DE3222780A1 - Verfahren zur herstellung des 6-aminonicotinsaeure-nicotinylesters - Google Patents

Verfahren zur herstellung des 6-aminonicotinsaeure-nicotinylesters

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DE3222780A1
DE3222780A1 DE19823222780 DE3222780A DE3222780A1 DE 3222780 A1 DE3222780 A1 DE 3222780A1 DE 19823222780 DE19823222780 DE 19823222780 DE 3222780 A DE3222780 A DE 3222780A DE 3222780 A1 DE3222780 A1 DE 3222780A1
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    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/80—Acids; Esters in position 3

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  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

PROF. DR. DR. J. REITSTÖTTER DR. WERNER KINZE DR. ING. WOLFRAM BUNTE (,βββ-ιβ7β)
REITSTÖTTER. KINZEBACH & PARTNER POSTFACH 760. D-8OOO MÜNCHEN 43
PATENTANWÄLTE ZUGELASSENE VERTRETER BEIM EUROPÄISCHEN PATENTAMT EUROPEAN PATENT ATTORNEYS
BETREFF:
TELEFON: (OBS) 2 71 SS 83 TELEX: O52182OB ISAR D BAUERSTRASSE 22. D-BOOO MÜNCHEN
VNR 104 523
June 18,
UNSERE AKTKi
OUR REF:
1982 M/23
BRISTOL-MYERS COMPANY
345, Park Avenue
New York, N.Y. 10022 U.S.A.
Verfahren zur Herstellung des S-Aminonicotinsäurenicotxny!esters
POSTANSCHRIFT; D-BOOO MÜNCHEN 43, POSTFACH 7ΘΟ
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung des ö-Aminonicotinsäurenicotinylesters in hoher Ausbeute.
US-PS 4 141 977 beschreibt in 6-Stellung substituierte Nicotinsäure und deren Ester, die bei topischer Applikation zur Linderung der Psoriasissymptome brauchbar sind. Methyl-, Äthyl-, tert.-Butyl- und Nicotinylester der 6-Aminonicotinsäure sind expressis verbis offenbart. In Spalte 5, Zeilen 59 ff. dieser Patentschrift ist ein Verfahren zur Herstellung des Äthylesters beschrieben. Dieses Verfahren liefert den 6-Aminonicotinsäureäthylester in einer Ausbeute von 82 %, bezogen auf das Gewicht der Ausgangsmaterialien. . Der Fachmann würde jedoch bei Anwendung dieser Reaktion auf die Herstellung des Nicotinylesters eine wesentlich niedrigere, untragbare Ausbeute erhalten.
US-PS 2 199 839 beschreibt ebenfalls die Herstellung einer Vielzahl von Niedrigalkylestern der 6-Amino-
^Q nicotinsäure nach dem Verfahren der Fischer Veresterung. In gleicher Weise würde der Fachmann bei Anwendung dieses Verfarens zur Herstellung des 6-Aminonicotinsäurenicotinylesters keine brauchbare Ausbeute erhalten. Das Chlorwasserstoffgas würde mit dem Nicotinylalkohol zu einer nicht mehr zu behandelnden Masse reagieren. Diese Patentschrift beschreibt darüber hinaus die
M/23 126 " ^J"
Reaktion des Kaliumsalzes der 6-Aminonicotinsäure mit 2-Chloräthyldiäthylamin, ändern man die beiden Komponenten ohne Lösungsmittel auf einem Dampfbad erhitzt. In ähnlicher Weise wurde das Kaliumsalz der 6-Aminonicotinsäure mit 3-Chlormethylpyridin umgesetzt, wobei man jedoch nur Teer und keine Ausbeute an 6-Aminonicotinsäurenicotinylester erhielt.
Der vorliegenden/Erfindung lag deshalb die Aufgabe zugrunde,, ,,ein Verfahren zur Herstellung des 6-Aminonicotinsäurenicotinylesters in hoher Ausbeute zu entwickeln.
Erfindungsgemäß bringt man 6-Aminonicotinsäure mit einem Alkalicarbonat, ausgewählt unter Natriumcarbonat und Kaliumcarbonat, zur Reaktion. Die Reaktion wird
^O bei erhöhter Temperatur und in Dimethylformamid durchgeführt. Das so erhaltene Alkalisalz der \hydrochlorid 6-Aminonicotinsäure wirdHdann mit 3-Chlormethylpyridinumgesetzt. Die Reaktion 4ird bei erhöhter Temperatur und in Dimethylformamid durchgeführt. Auf diese Weise
^° erhält man den e-Aminonicotinsäurenicotinylester.
Cl "Λ
Verschiedene Lösungsmittel wurden zur Anwendung in dem erfindungsgemäßen Verfahren untersucht. Wasser, Dimethoxyäthan, Aceton/Wasser-Mischungen, Dioxan, '
