DK154969B - Fremgangsmaade til fremstilling af nicotinylesteren af 6-aminonicotinsyre - Google Patents
Fremgangsmaade til fremstilling af nicotinylesteren af 6-aminonicotinsyre Download PDFInfo
- Publication number
- DK154969B DK154969B DK276182A DK276182A DK154969B DK 154969 B DK154969 B DK 154969B DK 276182 A DK276182 A DK 276182A DK 276182 A DK276182 A DK 276182A DK 154969 B DK154969 B DK 154969B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- aminonicotinic acid
- temperature
- reaction
- yield
- ester
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/79—Acids; Esters
- C07D213/80—Acids; Esters in position 3
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
i
DK 154969 B
Den foreliggende opfindelse angår en særlig fremgangsmåde til fremstilling af nicotinylesteren af 6-aminonicotinsyre og nærmere bestemt en fremgangsmåde til fremstilling af en sådan ester i højt udbytte.
U.S. patentskrift 4,141,977 beskriver 6-substitueret nicotinsyre og 5 dens estere som, appliceret topisk, er værdifulde til lindring af psoriasissymptomerne. 6-aminonicotinsyre methyl esteren, ethyl esteren, tertbutylesteren og nicotinylesteren beskrives specielt. I spalte 5 fra linie 59 og fremefter i patentskriftet er anført en fremgangsmåde til syntese af ethyl esteren, ved hvilken en blanding af 6-aminonicotinsyre 10 og vandfri ethanol omsættes ved 80eC i nærværelse af thionylchlorid og derpå inddampes, hvorefter remanensen oparbejdes. Fremgangsmåden resulterer i fremstilling af 6-amino-nicotinsyre ethylester i en mængde, der svarer til et udbytte på 82% baseret på vægten af udgangsmaterialerne. En fagmand vil være klar over, at der, hvis denne fremgangsmåde 15 anvendtes til fremstilling af nicotinylesteren, ville opnås et betydeligt lavere og uacceptabelt udbytte.
U.S. patentskrift nr. 2,199,839 beskriver også syntese af forskellige lavere alkylestere af 6-aminonicotinsyre ved Fischer-esteri-ficeringsmetoden. Igen vil en fagmand være klar over, at der ikke 20 vil kunne opnås et væsentligt udbytte af nicotinylesteren af 6-aminonicotinsyre ved anvendelse af denne fremgangsmåde. Hydrogenchloridgassen ville reagere med nicotinylal kohol en og danne en umedgørlig masse. U.S. patentskrift 2,199,839 beskriver yderligere omsætning af kaliumsaltet af 6-aminonicotinsyre med 2-chlorethyldiethylamin ved opvarmning af begge 25 komponenter på et dampbad i fravær af opløsningsmiddel. Vi har på lignende måde omsat kaliumsaltet af 6-aminonicotinsyre med 3-chlor-methylpyridin. Det resulterede ikke i noget som helst udbytte af nicotinylesteren af 6-aminonicotinsyre. Kun en tjære opnåedes.
Der er derfor behov for udvikling af en syntesemetode til frem-30 stilling af nicotinylesteren af 6-aminonicotinsyre i højt udbytte.
En sådan udgør fremgangsmåden ifølge opfindelsen, der er ejendommelig ved det i krav l's kendetegnende del angivne.
I overensstemmelse med fremgangsmåden ifølge opfindelsen omsættes 6-aminonicotinsyre med natriumcarbonat eller kaliumcarbonat. Omsætningen 35 gennemføres ved forhøjet temperatur og i dimethyl formamid. Det således fremstillede 6-aminonicotinsyrealkalisalt omsættes med 3-chlormethyl-pyridin, hydrochlorid. Omsætningen gennemføres ved forhøjet temperatur og i dimethyl formamid. Herved fremstilles nicotinylesteren af 6-amino- 2
DK 154969 B
nicotinsyre.
Forskellige opløsningsmidler er blevet afprøvet som omsætningsopløsningsmidler ved den ovenfor beskrevne syntese ifølge opfindelsen. Anvendelse af vand, dimethoxyethan, acetone/vandblånding, dioxan, dime-5 thyl sulfoxid, ethanol og acetonitril som omsætningsopløsningsmiddel resulterede i, at nicotinylesteren fremstilledes i uacceptabelt lave udbytter. Af de talrige undersøgte opløsningsmidler viste det sig overraskende, at kun dimethyl formamid muliggjorde opnåelse af det ønskede, høje udbytte af nicotinylesteren.
