 naattia tai kaliumkarbonaattia. Korkein saanto saadaan natriumkarbonaatilla. Kaliumkarbonaatin käyttö johtaa melko pieneen saantoon. On havaittu, että reaktiolämpötilassa 100°C käytettäessä natriumkarbonaattia reagenssina päästään melkein kaksinkertaiseen saantoon nikotinyyliesterin 25 suhteen verrattuna reaktioon, jossa käytetään yhtä suurta moolimäärää kaliumkarbonaatin reaktiotuotetta. Tämä on todella yllättävää ja odottamatonta.
Reaktio suoritetaan edullisesti korotetussa lämpötilassa. Lämpötila on edullisesti noin 80°C - refluksoitu-30 mislämpötila. Edullisemmin lämpötila on noin 100°C - ref-luksoitumislämpötila. Edullisimmin lämpötila on refluksoitumislämpötila .
Tämän keksinnön tekijät ovat havainneet, että reak-tiolämpötilan kasvaessa 80°C:sta 100°C:seen saanto yllät-35 täen kasvaa ja on korkeimmillaan lämpötilassa 100°C. Sitten saanto laskee lämpötila-alueella 100-140°C. Sitten, 4 77233 yllättäen, ja odottamattomasti, saanto paranee voimakkaasti lämpötilan kohotessa 140°C:sta refluksoitumisläm-pötilaan. Itse asiassa tällä lyhyellä lämpötilavälillä saanto paranee dramaattisesti ja odottamattomasti noin 5 25 %.
Vaiheessa, jossa 6-aminonikotiinihapon alkalisuola reagoi, voidaan käyttää 3-kloorimetyylipyridiinin hydro-kloridia tai sen muuta soveltuvaa suolaa toisena reagens-sina. Edullisesti käytetään 3-kloorimetyylipyridiinihyd-10 rokloridia.
Keksintöä kuvataan seuraavassa yksityiskohtaisemmin esimerkkien avulla.
Esimerkki 1 414,4 g (3,0 mol) 6-aminonikotiinihappoa ja 318 g 15 (3,0 mol) kaliumkarbonaattia lisätään N,N-dimetyyliform- amidiin (DMF) (5,5 1) 12 l:n pyöreäpohjäisessä kolmikau-lapullossa, joka on varustettu sekoittimella. Reaktio-seosta sekoitetaan mekaanisesti, refluksoidaan noin 60 h ja jäähdytetään sitten 100°C:seen. Sitten, pitäen reaktio-20 seoksen lämpötila 100°C:ssa, lisätään annoksittain 492,2 g (3,0 mol) 3-kloorimetyylipyridiinihydrokloridia noin tunnin aikana. Reaktioseoksen lämpötila pidetään 100°C:na vielä tunnin ajan. Sitten poistetaan DMF väkevöimällä reaktioseos noin 1 l:ksi alipainetislauksella, ja lisä-25 tään jäähdytettyyn seokseen 3 1 jäätä.
