DE3222780C2 - - Google Patents
Info
- Publication number
- DE3222780C2 DE3222780C2 DE3222780A DE3222780A DE3222780C2 DE 3222780 C2 DE3222780 C2 DE 3222780C2 DE 3222780 A DE3222780 A DE 3222780A DE 3222780 A DE3222780 A DE 3222780A DE 3222780 C2 DE3222780 C2 DE 3222780C2
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- aminonicotinic acid
- reaction
- yield
- temperature
- nicotinyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/79—Acids; Esters
- C07D213/80—Acids; Esters in position 3
Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung
des 6-Aminonicotinsäurenicotinylesters in hoher
Ausbeute.
US-PS 41 41 977 beschreibt in 6-Stellung substituierte
Nicotinsäure und deren Ester, die bei topischer
Applikation zur Linderung der Psoriasissymptome brauchbar
sind. Methyl-, Äthyl-, tert.-Butyl- und Nicotinylester
der 6-Aminonicotinsäure sind expressis verbis
offenbart. In Spalte 5, Zeilen 59 ff. dieser Patentschrift
ist ein Verfahren zur Herstellung des Äthylesters
beschrieben. Dieses Verfahren liefert den
6-Aminonicotinsäureäthylester in einer Ausbeute von
82%, bezogen auf das Gewicht der Ausgangsmaterialien.
Der Fachmann würde jedoch bei Anwendung dieser Reaktion
auf die Herstellung des Nicotinylesters eine wesentlich
niedrigere, untragbare Ausbeute erhalten.
US-PS 21 99 839 beschreibt ebenfalls die Herstellung
einer Vielzahl von Niedrigalkylestern der 6-Aminonicotinsäure
nach dem Verfahren der Fischer Veresterung.
In gleicher Weise würde der Fachmann bei Anwendung
dieses Verfahrens zur Herstellung des 6-Aminonicotinsäurenicotinylesters
keine brauchbare Ausbeute erhalten.
Das Chlorwasserstoffgas würde mit dem Nicotinylalkohol
zu einer nicht mehr zu behandelnden Masse reagieren.
Diese Patentschrift beschreibt darüber hinaus die
Reaktion des Kaliumsalzes der 6-Aminonicotinsäure mit
2-Chloräthyldiäthylamin, indem man die beiden Komponenten
ohne Lösungsmittel auf einem Dampfbad erhitzt.
In ähnlicher Weise wurde das Kaliumsalz der 6-Aminonicotinsäure
mit 3-Chlormethylpyridin umgesetzt, wobei
man jedoch nur Teer und keine Ausbeute an 6-Aminonicotinsäurenicotinylester
erhielt.
Der vorliegenden Erfindung lag deshalb die Aufgabe
zugrunde, ein Verfahren zur Herstellung des 6-Aminonicotinsäurenicotinylesters
in hoher Ausbeute zu
entwickeln.
Erfindungsgemäß bringt man 6-Aminonicotinsäure mit
einem Alkalicarbonat, ausgewählt unter Natriumcarbonat
und Kaliumcarbonat, zur Reaktion. Die Reaktion wird
bei erhöhter Temperatur und in Dimethylformamid
durchgeführt. Das so erhaltene Alkalisalz der
6-Aminonicotinsäure wird dann mit 3-Chlormethylpyridinhydrochlorid
umgesetzt. Die Reaktion wird bei 100°C bis Rückflußtemperatur
und in Dimethylformamid durchgeführt. Auf diese Weise
erhält man den 6-Aminonicotinsäurenicotinylester.
Verschiedene Lösungsmittel wurden zur Anwendung in dem
erfindungsgemäßen Verfahren untersucht. Wasser,
Dimethoxyäthan, Aceton/Wasser-Mischungen, Dioxan,
Dimethylsulfoxid, Äthanol und Acetonitril ergaben
bei ihrer Verwendung als Reaktionslösungsmittel nur
untragbare niedrige Ausbeuten an Nicotinylester.
Von den zahlreichen getesteten Lösungsmitteln führte
überraschenderweise nur Dimethylformamid zu wünschenswert
hohen Ausbeuten an Nicotinylester.
