ES2902685T3 - Rufinamida para uso en el tratamiento de la miotonía - Google Patents
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Abstract
Una composición que comprende rufinamida o derivados activos de la misma según la fórmula (I): **(Ver fórmula)** donde, - A es un arilo o heteroarilo, - R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-C5, alquenilo C2-C5, alquinilo C2-C5, cetona opcionalmente sustituida, aldehído opcionalmente sustituido y amina opcionalmente sustituida, - X se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C5, alquenilo C2-C5, alquinilo C2-C5, cetona opcionalmente sustituida, aldehído opcionalmente sustituido y amina opcionalmente sustituida, - Y se selecciona del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-C5, alquenilo C2-C5, alquinilo C2-C5, cetona opcionalmente sustituida, aldehído opcionalmente sustituido y amina opcionalmente sustituida, ácido carboxílico y carboxamida, para uso en - el tratamiento de la miotonía y/o - el tratamiento o alivio de los síntomas asociados a la miotonía; donde dichos derivados activos de la misma son capaces de inhibir y/o modular el canal de sodio dependiente del voltaje Nav1.4.
Description
DESCRIPCIÓN
Rufinamida para uso en el tratamiento de la miotonía
Campo técnico
La presente descripción se refiere a la rufinamida o derivados de la misma para uso en el tratamiento de la miotonía. En particular, la presente descripción se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden rufinamida o derivados específicos de la misma para uso en el tratamiento de la miotonía seleccionada de entre miotonía congénita, parálisis hiperpotasémica, parálisis hipopotasémica, paramiotonía congénita y distrofia miotónica.
Antecedentes
La miotonía congénita y la distrofia miotónica son trastornos del músculo esquelético asociados a la pérdida de la función del canal iónico CIC-1. La disfunción del canal CIC-1 da como resultado una reducción grande en la conductancia de la membrana de las fibras musculares y, a su vez, da como resultado la hiperexcitabilidad de las fibras musculares. Esta hiperexcitabilidad introduce excitaciones del potencial de acción espontáneo que desencadenan contracciones espontáneas y la relajación retardada del músculo, que son las características clínicas distintivas de la miotonía. Para aliviar los síntomas miotónicos, el tratamiento antimiotónico se ha centrado generalmente en amortiguar la corriente de sodio a través de los canales de sodio dependientes del voltaje (NaV1.4) que son responsables de crear la despolarización del potencial de acción en las fibras musculares. Farmacológicamente, dicho bloqueo del Nav1.4 se ha logrado con mexilitina o tocainida. Sin embargo, estos dos fármacos tienen efectos variables sobre la miotonía y se han retirado del mercado en algunos países debido a sus efectos secundarios adversos. Por lo tanto, actualmente no hay ningún un tratamiento aprobado por la FDA para la miotonía congénita. A partir de esto, es evidente que, aunque el Nav1.4 es una diana validada en el tratamiento antimiotónico, hay una necesidad de nuevas estrategias farmacéuticas para la inhibición o modulación de estos canales. El documento EP0199262 (A2) describe compuestos de benciltriazol fluorados y procedimientos para producir dichos compuestos.
El documento Contin, M. y col., J. Chromatography B: Biomedical Sciences & Applications, 2010, 878, 3-4, 461-465 se refiere a un procedimiento para determinar la rufinamida y la zonisamida de forma simultánea a la lamotrigina, el principal metabolito activo de la oxcarbazepina (monohidroxicarbamazepina y felbamato), en plasma de pacientes con epilepsia utilizando cromatografía de líquidos de alta resolución (HPLC) con detección UV.
El documento WO 2008/000513 se refiere al uso de compuestos peptídicos para el tratamiento de enfermedades asociadas a disfunción de un canal iónico.
El documento Novak, K. y col., Annals of Neurology, 2015, 77, 2, 320-332 sugiere la inactivación lenta de los canales de sodio como diana terapéutica para la miotonía congénita.
El documento Brodie, M. J. y col., Epilepsia, 2009, 50, 8, 1899-1909 se refiere a la rufinamida para el tratamiento de las convulsiones parciales. Algunos pacientes ya estaban tomando lamotrigina durante la fase inicial del estudio.
Por tanto, un tratamiento mejorado de la miotonía sería ventajoso, y en particular, un tratamiento más eficaz y/o fiable de los síntomas asociados a la miotonía sería ventajoso.
Resumen
El presente estudio ha utilizado fármacos anticonvulsivos moduladores de los canales de sodio autorizados clínicamente para determinar si pueden reducir la miotonía en el músculo de las ratas y los seres humanos. Específicamente, estudia si la miotonía se puede reducir mediante: i) un cambio despolarizante en la curva de activación para el Nav1.4, ii) un cambio hiperpolarizante en la curva de inactivación lenta, o la entrada facilitada en este estado, y iii) un cambio hiperpolarizante en la curva de inactivación.
El presente estudio demuestra que la lacosamida (LCM), la rufinamida (RUF) y la lamotrigina (LTG) fueron capaces de reducir las contracciones miotónicas en los músculos de ratas y seres humanos con el canal CIC-1 inhibido. Significativamente, estos efectos antimiotónicos se observaron a concentraciones clínicamente aceptadas. La combinación de LTG y RUF demostró además un efecto antimiotónico sinérgico evidente.
Por tanto, un objetivo de la presente descripción es proporcionar fármacos/composiciones para uso en el tratamiento de la miotonía.
Por tanto, un aspecto de la presente descripción se refiere a una composición (farmacéutica) que comprende rufinamida o derivados activos de la misma según la fórmula (I):
donde,
- A es un arilo o heteroarilo;
- R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-C5 , alquenilo C2-C5 , alquinilo C2-C5 , cetona opcionalmente sustituida, aldehído opcionalmente sustituido y amina opcionalmente sustituida, opcionalmente R1 y/o R2 están ausentes,
- X se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C5 , alquenilo C2-C5 , alquinilo C2-C5 , cetona opcionalmente sustituida, aldehído opcionalmente sustituido y amina opcionalmente sustituida,
- Y se selecciona del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-C5 , alquenilo C2-C5 , alquinilo C2-C5 , cetona opcionalmente sustituida, aldehído opcionalmente sustituido y amina opcionalmente sustituida, ácido carboxílico y carboxamida,
para uso en
- el tratamiento de la miotonía y/o
- el tratamiento o alivio de los síntomas asociados a la miotonía;
donde dichos derivados activos de la misma son capaces de inhibir y/o modular el canal de sodio dependiente del voltaje Nav 1.4. En una realización preferida de la presente descripción, el compuesto de fórmula (I) es rufinamida. Un segundo aspecto de la presente descripción se refiere a una composición (farmacéutica) que comprende rufinamida para uso en el tratamiento de la miotonía y/o el tratamiento o alivio de los síntomas asociados a la miotonía. En un aspecto adicional, la presente descripción se refiere a una composición (farmacéutica) que comprende lacosamida (LCM) o lamotrigina (LTG) para uso en el tratamiento de miotonía y/o el tratamiento o alivio de los síntomas asociados a la miotonía. Preferiblemente, los síntomas son lesión muscular y/o atrofia muscular progresiva.
Otro aspecto de la presente descripción se refiere a una composición (combinatoria) que comprende
- rufinamida o derivados activos de la misma según la fórmula (I):
donde,
- A es un arilo o heteroarilo;
- R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-C5 , alquenilo C2-C5 , alquinilo C2-C5 , cetona opcionalmente sustituida, aldehído opcionalmente sustituido y amina opcionalmente sustituida, opcionalmente R1 y/o R2 no están presentes,
- X se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C5 , alquenilo C2-C5 , alquinilo C2-C5 , cetona opcionalmente sustituida, aldehído opcionalmente sustituido y amina opcionalmente sustituida,
- Y se selecciona del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-C5 , alquenilo C2-C5 , alquinilo C2-C5 , cetona opcionalmente sustituida, aldehído opcionalmente sustituido y amina opcionalmente sustituida, ácido carboxílico y carboxamida,
y
lamotrigina o derivados activos de la misma según la fórmula (II)
donde,
- Z y Q se seleccionan independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-C5 , alquenilo C2-C5 , alquinilo C2-C5 , cetona opcionalmente sustituida, aldehído opcionalmente sustituido y amina opcionalmente sustituida, ácido carboxílico y carboxamida,
- R' y R" se seleccionan independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-C5 , alquenilo C2-C5 , alquinilo C2-C5 , cetona opcionalmente sustituida, aldehído opcionalmente sustituido y amina opcionalmente sustituida, ácido carboxílico y carboxamida, opcionalmente R' y/o R" están ausentes,
donde dichos derivados activos de la misma son capaces de inhibir y/o modular el canal de sodio dependiente del voltaje Nav 1.4. En una realización preferida de la presente descripción, el compuesto de fórmula (I) es rufinamida y el compuesto de fórmula (II) es lamotrigina.