Syntyvä suspensio laimennetaan 3,5 l:ksi vedellä ja saatava tuote kerätään ja pestään useaan kertaan, kunnes pesuliuos on miltei väritöntä. Tuote kuivataan ja uudelleenkiteytetään tolueenista (12,5 1), jolloin saa-30 daan 236,6 g (vastaa saantoa 34,4 %) 6-aminonikotiinihapon nikotinyyliesteriä (ci2HllN2°2' M = 229,24, sp. 142-143,5°C). Reaktioyhtälö on seuraava: 35 5 77233 O r-\ 10 ^V_/CH2C1 ^’°CH2 (O) • (§r-**j§i w
N .HCl H2N
15 Esimerkki 2 414,4 g (3,0 mol) 6-aminonikotiinihappoa ja 318 g (3,0 mol) natriumkarbonaattia lisätään N,N-dimetyyliform-amidiin (5,51) 12 l:n pyöreäpohjäisessä sekoittimella varustetussa kolmikaulapullossa. Reaktioseosta sekoitetaan 20 mekaanisesti ja refluksoidaan, voimakkaasti ainakin 1- 1.5 h. Tänä aikana reaktioastian sisältö paksuuntuu huomattavasti. Reaktioseos jäähdytetään 140°C:seen, ja kun tämä lämpötila saavutetaan, lisätään 492,2 g (3,0 mol) 3-kloorimetyylipyridiinihydrokloridia tunnin aikana suun- 25 nilleen nopeudella 8,2 g/min. Kun 3-kloorimetyylipyridii-nin hydrokloridin lisäys on saatu loppuun, reaktioseos kuumennetaan refluksoitumislämpötilaan ja pidetään siinä tunnin ajan. Sen jälkeen reaktioseos väkevöidään alipaineessa noin 1 l:ksi. Sitten konsentraattiin lisätään 3 1 30 jäätä. Siten saatu seos sekoitetaan ja laimennetaan vedellä kokonaistilavuuteen 3,5 1. Syntyvä ruskea kiinteä aine kerätään, pestään vedellä, suspendoidaan uudelleen 2.5 l:aan jää/vesi-seosta ja kerätään taas. Tätä menettelyä toistetaan kunnes pesuneste on miltei väritöntä, jol- 35 loin tuote kerätään ja kuivataan täydellisesti alipaineessa, jolloin saadaan 527,7 g epäpuhdasta 6-aminoniko- 772 33
O
tiinihapponikotinyyliesteriä. Kiteyttämällä tämä tuote uudelleen tolueenista (15 1) saadaan 527,3 g (vastaa saantoa 76,76 %) puhdasta 6-aminonikotiinihapon nikotinyyliesteriä (C12H11N3°2' M = 229'1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16' SP· 142-143,5°C). Reaktioyhtälö 5 on seuraava: 0 C-OH ? -+ /V DMF (/\-^-°Na // f (^/J + Na2C03 refluksoir?t^OJ // 10 H2N ^ N' H2N X N /7 CH2C1 0 j-.
- * (CjlHäfe*fcV^Ko)
\ / sointi A. J
N DMF / ^ * HC1 h2n
Esimerkki 3 2
Esimerkki 2 toistetaan, paitsi että 6-aminonikotii 3 nihapon reaktio natriumkarbonaatin kanssa ja sitä seuraa 4 va reaktio 3-kloorimetyylipyridiinihydrokloridin kanssa 5 suoritetaan lämpötilassa 80°C. Saadaan 330,5 g (vastaa saan- 6 toa 48,09 %) 6-aminonikotiinihapon nikotinyyliesteriä.
7
Esimerkki 4 8
Toistetaan esimerkki 2, paitsi että 6-aminonikotii 9 nihapon reaktio natriumkarbonaatin kanssa ja sitä seuraava 10 reaktio 3-kloorimetyylipyridiinihydrokloridin kanssa suo- 11 ritetaan lämpötilassa 100°C. Saadaan 470,6 g (vastaa saan 12 toa 68,43 %) 6-aminonikotiinihapponikotinyyliesteriä.
13
Esimerkki 5 14
Toistetaan esimerkki 2, paitsi että 6-aminonikotii 15 nihapon reaktio natriumkarbonaatin kanssa ja sitä seuraava 16 reaktio 3-kloorimetyylipyridiinihydrokloridin kanssa suoritetaan lämpötilassa 140°C. Saadaan 423,6 g (vastaa saantoa 64,64 %) 6-aminonikotiinihapponikotinyyliesteriä.
7 77233
Esimerkkien 1-6 tulokset osoittavat selvästi, että natriumkarbonaatti on kaliumkarbonaattia edullisempi.