Als Alkalicarbonat kann man Natriumcarbonat oder
Kaliumcarbonat verwenden. Die höchste Ausbeute erhält
man mit Natriumcarbonat. Es wurde gefunden,
daß die Verwendung von Natriumcarbonat im Vergleich
zu äquimolaren Mengen Kaliumcarbonat als Reaktionspartner
bei einer Temperatur von 100°C die Ausbeute
an Nicotinylester beinahe verdoppelt. Dieses Ergebnis
ist überraschend und unerwartet.
Wünschenswerterweise führt man die Reaktion
bei 100°C bis Rückflußtemperatur, bevorzugter
bei Rückflußtemperatur, durch.
Überraschenderweise wurde gefunden, daß bei Steigerung
der Reaktionstemperatur von 80 auf 100°C die Ausbeute
steigt und einen höchsten Wert bei 100°C erreicht.
Bei einer Temperatur zwischen 100 und 140°C fällt die
Ausbeute dann wieder ab. Überraschend und unerwartet
war dann, daß bei Erhöhen der Temperatur von 140°C
auf Rückflußtemperatur ein starker Anstieg der Ausbeute
zu beobachten war. Innerhalb dieses sehr kleinen
Temperaturintervalls steigt die Ausbeute drastisch und
unerwarteterweise um ungefähr 25%.
Die Umsetzung des Alkalisalzes der 6-Aminonicotinsäure
kann mit 3-Chlormethylpyridin-hydrochlorid oder einem
anderen geeigneten Salz als Reaktionspartner erfolgen.
Vorzugsweise kommt 3-Chlormethylpyridin-hydrochlorid
zum Einsatz.
In den nachfolgenden Beispielen wird die Erfindung
detailliert beschrieben.
414,4 g (3,0 Mol) 6-Aminonicotinsäure und 414,6 g
(3,0 Mol) Kaliumcarbonat gibt man zu 5,5 l
N,N-Dimethylformamid (DMF) in einem mit Rührer versehenen
12 Liter Dreihalskolben. Die Reaktionsmischung
wird unter Rühren ungefähr 60 Stunden unter Rückfluß
erhitzt und anschließend auf 100°C gekühlt. Während
man die Reaktionsmischung weiter bei einer Temperatur
von 100°C hält, gibt man 492,2 g (3,0 Mol) 3-Chlormethylpyridinhydrochlorid
während einer Stunde in steigenden
Mengen zu. Man hält die Reaktionsmischung eine weitere
Stunde bei 100°C. Anschließend befreit man von DMF,
indem man die Reaktionsmischung durch Vakuumdestillation
auf ungefähr 1 Liter einengt. Zu der gekühlten Reaktionsmischung
gibt man 3 l Eis, verdünnt die erhaltene
Suspension mit 3,5 l Wasser, isoliert das erhaltene
Produkt und wäscht wiederholt mit Wasser, bis die
Waschflüssigkeit nahezu farblos ist. Das Produkt wird
getrocknet und anschließend aus Toluol (12,5 l) umkristallisiert,
wobei man 236,6 g (34,4% Ausbeute)
6-Aminonicotinsäurenicotinylester erhält (C₁₂H₁₁N₃O₂;
MG=229,24, Schmelzpunkt 142-143,5°C. Das
Reaktionsschema ist nachfolgend dargestellt:
Man gibt 414,4 g (3,0 Mol) 6-Aminonicotinsäure und
318 g (3,0 Mol) Natriumcarbonat in 5,5 Liter N,N-Dimethylformamid
(DMF) in einem mit einem Rührer versehenen
12 Liter Dreihalskolben. Die Reaktionsmischung
wird gerührt und wenigstens eine bis eineinhalb Stunden
unter starkem Rückfluß erhitzt. Während dieser Zeit
verdickt sich der Inhalt des Reaktionskolbens beträchtlich.