10 Det højeste udbytte kan opnås med natriumcarbonat. Kaliumcarbonat resulterer i et betydeligt lavere udbytte. Vi har konstateret, at der ved en omsætningstemperatur på 100°C ved anvendelse af natriumcarbonat som reaktant fås en næsten to fold forøgelse af udbyttet af nicotinyl-esteren i sammenligning med anvendelse af en ækvimolær mængde kalium-15 carbonatreaktionsprodukt. Dette er i høj grad overraskende og uventet.
Temperaturen ligger fortrinsvis i intervallet fra ca. 80°C til tilbagesvalingstemperaturen, og mere foretrukket i intervallet fra ca.
100°C til tilbagesvalingstemperaturen. Tilbagesvalingstemperaturen er den mest foretrukne temperatur.
20 Vi har fundet ud af det overraskende, at udbyttet stiger, når omsætningstemperaturen øges fra 80°C til 100°C og når et maksimum ved 100°C. Udbyttet falder så mellem 100°C og 140°C. Så sker der overraskende og uventet en skarp forøgelse i udbyttet, når temperaturen øges fra 140°C til tilbagesvalingstemperaturen. Faktisk øges udbyttet 25 drastisk og uventet ca. 25% over dette meget korte temperaturspænd.
I trinnet, hvor natrium- eller kaliumsaltet af 6-aminonicotinsyre e omsættes, kan 3-chlormethylpyridin, hydrochlorid eller et andet passende salt deraf anvendes som co-reaktant. Der anvendes fortrinsvis 3-chlor-methylpyridin, hydrochlorid.
30 Fremgangsmåden ifølge opfindelsen beskrives nærmere i de følgende eksempler.
Eksempel 1 414,4 g (3,0 mol) 6-aminonicotinsyre og 414,6 g (3,0 mol) kalium-35 carbonat sættes til 5,5 liter Ν,Ν-dimethylformamid ("DMF") i en 12 liter trehalset, rundbundet reaktionskolbe forsynet med omrører. Reaktionsblandingen omrøres mekanisk, tilbagesvales i ca. 60 timer og køles så til 100°C. Så tilsættes 492,2 g (3,0 mol) 3-chlormethylpyridin, hydro- 3
DK 154969 B
chlorid portionsvis dertil i løbet af en time, mens reaktionsblandingen holdes på en temperatur på 100°C. Reaktionstemperaturen på 100°C opretholdes i yderligere 1 time. Så fjernes DMF ved at reaktionsblandingen koncentreres til ca. 1 liter ved destillation i vakuum og 3 liter is 5 sættes til den kølede reaktionsblanding. Den resulterende suspension fortyndes til 3,5 liter med vand og det resulterende produkt opsamles og vaskes gentagne gange med vand, indtil vaskevandet er næsten farveløst. Produktet tørres og omkrystalliseres så fra toluen (12,5 liter), hvorved der fås 236,6 g (hvilket repræsenterer et udbytte på 34,4%) af 10 nicotinylesteren af 6-aminonicotinsyre mo^· ν®94 = 229,24, smeltepunkt 142°-143,5°C). Reaktionsskemaet er som følger:
. HCl V
20 Eksempel 2 414,4 g (3,0 mol) 6-aminonicotinsyre og 318 g (3,0 mol) natrium-carbonat sættes til 5,5 liter Ν,Ν-dimethylformamid ("DMF") i en 12 liter trehalset, rundbundet kolbe forsynet med omrører. Reaktionsblandingen omrøres mekanisk og tilbagesvales kraftigt i mindst 1 til 1½ time. I 25 løbet af dette tidsrum fortykkes reaktionskolbens indhold betydeligt. Reaktionsblandingen køles til 140°C og 492,2 g (3,0 mol) 3-chlor-methylpyridin, hydrochlorid tilsættes i løbet af en time og med en hastighed på ca. 8,2 g/min. under opretholdelse af denne temperatur. Når tilsætningen af 3-chlormethylpyridin, hydrochlorid er afsluttet, op-30 varmes reaktionsblandingen til tilbagesvalingog holdes ved tilbagesvalingstemperatur i en time. Derefter koncentreres reaktionsblandingen i vakuum til ca. 1 liter. Så tilsættes 3 liter is til koncentratet. Den således fremstillede blanding omrøres og fortyndes med vand til et samlet volumen på 3,5 liter. Det resulterende brune, faste stof op-35 samles, vaskes med vand, resuspenderes i 2,5 liter af en is/vandblånding og opsamles så én gang til. Denne fremgangsmåde gentages, indtil vaskevæskerne er næsten farveløse, på hvilket tidspunkt produktet opsamles og tørres helt i vakuum, hvorved der opnås 572,7 g rå nicotinylester af 4
DK 154969 B
6-aminonicotinsyre. Omkrystallisation af dette produkt i toluen (15 liter) giver 527,3 g (hvilket repræsenterer et udbytte på 76,76%) ren nicotinylester af 6-aminonicotinsyre (Cj2^11^3®2’ væ9t = 229,24, smeltepunkt 142°-143,5°C). Reaktionsskemaet er som følger: 5 15 10 20 v
Eksempel 3
Eksempel 2 gentages med undtagelse af, at omsætningen af 6-amino-15 nicotinsyre med natriumcarbonat og den efterfølgende omsætning med 3-chlormethylpyridin, hydrochlorid gennemføres ved en temperatur på 80°C.