Vertaamalla esimerkkien 1 ja 3 tuloksia havaitaan, että kaikkien muiden olosuhteiden ollessa samanlaiset, 5 kaliumkarbonaatin käyttö reagenssina johtaa saantoon 33,43 % haluttua nikotinyyliesteriä. Sitä vastoin, kun käytetään natriumkarbonaattia reagenssina, saadaan nikotinyyliesteriä saannolla 68,43 %. Tämä kaksinkertainen kasvu on todella yllättävä ja odottamaton.
10 Esimerkeistä käy lisäksi ilmi, että vaikka menetel mää voidaan soveltaa korotetussa lämpötilassa, alue 80°C -refluksoitumislämpötila on edullinen, alue noin 100°C -refluksoitumislämpötila on edullisempi ja refluksoitumis-lämpötila on edullisin.
15 Esimerkit 3 ja 4 osoittavat, että kun reaktiolämpö- tilaa korotetaan 80°C:sta 100°C:seen, saanto kasvaa nopeasti. Reaktion saanto on korkeimmillaan lämpötilassa 100°C, ja alkaa sitten laskea alueella 100-140°C, sitten, hämmästyttävästi ja odottamattomasti tapahtuu voimakas nousu 20 saannossa, kun lämpötila kohoaa 140°C:sta refluksoitumis-lämpötilaan.
Tällä hyvin pienellä lämpötila-alueella saanto kasvaa 61,64 %:sta 76,76 %:iin. Tämä vastaa dramaattista ja odottamatonta 24,5 %:n nousua saannossa.
25
Claims (6)
- 77233
- 1. Menetelmä kaavan (I) mukaisen 6-aminonikotiini-happonikotinyyliesterin valmistamiseksi, 5 rorl“"! 10 tunnettu siitä, että (a) annetaan kaavan (II) mukaisen 6-aminonikotii- nihapon 15 ΓθΥ^ΟΗ UI) H2N— reagoida ekvivalenttisen moolimäärän kanssa natrium- tai kaliumkarbonaattia dimetyyliformamidissa korotetussa läm-20 pötilassa, edullisesti lämpötilassa noin 80°C - refluksoi-tumislämpötila, jolloin saadaan vastaava kaavan (III) mukainen 6-aminonikotiinihapon natrium- tai kaliumsuola; O _ " - +
- 25. O I (III) H2N—N/ (b) sitten annetaan mainitun suolan reagoida kaavan (IV) mukaisen 3-kloorimetyylipyridiinihydrokloridin 30 kanssa ch2ci [oj ,IV) 35 k^.HCl 9 77233 dimetyyliformamidissa korotetussa lämpötilassa, edullisesti lämpötilassa noin 80°C - refluksoitumislämpötila, jolloin saadaan mainittu nikotinyyliesteri.
- 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, t u n -5 n e t t u siitä, että vaiheen (b) reaktio suoritetaan lämpötilassa noin 100°C - refluksoitumislämpötila.