Die Reaktionsmischung wird auf 140°C
gekühlt. Unter Beibehaltung dieser Temperatur gibt man
492,2 g (3,0 Mol) 3-Chlormethylpiperidinhydrochlorid
während 1 Stunde und einer Geschwindigkeit von ungefähr
8,2 g pro Minute zu. Nach dem Ende der Zugabe
von 3-Chlormethylpyridinhydrochlorid wird die
Reaktionsmischung zum Rückfluß aufgeheizt und eine
weitere Stunde unter Rückfluß erhitzt. Anschließend
engt man die Reaktionsmischung im Vakuum auf ungefähr
einen Liter ein und gibt zu der konzentrierten Lösung
3 Liter Eis. Die so erhaltene Mischung wird gerührt
und mit Wasser bis zu einem Gesamtvolumen von 3,5 l
verdünnt. Der erhaltene braune Feststoff wird isoliert,
mit Wasser gewaschen, erneut in 2,5 l einer Eis/Wasser-
Mischung suspendiert und erneut isoliert. Dieses Verfahren
wird wiederholt, bis die Ausrührflüssigkeit
nahezu farblos ist, anschließend isoliert man das
Produkt und trocknet es völlig im Vakuum. Auf diese
Weise erhält man 572,7 g des rohen 6-Aminonicotinsäurenicotinylesters.
Umkristallisation dieses Produkts
aus Toluol (15 Liter) liefert 527,3 g (76,76% Ausbeute)
des reinen 6-Aminonicotinsäurenicotinylesters
(C₁₂H₁₁N₃O₂; MG=229,24, Fp. 142-143,5°C).
Das Reaktionsschema ist nachfolgend dargestellt:
Man wiederholt das in Beispiel 2 beschriebene Verfahren,
wobei jedoch die Reaktion der 6-Aminonicotinsäure
mit Natriumcarbonat und die anschließende
Reaktion mit 3-Chlormethylpyridinhydrochlorid bei
einer Temperatur von 100°C durchgeführt werden.
Man erhält 470,6 g (68,43% Ausbeute) 6-Aminonicotinsäurenicotinylester.
Man wiederholt das in Beispiel 2 beschriebene Verfahren,
wobei die Reaktion der 6-Aminonicotinsäure
mit Natriumcarbonat und die anschließende Reaktion
mit 3-Chlormethylpyridinhydrochlorid jedoch bei
einer Temperatur von 120°C durchgeführt werden.
Man erhält 445 g (64,75% Ausbeute) 6-Aminonicotinsäurenicotinylester.
Man wiederholt das in Beispiel 2 beschriebene Verfahren,
wobei die Reaktion der 6-Aminonicotinsäure
mit Natriumcarbonat und die anschließende Reaktion
mit 3-Chlormethylpyridinhydrochlorid jedoch bei
einer Temperatur von 140°C durchgeführt werden.
Man erhält 423,6 g (61,64% Ausbeute) 6-Aminonicotinsäurenicotinylester.
Die Beispiele 1 bis 5 ergeben klar, daß der bevorzugteste
Reaktionspartner Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat
jedoch am nächstbevorzugtesten ist.
Ein Vergleich der Ergebnisse der Beispiele 1 und 3
zeigt, daß bei gleichen Bedingungen die Verwendung
von Kaliumcarbonat als Reaktionspartner den gewünschten
Nicotinylester in einer Ausbeute von 33,43%, die
Verwendung von Natriumcarbonat als Reaktionspartner
dagegen den Nicotinylester in einer Ausbeute von
68,43% ergibt. Diese Verdoppelung der Ausbeute ist
überraschend und unerwartet.
Die Beispiele zeigen weiterhin, daß, obwohl das Verfahren
bei
100°C bis Rückflußtemperatur durchführbar ist,
bei Rückflußtemperatur bevorzugt ist.