Der fås 330,5 g (hvilket repræsenterer et udbytte på 48,09%) af nicotinylesteren af 6-aminonicotinsyre.
20 Eksempel 4
Eksempel 2 gentages med undtagelse af, at omsætningen af 6-amino-nicotinsyren med natriumcarbonat og den efterfølgende omsætning med 3-chlormethylpyridin, hydrochlorid gennemføres ved en temperatur på 100°C.
Der fås 470,6 g (hvilket repræsenterer et udbytte på 68,43%) af 25 nicotinylesteren af 6-aminonicotinsyre.
Eksempel 5
Eksempel 2 gentages med undtagelse af, at omsætningen af 6-aminonicotinsyre med natriumcarbonat og den efterfølgende omsætning med * 30 3-chlormethylpyridin, hydrochlorid gennemføres ved en temperatur på 120°C. Der fås 445 g (hvilket repræsenterer et udbytte på 64,75%) af nicotinylesteren af 6-aminonicotinsyre.
Eksempel 6 35 Eksempel 2 gentages med undtagelse af, at omsætningen af 6-aminonicotinsyre med natriumcarbonat og den efterfølgende omsætning med 3-chlormethylpyridin, hydrochlorid gennemføres ved en temperatur på 140°C. Der fås 423,6 g (hvilket repræsenterer et udbytte på 61,64%) af 5
DK 154969 B
nicotinylesteren af 6-aminonicotinsyre.
Resultaterne af eksempel 1-6 viser klart, at natriumcarbonat er det mest foretrukne.
5 En sammenligning af resultaterne af eksempel 1 og 4 viser, at under ens betingelser resulterer anvendelse af kaliumcarbonat som reaktant i et udbytte på 33,43% af den ønskede nicotinylester. I modsætning dertil fremstilles nicotinylesteren i et udbytte på 68,43%, når natriumcarbonat anvendes som reaktant. Denne to fold forøgelse er 10 virkelig overraskende og uventet.
Eksemplerne viser endvidere, at selv om fremgangsmåden er operativ ved forhøjet temperatur, foretrækkes et interval fra ca. 80°C til tilbagesvalingstemperaturen, idet et interval fra ca. 100°C til tilbagesval ingstemperaturen foretrækkes yderligere og tilbagesval ingstempera-15 turen foretrækkes mest.
Eksempel 3 og 4 viser, at udbyttet stiger hurtigt, når reaktionstemperaturen hæves fra 80°C til 100°C. Reaktionstemperaturen giver et maksimum ved 100°C, så indtræffer der et fald fra 100°-140°C, hvorefter der overraskende og uventet sker en skarp forøgelse af udbyttet, når 20 temperaturen stiger fra 140°C til tilbagesvalingstemperaturen.
Over dette meget korte temperaturspænd øges udbyttet fra 61,64% til 76,76%. Dette repræsenterer en drastisk og uventet udbytteforøgelse på ca. 24,5%.
25 30 35
Claims (6)
1. Fremgangsmåde til fremstilling af 6-aminonicotinsyrenicotinyl-ester, KENDETEGNET ved, AT man 5 (a) omsætter 6-aminonicotinsyre med en ækvimolær mængde natrium- eller kaliumcarbonat i dimethyl formamid ved forhøjet temperatur til frembringelse af det tilsvarende natrium- eller kalium-salt af 6-aminonicotinsyre og (b) dernæst omsætter saltet med 3-chlormethylpyridin, hydrochlorid 10 i dimethyl formamid ved forhøjet temperatur til frembringelse af nicotinylesteren.