- 3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että vaiheen (b) reaktio suoritetaan refluksoitumislämpötilassa. 10 77233
- 1. Förfarande för framställning av 6-aminonikotin-syranikotinylester med formeln (I) 5 rCy-°cH 2 ~(o) <d H0N 10 2 kännetecknad därav, att man a) omsätter 6-aminonikotinsyra med formeln (II) O ___ C-OH 15 [OJ (II) H2N "---- N·^ med en ekvimolär mängd av natrium- eller kaliumkarbonat i dimetylformamid vid en förhöjd temperatur, företrädes-20 vis vid en temperatur mellan cirka 80°C och äterflödes- temperaturen, för erhällande av motsvarande natrium- eller kaliumsalt av 6-aminonikotinsyra med formeln (III) 25 j6rc~°K (III) H2N w b) sedan omsätter nämnda sait med 3-klormetylpyri-30 dinhydroklorid med formeln (IV) ___ch2ci OJ (IV) . HC1 i dimetylformamid vid en förhöjd temperatur, företrädes- 35
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US27557781 | 1981-06-22 | ||
| US06/275,577 US4375545A (en) | 1981-06-22 | 1981-06-22 | Process for the synthesis of the nicotinyl ester of 6-aminonicotinic acid |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI822186A0 FI822186A0 (fi) | 1982-06-17 |
| FI822186L FI822186L (fi) | 1982-12-23 |
| FI77233B FI77233B (fi) | 1988-10-31 |
| FI77233C true FI77233C (fi) | 1989-02-10 |
Family
ID=23052926
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI822186A FI77233C (fi) | 1981-06-22 | 1982-06-17 | Foerfarande foer framstaellning av 6-aminonikotinsyras nikotinylester. |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4375545A (fi) |
| JP (1) | JPS58964A (fi) |
| AU (1) | AU551677B2 (fi) |
| BE (1) | BE893603A (fi) |
| CA (1) | CA1167852A (fi) |
| CH (1) | CH648551A5 (fi) |
| DE (1) | DE3222780A1 (fi) |
| DK (1) | DK154969C (fi) |
| FI (1) | FI77233C (fi) |
| FR (1) | FR2508041B1 (fi) |
| GB (1) | GB2105709B (fi) |
| GR (1) | GR79491B (fi) |
| IE (1) | IE53376B1 (fi) |
| MY (1) | MY8800121A (fi) |
| NZ (1) | NZ200815A (fi) |
| SE (1) | SE445455B (fi) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS60103066A (ja) * | 1983-11-02 | 1985-06-07 | 永大産業株式会社 | 成形物 |
| DE102004049761A1 (de) | 2004-10-12 | 2006-04-13 | Bayer Cropscience Ag | Fungizide Wirkstoffkombinationen |
| EP2910126A1 (en) | 2015-05-05 | 2015-08-26 | Bayer CropScience AG | Active compound combinations having insecticidal properties |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2199839A (en) * | 1938-02-28 | 1940-05-07 | Pyridium Corp | Esters of 6-amino-nicotinic acid |
| US4031104A (en) * | 1972-04-18 | 1977-06-21 | Bayer Aktiengesellschaft | 1,4-Dihydropyridine carboxylic acid esters |
| GB1442474A (en) * | 1974-09-05 | 1976-07-14 | Merz & Co | Process for the production of beta-2-p-chlorophenoxy-isobutyryloxy -ethyl nicotinate |
| US4067975A (en) * | 1975-08-04 | 1978-01-10 | Yu Ruey J | Treatment of psoriasis with 6-aminonicotinamide and thionicotinamide |
-
1981
- 1981-06-22 US US06/275,577 patent/US4375545A/en not_active Expired - Fee Related
-
1982
- 1982-05-25 AU AU84163/82A patent/AU551677B2/en not_active Ceased
- 1982-05-26 GR GR68264A patent/GR79491B/el unknown
- 1982-06-01 NZ NZ200815A patent/NZ200815A/en unknown
- 1982-06-03 FR FR8209650A patent/FR2508041B1/fr not_active Expired
- 1982-06-08 CA CA000404673A patent/CA1167852A/en not_active Expired
- 1982-06-17 FI FI822186A patent/FI77233C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-06-18 DE DE19823222780 patent/DE3222780A1/de active Granted