Claims (2)
1. Verfahren zur Herstellung des 6-Aminonicotinsäurenicotinylesters,
dadurch gekennzeichnet, daß
man
- a) 6-Aminonicotinsäure mit einer äquimolaren Menge Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat in Dimethylformamid bei erhöhter Temperatur umsetzt und
- b) anschließend das so erhaltene Natrium- oder Kaliumsalz der 6-Aminonicotinsäure mit 3-Chlormethylpyridinhydrochlorid in Dimethylformamid bei einer Temperatur von 100°C bis Rückflußtemperatur umsetzt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß man die Reaktionsstufe b) bei Rückflußtemperatur
durchführt.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/275,577 US4375545A (en) | 1981-06-22 | 1981-06-22 | Process for the synthesis of the nicotinyl ester of 6-aminonicotinic acid |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE3222780A1 DE3222780A1 (de) | 1983-01-05 |
| DE3222780C2 true DE3222780C2 (de) | 1989-12-28 |
Family
ID=23052926
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE19823222780 Granted DE3222780A1 (de) | 1981-06-22 | 1982-06-18 | Verfahren zur herstellung des 6-aminonicotinsaeure-nicotinylesters |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4375545A (de) |
| JP (1) | JPS58964A (de) |
| AU (1) | AU551677B2 (de) |
| BE (1) | BE893603A (de) |
| CA (1) | CA1167852A (de) |
| CH (1) | CH648551A5 (de) |
| DE (1) | DE3222780A1 (de) |
| DK (1) | DK154969C (de) |
| FI (1) | FI77233C (de) |
| FR (1) | FR2508041B1 (de) |
| GB (1) | GB2105709B (de) |
| GR (1) | GR79491B (de) |
| IE (1) | IE53376B1 (de) |
| MY (1) | MY8800121A (de) |
| NZ (1) | NZ200815A (de) |
| SE (1) | SE445455B (de) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS60103066A (ja) * | 1983-11-02 | 1985-06-07 | 永大産業株式会社 | 成形物 |
| DE102004049761A1 (de) | 2004-10-12 | 2006-04-13 | Bayer Cropscience Ag | Fungizide Wirkstoffkombinationen |
| EP2910126A1 (de) | 2015-05-05 | 2015-08-26 | Bayer CropScience AG | Wirkstoffkombinationen mit insektiziden eigenschaften |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2199839A (en) * | 1938-02-28 | 1940-05-07 | Pyridium Corp | Esters of 6-amino-nicotinic acid |
| US4031104A (en) * | 1972-04-18 | 1977-06-21 | Bayer Aktiengesellschaft | 1,4-Dihydropyridine carboxylic acid esters |
| GB1442474A (en) * | 1974-09-05 | 1976-07-14 | Merz & Co | Process for the production of beta-2-p-chlorophenoxy-isobutyryloxy -ethyl nicotinate |
| US4067975A (en) * | 1975-08-04 | 1978-01-10 | Yu Ruey J | Treatment of psoriasis with 6-aminonicotinamide and thionicotinamide |
-
1981
- 1981-06-22 US US06/275,577 patent/US4375545A/en not_active Expired - Fee Related
-
1982
- 1982-05-25 AU AU84163/82A patent/AU551677B2/en not_active Ceased
- 1982-05-26 GR GR68264A patent/GR79491B/el unknown
- 1982-06-01 NZ NZ200815A patent/NZ200815A/en unknown
- 1982-06-03 FR FR8209650A patent/FR2508041B1/fr not_active Expired
- 1982-06-08 CA CA000404673A patent/CA1167852A/en not_active Expired
- 1982-06-17 FI FI822186A patent/FI77233C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-06-18 DK DK276182A patent/DK154969C/da not_active IP Right Cessation
- 1982-06-18 DE DE19823222780 patent/DE3222780A1/de active Granted
- 1982-06-21 IE IE1466/82A patent/IE53376B1/en unknown
- 1982-06-21 CH CH3802/82A patent/CH648551A5/de not_active IP Right Cessation
- 1982-06-21 GB GB08217924A patent/GB2105709B/en not_active Expired
- 1982-06-21 SE SE8203854A patent/SE445455B/sv not_active IP Right Cessation
- 1982-06-22 BE BE0/208414A patent/BE893603A/fr not_active IP Right Cessation
- 1982-06-22 JP JP57106284A patent/JPS58964A/ja active Granted
-
1988
- 1988-12-30 MY MY121/88A patent/MY8800121A/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0525876B2 (de) | 1993-04-14 |
| SE445455B (sv) | 1986-06-23 |
| AU8416382A (en) | 1983-01-06 |
| GB2105709B (en) | 1984-12-12 |
| DK154969B (da) | 1989-01-16 |
| FR2508041A1 (fr) | 1982-12-24 |
| IE821466L (en) | 1982-12-22 |
| CA1167852A (en) | 1984-05-22 |
| MY8800121A (en) | 1988-12-31 |
| GR79491B (de) | 1984-10-30 |
| US4375545A (en) | 1983-03-01 |
| FI822186A0 (fi) | 1982-06-17 |
| GB2105709A (en) | 1983-03-30 |
| FI77233B (fi) | 1988-10-31 |
| FI822186L (fi) | 1982-12-23 |
| FR2508041B1 (fr) | 1986-03-14 |
| SE8203854D0 (sv) | 1982-06-21 |
| DE3222780A1 (de) | 1983-01-05 |
| NZ200815A (en) | 1985-02-28 |
| SE8203854L (sv) | 1982-12-23 |
| FI77233C (fi) | 1989-02-10 |
| AU551677B2 (en) | 1986-05-08 |
| CH648551A5 (de) | 1985-03-29 |
| DK154969C (da) | 1989-06-05 |
| IE53376B1 (en) | 1988-10-26 |
| BE893603A (fr) | 1982-12-22 |
| DK276182A (da) | 1982-12-23 |
| JPS58964A (ja) | 1983-01-06 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE69731835T2 (de) | Verfahren zur herstellung von zwischenprodukten des florfenicols | |
| DE2929596A1 (de) | Verfahren zur herstellung von oxoalkyl-xanthinen | |
| DE3222780C2 (de) | ||
| DE10311850A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von Vinpocetin | |
| CH635065A5 (de) | Verfahren zum trennen von gemischen aus 3- und 4-nitrophthalsaeure. | |
| EP0045076A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von 1,4:3,6-Dianhydro-D-glucit-5-nitrat (Isosorbid-5-nitrat) | |
| DE3434142C2 (de) | ||
| EP0128453B1 (de) | Verfahren zur Herstellung von Fluorphthalsäureimiden | |
| DE2713316A1 (de) | Verfahren zur herstellung reinweisser 2-chlornikotinsaeure | |
| EP0158115B1 (de) | Verfahren zur Herstellung von Iminodibenzyl | |
| DE3521456C2 (de) | ||
| DE3538747C2 (de) | ||
| DE887816C (de) | Verfahren zur Herstellung von 1-Nitrophenyl-2-amino-propan-1, 3-diolderivaten | |
| EP0150407B1 (de) | Verfahren zur Gewinnung von hochreinem 1(2-Hydroxiethyl)-2-methyl-5-nitroimidazol | |
| DE2900506C2 (de) | ||
| DE2065698A1 (de) | Verfahren zur herstellung von 2isopropyl-6-methyl-4(3h)-pyrimidon | |
| DE815486C (de) | Verfahren zur Herstellung von monocyclischen aromatischen Tricarbimiden | |
| DE2645703A1 (de) | Verfahren zur herstellung von hexamethyldisilazan | |
| DE2321332C2 (de) | Verfahren zur Herstellung von 2-Nitro-5-chlor-benzolsulfonsäurechlorid oder von 2-Nitro-5-chlor-benzolsulfonsäure | |
| DE1695789C3 (de) | Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepinderivaten | |
| EP0183061B1 (de) | Verfahren zur Herstellung von-(1-Methoxy-2-chlor)-ethoxyphenyl-N-methylcarbamat | |
| DE2659088C3 (de) | Verfahren zur Herstellung von Dimethylacetamid | |
| DE3111518A1 (de) | Salze von carbamoylsulfonsaeurederivaten und verfahren zu ihrer herstellung | |
| DE2160673C3 (de) | Verfahren zur Herstellung von 4-Cyanoimidazol-5-carboxyamid bzw. S-Cyanoimidazol-4-carboxyamid | |
| EP0027658A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von 3-Nitro-4-aminotoluol |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 8110 | Request for examination paragraph 44 | ||
| D2 | Grant after examination | ||
| 8364 | No opposition during term of opposition | ||
| 8327 | Change in the person/name/address of the patent owner |
Owner name: BRISTOL-MYERS SQUIBB CO. (N.D.GES.D.STAATES DELAWA |
|
| 8328 | Change in the person/name/address of the agent |
Free format text: KINZEBACH, W., DIPL.-CHEM. DR.PHIL. RIEDL, P., DIPL.-CHEM.DR.RER.NAT., PAT.-ANWAELTE, 8000 MUENCHEN |
|
| 8339 | Ceased/non-payment of the annual fee |