Otro aspecto más de la presente descripción es proporcionar un kit de partes que comprende
una primera composición que comprende rufinamida o derivados activos de la misma según la fórmula (I):
donde,
- A es un arilo o heteroarilo;
- R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-C5 , alquenilo C2-C5 , alquinilo C2-C5 , cetona opcionalmente sustituida, aldehído opcionalmente sustituido y amina opcionalmente sustituida, opcionalmente R1 y/o R2 están ausentes,
- X se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C5 , alquenilo C2-C5 , alquinilo C2-C5 , cetona opcionalmente sustituida, aldehído opcionalmente sustituido y amina opcionalmente sustituida,
- Y se selecciona del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-C5 , alquenilo C2-C5 , alquinilo C2-C5 , cetona opcionalmente sustituida, aldehído opcionalmente sustituido y amina opcionalmente sustituida, ácido carboxílico y carboxamida,
y
una segunda composición que comprende lamotrigina o derivados activos de la misma según la fórmula (II)
donde,
- Z y Q se seleccionan independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-C5 , alquenilo C2-C5 , alquinilo C2-C5 , cetona opcionalmente sustituida, aldehído opcionalmente sustituido y amina opcionalmente sustituida, ácido carboxílico y carboxamida,
- R' y R" se seleccionan independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-C5 , alquenilo C2-C5 , alquinilo C2-C5 , cetona opcionalmente sustituida, aldehído opcionalmente sustituido y amina opcionalmente sustituida, ácido carboxílico y carboxamida, opcionalmente R1 y/o R2 están ausentes,
donde dichos derivados activos de la misma son capaces de inhibir y/o modular el canal de sodio dependiente del voltaje Nav 1.4,
para uso en el tratamiento de la miotonía y/o el tratamiento o alivio de los síntomas asociados a la miotonía. En una realización preferida de la presente descripción, el compuesto de fórmula (I) es rufinamida y el compuesto de fórmula (II) es lamotrigina.
Breve descripción de las figuras
Figura 1
La Figura 1 muestra que la lacosamida, la rufinamida y la lamotrigina reducen la miotonía en el sóleo de las ratas. A1, B1 y C1 muestran las respuestas de fuerza a la estimulación de 15 Hz durante 2 segundos con pulsos de 0,2 ms en músculos sóleo de rata aislados representativos. A2, B2 y C2 muestran respuestas de fuerza a esta estimulación después de la incubación con 9-AC para bloquear los canales CIC-1, y esto introduce miotonía similar a la miotonía congénita y la distrofia miotónica. La línea discontinua de A2 indica el cese de la estimulación y la integral de la fuerza por encima de esta línea se cuantificó como la respuesta miotónica (AUC de la cola). A3 y A4 muestran la respuesta miotónica después de añadir LCM 2 y 5 ^M, respectivamente. Similarmente, B3 y b4 muestran la respuesta a la RUF 20 y 100 ^M, y C3 y C4 muestran las respuestas de fuerza en presencia de LTG 2 y 16 ^M. D muestra el AUC de los músculos individuales representados gráficamente como porcentaje del AUC máxima (A2, B2, C2) en un intervalo de concentraciones de LCM, con el ajuste sigmoidal de 3 parámetros para cada músculo (n = 20). E y F muestran datos similares para la RUF (n = 10) y la LTG (n = 10), respectivamente.
Figura 2
La Figura 2 muestra que la lacosamida, la rufinamida y la lamotrigina reducen la miotonía en músculo recto abdominal humano aislado. A1 muestra la respuesta de fuerza de un haz de músculos abdominales humanos estimulados durante 2 segundos a 15 Hz mediante pulsos de 0,2 ms. Al igual que en los músculos de rata, la miotonía se indujo con 9-AC y se cuantificó a partir del AUC determinada desde el cese de la estimulación para forzar el retorno a la situación inicial. A2 muestra la respuesta de fuerza al bloqueo de los canales CIC-1 con 9-AC. A3 muestra la respuesta a la estimulación en presencia de 9AC y RUF 20 ^M, y A4 muestra la respuesta en presencia de 9AC y RUF 80 ^M. D muestra el AUC de haces de músculos individuales como porcentaje del AUC máxima (A2) en un intervalo de concentraciones de LCM, con el ajuste sigmoidal de 3 parámetros para cada haz de músculos (n = 5). C y D muestran datos similares para la RUF (n = 4) y la LTG (n = 6), respectivamente.
Figura 3
La Figura 3 muestra el efecto sinérgico de la LTG y la RUF. A1 muestra la respuesta de fuerza a la estimulación de 15 Hz durante 2 segundos con pulsos de 0,2 ms en músculos sóleo de rata aislados. A2 muestra la respuesta de fuerza después de la incubación con 9-AC para bloquear los canales CIC-1, lo que introduce miotonía. A3 muestra la respuesta de fuerza en presencia de 9AC y LTG 0,5 ^M. A4 muestra la respuesta de fuerza cuando i LTG se elevó a RUF 8 ^M. A5 y A6 muestran la respuesta de fuerza cuando la RUF se elevó adicionalmente a 18 ^M y 144 ^M, respectivamente. B muestra un isobolograma que representa las concentraciones de RUF que se necesitaron para suprimir el 50 % del AUC máxima en presencia de una concentración determinada de LTG. Se utilizaron dos
concentraciones fijas de LTG para determinar el efecto sinérgico de la RUF y la LTG: 0,5 pM (n = 6) y 1 pM (n = 4). La línea discontinua muestra el mejor ajuste hiperbólico a los datos, lo que indica la concentración esperada de RUF que se debe utilizar junto con una concentración de LTG determinada. La línea continua indica la concentración de RUF a cualquier concentración de LTG dada que cabría esperar si los fármacos actuaran simplemente de forma aditiva. Los puntos de datos por debajo de esta línea reflejan que los fármacos actúan de una manera sinérgica.
Figura 4
La figura 4 muestra los efectos de la miotonía y la RUF o la LTG sobre la liberación de lactato deshidrogenasa (LDH), una medida indirecta de la lesión de los músculos extensores largos de los dedos (EDL) de rata. En todos los casos se tomó una muestra antes de la estimulación (Pre), a continuación se estimularon los músculos a la contracción durante 2 segundos a 30 Hz mediante pulsos de 0,2 ms cada 3 minutos durante 60 min (20 estimulaciones) o se dejaron en reposo. Los símbolos no macizos son de músculos incubados con 9AC ± LTG o RUF. Los triángulos macizos son de músculos incubados con 9AC sin estimulación. Inmediatamente después del cese de la estimulación, se tomó una nueva muestra de la solución que incubaba los músculos. Durante los siguientes 180 minutos se tomó una muestra de la solución de incubación cada 30 minutos, denominados el tiempo después de la estimulación. El período desde el cese de la estimulación hasta 180 minutos después de la estimulación se denomina recuperación.
Figura 5
La figura 5 muestra dibujos esquemáticos de los dos compuestos, el Compuesto 1 (5-amino-1-bencil-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamida) y el Compuesto 2 (1-bencil-5-metil-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamida), con el nombre UPAC encima de cada compuesto. B muestra el área bajo la curva (AUC) relativa de músculo sóleo de rata estimulado a 60 Hz, 2 segundos con pulsos de 0,2 ms, incubado con 9AC para inducir miotonía bloqueando los canales CIC-1. Cuando la miotonía se había desarrollado por completo (AUC de 100 %) se añadieron los compuestos a concentraciones crecientes y se determinó la miotonía a cada concentración (60 Hz, 2 segundos). Los datos de los experimentos se ajustaron a una función sigmoidea de 3 parámetros y el ajuste resultante se muestra como una línea continua para cada músculo. Cada compuesto se ensayó en dos músculos.