Dimethylsulfoxid, Äthanol und Acetonitril ergaben bei ihrer Verwendung als Reaktionslösungsmittel nur untragbare niedrige Ausbeuten an Nicotinylester. Von den zahlreichen getesteten Lösungsmitteln führte überraschenderweise nur Dimethylformamid zu wünschenswert hohen Ausbeuten an Nicotinylester.
Als Alkalicarbonat kann man Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat verwenden. Die höchste Ausbeute erhält man mit Natriumcarbonat. Es wurde gefunden, daß die Verwendung von Natriumcarbonat im Vergleich zu äquimolaren Mengen Kaliumcarbonat als Rekationspartner bei einer Temperatur von 100 0C die Ausbeute an Nicotinylester beinahe verdoppelt. Dieses Ergebnis ist Überraschend und unerwartet.
Wünschenswerterweise führt man die Reaktion bei erhöhter Temperatur durch. Vorzugsweise liegt die
Temperatur in einem Bereich von ungefähr 80 0C bis Rückflußtemperatur. Bevorzugter liegt die Temperatur bei ungefähr 100 0C bis -Rückflußtemperatur, am bevorzugtesten bei Rückflußtemperatur. 20
überraschenderweise wurde gefunden, daß bei Steigerung der Reaktionstemperatur von 80 auf 100 0C die Ausbeute steigt und einen höchsten Wert bei 100 0C erreicht. Bei einer Temperatur zwischen 100 und 140 QC fällt die 2^ Ausbeute dann wieder ab. überraschend und unerwartet war dann, daß bei Erhöhen der Temperatur von 140 0C auf Rückflußtemperatur ein starker Anstieg der Ausbeute zu beobachten war. Innerhalb dieses sehr kleinen Temperaturintervalls steigt die Ausbeute drastisch und
unerwarteterweise um ungefähr 25 %.
Die umsetzung des Alkalisalzes der 6-Aminonicotinsäure kann mit 3-Chlormethylpyridin-hydrochlorid oder einem anderen geeigneten Salz als Reaktionspartner erfolgen.
Vorzugsweise kommt 3-Chlormethylpyridin-hydrochlorid zum Einsatz.
• ·
• *
In den nachfolgenden Beispielen wird die Erfindung detailliert beschrieben.
Beispiel 1
414,4 g (3/0 Mol) 6-Aminonicotinsäure und 414,6 g (3,0 Mol) Kaliumcarbonat gibt man zu 5,5 1 Ν,Ν-Dimethylformamid (DMF) in einem mit Rührer versehenen 12 Liter Dreihalskolben. Die Reaktionsmischung wird unter Rühren ungefähr 60 Stunden unter Rückfluß erhitzt und anschließend auf 100 0C gekühlt. Während man die Reaktionsmischung weiter bei einer Temperatur von 100 0C hält, gibt man 492,2 g (3,0 Mol) 3-Chlormethylpyridinhydrochlorid während einer Stunde in steigenden Mengen zu. Man hält die Reaktionsmischung eine weitere Stunde bei 100 0C. Anschließend befreit man von DMF, indem man die Reaktionsmischung durch Vakuumdestillation auf ungefähr 1 Liter einengt. Zu der gekühlten Reaktionsmischung gibt man 3 1 Eis, verdünnt die erhaltene Suspension mit 3,5 1 Wasser, isoliert das erhaltene Produkt und wäscht wiederholt mit Wasser, bis die Waschflüssigkeit nahezu farblos ist. Das Produkt wird getrocknet und anschließend aus Toluol (12,5 1) umkristallisiert, wobei man 236,6 g (34,4 % Ausbeute) e-Aminonicotinsäurenicotinylester erhält (C12H11N3O2; MG .= 229,24, Schmelzpunkt 142-143,5 0C. Das Reaktionsschema ist nachfolgend dargestellt:
HN
JOr
C -OH
DMP
K2CO3
^5^" CH2
C1
DMF
HN N
N HCl
Beispiel 2
Man gibt 414,4 g (3,0 Mol) 6-Aminonicotinsäure und 318 g (3,0 Mol) Natriumcarbonat in 5,5 Liter NfN-Dimethylformamid (DMF) in einem mit einem Rührer versehenen 12 Liter Dreihalskolben. Die Reaktionsmischung wird gerührt und wenigstens eine bis eineinhalb Stunden unter starkem Rückfluß erhitzt. Während dieser Zeit verdickt sich der Inhalt des Reaktionskolbens beträchtlich. Der Reaktionsmischung wird auf 140 0C gekühlt. Unter Beibehaltung dieser Temperatur gibt man 492,2 g (3,0 Mol) 3-Chlormethylpiperidinhydrochlorid während 1 Stunde und einer Geschwindigkeit von ungefähr 8,2 g pro Minute zu. Nach dem Ende der Zugabe von 3-Chlormethylpyridinhydrochlorid wird die Reaktionsmischung zum Rückfluß aufgeheizt und eine weitere Stunde unter Rückfluß erhitzt. Anschließend
-Sf-
engt man die Reaktionsmischung im Vakuum auf ungefähr einen Liter ein und gibt zu der konzentrierten Lösung 3 Liter Eis. Die so erhaltene Mischung wird gerührt und mit Wasser bis zu einem Gesamtvolumen von 3,5 1 verdünnt. Der erhaltene braune Feststoff wird isoliert, mit Wasser gewaschen, erneut in 2,5 1 einer Eis/Wasser-Mischung suspendiert und erneut isoliert. Dieses Verfahren wird wiederholt, bis die Ausrührflüssigkeit nahezu farblos ist, anschließend isoliert man das Produkt und trocknet es völlig im Vakuum. Auf diese Weise erhält man 572,7 g des rohen 6-Aminonicotinsäurenicotinylesters. Umkristallisation dieses Produkts aus Toluol (15 Liter) liefert 527,3 g (76,76 % Ausbeute) des reinen ö-Aminonicotinsäurenicotinylesters (C12H11N3O2; MG = 229,24, Fp. 142-143,5 0C).
Das Reaktionsschema ist nachfolgend dargestellt:
Il
C-OH
H2N · N
XT ■
DMF
Na2CO3
Il - +
C - ONa
Rückfluß
.CH2Cl
140(
2) Rückfluß DMF
XJ
Beispiel 3
Man wiederholt das in Beispiel 2 beschriebene Verfahren, wobei die Reaktion der 6-Aminonicotinsäure mit Natriumcarbonat und die anschließende Reaktion mit 3-Chlormethylpyridinhydrochlorid, jedoch bei einer Temperatur von 80 0C durchgeführt werden. Man erhält 330,5 g (48,09 % Ausbeute) 6-Aminonicotinsäurenicotiny!ester.
Beispiel 4
Man wiederholt das in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren, wobei jedoch die Reaktion der 6-Aminonicotinsäure mit Natriumcarbonat und die anschließende Reaktion mit 3-Chlormethylpyridinhydrochlorid bei einer Temperatur von 100 0C durchgeführt werden.
Man erhält 4 70,6 g (68,43 % Ausbeute) 6-Aminonicotinsäurenlcotinylester.
Beispiel 5
Man wiederholt das in Beispiel 2 beschriebene Verfahren, wobei die Reaktion der 6-Aminonicotinsäure mit Natriumcarbonat und die anschließende Reaktion mit 3-Chlormethylpyridinhydrochlorid jedoch bei einer Temperatur von 120 eC durchgeführt werden. Man erhält 445 g (64,75 % Ausbeute) 6-Aminonicotinsäurenicotinylester.
Beispiel 6
Man wiederholt das in Beispiel 2 beschriebene Verfahren, wobei die Reaktion der 6-Aininonicotinsäure mit Natriumcarbonat und die anschließende Reaktion mit 3-Chlormethylpyridinhydrochlorid jedoch bei einer Temperatur von 140 0C durchgeführt werden. Man erhält 423,6 g (61,64 % Ausbeute) 6-Aminonicotinsäurenicotinylester.
Die Beispiele 1 bis 6 ergeben klar, daß der bevorzugteste Reaktionspartner Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat jedoch am nächstbevorzugtesten ist.
Ein Vergleich der Ergebnisse der Beispiele 1 und 4 zeigt, daß bei gleichen Bedingungen die Verwendung von Kaliumcarbonat als Reaktionspartner den gewünschten Nicotinylester in einer Ausbeute von 33,43 %, die Verwendung von Natriumcarbonat als Reaktionspartner dagegen den Nicotinylester in einer Ausbeute von 68,43 % ergibt. Diese Verdoppelung der Ausbeute ist überraschend und unerwartet.
Die Beispiele zeigen weiterhin, daß, obwohl das Verfahren bei erhöhter Temperatur durchführbar ist, der
Temperaturbereich von ungefähr 80 0C bis Rückflußtemperatur bevorzugt, der Temperaturbereich von ungefähr 100 0C bis Rückflußtemperatur bevorzugter und Rückflußtemperatur am bevorzugtesten ist.
Die Beispiele 3 und 4 ziegen, daß bei Erhöhung der Reaktionstemperatur von 80 auf 100 0C die Ausbeute stark ansteigt. Die Ausbeute erreicht einen höchsten Punkt bei 100 0C, beginnt dann bei Erhöhung der Temperatur von 100 auf 140 0C zu fallen und steigt schließlich überraschenderweise und unerwarteterweise bei Erhöhen der Temperatur von 140 0C auf Rückflußtemperatur stark an.
Innerhalb dieses sehr kleinen Temperaturintervalls steigt die Ausbeute von 61,64 % auf 76,76 %, was eine drastische und unerwartete Ausbeuteerhöhung von ungefähr 24,5 % bedeutet.