- 1982-06-18 DK DK276182A patent/DK154969C/da not_active IP Right Cessation
- 1982-06-21 GB GB08217924A patent/GB2105709B/en not_active Expired
- 1982-06-21 IE IE1466/82A patent/IE53376B1/en unknown
- 1982-06-21 CH CH3802/82A patent/CH648551A5/de not_active IP Right Cessation
- 1982-06-21 SE SE8203854A patent/SE445455B/sv not_active IP Right Cessation
- 1982-06-22 BE BE0/208414A patent/BE893603A/fr not_active IP Right Cessation
- 1982-06-22 JP JP57106284A patent/JPS58964A/ja active Granted
-
1988
- 1988-12-30 MY MY121/88A patent/MY8800121A/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| SE445455B (sv) | 1986-06-23 |
| DE3222780C2 (fi) | 1989-12-28 |
| DK154969B (da) | 1989-01-16 |
| CH648551A5 (de) | 1985-03-29 |
| JPH0525876B2 (fi) | 1993-04-14 |
| JPS58964A (ja) | 1983-01-06 |
| NZ200815A (en) | 1985-02-28 |
| FR2508041B1 (fr) | 1986-03-14 |
| FI77233B (fi) | 1988-10-31 |
| SE8203854D0 (sv) | 1982-06-21 |
| IE53376B1 (en) | 1988-10-26 |
| AU8416382A (en) | 1983-01-06 |
| GR79491B (fi) | 1984-10-30 |
| AU551677B2 (en) | 1986-05-08 |
| FI822186A0 (fi) | 1982-06-17 |
| FR2508041A1 (fr) | 1982-12-24 |
| DE3222780A1 (de) | 1983-01-05 |
| US4375545A (en) | 1983-03-01 |
| BE893603A (fr) | 1982-12-22 |
| DK276182A (da) | 1982-12-23 |
| DK154969C (da) | 1989-06-05 |
| SE8203854L (sv) | 1982-12-23 |
| GB2105709A (en) | 1983-03-30 |
| IE821466L (en) | 1982-12-22 |
| GB2105709B (en) | 1984-12-12 |
| FI822186L (fi) | 1982-12-23 |
| CA1167852A (en) | 1984-05-22 |
| MY8800121A (en) | 1988-12-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| TWI506019B (zh) | 製造經取代５－甲氧基甲基吡啶－２，３－二羧酸衍生物之方法 | |
| NO164295B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive fluorerte benzyltriazolforbindelser. | |
| CN113072436A (zh) | 一种苄基芳基醚的制备方法 | |
| FI77233C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 6-aminonikotinsyras nikotinylester. | |
| JP2865797B2 (ja) | ２―クロロ―５―クロロメチル―ピリジンの製造方法及び新規中間体 | |
| SU1648249A3 (ru) | Способ получени 1-метил-5-нитроимидазолов | |
| JPS6330448A (ja) | クロルカルボン酸クロリドの製法 | |
| EP1272480B1 (de) | Verfahren zur herstellung von spirocyclischen tetronsäurederivaten | |
| JP4301785B2 (ja) | トリシクロペンタジエンジエポキシド | |
| JP2771994B2 (ja) | プロペン酸誘導体の製造法 | |
| CN103212339B (zh) | 一种季铵盐氟碳表面活性剂及其制备方法和应用 | |
| JPS60260555A (ja) | ２‐置換‐５‐メチルピリジン類及びその合成方法 | |
| US5663365A (en) | Process for the preparation of pyrazolones | |
| US4419514A (en) | Method for converting carboxylic acid groups to trichloromethyl groups | |
| JP3350778B2 (ja) | ３−ヒドロキシオキセタンの製造方法 | |
| US3313850A (en) | Unsaturated acid amides containing sulphonic groups and method of preparation | |
| US4379938A (en) | Process for producing 2,3,5-trichloropyridine | |
| JPH07242587A (ja) | ジフルオロ酢酸およびジフルオロ酢酸アミドの製造方法 | |
| JP4251508B2 (ja) | 酸塩化物化合物の製造方法 | |
| US4115398A (en) | Isoindoline derivatives and the acid addition salts thereof and process for the preparation of same | |
| US4127497A (en) | Michael adducts of (substituted) cyclopentadiene and esters: a process therefor and derivatives thereof | |
| JP3007330B2 (ja) | ３−ジクロロメチルピリジンの製造方法 | |
| JPS6293258A (ja) | 化合物 | |
| US5945552A (en) | Fluorinated vinyl oxiranes | |
| JPWO2006054549A1 (ja) | 含フッ素２−クロロアクリル酸エステルの製法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: BRISTOL-MYERS CO |