La presente descripción se describirá a continuación pormenorizadamente.
Descripción detallada
La invención se define mediante las reivindicaciones adjuntas. Cualquier realización que no se encuentre dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas no forma parte de la invención.
Definiciones
Antes de describir la presente descripción pormenorizadamente, primero se definirán los siguientes términos y convenciones:
Miotonía
La miotonía es un síntoma de una pequeño grupo de trastornos neuromusculares caracterizados por la relajación retardada (contracción prolongada) de los músculos esqueléticos después de la contracción voluntaria o la estimulación eléctrica.
La miotonía está presente en la miotonía congénita, la parálisis hiperpotasémica, la parálisis hipopotasémica, la paramiotonía congénita y la distrofia miotónica.
Distrofia miotónica
La distrofia miotónica (distrofia miotónica, miotonía atrófica) es una enfermedad multisistémica hereditaria, crónica, de progresión lenta y muy variable. Es una enfermedad autosómica dominante. Se caracteriza por distrofia muscular progresiva (distrofia muscular), cataratas, defectos de la conducción cardíaca, cambios endocrinos y miotonía.
Hay dos tipos principales de distrofia miotónica. La distrofia miotónica tipo 1 (DM1), también llamada enfermedad de Steinert, tiene una forma congénita grave y una forma que se manifiesta en la edad adulta. La distrofia miotónica tipo 2 (DM2), también llamada miopatía miotónica proximal (PROMM), es menos frecuente que la DM1 y generalmente se manifiesta con signos y síntomas más leves. La distrofia miotónica se puede presentar en personas de cualquier edad. Ambas formas de la enfermedad presentan un patrón de herencia autosómica dominante. Tanto la DM1 como la DM2 tienen formas que se manifiestan en la edad adulta.
Miotonía congénita
La miotonía congénita (también miotonía innata) es una canalopatía neuromuscular genética que afecta a los músculos
esqueléticos (músculos utilizados para el movimiento). La característica distintiva de la enfermedad es la incapacidad de finalizar la contracción iniciada, que a menudo se denomina relajación retardada de los músculos (miotonía) y rigidez. El trastorno es causado por mutaciones en parte de un gen (CLCN1) que codifica el canal de cloruro CIC-1, que dan como resultado que las membranas de las fibras musculares tengan una respuesta inusualmente exagerada a la estimulación (hiperexcitabilidad). Los síntomas incluyen relajación retardada de los músculos después de la contracción voluntaria (miotonía) y pueden incluir rigidez, hipertrofia (agrandamiento), debilidad transitoria en algunas mutaciones y calambres.
Paramiotonía congénita
La paramiotonía congénita es consecuencia de una mutación en el gen SCN4A que codifica el canal de sodio dependiente del voltaje en la membrana de las fibras del músculo esquelético, Nav1.4. Las mutaciones pueden alterar la cinética del canal, de tal manera que el canal no se inactiva correctamente, permitiendo así que se produzcan potenciales de acción espontánea después de que la actividad voluntaria ha finalizado, lo que prolonga la relajación del músculo, o pueden dar como resultado parálisis si la relajación se prolonga mucho.
Rufinamida
La rufinamida (RUF) tiene el nombre sistemático UPAC: 1-(2,6-difluorobencil)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamida. Los nombres comerciales de la rufinamida son Banzel (EE. UU.) e Inovelon (UE). La rufinamida también se puede describir por su estructura química mediante la fórmula (III):
La rufinamida es un medicamento anticonvulsivo. Se usa en combinación con otros medicamentos y terapias para tratar el síndrome de Lennox-Gastaut y varios otros trastornos convulsivos.
Por tanto, en una realización de la presente descripción, la rufinamida viene dada por la fórmula (III):
En otra realización de la presente descripción, la rufinamida viene dada por la fórmula (UPAC):
1-(2,6-difluorobencil)-1 H-1,2,3-triazol-4-carboxamida.
Lamotrigina
La lamotrigina (LTG) tiene el nombre sistemático UPAC: 6-(2,3-diclorofenil)-1,2,4-triazina-3,5-diamina. La rufinamida también se puede describir por su estructura química mediante la fórmula (IV):
La lamotrigina se comercializa en la mayor parte del mundo como “Lamictal”. La lamotrigina es un fármaco anticonvulsivo que se utiliza en el tratamiento de la epilepsia y el trastorno bipolar. También se utiliza para indicaciones
no autorizadas como un complemento en el tratamiento de la depresión clínica. Para la epilepsia, se utiliza para tratar las convulsiones focales, las convulsiones tónico-clónicas primarias y secundarias y las convulsiones asociadas al síndrome de Lennox-Gastaut.
Por tanto, en una realización de la presente descripción, la lamotrigina viene dada por la fórmula (IV):
En otra realización de la presente descripción, la lamotrigina viene dada por la fórmula (UPAC):
6-(2,3-diclorofenil)-1,2,4-triazina-3,5-diamina.
Lacosamida
La lacosamida (LCM) tiene el nombre sistemático UPAC: N^acetil-N-bencil-D-homoserinamida. La lacosamida también se puede describir por su estructura química mediante la fórmula (V):
La lacosamida (LCM) (INN, anteriormente conocida como erlosamida, harkerosida, SPM 927 o ADD 234037) es un medicamento desarrollado por Union Chimique Belge (UCB) para el tratamiento complementario de las convulsiones que se manifiestan de forma parcial y del dolor neuropático diabético y comercializado con el nombre comercial Vimpat. Por tanto, en una realización de la presente descripción, la lacosamida (LCM) viene dada por la fórmula (V):
En otra realización de la presente descripción, la lacosamida (LCM) viene por la fórmula (UPAC):
N^acetil-N-bencil-D-homoserinamida.
Cantidad terapéuticamente efectiva
En el presente contexto, el término “cantidad terapéuticamente efectiva” se refiere a una concentración o dosis (diaria) que es suficiente para tratar la miotonía, o tratar o aliviar los síntomas asociados a la miotonía.
Canal de sodio dependiente del voltaje Nav1.4
El canal de sodio dependiente del voltaje Nav1.4 está codificado por el gen SCN4A. Las mutaciones en el gen están asociadas a parálisis hipopotasémica periódica, parálisis hiperpotasémica periódica, paramiotonía congénita y miotonía agravada por potasio.
Derivados activos de la misma
En el presente contexto, el término “derivados activos de la misma” se refiere a compuestos capaces de inhibir y/o modular el canal de sodio dependiente del voltaje Nav 1.4.
Resultados del estudio
El presente estudio tenía como objetivo evaluar el efecto de tres fármacos anticonvulsivos sobre la miotonía en músculos aislados de ratas y seres humanos. Encontramos que la lacosamida (LCM), la lamotrigina (LTG) y la rufinamida (RUF) eran capaces de reducir la miotonía a concentraciones comprendidas en sus intervalos de concentración clínicamente relevantes. Sin embargo, la LCM no fue capaz de reducir la miotonía más de 60 ± 2 %, mientras que la RUF y la LTG redujeron la miotonía en 92 ± 2 %, a concentraciones comprendidas en los intervalos de concentración clínicamente observados. Se observó un efecto sinérgico evidente sobre la miotonía para la LTG y la RUF.
El estudio también revela que la miotonía puede causar lesión muscular fuerte y que la LTG y la RUF pueden impedir esta lesión inducida por la miotonía. Esto fue evidente debido a que la miotonía causaba una liberación notable de LDH desde los músculos miotónicos. La LDH es un indicador de lesión muscular utilizado clínicamente y su elevación con la miotonía en este estudio sugiere claramente que la miotonía contribuye a la lesión muscular y la distrofia muscular progresiva en la distrofia miotónica. Como la RUF y la LTG fueron capaces de suprimir la miotonía y la lesión inducida por la miotonía, se sugiere que la RUF y la LTG se podrían usar para reducir la miotonía y, de ese modo, la distrofia muscular progresiva en la distrofia miotónica.