Claims (6)

  1. Patentansprüche
    10
    Verfahren zur Herstellung des 6-Aminonicotinsäurenicotinylesters, dadurch gekennzeichnet, daß man
    a) 6-Aminonicotinsäure mit einer äquimolaren Menge Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat in Dimethylformamid bei erhöhter Temperatur umsetzt und
    b) anschließend das so erhaltene Natrium- oder
    Kaliumsalz der 6-Aminonicotinsäure mit
    3-Chlormethylpyridinhydrochlorid in Dimethylformamid bei erhöhter Temperatur umsetzt.
  2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reaktionsstufe b) bei einer Temperatur von ungefähr 80 0C bis Rückflußtemperatur durchführt.
  3. 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
    v daß man die Reaktionsstufe b) bei einer Temperatur von ungefähr 100 C bis Rückflußtemperatur durchführt .
  4. 4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reaktionsstufe b) bei Rückflußtemperatur durchführt.
    • ·
    — 2 —
  5. 5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch 5 gekennzeichnet, daß man in Reaktionsstufe a) die 6-Aminonicotinsäure mit Natriumcarbonat umsetzt.
  6. 6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch 10 gekennzeichnet, daß man in Reaktionsstufe a) die 6-Aminonicotinsäure mit Kaliumcarbonat umsetzt.
DE19823222780 1981-06-22 1982-06-18 Verfahren zur herstellung des 6-aminonicotinsaeure-nicotinylesters Granted DE3222780A1 (de)

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Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS60103066A (ja) * 1983-11-02 1985-06-07 永大産業株式会社 成形物
DE102004049761A1 (de) 2004-10-12 2006-04-13 Bayer Cropscience Ag Fungizide Wirkstoffkombinationen
EP2910126A1 (de) 2015-05-05 2015-08-26 Bayer CropScience AG Wirkstoffkombinationen mit insektiziden eigenschaften

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2531254A1 (de) * 1974-09-05 1976-03-25 Merz & Co Verbessertes verfahren zur herstellung von alpha- eckige klammer auf 2-(p-chlorphenoxy)-isobutyryl eckige klammer zu -beta-nicotinoylglykolester

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2199839A (en) * 1938-02-28 1940-05-07 Pyridium Corp Esters of 6-amino-nicotinic acid
US4031104A (en) * 1972-04-18 1977-06-21 Bayer Aktiengesellschaft 1,4-Dihydropyridine carboxylic acid esters
US4067975A (en) * 1975-08-04 1978-01-10 Yu Ruey J Treatment of psoriasis with 6-aminonicotinamide and thionicotinamide

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2531254A1 (de) * 1974-09-05 1976-03-25 Merz & Co Verbessertes verfahren zur herstellung von alpha- eckige klammer auf 2-(p-chlorphenoxy)-isobutyryl eckige klammer zu -beta-nicotinoylglykolester

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
DRP 743467 *

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Publication number Publication date
US4375545A (en) 1983-03-01
BE893603A (fr) 1982-12-22
FI77233C (fi) 1989-02-10
GR79491B (de) 1984-10-30
SE445455B (sv) 1986-06-23
DK154969C (da) 1989-06-05
IE821466L (en) 1982-12-22
FI77233B (fi) 1988-10-31
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GB2105709A (en) 1983-03-30
SE8203854D0 (sv) 1982-06-21
DE3222780C2 (de) 1989-12-28
CH648551A5 (de) 1985-03-29
FR2508041B1 (fr) 1986-03-14
JPH0525876B2 (de) 1993-04-14
AU551677B2 (en) 1986-05-08
DK276182A (da) 1982-12-23
MY8800121A (en) 1988-12-31
FR2508041A1 (fr) 1982-12-24
CA1167852A (en) 1984-05-22
DK154969B (da) 1989-01-16
JPS58964A (ja) 1983-01-06
IE53376B1 (en) 1988-10-26
NZ200815A (en) 1985-02-28
GB2105709B (en) 1984-12-12
FI822186L (fi) 1982-12-23
FI822186A0 (fi) 1982-06-17
SE8203854L (sv) 1982-12-23

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