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, AT omsætningen i trin (b) gennemføres ved en temperatur fra ca. 80°C til tilbagesvalings- 15 temperatur. !
3. Fremgangsmåde ifølge krav 1 eller 2, KENDETEGNET ved, AT omsætningen i trin (b) gennemføres ved en temperatur fra ca. 100°C til tilbagesvalingstemperatur. 20
4. Fremgangsmåde ifølge krav 1, 2 eller 3, KENDETEGNET ved, AT omsætningen i trin (b) gennemføres ved tilbagesvalingstemperatur.
5. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af kravene 1-4, KENDE-25 TEGNET ved, AT 6-aminonicotinsyren i trin (a) omsættes med natrium- carbonat.
6. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af kravene 1-4, KENDETEGNET ved, AT 6-aminonicotinsyren i trin (a) omsættes med kalium- 30 carbonat. 35
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US27557781 | 1981-06-22 | ||
| US06/275,577 US4375545A (en) | 1981-06-22 | 1981-06-22 | Process for the synthesis of the nicotinyl ester of 6-aminonicotinic acid |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK276182A DK276182A (da) | 1982-12-23 |
| DK154969B true DK154969B (da) | 1989-01-16 |
| DK154969C DK154969C (da) | 1989-06-05 |
Family
ID=23052926
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK276182A DK154969C (da) | 1981-06-22 | 1982-06-18 | Fremgangsmaade til fremstilling af nicotinylesteren af 6-aminonicotinsyre |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4375545A (da) |
| JP (1) | JPS58964A (da) |
| AU (1) | AU551677B2 (da) |
| BE (1) | BE893603A (da) |
| CA (1) | CA1167852A (da) |
| CH (1) | CH648551A5 (da) |
| DE (1) | DE3222780A1 (da) |
| DK (1) | DK154969C (da) |
| FI (1) | FI77233C (da) |
| FR (1) | FR2508041B1 (da) |
| GB (1) | GB2105709B (da) |
| GR (1) | GR79491B (da) |
| IE (1) | IE53376B1 (da) |
| MY (1) | MY8800121A (da) |
| NZ (1) | NZ200815A (da) |
| SE (1) | SE445455B (da) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS60103066A (ja) * | 1983-11-02 | 1985-06-07 | 永大産業株式会社 | 成形物 |
| DE102004049761A1 (de) | 2004-10-12 | 2006-04-13 | Bayer Cropscience Ag | Fungizide Wirkstoffkombinationen |
| EP2910126A1 (en) | 2015-05-05 | 2015-08-26 | Bayer CropScience AG | Active compound combinations having insecticidal properties |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2199839A (en) * | 1938-02-28 | 1940-05-07 | Pyridium Corp | Esters of 6-amino-nicotinic acid |
| US4031104A (en) * | 1972-04-18 | 1977-06-21 | Bayer Aktiengesellschaft | 1,4-Dihydropyridine carboxylic acid esters |
| GB1442474A (en) * | 1974-09-05 | 1976-07-14 | Merz & Co | Process for the production of beta-2-p-chlorophenoxy-isobutyryloxy -ethyl nicotinate |
| US4067975A (en) * | 1975-08-04 | 1978-01-10 | Yu Ruey J | Treatment of psoriasis with 6-aminonicotinamide and thionicotinamide |
-
1981
- 1981-06-22 US US06/275,577 patent/US4375545A/en not_active Expired - Fee Related
-
1982
- 1982-05-25 AU AU84163/82A patent/AU551677B2/en not_active Ceased
- 1982-05-26 GR GR68264A patent/GR79491B/el unknown
- 1982-06-01 NZ NZ200815A patent/NZ200815A/en unknown
- 1982-06-03 FR FR8209650A patent/FR2508041B1/fr not_active Expired
- 1982-06-08 CA CA000404673A patent/CA1167852A/en not_active Expired
- 1982-06-17 FI FI822186A patent/FI77233C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-06-18 DE DE19823222780 patent/DE3222780A1/de active Granted
- 1982-06-18 DK DK276182A patent/DK154969C/da not_active IP Right Cessation
- 1982-06-21 IE IE1466/82A patent/IE53376B1/en unknown
- 1982-06-21 GB GB08217924A patent/GB2105709B/en not_active Expired