Composición que comprende rufinamida para uso en el tratamiento de la miotonía
En un primer aspecto, la descripción se refiere a una composición (farmacéutica) que comprende rufinamida o derivados activos de la misma según la fórmula (I):
donde,
- A es un arilo o heteroarilo;
- R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-C5 , alquenilo C2-C5 , alquinilo C2-C5 , cetona opcionalmente sustituida, aldehído opcionalmente sustituido y amina opcionalmente sustituida, opcionalmente R1 y/o R2 están ausentes,
- X se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C5 , alquenilo C2-C5 , alquinilo C2-C5 , cetona opcionalmente sustituida, aldehído opcionalmente sustituido y amina opcionalmente sustituida,
- Y se selecciona del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-C5 , alquenilo C2-C5 , alquinilo C2-C5 , cetona opcionalmente sustituida, aldehído opcionalmente sustituido y amina opcionalmente sustituida, ácido carboxílico y carboxamida,
para uso en
- el tratamiento de la miotonía y/o
- el tratamiento o alivio de los síntomas asociados a la miotonía;
donde dichos derivados activos de la misma son capaces de inhibir y/o modular el canal de sodio dependiente del voltaje Nav 1.4.
Un segundo aspecto de la presente descripción se refiere a una composición (farmacéutica) que comprende rufinamida para uso en el tratamiento de la miotonía y/o el tratamiento o alivio de los síntomas asociados a la miotonía. Como se muestra en los ejemplos 1, 2 y 4, la rufinamida (y la lamotrigina y la lacosamida) son capaces de inhibir la miotonía tanto en los músculos de las ratas como en los músculos de los seres humanos.
En una realización de la presente descripción, A se selecciona del grupo que consiste en fenilo, piridina, pirimidina, piridazina, pirazina, pirrol, pirazol, imidazol, furano y tiofeno. En otra realización de la presente descripción, A es fenilo. En otra realización de la presente descripción, R1 y R2 están en las posiciones 2 y 6 (orto) de dicho fenilo. En una realización adicional de la presente descripción, R1 y R2 se seleccionan del grupo que consiste en halógeno, metilo y amina, preferiblemente halógeno. En otra realización adicional de la presente descripción, R1 y R2 son flúor. En una realización específica de la presente descripción, R1 y/o R2 están ausentes (véase el ejemplo 5), por tanto, R1 y/o R2 son H. Según esta realización específica de la presente descripción, en otra realización adicional de la presente descripción, el compuesto es 5-amino-1-bencil-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamida o 1-bencil-5-metil-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamida.
En una realización de la presente descripción, X se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, metilo y amina, preferiblemente hidrógeno.
En otra realización de la presente descripción, Y es una carboxamida, preferiblemente -C(O)NH2.
En otra realización de la presente descripción, los sustituyentes adicionales opcionales se seleccionan del grupo que consiste en halógeno, metilo y amina.
En una realización preferida de la presente descripción, la composición para uso comprende rufinamida y/o el compuesto de fórmula (I) es rufinamida.
Existen diferentes tipos de miotonía. Por tanto, en una realización de la presente descripción, la miotonía se selecciona del grupo que consiste en miotonía congénita, paramiotonía congénita, parálisis periódica hiperpotasémica miotónica (HPP), parálisis hipopotasémica o hiperpotasémica y distrofia miotónica. En otra realización de la presente descripción, la miotonía es miotonía congénita o distrofia miotónica. En otra realización más de la presente descripción, la miotonía se selecciona del grupo que consiste en miotonía congénita, distrofia miotónica tipo 1 y distrofia miotónica tipo 2. Diferentes tipos de síntomas están asociados a la miotonía. Por tanto, en una realización de la presente descripción, dichos síntomas se seleccionan del grupo que consiste en contracciones musculares involuntarias, rigidez muscular, detención del movimiento, relajación retardada de los músculos después de la contracción voluntaria (miotonía), hipertrofia (agrandamiento), debilidad transitoria, lesión muscular, atrofia muscular, distrofia muscular progresiva y calambres, preferiblemente distrofia muscular progresiva. Como se muestra además en el ejemplo 4, la rufinamida y la lamotrigina son capaces de inhibir la lesión muscular en un modelo de rata, ensayada mediante la determinación de la liberación de l Dh . La lesión es un precursor de la distrofia progresiva.
La composición puede comprender además otros fármacos. Por tanto, en otra realización de la presente descripción, la composición para uso comprende además lamotrigina o derivados activos de la misma según la fórmula (II)
- Z y Q se seleccionan independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-C5 , alquenilo C2-C5 , alquinilo C2-C5 , cetona opcionalmente sustituida, aldehído opcionalmente sustituido y amina opcionalmente sustituida, ácido carboxílico y carboxamida,
- R' y R" se seleccionan independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-C5 , alquenilo C2-C5 , alquinilo C2-C5 , cetona opcionalmente sustituida, aldehído opcionalmente sustituido y amina opcionalmente sustituida, ácido carboxílico y carboxamida, opcionalmente R' y/o R" están ausentes,
donde dichos derivados activos de la misma son capaces de inhibir y/o modular el canal de sodio dependiente del voltaje Nav 1.4.
En una realización de la presente descripción, Z y Q son ambos amina.
En otra realización de la presente descripción, R' y R" son amina, metilo o halógeno. En otra realización de la presente descripción, R' y R" son ambos halógeno. En una realización adicional de la presente descripción, R' y R" son ambos cloro. En una realización específica de la presente descripción, R' y/o R" están ausentes (véase el ejemplo 5).
En otra realización de la presente descripción, Z y Q son ambos amina, y R' y R" son ambos cloro.
En otra realización más de la presente descripción, los sustituyentes adicionales opcionales se seleccionan del grupo que consiste en halógeno, metilo y amina.
En una realización preferida de la presente descripción, el compuesto de fórmula (I) es rufinamida y el compuesto de fórmula (II) es lamotrigina.
En otra realización preferida de la presente descripción, la inhibición y/o modulación combinada del canal de sodio dependiente del voltaje de Nav 1.4 conseguida cuando se administra la composición combinatoria según la descripción es superior a la suma de la inhibición y/o modulación conseguida cuando se administran el compuesto de fórmula (I) y el compuesto de fórmula (II) independientemente. En resumen, se obtiene un efecto sinérgico. Como se muestra en el ejemplo 3, se demuestra un efecto sinérgico evidente de la rufinamida y la lamotrigina mediante el uso de un isobolograma.
En otra realización de la presente descripción, la composición comprende además lacosamida (LCM) o derivados activos de la misma, donde dichos derivados activos de la misma son capaces de inhibir y/o modular el canal de sodio dependiente del voltaje Nav 1.4.
Los síntomas asociados a la miotonía pueden surgir por diferentes defectos celulares. Por tanto, en una realización adicional de la presente descripción, los síntomas asociados a la miotonía están asociados a mutaciones en el gen (CLCN1) que codifica el canal de cloruro CIC-1 y/o a la expresión de proteínas disminuida y/o a la incapacidad de expresar el CIC-1 debido a la agregación de ARNm del CIC-1.
La composición se puede administrar a un sujeto por diferentes vías. Por tanto, en una realización de la presente descripción, la composición se administra por vía oral, por vía tópica, por vía subcutánea o por vía intravenosa. Preferiblemente, la composición se administra por vía oral, tal como en forma de un comprimido. Debe entenderse que el sujeto preferiblemente es un mamífero, y lo más preferiblemente es un ser humano.
La dosis diaria de rufinamida puede variar. Por tanto, en otra realización adicional de la presente descripción, la composición para uso comprende rufinamida o derivados activos de la misma en una cantidad terapéuticamente efectiva, tal como en una dosis diaria en el intervalo de 10-7200 mg/día, tal como de 400-3600 mg/día, tal como de 100-2100 mg/día o tal como de 1600-7200 mg/día.
La composición se puede optimizar aún más. Por tanto, en una realización de la presente descripción, la composición para uso comprende además un adyuvante, un diluyente y/o un vehículo farmacéuticamente aceptables.
Composición que comprende rufinamida y lamotrigina.
Como se muestra en el ejemplo 3, se describe un efecto sinérgico sorprendente de la rufinamida y la lamotrigina en el tratamiento de la miotonía. Por tanto, un aspecto adicional de la presente descripción se refiere a una composición (combinatoria) que comprende
- rufinamida o derivados activos de la misma según la fórmula (I):
donde,
- A es un arilo o heteroarilo;
- R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-C5 , alquenilo C2-C5 , alquinilo C2-C5 , cetona opcionalmente sustituida, aldehído opcionalmente sustituido y amina opcionalmente sustituida, opcionalmente R1 y/o R2 están ausentes,
- X se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C5 , alquenilo C2-C5 , alquinilo C2-C5 , cetona opcionalmente sustituida, aldehído opcionalmente sustituido y amina opcionalmente sustituida,
- Y se selecciona del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-C5 , alquenilo C2-C5 , alquinilo C2-C5 , cetona opcionalmente sustituida, aldehído opcionalmente sustituido y amina opcionalmente sustituida, ácido carboxílico y carboxamida,
y
lamotrigina o derivados activos de la misma según la fórmula (II)
- Z y Q se seleccionan independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-C5 , alquenilo C2-C5 , alquinilo C2-C5 , cetona opcionalmente sustituida, aldehído opcionalmente sustituido y amina opcionalmente sustituida, ácido carboxílico y carboxamida,
- R' y R" se seleccionan independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-C5 , alquenilo C2-C5 , alquinilo C2-C5 , cetona opcionalmente sustituida, aldehído opcionalmente sustituido y amina opcionalmente sustituida, ácido carboxílico y carboxamida, opcionalmente R' y/o R" están ausentes,
donde dichos derivados activos de la misma son capaces de inhibir y/o modular el canal de sodio dependiente del voltaje Nav 1.4.
Evidentemente, debe entenderse que A, X, Y, Z, N, Q, R' y R" se pueden seleccionar como se definió anteriormente para los aspectos anteriores de la presente descripción.
Un aspecto adicional de la presente descripción se refiere a esta composición combinatoria para uso como un medicamento. Otro aspecto adicional de la presente descripción se refiere a esta composición combinatoria para uso en el tratamiento de la miotonía y/o el tratamiento o alivio de los síntomas asociados a la miotonía.
Otro aspecto adicional más de la presente descripción se refiere a esta composición combinatoria que comprende además un adyuvante, un diluyente y/o un vehículo farmacéuticamente aceptables.
Una realización de la presente descripción también se refiere a la composición combinatoria según la descripción que comprende
- rufinamida o derivados activos de la misma según la fórmula (I) en una cantidad terapéuticamente efectiva y - lamotrigina o derivados activos de la misma según la fórmula (II) en una cantidad terapéuticamente efectiva.
En otra realización más de la presente descripción, la cantidad terapéuticamente efectiva es suficiente para tratar la miotonía, o tratar o aliviar los síntomas asociados a la miotonía. Los síntomas son como se describieron anteriormente. Una realización más específica de la presente descripción se refiere a la composición combinatoria según la descripción que comprende
- 5-7200 mg de rufinamida o derivados activos de la misma según la fórmula (I) y
- 5-800 mg de lamotrigina o derivados activos de la misma según la fórmula (II).
Kit de partes
La politerapia se puede administrar simultáneamente o en cualquier orden para conseguir el tratamiento deseado como se describió anteriormente.
Por tanto, otro aspecto de la presente descripción se refiere a un kit de partes que comprende
una primera composición que comprende rufinamida o derivados activos de la misma según la fórmula (I):
donde,
- A es un arilo o heteroarilo;
- R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-C5 , alquenilo C2-C5 , alquinilo C2-C5 , cetona opcionalmente sustituida, aldehído opcionalmente sustituido y amina opcionalmente sustituida, opcionalmente R1 y/o R2 están ausentes,
- X se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C5 , alquenilo C2-C5 , alquinilo C2-C5 , cetona opcionalmente sustituida, aldehído opcionalmente sustituido y amina opcionalmente sustituida,
- Y se selecciona del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-C5 , alquenilo C2-C5 , alquinilo C2-C5 , cetona opcionalmente sustituida, aldehído opcionalmente sustituido y amina opcionalmente sustituida, ácido carboxílico y carboxamida,
y
una segunda composición que comprende lamotrigina o derivados activos de la misma según la fórmula (II)
donde,
- Z y Q se seleccionan independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-C5 , alquenilo C2-C5 , alquinilo C2-C5 , cetona opcionalmente sustituida, aldehído opcionalmente sustituido y amina opcionalmente sustituida, ácido carboxílico y carboxamida,
- R' y R" se seleccionan independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-C5 , alquenilo C2-C5 , alquinilo C2-C5 , cetona opcionalmente sustituida, aldehído opcionalmente sustituido y amina opcionalmente sustituida, ácido carboxílico y carboxamida, opcionalmente R' y/o R" están ausentes,
donde dichos derivados activos de la misma son capaces de inhibir y/o modular el canal de sodio dependiente del voltaje Nav 1.4,
para uso en el tratamiento de la miotonía y/o el tratamiento o alivio de los síntomas asociados a la miotonía.
Evidentemente, debe entenderse que A, X, Y, Z, N, Q, R' y R" se pueden seleccionar como se definió anteriormente para los aspectos anteriores de la presente descripción.
En una realización preferida de la presente descripción, el compuesto de fórmula (I) es rufinamida y el compuesto de fórmula (II) es lamotrigina.
Cabe señalar que las realizaciones de la presente descripción y las características descritas en el contexto de uno de los aspectos de la presente invención también se aplican a los otros aspectos de la presente descripción. Esto se refiere, en particular, a las fórmulas descritas y a los posibles sustituyentes.
Ejemplos
Los ejemplos que no se encuentran dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas no forman parte de la invención.
Ejemplo 1
Objetivo
Determinar si la rufinamida (RUF), la lamotrigina (LTG) y la lacosamida (LCM) pueden suprimir la miotonía inducida por la inhibición del CIC-1 en los músculos sóleo de ratas.
Procedimientos
Manipulación de los animales
No se realizaron experimentos en animales vivos, y todo el proceso de manipulación y sacrificio de los animales cumplió con la normativa danesa de bienestar animal y con las directrices locales para la manipulación de animales de la Universidad de Aarhus. La fuerza contráctil se midió en los músculos sóleo después de la disección de ratas Wistar macho/hembra jóvenes de 4 semanas (65-75 g) que se adquirieron de los laboratorios Janvier. Todos los animales se alimentaron a voluntad y se mantuvieron a temperatura (21 °C) y períodos de día (12 h) constantes.
Soluciones y compuestos
La solución de Krebs-Ringer estándar utilizada para la incubación durante los experimentos contenía (mM): 122 de NaCl, 25 de NaHCOa , 2,8 de KCl, 1,2 de KH2PO4 , 0,6 de MgSO4 , 1,27 de CaCh y 5 de D-glucosa. En todos los experimentos, las soluciones se mantuvieron a 30 °C y se equilibraron con una mezcla de O2 al 95 % y CO2 al 5 % (pH ~7,4). Para inducir la miotonía experimental, se añadió 100 pM del inhibidor del canal ClC-1 ácido 9-antracenocarboxílico (9AC) (Sigma Aldrich, Dinamarca) disuelto en DMSO (Sigma Aldrich, Dinamarca) a la solución de incubación. La concentración final de DMSO nunca superó el 0,35 %.
Medición de la fuerza contráctil
La fuerza producida durante las contracciones isométricas de los músculos se registró utilizando una configuración experimental que se había descrito pormenorizadamente con anterioridad (Skov M, Riisager A, Fraser JA, Nielsen OB, Pedersen TH. Extracellular magnesium and calcium reduce myotonia in CIC-1 inhibited rat muscle. Neuromuscular Disorders 2013 06;23(6):489-502). Brevemente, se utilizó la estimulación de campo en la parte central del músculo (pulsos de 0,2 ms, 24-30 V/cm) para desencadenar la actividad contráctil. Al comienzo de la incubación en las cámaras experimentales, los músculos se estiraron hasta la longitud que dio como resultado la fuerza de contracción activa máxima (2 Hz). En todos los experimentos, los músculos se estimularon cada 10 minutos a 15 Hz durante 2 segundos. Para cuantificar el comportamiento miotónico de los músculos, que incluye la fuerza aumentada y la relajación prolongada, se determinó la integral de la curva de fuerza-tiempo de las respuestas de fuerza activa (área bajo la curva, AUC) para cada contracción, calculando la fuerza activa como la diferencia entre la fuerza total y la fuerza en reposo después del cese de la estimulación eléctrica. Para evaluar el efecto de la LCM, la RUF y la LTG sobre la miotonía, se utilizó el AUC de la cola de la respuesta de fuerza. Esto corresponde al AUC desde el cese de la contracción inducida por la estimulación hasta la relajación completa (véase la Figura 1 en el ejemplo 1). Para determinar la relación entre la dosis y la respuesta de la miotonía y el fármaco, los músculos se incubaron con 9AC y se estimularon hasta que se hubo desarrollado un fenotipo miotónico estable (normalmente 5-7 estimulaciones). Los músculos se incubaron a continuación a una concentración de fármaco progresivamente creciente, ensayando cada concentración de fármaco durante al menos 30 minutos (tres estimulaciones), antes de seguir aumentando la concentración. En los experimentos en los que se ensayaron combinaciones de fármacos, los músculos se incubaron durante 30 minutos con cada combinación de fármacos antes de evaluar el efecto de los fármacos. Después de esto, las concentraciones de fármaco se siguieron aumentando.
Análisis estadístico
Todos los datos de promedios se presentan como medias más error estándar de la media. La diferencia estadísticamente significativa entre dos grupos de datos se determinó mediante la prueba t de Student bilateral para observaciones emparejadas o no emparejadas, según procediera. Se utilizó el análisis de varianza de una vía (ANOVA) para la comparación de más de dos grupos de datos con la prueba retrospectiva de Holm-Sidak para detectar diferencias significativas entre los grupos individuales. Se consideró que los valores p inferiores a 0,05 indicaban una diferencia significativa entre los grupos ensayados. Los datos de los experimentos de respuesta a la dosis se ajustaron
a una función sigmoidea de 3 parámetros para obtener la concentración a la que se había inhibido la mitad de la miotonía (CE50, Tabla 1).
Resultados
Sóleo de rata aislado
Para ensayar primero los efectos de los tres fármacos (RUF, LCM y LTG) sobre la fuerza en músculos sóleo de rata no miotónicos, los músculos se expusieron a estimulaciones de 2 segundos, tanto a 5 Hz como a 60 Hz, cada 10 minutos durante tres horas de incubación del fármaco. Las concentraciones de fármaco fueron las concentraciones libres máximas que se toleran clínicamente: para la estimulación tanto a 5 como a 60 Hz, la incubación con LCM 5 pM redujo la fuerza en -6-8 % en dos músculos. Con LTG 25 pM, la fuerza se redujo en ~6 % en tres músculos, y con RUF 100 pM, la fuerza se redujo en 4 % en tres músculos. En todos los casos, estas reducciones en la fuerza durante las tres horas fueron similares a las reducciones observadas en los músculos de control en el mismo tiempo.
En la primera serie de experimentos que evaluaron los efectos de la RUF, la LCM y la LTG sobre la miotonía, el fenotipo miotónico se indujo incubando los músculos con 100 pM del bloqueador del canal CIC-1 9AC o reduciendo la concentración de Cl- en la solución del baño a 30 (n = 8) o 10 (n = 8) mM (sóleo de rata, tratado con LCM). Estas estrategias para reducir la función del CIC-1 se adoptaron para simular la disfunción del CIC-1 en la miotonía congénita y la distrofia miotónica. Por consiguiente, la incubación con 9AC o la reducción de la concentración de Cl- dio como resultado una prolongación notable de la relajación y una fuerza máxima aumentada cuando se estimulaba a 15 Hz durante 2 segundos, como se ejemplifica en la Figura 1 (A1, B1 y C1 en comparación con A2, B2 y C2). La adición de LCM 2 pM a la solución de incubación redujo el AUC en -40 %, Fig. 1 (A2 en comparación con a 3). El aumento de la concentración de LCM a 5 pM redujo el a Uc en otro -20 % (Fig. 1, A4). Asimismo, la adición de RUF 20 pM a los músculos tratados con 9AC redujo el AUC en más del 50 % (Fig. 1, B2 en comparación con B3), y cuando la concentración de RUF se aumentó a 100 pM, el AUC se redujo en -98 % (Fig. 1, B4). Por último, la adición de LTG 2 pM redujo el AUC en -46 % (Fig. 1, C3), y cuando la concentración de LTG se aumentó a 16 pM, el AUC se redujo en -98 % (Fig. 1, C4). Los tres (fármacos) anticonvulsivos fueron capaces de suprimir por completo la miotonía si sus concentraciones se aumentaban lo suficiente. Para cuantificar la dependencia de la dosis de los fármacos en la miotonía, se representaron gráficamente las AUC a diferentes concentraciones de fármaco frente a la concentración de fármaco y las gráficas resultantes de la concentración de fármaco frente al grado de miotonía se muestran para cada fármaco en la Fig. 1, D, E y F para la LCM, la RUF y la LTG, respectivamente. Las curvas resultantes del ajuste de datos a una ecuación sigmoidea de 3 parámetros se muestran para músculos individuales en cada grupo de tratamiento en la Fig. 1, D-F. Los fármacos se ensayaron a concentraciones que cubrían todo el intervalo clínico (en pM); LCM de 0,5 a 80, LTG de 0,5 a 32 y RUF de 0,5 a 120. En cada músculo ensayado, el AUC disminuía con las concentraciones crecientes de fármaco. La concentración necesaria para reducir el AUC al 50 % del valor máximo (CE50) se enumera en la Tabla 1 para cada fármaco.
Tabla 1:
Conclusión
En general, estos resultados demuestran que los tres anticonvulsivos (lacosamida, lamotrigina y rufinamida) son capaces de suprimir por completo la miotonía de una manera dependiente de la dosis en un modelo de rata.
Ejemplo 2
Objetivo
Estudiar si los tres fármacos anticonvulsivos (rufinamida (RUF), lamotrigina (LTG) y lacosamida (LCM)) son capaces de reducir la miotonía en músculos humanos.
Procedimientos
Tejido humano
El uso de músculos humanos fue autorizado por el Comité de Ética de Dinamarca, Región Midtjylland, Comité I (número de referencia 1-10-72-20-13) y se realizó según la Declaración de Helsinki. Se obtuvo el consentimiento informado de todos los sujetos antes de la inclusión. Se obtuvieron músculos de 4 hombres ingresados por una cirugía de aneurisma aórtico planificada en el hospital de Skejby. El aislamiento de tejido de los sujetos se realizó como se
describió anteriormente (Skov M, De Paoli FV, Lausten J, Nielsen OB, Pedersen TH. Extracellular magnesium and calcium reduce myotonia in isolated CIC-1 chloride channel-inhibited human muscle. Muscle Nerve. 2015 Jan;51(1):65-71). Después del aislamiento, el tejido fue transportado al laboratorio de la universidad (<30 minutos) en una solución a base de HEPES (pH 7,4) a ~5 °C. A su llegada al laboratorio, el tejido se incubó en solución de bicarbonato de Krebs-Ringer fresca, reemplazada a menudo, equilibrada con CO2 al 5 % en oxígeno a 30 °C durante de 10 a 20 minutos, antes de realizar una disección adicional en haces más pequeños de aproximadamente 4 cm de longitud que pesaban 515 ±61 mg. Para los experimentos de contracción, los haces se ataron en ambos extremos con hilo de poliéster para permitir el montaje de los preparados en los dispositivos configurados para medir la fuerza contráctil.
Soluciones, configuración utilizada para las contracciones, análisis de los datos y estadísticas
Como en el Ejemplo 1.
Resultados
Los experimentos de la Fig. 1 se repitieron para haces pequeños de músculos del músculo abdominal humano. Se utilizó 9AC para inducir la miotonía y, posteriormente, se añadió LCM, RUF o LTG a concentraciones crecientes. En todos los casos, la miotonía se redujo al aumentar la concentración de fármaco. La Figura 2A muestra trazas de un único haz de músculo humano aislado estimulado a 15 Hz durante 2 segundos antes y después de la exposición a RUF. La miotonía se indujo mediante incubación con 9AC 100 pM y las adiciones posteriores de RUF redujeron gradualmente la miotonía con una supresión casi completa de la miotonía a 80 pM. Se obtuvieron trazas similares con haces de músculo humano tratados con LCM y LTG. La Figura 2B-D muestra los datos y los ajustes sigmoidales de haces individuales con adiciones de LCM (n = 5), RUF (n = 5) y LTG (n = 6), respectivamente. Las concentraciones necesarias para reducir el AUC al 50 % del valor máximo (CE50) se enumeran en la Tabla 2 para cada fármaco. Tabla 2:
Conclusión
En general, estos resultados demuestran que los tres anticonvulsivos (lacosamida, lamotrigina y rufinamida) son capaces de suprimir por completo la miotonía de una manera dependiente de la dosis en músculos humanos aislados.
Ejemplo 3
Objetivo
Determinar si los fármacos tenían efectos aditivos o sinérgicos sobre la miotonía.
Procedimientos
Como se describen en el Ejemplo 1.
Resultados
Efecto de combinar fármacos
La rufinamida, la lamotrigina y la lacosamida redujeron la miotonía a concentraciones comprendidas en las concentraciones séricas libres observadas en los pacientes. Sin embargo, mientras que la lacosamida tuvo que elevarse por encima de las concentraciones clínicamente aceptadas para suprimir la miotonía, las concentraciones de lamotrigina y rufinamida que se necesitaron para suprimir la miotonía se encontraban comprendidas en los intervalos clínicamente aceptados.
Para determinar si se podían observar efectos aditivos o sinérgicos cuando se combinaban fármacos, se realizaron a continuación experimentos con las siguientes combinaciones de fármacos: LCM-RUF, LCM-LTG, LTG-RUF y los tres juntos. En todos estos experimentos, se utilizaron músculos sóleo de rata.
Al igual que con cualquiera de los fármacos por sí solos, se observó una reducción notable en el AUC con todas las combinaciones de fármacos. Por tanto, combinando LCM 2 pM con RUF 9 pM, que corresponde aproximadamente a la mitad de los valores de CE50 para estos fármacos (Tabla 1), el AUC del músculo miotónico aislado se redujo en 58 ± 9 %. Cuando las concentraciones se elevaron a LCM 4 pM y RUF 18 pM, el AUC se redujo en 88 ± 1,3 % y cuando
la concentración se elevó por último a 150 % de sus valores de CE50, el AUC se redujo en 95 ± 0,45 %. Asimismo, la incubación con LCM 4 pM y LTG 1,5 pM dio como resultado una reducción del AUC de 79 ± 3,6 % y con LTG 1,5 pM y RUF 18 pM, el AUC se redujo en 74 ± 6,9 %. Cuando los músculos se incubaron con los tres fármacos a los valores de CE50 de cada fármaco, el AUC se redujo en 87 ± 2,1 %.
Para estudiar los efectos sinérgicos de la RUF y la LTG, se realizaron una serie de experimentos que permitieron determinar una isóbola de los fármacos. En estos experimentos, los músculos sóleo de rata se expusieron primero a 9AC para inducir el fenotipo miotónico (Fig. 3, A1 en comparación con A2). A continuación, se añadió LTG 0,5 pM y esto dio como resultado una ligera reducción en el AUC al 90 % del estado miotónico total (Fig. 3, A2 en comparación con A3). Los músculos se sometieron a continuación a concentraciones crecientes de RUF para determinar el valor de CE50 en estas condiciones de una concentración baja de LTG (LTG 0,5 pM). La Fig. 3A4 muestra que, con LTG 0,5 pM, la concentración de RUF solo tuvo que elevarse a RUF 7 pM para que el AUC se redujera en 50 %. Dichos experimentos también se realizaron con preincubación con LTG 1 pM y, en estas condiciones, la RUF 3,1 pM fue suficiente para reducir el AUC en el 50 %. Para determinar si las acciones combinadas de la LTG y la RUF podían considerarse sinérgicas, estas observaciones se utilizaron para construir una representación gráfica de isóbolas (Tallarida RJ. Revisiting the isobole and related quantitative methods for assessing drug synergism. J. Pharmacol. Exp. Ther (US, 2012) Jul;342(1) 2-8). En dichas gráficas, las abscisas y las ordenadas muestran las concentraciones de los dos fármacos estudiados. Las CE50 de los fármacos cuando se administran solos están conectadas con una línea simple. Se considera que esta línea refleja las concentraciones de los fármacos que tendrán la mitad de efecto si los fármacos tienen una acción simplemente aditiva. El área por debajo de la línea refleja las combinaciones de fármacos para los efectos sinérgicos de los fármacos, mientras que el área por encima de la línea refleja la interacción antagonista de los fármacos. Como se puede observar en la Fig. 3B, la RUF 7 pM a LTG 0,5 pM fue de hecho 5 pM inferior a la esperada si la RUF y la LTG actuaran de forma simplemente aditiva, y la RUF 3,1 pM a LTG 1 pM fue 3 pM a la prevista por el supuesto de aditividad.
Por tanto, en ambos casos, la concentración de RUF que se necesita añadir para alcanzar la mitad del efecto fue de alrededor del 50 % de la concentración que cabría esperar si los fármacos tuvieran modos de acción aditivos. Esto demuestra claramente que la LTG y la r Uf actúan sinérgicamente en la atenuación de la miotonía.
Conclusión
Los datos presentados demuestran que la lamotrigina y la rufinamida actúan sinérgicamente para atenuar la miotonía.
Ejemplo 4
Objetivo
Determinar el efecto de la rufinamida y la lamotrigina sobre la lesión muscular que puede inducir distrofia muscular progresiva in vivo.
Procedimientos
Medición de la liberación de LDH
Se aislaron músculos EDL de ratas y se colocaron en cámaras pequeñas con oxigenado como se había descrito pormenorizadamente con anterioridad (Gissel H1, Clausen T. Excitation-induced Ca(2+) influx in rat soleus and EDL muscle: mechanisms and effects on cellular integrity. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2000279(3):R917-24).
Resultados
Para estudiar el efecto de la miotonía sobre la integridad de las fibras musculares y el efecto de los fármacos en las mismas, se determinó la liberación de la proteína intracelular del músculo, lactato deshidrogenasa (LDH), a la solución de incubación en los músculos EDL en contracción. Los músculos se estimularon a 15 Hz durante 2 segundos mediante pulsos de 0,2 ms cada 5 minutos durante 60 minutos (12 estimulaciones) y se determinó la LDH liberada antes de las contracciones y durante 3 horas después de la contracción.
Como se ilustra claramente en la Fig. 4, la liberación de LDH solo aumentó después de la estimulación de los músculos si estos se habían vuelto miotónicos con 9AC y esta liberación de LDH inducida por la miotonía se podía bloquear por completo con RUF. Se observaron efectos muy similares con la LTG.
Conclusión
Los datos presentados demuestran que la rufinamida y la lamotrigina son capaces de inhibir la liberación de LDH, indicando de ese modo de forma evidente que estos fármacos pueden impedir la lesión muscular, el precursor de la distrofia muscular progresiva in vivo.
Ejemplo 5
Objetivo
Determinar si los análogos de rufinamida tenían efectos antimiotónicos:
nombres de las fórmulas UPAC de los compuestos:
(1) : 5-amino-1-bencil-1 H-1,2,3-triazol-4-carboxamida
(2) : 1-amino-5-metil-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamida
Los resultados se muestran en la figura 5.
Procedimientos
Como se describen en el ejemplo 1.
Resultados
En el músculo sóleo de ratas aislado, el fenotipo miotónico se indujo incubando los músculos con 100 pM del bloqueador del canal CIC-1 9AC y estimulándolos a 15 Hz durante 2 segundos mediante pulsos de 0,2 ms cada 10 minutos. Después de que se hubo desarrollado la miotonía, los músculos se incubaron a concentraciones crecientes de los dos compuestos, 1 y 2. La reducción resultante en el AUC se muestra en la Fig. 5B. Ambos compuestos fueron capaces de suprimir por completo la miotonía. Los valores de CE50 para los compuestos fueron 24,7 pM para el 1 y 19,1 pM para el 2.
Conclusión
Los datos presentados demuestran que los dos análogos de rufinamida son capaces de reducir la miotonía de una manera dependiente de la dosis similar a la de la rufinamida.
Abreviaturas
9AC, ácido 9-antracenocarboxílico;
AUC: área bajo la curva;
LCM, lacosamida; [(2R)-2-acetamido-N-bencil-3-metoxipropanamida];
LTG, lamotrigina, [6-(2,3-diclorofenil)-1,2,4-triazina-3,5-diamina];
RUF, rufinamida, [1-(2,6-difluorobencil)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamida];
Claims (15)
1. Una composición que comprende rufinamida o derivados activos de la misma según la fórmula (I):
donde,
- A es un arilo o heteroarilo,
- R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-C5 , alquenilo C2-C5 , alquinilo C2-C5 , cetona opcionalmente sustituida, aldehído opcionalmente sustituido y amina opcionalmente sustituida, - X se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C5 , alquenilo C2-C5 , alquinilo C2-C5 , cetona opcionalmente sustituida, aldehído opcionalmente sustituido y amina opcionalmente sustituida,
- Y se selecciona del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-C5 , alquenilo C2-C5 , alquinilo C2-C5 , cetona opcionalmente sustituida, aldehído opcionalmente sustituido y amina opcionalmente sustituida, ácido carboxílico y carboxamida,
para uso en
- el tratamiento de la miotonía y/o
- el tratamiento o alivio de los síntomas asociados a la miotonía;
donde dichos derivados activos de la misma son capaces de inhibir y/o modular el canal de sodio dependiente del voltaje Nav 1.4.
2. La composición para uso según la reivindicación 1, donde A es fenilo y R1 y R2 están preferiblemente en las posiciones 2 y 6 (orto) de dicho fenilo.
3. La composición para uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde R1 y R2 son flúor y/o X se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, metilo y amina, preferiblemente hidrógeno, y/o Y es una carboxamida, preferiblemente -C(O)NH2.
4. La composición para uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde el compuesto de fórmula (I) es rufinamida.
5. La composición para uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde la miotonía se selecciona del grupo que consiste en miotonía congénita, paramiotonía congénita, parálisis hiperpotasémica, parálisis hipopotasémica y distrofia miotónica.
6. La composición para uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde la composición comprende además lamotrigina o derivados activos de la misma según la fórmula (II)
- Z y Q se seleccionan independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-C5 , alquenilo C2-C5 , alquinilo C2-C5 , cetona opcionalmente sustituida, aldehído opcionalmente sustituido y amina opcionalmente sustituida, ácido carboxílico y carboxamida,
- R' y R" se seleccionan independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-C5 , alquenilo C2-C5 , alquinilo C2-C5 , cetona opcionalmente sustituida, aldehído opcionalmente sustituido y amina opcionalmente sustituida, ácido carboxílico y carboxamida.
donde dichos derivados activos de la misma son capaces de inhibir y/o modular el canal de sodio dependiente del voltaje Nav 1.4.
7. La composición para uso según la reivindicación 6, donde el compuesto de fórmula (I) es rufinamida y el compuesto de fórmula (II) es lamotrigina.
8. La composición para uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde la rufinamida o dichos derivados activos de la misma se proporcionan en una dosis diaria en el intervalo de 10-7200 mg/día, tal como de 400-3600 mg/día, tal como de 100-2100 mg/día o tal como de 1600-7200 mg/día.
9. Una composición en forma de comprimido que comprende
- rufinamida o derivados activos de la misma según la fórmula (I):
donde,
- A es un arilo o heteroarilo,
- R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-C5 , alquenilo C2-C5 , alquinilo C2-C5 , cetona opcionalmente sustituida, aldehído opcionalmente sustituido y amina opcionalmente sustituida. - X se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C5 , alquenilo C2-C5 , alquinilo C2-C5 , cetona opcionalmente sustituida, aldehído opcionalmente sustituido y amina opcionalmente sustituida,
- Y se selecciona del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-C5 , alquenilo C2-C5 , alquinilo C2-C5 , cetona opcionalmente sustituida, aldehído opcionalmente sustituido y amina opcionalmente sustituida, ácido carboxílico y carboxamida,
y
lamotrigina o derivados activos de la misma según la fórmula (II)
donde,
- Z y Q se seleccionan independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-C5 , alquenilo C2-C5 , alquinilo C2-C5 , cetona opcionalmente sustituida, aldehído opcionalmente sustituido y amina opcionalmente sustituida,
ácido carboxílico y carboxamida,
- R' y R" se seleccionan independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-C5 , alquenilo C2-C5 , alquinilo C2-C5 , cetona opcionalmente sustituida, aldehído opcionalmente sustituido y amina opcionalmente sustituida, ácido carboxílico y carboxamida,
donde dichos derivados activos de la misma son capaces de inhibir y/o modular el canal de sodio dependiente del voltaje Nav 1.4;
donde la composición comprende
- 5-7200 mg de rufinamida o derivados activos de la misma según la fórmula (I); y
- 5-800 mg de lamotrigina o derivados activos de la misma según la fórmula (II).
10. La composición según la reivindicación 9, que comprende además un adyuvante, un diluyente, y/o un vehículo farmacéuticamente aceptables.
11. La composición según cualquiera de las reivindicaciones 9 a 10 para uso como un medicamento.
12. La composición según cualquiera de las reivindicaciones 9 a 11, donde el compuesto de fórmula (I) es rufinamida y el compuesto de fórmula (II) es lamotrigina.
13. Un kit de partes que comprende
una primera composición que comprende rufinamida o derivados activos de la misma de fórmula (I):
donde,
- A es un arilo o heteroarilo,
- R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-C5 , alquenilo C2-C5 , alquinilo C2-C5 , cetona opcionalmente sustituida, aldehído opcionalmente sustituido y amina opcionalmente sustituida, - X se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C5 , alquenilo C2-C5 , alquinilo C2-C5 , cetona opcionalmente sustituida, aldehído opcionalmente sustituido y amina opcionalmente sustituida,
- Y se selecciona del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-C5 , alquenilo C2-C5 , alquinilo C2-C5 , cetona opcionalmente sustituida, aldehído opcionalmente sustituido y amina opcionalmente sustituida, ácido carboxílico y carboxamida,
y
una segunda composición que comprende lamotrigina o derivados activos de la misma según la fórmula (II)
- Z y Q se seleccionan independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-C5 , alquenilo C2-C5 , alquinilo C2-C5 , cetona opcionalmente sustituida, aldehído opcionalmente sustituido y amina opcionalmente sustituida, ácido carboxílico y carboxamida,
- R' y R" se seleccionan independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-C5 , alquenilo C2-C5 , alquinilo C2-C5 , cetona opcionalmente sustituida, aldehído opcionalmente sustituido y amina opcionalmente sustituida, ácido carboxílico y carboxamida,
donde dichos derivados activos de la misma son capaces de inhibir y/o modular el canal de sodio dependiente del voltaje Nav 1.4,
para uso en el tratamiento de la miotonía y/o el tratamiento o alivio de los síntomas asociados a la miotonía.
14. El kit de partes para uso según la reivindicación 13, donde el compuesto de fórmula (I) es rufinamida y el compuesto de fórmula (II) es lamotrigina.
15. El kit de partes para uso según cualquiera de las reivindicaciones 13 a 14 que comprende
- 5-7200 mg de rufinamida o derivados activos de la misma según la fórmula (I); y
- 5-800 mg de lamotrigina o derivados activos de la misma según la fórmula (II).
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