- 1982-06-21 CH CH3802/82A patent/CH648551A5/de not_active IP Right Cessation
- 1982-06-21 SE SE8203854A patent/SE445455B/sv not_active IP Right Cessation
- 1982-06-22 BE BE0/208414A patent/BE893603A/fr not_active IP Right Cessation
- 1982-06-22 JP JP57106284A patent/JPS58964A/ja active Granted
-
1988
- 1988-12-30 MY MY121/88A patent/MY8800121A/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE3222780C2 (da) | 1989-12-28 |
| SE445455B (sv) | 1986-06-23 |
| DE3222780A1 (de) | 1983-01-05 |
| FI822186L (fi) | 1982-12-23 |
| BE893603A (fr) | 1982-12-22 |
| SE8203854D0 (sv) | 1982-06-21 |
| DK276182A (da) | 1982-12-23 |
| DK154969C (da) | 1989-06-05 |
| IE821466L (en) | 1982-12-22 |
| FI77233C (fi) | 1989-02-10 |
| AU8416382A (en) | 1983-01-06 |
| FI77233B (fi) | 1988-10-31 |
| IE53376B1 (en) | 1988-10-26 |
| CH648551A5 (de) | 1985-03-29 |
| FR2508041A1 (fr) | 1982-12-24 |
| FI822186A0 (fi) | 1982-06-17 |
| JPH0525876B2 (da) | 1993-04-14 |
| MY8800121A (en) | 1988-12-31 |
| NZ200815A (en) | 1985-02-28 |
| AU551677B2 (en) | 1986-05-08 |
| GB2105709A (en) | 1983-03-30 |
| JPS58964A (ja) | 1983-01-06 |
| SE8203854L (sv) | 1982-12-23 |
| FR2508041B1 (fr) | 1986-03-14 |
| CA1167852A (en) | 1984-05-22 |
| GB2105709B (en) | 1984-12-12 |
| GR79491B (da) | 1984-10-30 |
| US4375545A (en) | 1983-03-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2017719C1 (ru) | Способ получения квадратной кислоты | |
| US3238224A (en) | Production of 6, 8-dithiooctanoyl amides | |
| US3931216A (en) | Process for the manufacture of 2-arylamino-2-imidazoline derivatives and their salts | |
| NO164295B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive fluorerte benzyltriazolforbindelser. | |
| KR101728443B1 (ko) | 2-아미노니코틴산벤질에스테르 유도체의 제조 방법 | |
| DK154969B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af nicotinylesteren af 6-aminonicotinsyre | |
| NO800868L (no) | Fremgangsmaate til fremstilling av 2,6-diaminonbularin-forbindelser | |
| EP1272480B1 (de) | Verfahren zur herstellung von spirocyclischen tetronsäurederivaten | |
| NO166712B (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av pyrrolidonderivater. | |
| US3577427A (en) | Bromination of 2,1,3,-benzothiadiazoles and benzofurazans | |
| JPH0250110B2 (da) | ||
| US2719861A (en) | 2-amino-1, 3, 3-tricyano-2-propene and preparation of same | |
| US5726338A (en) | Process for producing isothiocyanate derivatives | |
| US2574505A (en) | Process of preparing 2, 2-diphenyl-3-methyl-4-dimethylamino butyronitrile | |
| CN112979555A (zh) | 一种合成西咪替丁的工艺 | |
| NO152818B (no) | Anordning for avslutning (terminering) av kanonkabel | |
| US5696290A (en) | Synthesis of penta-substituted guanidines | |
| Shimadzu et al. | Studies on furan derivatives. XIV. Nucleophilic substitution of methyl 5‐nitro‐2‐furancarboxylate and 5‐Nitrofuran‐2‐nitrile | |
| US3037988A (en) | Benzoylamiivomethylpykidines | |
| US4419296A (en) | Preparation of tertiary alkyl cyanides | |
| DE2943809A1 (de) | 1-mercaptoacylpiperazin-2-carbonsaeure-verbindungen und ihre salze, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung bei der bekaempfung von hypertonie | |
| US4841089A (en) | Process for the preparation of 4-mercaptobenzonitriles, and 4-mercaptobenzonitriles | |
| US3997537A (en) | Process of preparing 2-amino-4-hydroxy-5(and/or 6)-alkyl substituted pyrimidines | |
| JPS60185764A (ja) | ピリジン誘導体の新規な製造法 | |
| US4115398A (en) | Isoindoline derivatives and the acid addition salts thereof and process for the preparation of same |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |