EA007532B1 - Новое применение харкосерида и его производных для лечения боли, не связанной с невропатическим воспалением - Google Patents
Новое применение харкосерида и его производных для лечения боли, не связанной с невропатическим воспалением Download PDFInfo
- Publication number
- EA007532B1 EA007532B1 EA200300932A EA200300932A EA007532B1 EA 007532 B1 EA007532 B1 EA 007532B1 EA 200300932 A EA200300932 A EA 200300932A EA 200300932 A EA200300932 A EA 200300932A EA 007532 B1 EA007532 B1 EA 007532B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- pain
- compounds
- treatment
- carbon atoms
- preparation
- Prior art date
Links
- 206010065390 Inflammatory pain Diseases 0.000 title claims abstract description 14
- 230000002981 neuropathic effect Effects 0.000 title claims abstract description 12
- VPPJLAIAVCUEMN-GFCCVEGCSA-N lacosamide Chemical compound COC[C@@H](NC(C)=O)C(=O)NCC1=CC=CC=C1 VPPJLAIAVCUEMN-GFCCVEGCSA-N 0.000 title 1
- 229960002623 lacosamide Drugs 0.000 title 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims abstract description 84
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 69
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 claims abstract description 19
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims abstract description 17
- 208000005298 acute pain Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 claims abstract description 9
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims abstract description 8
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims abstract description 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 33
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 27
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 25
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 22
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims description 13
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims description 12
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 12
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 10
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 9
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 claims description 7
- JPYQFYIEOUVJDU-UHFFFAOYSA-N beclamide Chemical compound ClCCC(=O)NCC1=CC=CC=C1 JPYQFYIEOUVJDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 3
- UZJLYRRDVFWSGA-UHFFFAOYSA-N n-benzylacetamide Chemical compound CC(=O)NCC1=CC=CC=C1 UZJLYRRDVFWSGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 2
- 230000003502 anti-nociceptive effect Effects 0.000 abstract description 24
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 abstract description 10
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 abstract description 6
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 abstract description 6
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 abstract description 3
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 abstract description 2
- 230000003349 osteoarthritic effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 43
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 30
- 208000004454 Hyperalgesia Diseases 0.000 description 26
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 25
- -1 1,1-diphenylethyl Chemical group 0.000 description 24
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 24
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 21
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 18
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 17
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 16
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 14
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 14
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 12
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 12
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 12
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 12
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 11
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 11
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 11
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 10
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 10
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 description 10
- 239000000370 acceptor Substances 0.000 description 9
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 9
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 9
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 9
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 9
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 8
- 210000000548 hind-foot Anatomy 0.000 description 8
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 8
- 230000003040 nociceptive effect Effects 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 6
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 6
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 6
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 6
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 6
- 239000002612 dispersion medium Substances 0.000 description 6
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 6
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 6
- 230000004044 response Effects 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 6
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 6
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 5
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 5
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 5
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 description 5
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 description 5
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 5
- 241000167854 Bourreria succulenta Species 0.000 description 4
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 4
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 4
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 4
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 4
- 230000009471 action Effects 0.000 description 4
- 208000038016 acute inflammation Diseases 0.000 description 4
- 230000006022 acute inflammation Effects 0.000 description 4
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 4
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 4
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 4
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 4
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 235000019693 cherries Nutrition 0.000 description 4
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 4
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 4
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 4
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 4
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 4
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 4
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 4
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 4
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 4
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 4
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 4
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 4
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 4
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 4
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 4
- 230000020341 sensory perception of pain Effects 0.000 description 4
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 4
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 4
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 4
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 4
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 4
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 4
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 4
- 230000001256 tonic effect Effects 0.000 description 4
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 4
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 3
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 3
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 3
- 150000001491 aromatic compounds Chemical class 0.000 description 3
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 3
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 3
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 3
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 3
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical group C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 2
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 description 2
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 2
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 2
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 2
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 2
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 2
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 2
- 244000246386 Mentha pulegium Species 0.000 description 2
- 235000016257 Mentha pulegium Nutrition 0.000 description 2
- 235000004357 Mentha x piperita Nutrition 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 2
- 208000025747 Rheumatic disease Diseases 0.000 description 2
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 2
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 2
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 230000002917 arthritic effect Effects 0.000 description 2
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 2
- 239000000305 astragalus gummifer gum Substances 0.000 description 2
- 210000003050 axon Anatomy 0.000 description 2
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 2
- 208000013404 behavioral symptom Diseases 0.000 description 2
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 239000006189 buccal tablet Substances 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- 239000007958 cherry flavor Substances 0.000 description 2
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 2
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K dihydroxy(stearato)aluminium Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[Al](O)O UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 206010016256 fatigue Diseases 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 230000009931 harmful effect Effects 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 235000001050 hortel pimenta Nutrition 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 2
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 2
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 2
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 2
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 2
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 2
- XMGQYMWWDOXHJM-UHFFFAOYSA-N limonene Chemical compound CC(=C)C1CCC(C)=CC1 XMGQYMWWDOXHJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 2
- OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N methyl salicylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1O OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 2
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 239000007968 orange flavor Substances 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 210000000578 peripheral nerve Anatomy 0.000 description 2
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 2
- 229960003742 phenol Drugs 0.000 description 2
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 2
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 2
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 2
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 2
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 2
- 230000000552 rheumatic effect Effects 0.000 description 2
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 2
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 2
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 2
- 210000003497 sciatic nerve Anatomy 0.000 description 2
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 2
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 2
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 2
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 2
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 2
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 2
- 208000022925 sleep disturbance Diseases 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000007944 soluble tablet Substances 0.000 description 2
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 2
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 2
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 2
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 2
- PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N sulfanyl Chemical class [SH] PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid group Chemical class S(O)(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 2
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 2
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229940033663 thimerosal Drugs 0.000 description 2
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 2
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 2
- 239000009637 wintergreen oil Substances 0.000 description 2
- JZGVEWLIEJLFGD-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-benzyl-3-methoxypropanamide Chemical class COCC(N)(C(N)=O)CC1=CC=CC=C1 JZGVEWLIEJLFGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen sulfide Chemical class S RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000009386 Experimental Arthritis Diseases 0.000 description 1
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 206010053552 allodynia Diseases 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 125000002178 anthracenyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003828 azulenyl group Chemical group 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005518 carboxamido group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 1
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 238000013480 data collection Methods 0.000 description 1
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000030214 innervation Effects 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000000366 juvenile effect Effects 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 125000005358 mercaptoalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 238000000611 regression analysis Methods 0.000 description 1
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000012956 testing procedure Methods 0.000 description 1
- 210000001103 thalamus Anatomy 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
- A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Immunology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
В изобретении описано применение соединений формулы (I) для лечения различных типов и симптомов острой и хронической боли, прежде всего боли, не связанной с невропатическим воспалением, у млекопитающих. Подлежащая лечению боль может представлять собой, например, хроническую воспалительную боль, связанную с ревматоидным артритом боль и/или связанную с вторичным воспалительным остеоартритом боль. Соединения обладают антиноцицептивным профилем и отличаются от классических аналгетиков типа опиоидов и нестероидных противовоспалительных средств (НСПВС), и их можно применять в качестве специфических аналгетиков.
Description
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к новому применению харкосерида и его производных для лечения различных типов и симптомов острой и хронической боли, прежде всего боли, не связанной с невропатическим воспалением.
Предпосылки создания изобретения
Известно, что некоторые пептиды обладают активностью в отношении центральной нервной системы (ЦНС) и их применяют для лечения эпилепсии и других нарушений ЦНС. Эти пептиды, описанные в патенте ϋδ Νο. 5773475, представляют собой №бензил-2-амино-3-метоксипропионамиды формулы (I)
Н НН
I I I
Аг—СН2—Ν—С—О—Ν—С—Щ (I)
II I II о сн2 о
I где Аг обозначает арил, который может быть незамещен или замещен галогеном; К2 обозначает (низш.)алкокси; и К! обозначает (низш.)алкил, прежде всего метил. Однако в этом патенте не описано применение указанных соединений в качестве специфических аналгетиков для лечения острой и хронической боли, прежде всего, ревматической воспалительной боли. В частности, не описаны антиноцицептивный профиль и свойства соединений этого класса.
Краткое изложение сущности изобретения
Таким образом, настоящее изобретение относится к новому применению соединения формулы (I), обладающего антиноцицептивными свойствами, для лечения различных типов и симптомов острой и хронической боли, прежде всего боли, не связанной с невропатическим воспалением.
В частности, настоящее изобретение относится к применению соединений формул (I) и/или (II) для приготовления фармацевтической композиции, предназначенной для лечения различных типов и симптомов острой и хронической боли, прежде всего, боли, не связанной с невропатическим воспалением. Эта боль включает хроническую воспалительную боль, например боль, связанную с ревматоидным артритом, и/или боль, связанную с вторичным воспалительным остеоартритом.
Соединение по изобретению имеет общую формулу (I)
Н НН
I I I
Аг—СН2~Ν—С—О—Ν—С—Кд (I)
II I II о сн2 о
I
Где Аг обозначает арил, который может быть незамещен или замещен галогеном; К2 обозначает алкоксигруппу, содержащую 1-3 атома углерода; и К! обозначает алкильную группу, содержащую 1-6 атомов углерода, с прямой или разветвленной цепью, содержащей !-3 атома углерода, прежде всего, метил.
Настоящее изобретение относится также к приготовлению фармацевтических композиций, содержащих соединение формулы (I) и/или формулы (II), которые можно применять для лечения ревматической воспалительной боли.
Подробное описание изобретения
Как указано выше, соединения формулы I можно применять для лечения боли, в частности боли, не связанной с невропатическим воспалением. Этот тип боли включает хроническую воспалительную боль, например боль, связанную с ревматоидным артритом, и/или боль, связанную с вторичным воспалительным остеоартритом. Соединения обладают антиноцицептивной эффективностью.
Указанные соединения описаны в патенте ϋδ Νο. 5773475. Соответственно, как описано, они могут быть синтезированы.
В контексте настоящего описания понятие «алкильные» группы при его использовании индивидуально или в сочетании с другими группами обозначает (низш.)алкил, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, который может иметь прямую или разветвленную цепь. Эти группы включают метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, амил, гексил и т. п.
«Арил(низш.)алкильные» группы включают, например, бензил, фенетил, фенпропил, фенизопропил, фенбутил, дифенилметил, 1,1-дифенилэтил, 1,2-дифенилэтил и т.п.
Понятие «арил» при его использовании индивидуально или в сочетании с другими группами обозначает ароматическую группу, содержащую от 6 до 18 кольцевых атомов углерода и вплоть до 25 атомов углерода, и включает многоядерные ароматические соединения. Эти арильные группы могут быть моноциклическим, бициклическими, трициклическими или полициклическими и представлять собой
- 1 007532 сконденсированные кольца. Под многоядерными ароматическими соединениями в контексте настоящего описания понимают бициклические и трициклические сконденсированные ароматические системы, содержащие от 10-18 кольцевых атомов углерода вплоть до 25 атомов углерода. Арильная группа включает фенил и многоядерные ароматические соединения, например нафтил, антраценил, фенанантренил, азуленил и т.п. Арильная группа включает также группы типа ферроциенила.
Понятие «оттягивающий электрон (акцептор) и отдающий электрон (донор)» относится соответственно к способности заместителя оттягивать или отдавать электроны водорода, если атом водород находится в таком же положении в молекуле. Эти понятия хорошо известны специалисту в данной области и описаны в Абуапсеб Огдашс Сйеш181гу, ред. I. Магсй, изд. бойп \\'Иеу и 8опз, Хе\\ Уогк, ΝΥ, сс.16-18 (1985), и это содержание включено в настоящее описание в качестве ссылки. Группы-акцепторы электронов включают галогены, такие как бром, фтор, хлор, йод и т.п.; а также нитро, карбокси, (низш.)алкенил, (низш.)алкинил, формил, карбоксиамидо, арил, четвертичный аммоний, трифторметил, арил(низш.)алканоил, карбалкокси и т.п. Группы-доноры электронов включают такие группы, как гидрокси, (низш.)алкокси, в том числе метокси, этокси и т.п.; (низш.)алкил, такой как метил, этил и т.п.; амино, (низш.)алкиламино, ди((низш.)алкил)амино, арилокси, например, фенокси, меркапто, (низш.)алкилтио, (низш.)алкилмеркапто, дисульфид((низш.)алкилдитио) и т.п. Специалисту в данной области должно быть очевидно, что некоторые из вышеперечисленных заместителей в различных химических условиях могут рассматривать как доноры электронов или как акцепторы электронов. Кроме того, настоящее изобретение включает любые комбинации заместителей, выбранных из вышеуказанных групп.
Понятие «галоген» включает фтор, хлор, бром, йод и т.п.
Понятие «ацил» включает (низш.)алканоил.
Предпочтительно К обозначает арил(низш.)алкил, прежде всего, бензил, особенно предпочтительно случаи, когда его фенильное кольцо незамещено или замещено группами, являющимися донорами электронов, или группами, являющимися акцепторами электронов, таким как галоген (например, Р).
Предпочтительно К1 обозначает Н или (низш.)алкил. Наиболее предпочтительно К1 обозначает метил.
Наиболее предпочтительными заместителями-донорами электронов и заместителями-акцепторами электронов являются галоген, нитро, алканоил, формил, арилалканоил, арилоил, карбоксил, карбалкокси, карбоксамидо, циано, сульфонил, сульфоксид, гетероцикл, гуанидин, четвертичный аммоний, (низш.)алкенил, (низш.)алкинил, соли сульфония, гидрокси, (низш.)алкокси, (низш.)алкил, амино, (низш.)алкиламино, ди((низш.)алкил)амино, амино(низш.)алкил, меркапто, меркаптоалкил, алкилтио и алкилдитио. Понятие «сульфид» включает меркапто, меркаптоалкил, алкилтио и алкилдитио.
Наиболее предпочтительными для применения являются соединения формулы (I)
Н НН
I I I
Аг—СН2—Ν—С—С—Ν—С—Кд (I)
II I II о сн2 о
I где Аг обозначает арил, прежде всего, фенил, который может быть незамещен или замещен по меньшей мере одной группой, являющейся донором электронов, или группой, являющейся акцептором электронов;
К1 обозначает (низш.)алкил; и
К2 имеет указанные выше значения, но прежде всего, водород, (низш.)алкил, который может быть незамещен или замещен по меньшей мере одной группой, являющейся донором электронов, или группой, являющейся акцептором электронов, или ΖΥ. Согласно этому варианту осуществления еще более предпочтительно К3 обозначает водород, алкильную группу, которая может быть незамещена или замещена по меньшей мере одной группой, являющейся донором электронов, ΝΚ4ΟΚ5 или ΟΝΚ4Κ7. Наиболее предпочтительно К3 обозначает СН2-О, где О обозначает (низш.)алкокси, ΝΚ4ΟΚ5 или ΟΝΚ4Κ7, где К обозначает водород или алкил, содержащий 1-3 атома углерода, К5 обозначает водород или алкил, содержащий 1-3 атома углерода, и К7 обозначает водород или алкил, содержащий 1-3 атома углерода. Предпочтительно К обозначает СН3. Наиболее предпочтительно К2 обозначает метокси.
Наиболее предпочтительным арилом является фенил. Наиболее предпочтительными соединениями являются (К)-2-ацетамидо-Х-бензил-3-метоксипропионамид;
О-метил-Х-ацетил-О-серин-метафторбензиламид; О-метил-Х-ацетил-Э-серин-парафторбензиламид;
Ν-ацетил-О-фенилглицинбензиламид;
бензиламид О-^-^О-диметилгидроксиламино^-ацетамидуксусной кислоты;
- 2 007532 бензиламид Э-1,2-(О-метилгидроксиламино)-2-ацетамидоуксусной кислоты.
Применяемые согласно настоящему изобретению соединения могут содержать один или несколько асимметричных атомов углерода и могут находиться в рацемической и оптически активной формах. Конфигурация вокруг каждого асимметричного атома углерода может быть характерной либо для Ό-, либо для Ь-формы. В данной области хорошо известно, что конфигурация вокруг хирального атома углерода можно описывать также как К.- или 8-конфигурации согласно номенклатуре Кана-ПрелогаИнгольда. Под объем настоящего изобретения подпадают все различные конфигурации вокруг каждого асимметричного атома углерода, включая различные энантиомеры и диастереомеры, а также рацемические смеси и смеси энантиомеров, диастереомеров или смеси энантиомеров и диастереомеров.
Соединения по настоящему изобретению включают все оптические изомеры, т.е. соединения по настоящему изобретению представляют собой либо Ь-стереоизомеры, либо Ό-стереоизомеры (относительно атома углерода, к которому присоединены К2 и К3). Эти стереоизомеры могут присутствовать в смесях Ь- и Ό-стереоизомеров, например в рацемических смесях. Предпочтительным является Όстереоизомер.
В зависимости от заместителей соединения по настоящему изобретению могут образовывать также кислотно-аддитивные соли. Все эти формы подпадают под объем изобретения, включая смеси стереоизомерных форм.
Получение и применение соединений описано в патентах И8 5378729 и 5773475, содержание обоих документов включено в настоящее описание в качестве ссылки
Соединения по настоящему изобретению можно применять в немодифицированном виде, как они приведены в формуле I, или их можно применять в форме солей, принимая во внимание их основную природу, зависящую от присутствия свободной аминогруппы. Так, соединения формулы I образуют соли с широким разнообразием неорганических и органических кислот, включая фармацевтически приемлемые кислоты. Соли с терапевтически приемлемыми кислотами, естественно, являются предпочтительными для приготовления композиции, причем наиболее важной является повышенная способность растворяться в воде.
Такие фармацевтически приемлемые соли также обладают терапевтической эффективностью. Эти соли включают соли неорганических кислот, таких как соляная, йодисто-водородная, бромистоводородная, фосфорная, метафосфорная, азотная и серная кислоты, а также соли органических кислот, таких как винная, уксусная, лимонная, яблочная, бензойная, перхлорная, гликолевая, глюконовая, янтарная, арилсульфоновая, (например, паратолуолсульфоновые кислоты, бензолсульфоновая кислота), малоновая кислоты и т.п.
Предпочтительно соединение по настоящему изобретению следует применять в терапевтически эффективных количествах.
Лечащий врач может определить наиболее оптимальную дозу терапевтических агентов по изобретению, которая должна варьироваться в зависимости от формы введения и конкретного выбранного соединения, а кроме того в зависимости от пациента, подлежащего лечению, возраста пациента, типа заболевания, подлежащего лечению. Врач, как правило, старается начинать лечение с низких доз, значительно более низких, чем оптимальная доза соединения, и постепенно незначительно повышает дозу до достижения соответствующего оптимального действия. Установлено, что при введении композиции пероральным путем, как правило, для достижения аналогичного действия требуются более высокие количества действующего вещества, чем при введении его парентеральным путем. Соединения можно применять таким же образом, что и аналогичные терапевтические агенты, и с использованием такого же уровня доз, который характерен для указанных терапевтических агентов.
Согласно предпочтительному варианту осуществления применяемые соединения вводят в количествах от примерно 1 до примерно 100 мг на килограмм веса тела в день. Лечащий врач может регулировать схему введения лекарственного средства с целью достижения оптимального терапевтического действия. Например, можно вводить несколько доз в день или дозу можно пропорционально уменьшать в зависимости от терапевтической ситуации. Соединения формулы I можно вводить общепринятыми путями, например, перорально, внутривенно (если они растворяются в воде), внутримышечно или подкожно.
Соединения формулы (I) можно вводить перорально, например, в инертном разбавителе или в сочетании с усваиваемым пищевым носителем, или ими можно заполнять твердые или мягкие желатиновые капсулы, или их можно прессовать с получением таблеток, или их можно непосредственно вносить в состав пищи. Для перорального терапевтического введения действующее вещество формулы I можно вводить с эксципиентами и применять в форме растворимых в желудке таблеток, суббукальных таблеток, пастилок, капсул, эликсиров, суспензий, сиропов, облаток и т. п. Такие композиции и препараты должны содержать по меньшей мере 1% действующего вещества формулы I. Естественно, процентное содержание в композициях и препаратах может варьироваться и, как правило, может составлять от примерно 5 до 80% в пересчете на массу стандартной дозы. Количество действующего вещества формулы I в таких терапевтически приемлемых композициях должно быть достаточным для получения приемлемой дозы. Предпочтительные композиции или препараты по настоящему изобретению содержат примерно от
- 3 007532 мг до 6 г действующего вещества формулы I.
Таблетки, пастилки, пилюли, капсулы и т.п. могут содержать также следующие добавки: связующее вещество, такое как трагакантовая камедь, смола акации, кукурузный крахмал или желатин; эксципиенты, такие как дикальцийфосфат; разрыхлитель, такой как кукурузный крахмал, картофельный крахмал, альгиновая кислота и т.п.; замасливать, такой как стеарат магния; может быть добавлено также подслащивающее вещество, такое как сахароза, лактоза или сахарин, или корригент, такой как мята перечная, винтергреновое масло или вишневая отдушка. Если стандартная доза лекарственного средства представляет собой капсулу, то она помимо указанных выше веществ может содержать жидкий носитель.
Различные другие вещества могут присутствовать в виде покрытий или служат для иной модификации физической формы стандартной дозы. Например, таблетки, пилюли или капсулы могут иметь покрытие из шеллака, сахара или обоих этих компонентов. Сироп или эликсир может содержать действующее вещество, сахарозу в качестве подслащивающего агента, метил- и пропилпарабены в качестве консервантов, краситель и корригент, такой как вишневая или апельсиновая отдушка. Естественно, любое вещество, применяемое для приготовления любой стандартной дозы лекарственного средства, должно быть фармацевтически чистым и практически нетоксичным в применяемых количествах. Кроме того, действующее вещество можно включать в препараты или композиции с замедленным высвобождением. Например, к формам лекарственных средств с замедленным высвобождением относятся формы, в которых действующее вещество связано с ионообменной смолой, на которую необязательно может быть нанесено покрытие в виде ограничивающего диффузию барьера, предназначенного для изменения способности смолы высвобождать действующее вещество.
Действующее вещество можно вводить также парентерально или внутрибрюшинно. Можно приготавливать также дисперсии в глицерине, жидких полиэтиленгликолях и их смесях, а также в маслах. Эти препараты содержат консервант, препятствующий росту микроорганизмов при обычных условиях хранения и применения.
Фармацевтические формы, пригодные для введения путем инъекции, включают стерильные водные растворы (если соединение растворимо в воде) или дисперсии и стерильные порошки, представляющие собой не готовые к применению препараты стерильных инъецируемых растворов или дисперсий. Во всех случаях форма должна быть стерильной и должна быть текучей в той степени, которая необходима для введения с помощью шприца. Она должна быть стабильной при использовании обычных условий производства и хранения и должна быть защищена от вредного действия микроорганизмов, таких как бактерии и грибы. Носитель может представлять собой растворитель или среду для дисперсии, например воду, этанол, полиол (например, глицерин, пропиленгликоль и жидкий полиэтиленгликоль и т.п.), их пригодные смеси и растительные масла. Способность к текучести можно поддерживать, например, с помощью покрытия, такого как лецитин, поддерживая в случае дисперсий требуемый размер частиц с помощью поверхностно-активных веществ. Защиту от действия микроорганизмов можно осуществлять с помощью различных антибактерильных и противогрибковых агентов, например, парабенов, хлорбутанола, фенола, сорбиновой кислоты, тимеросала и т. п. Во многих случах предпочтительно вводить регулирующие изотоничность агенты, например сахара или хлорид натрия. Для удлинения времени абсорбции инъецируемых композиций в их составе можно использовать агенты, замедляющие абсорбцию, например моностеарат алюминия и желатин.
Стерильные инъецируемые растворы приготавливают путем введения действующего вещества в требуемом количестве в соответствующий растворитель, содержащий при необходимости другие перечисленные выше ингредиенты, с последующей стерилизацией фильтрацией. Как правило, дисперсии приготавливают путем включения стерилизованного различными путями действующего вещества в стерильный носитель, который содержит основную среду для дисперсии и другие требуемые ингредиенты из числа вышеуказанных. Предпочтительные методы получения стерильных порошков, предназначенных для приготовления стерильных инъецируемых растворов, включают вакуумную сушку с помощью методов сушки вымораживанием с добавлением любого дополнительного требуемого ингредиента из его ранее стерилизованного фильтрацией раствора.
В контексте настоящего описания понятие «фармацевтически приемлемый носитель» включает любые и все растворители, среды для дисперсии, покрытия, антибактерильный и противогрибковый агент, придающие изотоничность и замедляющие абсорбцию агенты для фармацевтических действующих веществ, которые хорошо известны в данной области. Предусматривается применение в терапевтических композициях любых общепринятых сред или агентов за исключением тех, которые не совместимы с действующим веществом. В композиции можно вводить также дополнительные действующие вещества.
Целесообразно приготавливать парентеральные композиции в виде стандартной дозы или в форме, которую легко вводить, и которая обеспечивает единообразие вводимых доз. В контексте настоящего описания понятие стандартная доза лекарственного средства относится к физически дискретным формам, пригодным в качестве стандартных доз для млекопитающих, подлежащих лечению; каждая стандартная доза содержит предварительно определенное количество действующего вещества, рассчитанное с целью получения требуемого терапевтического действия, в сочетании с соответствующим фармацевтическим носителем. Специфические особенности новых стандартных доз по изобретению определяются и
- 4 007532 непосредственно зависят от (а) индивидуальных характеристик активного продукта в отношении конкретного терапевтического действия, которое должно достигаться, и (б) ограничений, связанных с обработкой такого активного продукта, предназначенного для лечения живых существ, у которых из-за болезненного состояния ухудшается состояние здоровья, что подробно изложено в настоящем описании.
Основное действующее вещество обрабатывают для удобного и эффективного введения в эффективных количествах в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем в виде описанных выше стандартных доз лекарственного средства. Стандартная доза лекарственного средства может содержать, например, основное действующее вещество в количестве от примерно 10 мг до примерно 6 г. При выражении в виде соотношения действующее вещество, как правило, присутствует в количестве от примерно 1 до примерно 750 мг/мл носителя. В случае композиций, содержащих дополнительные действующие вещества, дозы рассчитывают с учетом принятой дозы и пути введения этих ингредиентов.
В контексте настоящего описания понятие «пациент» или «субъект» относится к теплокровному животному и предпочтительно к млекопитающим, таким, например, как кошки, собаки, лошади, коровы, свиньи, мыши, крысы и приматы, включая человека. Предпочтительным пациентом является человек.
Понятие «лечить» относится либо к уменьшению боли, связанной с болезнью или состоянием, либо к облегчению болезни или состояния у пациента.
Соединения по настоящему изобретению можно применять для лечения хронической боли. В контексте настоящего описания понятие «хроническая боль» относится к боли, существующей в течение длительного периода времени, например, в течение более 3-6 месяцев, хотя характерные описанные ниже симптомы могут возникать до или позже этого периода. При этом присутствуют вегетативные симптомы, такие как утомляемость, нарушения сна, пониженный аппетит, потеря вкуса пищи, потеря веса, пониженное либидо и запоры.
Типы боли, для лечения которых наиболее целесообразно применять соединения по настоящему изобретению, представляют собой острую и хроническую боль, в частности боль, не связанную с невропатическим воспалением. Это понятие включает хроническую воспалительную боль, например боль, связанную с ревматоидным артритом, и/или боль, связанную с вторичным воспалительным остеоартритом.
Соединения по настоящему изобретению вводят пациенту, страдающему от вышеуказанного типа боли, в количестве, в котором они эффективны в качестве аналгетиков. Эти количества эквиваленты указанным выше терапевтически эффективным количествам.
В приведенных ниже экспериментальных примерах продемонстрированы антиноцицептивные свойства с использованием хорошо известных полученных на моделях острой и хронической боли с использованием животных.
Применяемое соединение представляет собой 8РМ 927, синонимом которого является харкосерид. Стандартное химическое название (К)-2-ацетамид-Х-бензил-3-метоксипропионамид.
1. Пример 1. Тест с использованием формалина, крысы.
Пролонгированная воспалительная боль
Высокую и зависящую от дозы эффективность 8РМ 927 можно продемонстрировать на последней фазе «формалинового» теста с использованием крыс. «Формалиновый» тест представляет собой модель индуцированной химическим стимулом тонической боли, при котором оценивают двухфазные изменения ноцицептивного поведения, и спинальную/супраспинальную пластичность ноцицепции рассматривают в качестве молекулярной основы невропатической боли, в частности во время второй (латентной) фазы опыта, когда большинство применяемых в клинических условиях лекарственных средств против невропатической боли обладают эффективностью. Эти особенности позволили использовать «формалиновый» тест в качестве пригодной модели персистентной клинической боли.
Антиноцицептивные свойства соединения анализировали с помощью метода оценки поведения с помощью взвешенных баллов: у свободно движущихся животных оценивали положение левой задней лапы с помощью рейтинговой шкалы от 0 до 3 до и через 10, 20, 30 и 40 мин после инъекции 0,05 мл стерильного 2,5%-ного формалина под кожу на дорзальной поверхности лапы. 8РМ 927, введенный внутрибрюшинно (ί.ρ.) непосредственно перед инъекции формалина, вызывал зависящее от дозы снижение вызванного формалином тонического связанного с воспалением ноцицептивного поведения, что продемонстрировано в табл. 1 (взвешенные баллы боли ± СКО, п=11-12 животных/группу).
Н НН
I I I
Аг—СН2—Ν—С—С—Ν—С—Кд (II)
О сн2 I Кз
II о
- 5 007532 где Аг обозначает арил, прежде всего, фенил, который может быть незамещен или замещен по меньшей мере одной группой, являющейся донором электронов, или группой, являющейся акцептором электронов;
Кх обозначает (низш.)алкил; и
К3 имеет указанные выше значения, но прежде всего водород, (низш.)алкил, который может быть незамещен или замещен по меньшей мере одной группой, являющейся донором электронов, или группой, являющейся акцептором электронов, или ΖΥ. Согласно этому варианту осуществления еще более предпочтительно К3 обозначает водород, алкильную группу, которая может быть незамещена или замещена по меньшей мере одной группой, являющейся донором электронов, ЫКдОК5 или ОЫКдК7. Наиболее предпочтительно К3 обозначает СН;-О, где О обозначает (низш.)алкокси, ЫКдОК5 или ОЫКдК7, где К4 обозначает водород или алкил, содержащий 1-3 атома углерода, К5 обозначает водород или алкил, содержащий 1-3 атома углерода, и К7 обозначает водород или алкил, содержащий 1-3 атома углерода Предпочтительно К1 обозначает СН3. Наиболее предпочтительно К3 обозначает метокси. Наиболее предпочтительным арилом является фенил.
Наиболее предпочтительными соединениями являются (К)-2-ацетамидо-Ы-бензил-3-метоксипропионамид; О-метил-Ы-ацетил-О-серин-мета-фторбензиламид; О-метил-Ы-ацетил-О-серин-пара-фторбензиламид;
Ν-ацетил-О-фенилглицинбензиламид;
бензиламид Ό- 1,2-(Ы,О)-диметилгидроксиламино)-2-ацетамидуксусной кислоты; бензиламид О-1,2-(О-метилгидроксиламино)-2-ацетамидоуксусной кислоты.
Очевидно, что под объем настоящего изобретения подпадают различные комбинации и премутации описанных выше групп Маркуша (Магкизй) К1, К2, К3, К и п. Кроме того, настоящее изобретение относится к соединениям и композициям, которые содержат один или несколько элементов каждой из групп Маркуша в К1, К2, К3, п и К и их различные комбинации. Так, например, настоящее изобретение предусматривает, что при каждом из значений п К1 может обозначать один или несколько из перечисленных выше заместителей в сочетании с любым или со всеми заместителями К2, К3, и К.
Применяемые согласно настоящему изобретению соединения могут содержать один или несколько асимметричных атомов углерода и могут находиться в рацемической и оптически активной формах. Конфигурация вокруг каждого асимметричного атома углерода может быть характерной либо для Ό-, либо для Ь-формы. В данной области хорошо известно, что конфигурация вокруг хирального атома углерода можно описывать также как К- или 8-конфигурации согласно номенклатуре Кана-ПрелогаИнгольда. Под объем настоящего изобретения подпадают все различные конфигурации вокруг каждого асимметричного атома углерода, включая различные энантиомеры и диастереомеры, а также рацемические смеси и смеси энантиомеров, диастереомеров или смеси энантиомеров и диастереомеров.
В основной цепи присутствует асимметрия на атоме углерода, к которому присоединены группы К2 и К3. Когда п обозначает 1, соединения по настоящему изобретению имеют формулу
К-2 о
I Η II
Κ-ΝΗ-ϋ-ε-Ν-Ο-Κ,ι II I О К3 где К, К1, К2, К3, К4, К5, Кб, Ζ и Υ имеют указанные выше значения.
В контексте настоящего описания понятие конфигурация относится к конфигурации вокруг атома углерода, к которому присоединены К2 и К3, даже несмотря на то, что в молекуле могут присутствовать другие хиральные центры. Таким образом, при упоминании конкретной конфигурации, такой как Ό или Ь, следует понимать Ό- или Ь-стереоизомер относительно атома углерода, к которому присоединены К2 и К3. Однако понятие включает также все возможные энантиомеры и диастереомеры на других хиральных центрах, если таковые присутствуют в соединении.
Соединения по настоящему изобретению включают все оптические изомеры, т.е. соединения по настоящему изобретению представляют собой либо Ь-стереоизомеры, либо Ό-стереоизомеры (относительно атома углерода, к которому присоединены К2 и К3). Эти стереоизомеры могут присутствовать в смесях Ь- и Ό-стереоизомеров, например в рацемических смесях. Предпочтительным является Όстереоизомер.
В зависимости от заместителей соединения по настоящему изобретению могут образовывать также кислотно-аддитивные соли. Все эти формы подпадают под объем изобретения, включая смеси стереоизомерных форм.
Получение и применение соединений описано в патентах И8 5378729 и 5773475, содержание обоих документов включено в настоящее описание в качестве ссылки
Соединения по настоящему изобретению можно применять в немодифицированном виде, как они приведены в формуле I, или их можно применять в форме солей, принимая во внимание их основную природу, зависящую от присутствия свободной аминогруппы. Так, соединения формулы I образуют соли с широким разнообразием неорганических и органических кислот, включая фармацевтически приемлемые кислоты. Соли с терапевтически приемлемыми кислотами, естественно, являются предпочтительными для приготовления композиции, причем наиболее важной является повышенная способность растворяться в воде.
Такие фармацевтически приемлемые соли также обладают терапевтической эффективностью. Эти соли включают соли неорганических кислот, таких как соляная, йодисто-водородная, бромистоводородная, фосфорная, метафосфорная, азотная и серная кислоты, а также соли органических кислот, таких как винная, уксусная, лимонная, яблочная, бензойная, перхлорная, гликолевая, глюконовая, янтарная, арилсульфоновая, (например, пара-толуолсульфоновые кислоты, бензолсульфоновая кислота), малоновая кислоты и т.п.
Предпочтительно соединение по настоящему изобретению следует применять в терапевтически эффективных количествах.
Лечащий врач может определить наиболее оптимальную дозу терапевтических агентов по изобретению, которая должна варьироваться в зависимости от формы введения и конкретного выбранного соединения, а, кроме того, в зависимости от пациента, подлежащего лечению, возраста пациента, типа заболевания, подлежащего лечению. Врач, как правило, старается начинать лечение с низких доз, значительно более низких, чем оптимальная доза соединения, и постепенно незначительно повышает дозу до достижения соответствующего оптимального действия. Установлено, что при введении композиции пероральным путем, как правило, для достижения аналогичного действия требуются более высокие количества действующего вещества, чем при введении его парентеральным путем. Соединения можно применять таким же образом, что и аналогичные терапевтические агенты, и с использованием такого же уровня доз, который характерен для указанных терапевтических агентов.
Согласно предпочтительному варианту осуществления применяемые соединения вводят в количествах от примерно 1 до примерно 100 мг на килограмм веса тела в день. Лечащий врач может регулировать схему введения лекарственного средства с целью достижения оптимального терапевтического действия. Например, можно вводить несколько доз в день или дозу можно пропорционально уменьшать в зависимости от терапевтической ситуации. Соединения формулы I можно вводить общепринятыми путями, например перорально, внутривенно (если они растворяются в воде), внутримышечно или подкожно.
Соединения формулы (I) можно вводить перорально, например, в инертном разбавителе или в сочетании с усваиваемым пищевым носителем, или ими можно заполнять твердые или мягкие желатиновые капсулы, или их можно прессовать с получением таблеток, или их можно непосредственно вносить в состав пищи. Для перорального терапевтического введения действующее вещество формулы I можно вводить с эксципиентами и применять в форме растворимых в желудке таблеток, суббукальных таблеток, пастилок, капсул, эликсиров, суспензий, сиропов, облаток и т. п. Такие композиции и препараты должны содержать по меньшей мере 1% действующего вещества формулы I. Естественно, процентное содержание в композициях и препаратах может варьироваться и, как правило, может составлять от примерно 5 до 80% в пересчете на массу стандартной дозы. Количество действующего вещества формулы I в таких терапевтически приемлемых композициях должно быть достаточным для получения приемлемой дозы. Предпочтительные композиции или препараты по настоящему изобретению содержат примерно от 10 мг до 6 г действующего вещества формулы I.
Таблетки, пастилки, пилюли, капсулы и т. п. могут содержать также следующие добавки: связующее вещество, такое как трагакантовая камедь, смола акации, кукурузный крахмал или желатин; эксципиенты, такие как дикальцийфосфат; разрыхлитель, такой как кукурузный крахмал, картофельный крахмал, альгиновая кислота и т.п.; замасливать, такой как стеарат магния; может быть добавлено также подслащивающее вещество, такое как сахароза, лактоза или сахарин, или корригент, такой как мята перечная, винтергреновое масло или вишневая отдушка. Если стандартная доза лекарственного средства представляет собой капсулу, то она помимо указанных выше веществ может содержать жидкий носитель.
Различные другие вещества могут присутствовать в виде покрытий или служат для иной модификации физической формы стандартной дозы. Например, таблетки, пилюли или капсулы могут иметь покрытие из шеллака, сахара или обоих этих компонентов. Сироп или эликсир может содержать действующее вещество, сахарозу в качестве подслащивающего агента, метил- и пропилпарабены в качестве консервантов, краситель и корригент, такой как вишневая или апельсиновая отдушка. Естественно, любое вещество, применяемое для приготовления любой стандартной дозы лекарственного средства, должно быть фармацевтически чистым и практически нетоксичным в применяемых количествах. Кроме того, действующее вещество можно включать в препараты или композиции с замедленным высвобождением. Например, к формам лекарственных средств с замедленным высвобождением относятся формы, в которых действующее вещество связано с ионообменной смолой, на которую необязательно может быть нанесено покрытие в виде ограничивающего диффузию барьера, предназначенного для изменения способности смолы высвобождать действующее вещество.
Действующее вещество можно вводить также парентерально или внутрибрюшинно. Можно приготавливать также дисперсии в глицерине, жидких полиэтиленгликолях и их смесях, а также в маслах. Эти
- 7 007532 препараты содержат консервант, препятствующий росту микроорганизмов при обычных условиях хранения и применения.
Фармацевтические формы, пригодные для введения путем инъекции, включают стерильные водные растворы (если соединение растворимо в воде) или дисперсии и стерильные порошки, представляющие собой не готовые к применению препараты стерильных инъецируемых растворов или дисперсий. Во всех случаях форма должна быть стерильной и должна быть текучей в той степени, которая необходима для введения с помощью шприца. Она должна быть стабильной при использовании обычных условий производства и хранения и должна быть защищена от вредного действия микроорганизмов, таких как бактерии и грибы. Носитель может представлять собой растворитель или среду для дисперсии, например воду, этанол, полиол (например, глицерин, пропиленгликоль и жидкий полиэтиленгликоль и т.п.), их пригодные смеси и растительные масла. Способность к текучести можно поддерживать, например, с помощью покрытия, такого как лецитин, поддерживая в случае дисперсий требуемый размер частиц с помощью поверхностно-активных веществ. Защиту от действия микроорганизмов можно осуществлять с помощью различных антибактерильных и противогрибковых агентов, например парабенов, хлорбутанола, фенола, сорбиновой кислоты, тимеросала и т.п. Во многих случах предпочтительно вводить регулирующие изотоничность агенты, например, сахара или хлорид натрия. Для удлинения времени абсорбции инъецируемых композиций в их составе можно использовать агенты, замедляющие абсорбцию, например моностеарат алюминия и желатин.
Стерильные инъецируемые растворы приготавливают путем введения действующего вещества в требуемом количестве в соответствующий растворитель, содержащий при необходимости другие перечисленные выше ингредиенты, с последующей стерилизацией фильтрацией. Как правило, дисперсии приготавливают путем включения стерилизованного различными путями действующего вещества в стерильный носитель, который содержит основную среду для дисперсии и другие требуемые ингредиенты из числа вышеуказанных. Предпочтительные методы получения стерильных порошков, предназначенных для приготовления стерильных инъецируемых растворов, включают вакуумную сушку с помощью методов сушки вымораживанием с добавлением любого дополнительного требуемого ингредиента из его ранее стерилизованного фильтрацией раствора.
В контексте настоящего описания понятие «фармацевтически приемлемый носитель» включает любые и все растворители, среды для дисперсии, покрытия, антибактерильный и противогрибковый агент, придающие изотоничность и замедляющие абсорбцию агенты для фармацевтических действующих веществ, которые хорошо известны в данной области. Предусматривается применение в терапевтических композициях любых общепринятых сред или агентов за исключением тех, которые не совместимы с действующим веществом. В композиции можно вводить также дополнительные действующие вещества.
Целесообразно приготавливать парентеральные композиции в виде стандартной дозы или в форме, которую легко вводить, и которая обеспечивает единообразие вводимых доз. В контексте настоящего описания понятие стандартная доза лекарственного средства относится к физически дискретным формам, пригодным в качестве стандартных доз для млекопитающих, подлежащих лечению; каждая стандартная доза содержит предварительно определенное количество действующего вещества, рассчитанное с целью получения требуемого терапевтического действия, в сочетании с соответствующим фармацевтическим носителем. Специфические особенности новых стандартных доз по изобретению определяются и непосредственно зависят от (а) индивидуальных характеристик активного продукта в отношении конкретного терапевтического действия, которое должно достигаться, и (б) ограничений, связанных с обработкой такого активного продукта, предназначенного для лечения живых существ, у которых из-за болезненного состояния ухудшается состояние здоровья, что подробно изложено в настоящем описании.
Основное действующее вещество обрабатывают для удобного и эффективного введения в эффективных количествах в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем в виде описанных выше стандартных доз лекарственного средства. Стандартная доза лекарственного средства может содержать, например, основное действующее вещество в количестве от примерно 10 мг до примерно 6 г. При выражении в виде соотношения действующее вещество, как правило, присутствует в количестве от примерно 1 до примерно 750 мг/мл носителя. В случае композиций, содержащих дополнительные действующие вещества, дозы рассчитывают с учетом принятой дозы и пути введения этих ингредиентов.
В контексте настоящего описания понятие «пациент» или «субъект» относится к теплокровному животному и предпочтительно к млекопитающим, таким, например, как кошки, собаки, лошади, коровы, свиньи, мыши, крысы и приматы, включая человека. Предпочтительным пациентом является человек.
Понятие «лечить» относится либо к уменьшению боли, связанной с болезнью или состоянием, либо к облегчению болезни или состояния у пациента.
Соединения по настоящему изобретению можно применять для лечения хронической боли. В контексте настоящего описания понятие «хроническая боль» относится к боли, существующей в течение длительного периода времени, например, в течение более 3-6 месяцев, хотя характерные описанные ниже симптомы могут возникать до или позже этого периода. При этом присутствуют вегетативные симптомы, такие как утомляемость, нарушения сна, пониженный аппетит, потеря вкуса пищи, потеря веса, пониженное либидо и запоры.
- 8 007532
Типы боли, для лечения которых наиболее целесообразно применять соединения по настоящему изобретению, представляют собой острую и хроническую боль, в частности боль, не связанную с невропатическим воспалением. Это понятие включает хроническую воспалительную боль, например, боль, связанную с ревматоидным артритом, и/или боль, связанную с вторичным воспалительным остеоартритом.
Соединения по настоящему изобретению вводят пациенту, страдающему от вышеуказанного типа боли, в количестве, в котором они эффективны в качестве аналгетиков. Эти количества эквиваленты указанным выше терапевтически эффективным количествам.
В приведенных ниже экспериментальных примерах продемонстрированы антиноцицептивные свойства с использованием хорошо известных полученных на моделях острой и хронической боли с использованием животных.
Применяемое соединение представляет собой 8РМ 927, синонимом которого является харкосерид. Стандартное химическое название (К)-2-ацетамид-]-Х-бензил-3-метоксипропионамид.
1. Пример 1. Тест с использованием формалина, крысы.
Пролонгированная воспалительная боль
Высокую и зависящую от дозы эффективность 8РМ 927 можно продемонстрировать на последней фазе «формалинового» теста с использованием крыс.
«Формалиновый» тест представляет собой модель индуцированной химическим стимулом тонической боли, при котором оценивают двухфазные изменения ноцицептивного поведения, и спинальную/супраспинальную пластичность ноцицепции рассматривают в качестве молекулярной основы невропатической боли, в частности во время второй (латентной) фазы опыта, когда большинство применяемых в клинических условиях лекарственных средств против невропатической боли обладают эффективностью. Эти особенности позволили использовать «формалиновый» тест в качестве пригодной модели персистентной клинической боли.
Антиноцицептивные свойства соединения анализировали с помощью метода оценки поведения с помощью взвешенных баллов: у свободно движущихся животных оценивали положение левой задней лапы с помощью рейтинговой шкалы от 0 до 3 до и через 10, 20, 30 и 40 мин после инъекции 0,05 мл стерильного 2,5%-ного формалина под кожу на дорзальной поверхности лапы. 8РМ 927, введенный внутрибрюшинно (ί.ρ.) непосредственно перед инъекции формалина, вызывал зависящее от дозы снижение вызванного формалином тонического связанного с воспалением ноцицептивного поведения, что продемонстрировано в табл. 1 (взвешенные баллы боли ± СКО, п=11-12 животных/группу).
Таблица 1. Взвешенный балл боли, «формалиновый тест», крысы
Время после инъекции формалина и
8РМ 927
| Доза [мг/кг] | Количество животных | Исходное значение | 10 мин | 20 мин | 30 мин | 40 мин |
| 0 | 11 | 0,00 ± 0,00 | 0,30 ± 0,16 | 0,93 ± 0,21 | 1,84 ± 0,19 | 2,10 ± 0,24 |
| 5 | 12 | 0,01 ± 0,01 | 0,31 ± 0,11 | 0,78 ± 0,23 | 1,47 ±0,20 | 1,46 ± 0,19* |
| 10 | 11 | 0,00 ± 0,00 | 0,42 ±0,17 | 0,33 ±0,16* | 1,02 ±0,27* | 1,05 ± 0,19* |
| 20 | 12 | 0,00 ± 0,00 | 0,48 ±0,18 | 0,57 ±0,14 | 0,78 ± 0,18* | 1,02 ± 0,24* |
| 40 | 12 | 0,00 ± 0,00 | 0,12 ± 0,05 | 0,10 ± 0,04* | 0,09 ± 0,06* | 0,12 ± 0,06* |
* достоверное различие относительно варианта с использованием носителя (дисперсионный анализ (ΑΝΟνΑ), скорректированный для множества сравнений, р< 0,05.
Термин ΑΝΟνΑ обозначает метод дисперсионного анализа.
2. Пример 2. Повреждение, вызванное постоянным сжатием (СС1, модель Беннета).
Эффективность 8РМ 927 в отношении снижения спонтанной хронической боли, механической аллодинии и тепловой гипералгезии оценивали с использованием модели периферической невропатии, которую создавали путем повреждения, вызванного постоянным сжатием (СС1), эта модель представляет собой лучшую по своим характеристикам модель с использованием животных для изучения ίη νΐνο хронической боли, вызванной повреждением периферического нерва. При создании этой модели вокруг седалищного нерва накладывают лигатуры, что вызывает набухание аксона и частичную деафферентацию (прерывание афферентной иннервации), проявляющуюся в виде заметной, но не полной потери аксонов в дистальной части периферического нерва. Одним из выраженных поведенческих симптомов после наложения лигатуры на седалищный нерв, является защита животным его задней лапы, что свидетельствует о возникновении спонтанной хронической боли. Эта гипотеза подтверждается данными о повышенной невральной активности спинного мозга и повышенному уровню спонтанных невральных разрядов в нейронах спиноталатического пути и в вентробазальном таламусе в отсутствии явной периферической стимуляции. Помимо проявления поведенческих реакций, характерных для спонтанной боли, при применении СС1 возникают некоторые аномалии в проявлении вызванной стимулом боли, включая тепловую гипералгезию и механическую аллодинию. Известно, что развитие этих аномальных вызванных стиму- 9 007532 лом болей происходит в областях, расположенных вне зоны действия поврежденного нерва, в областях, которые иннервируются неповрежденными нервами.
Для исследования различных компонентов невропатической боли осуществляли поведенческие опыты по оценке тепловой гипералгезии и механической аллодинии. Перед каждым опытом получали исходные значения для каждого параметра; кроме того, всех животных тестировали в отношении развития поведенческих симптомов, характерных для хронической боли, через 13-25 дня после хирургического вмешательства, осуществляемого для создания ССЗ, за 1 день до дня введения носителя (0,04 мл стерильной воды/10 г веса тела) или введения лекарственного средства и после введения носителя/лекарственного средства. Опыты по оценке связанного с болью поведения проводили в следующей последовательности: (1) тепловая гипералгезия; (2) механическая аллодиния, для того, чтобы минимизировать влияние одного опыта на результаты следующего. Для каждого из параметров хронической боли процедуры тестирования и результаты представлены отдельно. За 15 мин до первого поведенческого опыта вводили либо 0 (носитель, 0,04 мл/10 г веса тела), либо 5, 10, 20 или 40 мг/кг 8РМ 927 (п=7-23 животных/группу) вводили ί.ρ.
(1) Тепловую гипералгезию оценивали по промежутку времени до отдергивания лапы (латентному периоду) в ответ на воздействие теплового облучения, направленного на поверхность подошвы задней лапы крысы с наложенной лигатурой, согласно методу, описанному у Иагдгеауез. По сравнению с исходным латентным периодом (с), после осуществления операции по наложению лигатуры обнаружено заметное снижение промежутка времени до отдергивания лапы в ответ на тепловой стимул, что может свидетельствовать о присутствии тепловой гипералгезии, которая обусловлена повреждением, вызванным постоянным сжатием.
8РМ 927 в зависимости от дозы снижал связанную с повреждением, вызванным постоянным сжатием тепловую гипералгезию, что видно из данных, представленных в табл. 2 [латентные периоды (с) ± СКО]. Выраженные воздействия обнаружены только при использовании наиболее высоких из изученных доз (20 и 40 мг/кг ί.ρ.), причем максимальное действия проявлялось уже при использовании дозы 20 мг/кг ί.ρ.
Таблица 2. Тепловая гипералгезия, ССТ-модель, крысы
| Доза [мг/кг] | Количество животных | Исходное значение | После операции | После операции + + 8ΡΜ 927 |
| 0 | 13 | 9,7 ±0,73 | 6,9 ±0,28 | 7,3 ± 0,42 |
| 5 | 7 | 10,5 ±0,68 | 8,1 ±0,59 | 9,1 ± 0,97 |
| 10 | 7 | 9,2 ± 0,68 | 7,0 ± 0,60 | 8,0 ±0,58 |
| 20 | 8 | 9,9 ± 0,69 | 6,9 ±0,56 | 9,7 ±0,95* |
| 40 | 8 | 8,3 ±0,57 | 7,4 ± 0,47 | 10,2 ±0,77* |
* достоверное различие относительно варианта с использованием носителя (дисперсионный анализ, скорректированный для множественных сравнений, р< 0,05).
Чувствительность к механическому стимулу и аллодинию задней лапы крысы с наложенной лигатурой оценивали количественно по резкому оттдергиванию лапы в ответ на обычно не вызывающие реакции механические стимулы, как описано выше. Реакцию на механические стимулы оценивали с помощью калиброванного электронного алгометра Уоп Ргеу, предназначенного для измерения вызывающего боль давления, который соединен с работающий в режиме «оп Нпе» автоматизированной системой сбора данных. Значительное снижение давления (г/мм2 ), необходимого для быстрого отдергивания лапы в ответ на механический стимул, после операции по наложению лигатуры рассматривается как наличие механической аллодинии.
(2) 8РМ 927 в зависимости от дозы снижал интенсивность механической аллодинии, связанной с наложением односторонней лигатуры, что, например, видно из таблицы 3 [давление (г/мм ) ± СКО]. Регрессионный анализ показал наличие положительной линейной корреляции между дозой 8РМ 927 и увеличением усилия, необходимого для того, чтобы вызвать отдергивание лапы.
Таблица 3. Механическая аллодиния, ССТ-модель, крысы
| Доза [мг/кг] | Количество животных | Исходное | После операции | После операции + 8РМ 927 |
| 0 | 20 | 41,6 ± 2,20 | 18,7 ± 2,08 | 20,2 ± 1,89 |
| 5 | И | 53,6 ± 3,34 | 16,4 ±2,56 | 21,8 ±2,33 |
| 10 | 17 | 42,9 ± 2,54 | 21,1 ± 2,12 | 29,2 ± 2,84* |
| 20 | 8 | 46,0 ± 2,62 | 24,6 ± 2,78 | 39,5 ± 3,62* |
| 40 | 9 | 48,3 ± 3,83 | 23,8 ± 2,23 | 42,9 ± 5,47* |
- 10 007532 * достоверное различие относительно варианта с использованием носителя (дисперсионный анализ, скорректированный для множественных сравнений, р< 0,05).
3. Пример 3. Тест Рандалла-Селитто (Кап0а11-8ей11о), основанный на давлении на лапу крысы.
Потенциальную антиноцицептивную эффективность 8РМ 927 оценивали также с помощью экспериментальной модели острого воспаления у крыс с использованием модифицированного метода Рандалла и Селитто. Острое воспаление индуцировали путем подкожной (§.с.) инъекции неспецифического вызывающего воспаления агента каррагенина (1,0 мг в 0,1 мл физиологического раствора/лапу) в поверхность подошвы одной задней лапы животного. Чувствительность к механическим стимулам и ноцицептивные пороги оценивали с помощью алгезиметра, обеспечивающего постоянное увеличивающееся механическое усилие (10 мм рт. столба/с) на воспаленную заднюю лапу. Механический ноцицептивный порог определяли как давление (мм рт. столба), при котором крыса издает звуки или отбивается или отдергивает лапу. После опубликования тест Рандалла и Селитто, основанный на механическом давлении на лапу крыс, стал стандартным методом оценки эффективности новых соединений в отношении облегчения острой воспалительной боли.
8РМ 927 или носитель (стерильная вода, 0,04 мл/10 г веса тела) вводили ί.ρ. через 1 ч и 45 мин после каррагенина, т.е. за 15-20 мин до начала поведенческого опыта. Повышение давления, необходимого для того, чтобы вызвать поведенческую реакцию по сравнению с пороговым ответом обработанных носителем контрольных животных рассматривалось как наличие антиноцицептивного действия. 8РМ 927 в дозах 20 и 40 мг/кг ί.ρ. значительно повышал величину давления, необходимого для того, чтобы вызвать отдергивание лапы, при использовании теста Рандалла-Селитто, основанного на давлении на лапу крысы, при остром воспалении, вызванном обработкой каррагенином, эти данные свидетельствуют о снижении механической гипералгезии, что видно из табл. 4 [давление (мм рт. столба) ± СКО, п=12 животных/группу].
Таблица 4. Механическая гипералгезия. модифицированный тест Рандалла-Селитто, крысы.
| Доза [мг/кг] | Исходное | Только каррагенин | Каррагенин + 8РМ 927 |
| 0 | 101,5238 ± 14,9666 | 40,85714 ± 9,319 | 45,07143 ± 5,569 |
| 20 | 142,5694 ± 12,834 | 108,222 ± 10,180 | 164,7639 ± 13,533* |
| 40 | 164,8889 ± 18,360 | 89,963 ±7,457 | 232,741 ±22,034* |
* достоверное различие относительно варианта с использованием носителя (дисперсионный анализ, скорректированный для множества сравнений, р< 0,05).
Из-за значительной варабельности исходных реакций и механической гипералгезии, вызванной инъекцией каррагенина, нельзя осуществлять непосредственное сравнение абсолютных величин давления, необходимого для того, чтобы вызвать поведенческую реакции. Однако обработка носителем (0 мг/кг, стерильная вода, 0,04 мл/10 г веса тела) оказывала незначительное воздействие на поведенческую реакцию, в то время как 8РМ 927 в дозах 20 и 40 мг/кг ί.ρ. значительно снижал механическую гипералгезию, вызванную каррагиненом.
Результаты опыта
С помощью различных экспериментальных моделей с использованием животных, характерных для различных типов и симптомов боли, установлено, что харкосерид обладает антиноцицептивным действием. Длительная воспалительная ноцицепция, вызванная у крыс обработкой формалином, и механическая аллодиния у крыс, индуцированная с помощью СО-модели, вероятно, являются наиболее чувствительными к действию 8РМ 927, о чем свидетельствуют заметное зависящее от дозы снижение при оценке ноцицептивного поведения, даже при использовании соединения в дозе 10 мг/кг ί.ρ. Кроме того, 8РМ 927, но в более высоких дозах, вызывал статистически достоверное снижение боли при других типах ноцицепции, тепловой гипералгезии (дрожание лапы в тесте Нагдгеауез, СО-модель с использованием крыс) и механической гипералгезии, вызванной острым воспалением (модифицированный проведенный на крысах тест Рандалла-Селитто).
Таким образом, антиноцицептивный профиль 8РМ 927 отличается от классических аналгетиков типа опиоидов и стандартных противовоспалительных лекарственных средств НСПВС-типа (нестероидное противовоспалительное средство), кроме того, что является неожиданным, полученный антиноцицептивный профиль, описанный с помощью данных, приведенных в табл. 1-4, отличается также от других противоконвульсивных лекарственных средств, применяемых для облегчения боли.
Выявление слабых, но заметных воздействий на тепловую и механическую гипералгезию привели к проведению следующего исследования:
4. Пример 4. Антиноцицептивные воздействия харкосерида, изученные с помощью моделей ревматоидного артрита на животных.
В приведенном ниже описании харкосерид обозначен далее как 8РМ 927.
Метод
Эксперименты осуществляли с использованием самок крыс линии ^181аг, вес которых в начале опытов составлял 80-90 г. Артрит вызывали путем инъекции в подошву одной задней лапы полного адъ
- 11 007532 юванта Фрейнда (ФПА, 0,1 мл). Лекарственные средства вводили через 11 дней после ФПА тем животным, у которых развились системные вторичные симптомы артрита, обнаруживаемые при визуальном осмотре. Затем вызывали острую механическую гипералгезию, и оценивали ее с использованием теста давления на лапу (метод Рандалла и Селлито) и надостной вокализации в качестве конечного результата ноцицептивной реакции. Оценку производили в 0 мин (перед инъекцией лекарственного средства) и через 15, 30, 60 мин и 24 ч после инъекции лекарственного средства, и все данные выражали в виде процента от максимального возможного действия (% МВЭ).
Для эксперимента использовали 10 групп по 15 крыс в каждой группе, которых подвергали следующим режимам обработки:
| № | ФПА | Лекарство [доза в мг/кг]/время | Комментарий |
| 1 | нет | нет | здоровые контрольные животные |
| 2 | да | нет | страдающие артритом контрольные животные |
| 3 | да | 8РМ 927 [5] острое действие | |
| 4 | да | 8РМ 927 [10] острое действие | опытная группа (антиноцицептивное действие) |
| 5 | да | 8РМ 927 [20] острое действие | опытная группа (антиноцицептивное действие) |
| № | ФПА | Лекарство [доза в мг/кг]/время | Комментарий |
| 6 | Да | 8РМ 927 [30] острое действие | опытная группа (антиноцицептивное действие) |
| 7 | да | 8РМ 927 [40] острое действие | опытная группа (антиноцицептивное действие) |
| 8 | да | 8РМ 927 [30] предварительное действие (с ФПА) | опытная группа (противовоспалительное действие) |
| 9 | нет | морфин [10] | контрольная группа, являющаяся положительным контролем (нормальные условия) |
| 10 | да | морфин [10] | контрольная группа, являющаяся положительным контролем (условия болезни) |
Результаты
| % МВЭ | |||||
| № группы | Режим обработки | 15 мин | 30 мин | 60 мин | 24 ч |
| 1 | контроль | -5 | -2 | +2 | -5 |
| 2 | ФПА/носитель | + 12 | +2 | 0 | +3 |
| 3 | ФПА/8РМ 5 | -5 | -5 | -12 | -14 |
| 4 | ФПА/8РМ 10 | +7 | -2 | 0 | -5 |
| 5 | ФПА/8РМ 20 | + 1 | -20 | -9 | -20 |
| 6 | ФПА/8РМ 30 | +58 | +33 | + 16 | -8 |
| 7 | ФПА/8РМ 40 | + 100 | + 100 | + 14 | -7 |
| 8 | ФПА/8РМ 30 (пр едв арительная обработка) | -14 | -7 | -3 | -И |
| 9 | морфин 10 | + 100 | + 100 | +100 | +2 |
| 10 | ФПА/морфин 10 | + 100 | + 100 | + 100 | -7 |
8РМ 927 проявлял зависящее от дозы антиноцицептивное, но не противовоспалительное действие. Антиноцицептивное действие начинает проявляться при использовании дозы 30 мг/кг и является наиболее выраженным в течение первых 30 мин после начала тестирования. Морфин, представляющий собой субстанцию, которую применяют в качестве положительного контроля, проявляет выраженное антиноцицептивное действие в отношении как страдающих артритом, так и здоровых животных.
- 12 007532
Выводы:
Совершенно неожиданно было установлено, что 8РМ 927 проявляет зависящее от дозы антиноцицептивное действие в отношении крыс, страдающих вызванным полным адъювантом Фрейнда артритом (эффективные дозы 30 и 40 мг/кг). Это антиноцицептивное действие не связано с потенциальным противовоспалительным действием. В указанных условиях хронической воспалительной боли антиноцицептивное действие 8РМ 927 (см. чертеж) проявляется в полной мере и это позволяет предположить, что 8РМ 927 может являться эффективным средством лечения боли, связанной с ревматическим артритом, а также вторичным воспалительным остеоартритом.
Claims (17)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Применение соединения формулы (I)Н НI IАг- СН2КНС-С-Ν—С- Кд (I)О СН2 О где Аг обозначает фенил, который может быть незамещен или замещен по меньшей мере одной галогруппой;К2 обозначает алкоксигруппу, содержащую 1-3 атома углерода иК1 обозначает алкильную группу, содержащую 1-б атомов углерода, с прямой или разветвленной цепью, содержащей 1-3 атома углерода, или его фармацевтически приемлемой соли для приготовления фармацевтической композиции, предназначенной для лечения острой и хронической боли, прежде всего, боли, не связанной с невропатическим воспалением.
- 2. Применение соединения по п.1, где Аг обозначает незамещенный фенил.
- 3. Применение соединения по пп.1 и 2, где галоген обозначает фтор.
- 4. Применение соединения по любому из пп.1-3, где боль является болью, вызванной ревматоидным артритом.
- 5. Применение соединения по любому из пп.1-4, где боль является болью, связанной с вторичным воспалительным остеоартритом.
- 6. Применение соединения по любому из пп.1-5, где К2 обозначает алкоксигруппу, содержащую 1-3 атома углерода, а Аг обозначает незамещенный фенил.
- 7. Применение соединения по п.1, где соединение представляет собой (К)-2-ацетамид-Ы-бензил-3-метоксипропионамид;О-метил-Ы-ацетил-Э-серин-метафторбензиламид;О-метил-Ы-ацетил 1-Э-серин-парафторбензиламид;Ν-ацетил-О-фенилглицинбензиламид;бензиламид Ώ-1,2-(Ν, О-диметилгидроксиламино)-2-ацетиамидуксусной кислоты; бензиламид Э-1,2-(О-метилгидроксиламино)-2-ацетамидоуксусной кислоты.
- 8. Применение соединения, имеющего К-конфигурацию, формулыН НI IАг- С'Н,М1С-С-Ν—С-К,II I II о сн, о I к, к где Аг обозначает фенил, который может быть незамещен или замещен по меньшей мере одной галогруппой;К2 обозначает алкоксигруппу, содержащую 1-3 атома углерода иК1 обозначает метил, или его фармацевтически приемлемой соли для приготовления фармацевтической композиции, предназначенной для лечения боли, не связанной с невропатическим воспалением.
- 9. Применение по п.8, которое представляет собой практически чистый энантиомер.
- 10. Применение по пп.8 и 9, где Аг обозначает незамещенный фенил.
- 11. Применение по любому из пп.8-10, где галоген обозначает фтор.
- 12. Применение по любому из пп.8-11, где К2 обозначает алкоксигруппу, содержащую 1-3 атома углерода, и Аг обозначает незамещенный фенил.- 13 007532
- 13. Применение (К)-2-ацетамидо-Ы-бензил-3-метоксипропионамида или его фармацевтически приемлемой соли для приготовления фармацевтической композиции, предназначенной для лечения боли, не связанной с невропатическим воспалением, у млекопитающих.
- 14. Применение (К)-2-ацетамидо-Ы-бензил-3-метоксипропионамида или его фармацевтически приемлемой соли для приготовления фармацевтической композиции, предназначенной для лечения хронической воспалительной боли у млекопитающих.
- 15. Применение (К)-2-ацетамидо-Ы-бензил-3-метоксипропионамида или его фармацевтически приемлемой соли для приготовления фармацевтической композиции, предназначенной для лечения боли, связанной с ревматоидным артритом.
- 16. Применение (К)-2-ацетамидо-Ы-бензил-3-метоксипропионамида или его фармацевтически приемлемой соли для приготовления фармацевтической композиции, предназначенной для лечения боли, связанной с вторичным воспалительным остеоартритом.
- 17. Применение соединения по любому из пп.13-16, представляющего собой практически чистый энантиомер, для приготовления фармацевтической композиции, предназначенной для лечения боли, не связанной с невропатическим воспалением у млекопитающих.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP01106891A EP1243262B1 (en) | 2001-03-20 | 2001-03-20 | Novel use of a peptide class of compound for treating non-neuropathic inflammatory pain |
| PCT/EP2002/003034 WO2002074784A2 (en) | 2001-03-20 | 2002-03-19 | Novel use of a peptide class of compound for treating non neuropathic inflammatory pain |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA200300932A1 EA200300932A1 (ru) | 2004-04-29 |
| EA007532B1 true EA007532B1 (ru) | 2006-10-27 |
Family
ID=8176844
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA200300932A EA007532B1 (ru) | 2001-03-20 | 2002-03-19 | Новое применение харкосерида и его производных для лечения боли, не связанной с невропатическим воспалением |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US6803481B2 (ru) |
| EP (2) | EP1243262B1 (ru) |
| JP (1) | JP4955906B2 (ru) |
| KR (1) | KR100773100B1 (ru) |
| CN (2) | CN101332292B (ru) |
| AT (2) | ATE327744T1 (ru) |
| AU (1) | AU2002257681C1 (ru) |
| BR (1) | BR0205823A (ru) |
| CA (1) | CA2419397C (ru) |
| CY (3) | CY1105533T1 (ru) |
| CZ (1) | CZ20032763A3 (ru) |
| DE (3) | DE60120104T2 (ru) |
| DK (2) | DK1243262T3 (ru) |
| EA (1) | EA007532B1 (ru) |
| ES (2) | ES2262567T3 (ru) |
| FR (1) | FR09C0041I2 (ru) |
| HK (1) | HK1058368A1 (ru) |
| HU (1) | HUP0303600A3 (ru) |
| IL (2) | IL154087A0 (ru) |
| LU (1) | LU91590I2 (ru) |
| MX (1) | MXPA03008467A (ru) |
| NL (1) | NL300399I1 (ru) |
| NO (1) | NO20033629D0 (ru) |
| NZ (1) | NZ523865A (ru) |
| PL (1) | PL216213B1 (ru) |
| PT (2) | PT1243262E (ru) |
| SI (2) | SI1373300T1 (ru) |
| SK (1) | SK287539B6 (ru) |
| UA (1) | UA82645C2 (ru) |
| WO (1) | WO2002074784A2 (ru) |
| ZA (1) | ZA200300858B (ru) |
Families Citing this family (30)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ATE375793T1 (de) * | 2000-08-25 | 2007-11-15 | Res Corp Technologies Inc | Verwendungen von antikonvulsiven aminosäure zur behandlung bipolarer erkrankungen |
| ATE327744T1 (de) * | 2001-03-20 | 2006-06-15 | Sanol Arznei Schwarz Gmbh | Neue verwendung von peptidverbindungen bei der behandlung von nicht-neuropathischem entzündungsschmerz |
| ATE228358T1 (de) * | 2001-03-21 | 2002-12-15 | Sanol Arznei Schwarz Gmbh | Neue verwendung einer klasse von peptidverbindungen zur behandlung von allodynie oder andere arten von chronischen oder phantomschmerzen |
| KR20060111524A (ko) * | 2003-12-02 | 2006-10-27 | 쉬바르츠파르마에이지 | 펩타이드 화합물들의 중추 신경병증성 통증 치료를 위한신규한 용도 |
| EP1579858A1 (en) * | 2004-03-26 | 2005-09-28 | Schwarz Pharma Ag | Novel use of peptide compounds for treating pain in painful diabetic neuropathy |
| US20070042969A1 (en) * | 2004-03-26 | 2007-02-22 | Srz Properties, Inc. | Combination therapy for pain in painful diabetic neuropathy |
| US20100256179A1 (en) * | 2004-03-26 | 2010-10-07 | Ucb Pharma Gmbh | Combination therapy for pain in painful diabetic neuropathy |
| NZ550482A (en) * | 2004-04-16 | 2010-08-27 | Sanol Arznei Schwarz Gmbh | Use of peptidic compounds for the prophylaxis and treatment of chronic headache |
| EP1604654A1 (en) | 2004-05-18 | 2005-12-14 | Schwarz Pharma Ag | Novel use of peptide compounds for treating dyskinesia |
| CN100562312C (zh) * | 2004-05-18 | 2009-11-25 | 舒沃茨药物股份公司 | 肽化合物用于治疗运动障碍的新用途 |
| EP1604656A1 (en) * | 2004-06-09 | 2005-12-14 | Schwarz Pharma Ag | Novel use of peptide compounds for treating amyotrophic lateral sclerosis (ALS) |
| EP1604655A1 (en) * | 2004-06-09 | 2005-12-14 | Schwarz Pharma Ag | Novel use of peptide compounds for treating pain in trigeminal neuralgia |
| US7427601B2 (en) * | 2004-06-24 | 2008-09-23 | Schwarz Pharma Ag | Method for treating tremor |
| BRPI0514721A (pt) * | 2004-08-27 | 2008-06-24 | Sanol Arznei Schwarz Gmbh | uso de compostos de peptìdeos para tratar dor de cáncer ósseo, dor induzida por quimioterapia e nucleosìdeo |
| EP1642889A1 (en) * | 2004-10-02 | 2006-04-05 | Schwarz Pharma Ag | Improved synthesis scheme for lacosamide |
| US20060252749A1 (en) * | 2005-01-28 | 2006-11-09 | Srz Properties, Inc. | Lacosamide for add-on therapy of psychosis |
| WO2006079547A2 (en) | 2005-01-28 | 2006-08-03 | Schwarz Pharma Ag | Spm 927 for add-on therapy of schizophrenia |
| EP1754476A1 (en) * | 2005-08-18 | 2007-02-21 | Schwarz Pharma Ag | Lacosamide (SPM 927) for treating myalgia, e.g. fibromyalgia |
| US20070048372A1 (en) * | 2005-08-18 | 2007-03-01 | Srz Properties, Inc. | Method for treating non-inflammatory osteoarthritic pain |
| US20070043120A1 (en) * | 2005-08-18 | 2007-02-22 | Bettina Beyreuther | Therapeutic combination for painful medical conditions |
| GB0523550D0 (en) | 2005-11-18 | 2005-12-28 | Hunter Fleming Ltd | Therapeutic uses of steroidal compounds |
| EA200802412A1 (ru) * | 2006-06-08 | 2009-06-30 | Шварц Фарма Аг | Терапевтические комбинации для сопровождающихся болью медицинских состояний |
| EP1873527A1 (en) * | 2006-06-30 | 2008-01-02 | Schwarz Pharma Ag | Method for identifying CRMP modulators |
| EP1920780A1 (en) * | 2006-10-12 | 2008-05-14 | Schwarz Pharma Ag | Peptide compounds for the treatment of hyperexcitability disorders |
| KR101518427B1 (ko) | 2006-06-15 | 2015-05-08 | 유씨비 파르마 게엠베하 | 상승적 항경련 효과를 갖는 약제학적 조성물 |
| CN101466390B (zh) | 2006-06-15 | 2014-03-12 | 优时比制药有限公司 | 用于治疗难治性癫痫持续状态的肽类化合物 |
| CA2774569A1 (en) | 2009-09-23 | 2011-03-31 | The University Of North Carolina At Chapel Hill | Novel n-benzylamide substituted derivatives of 2-(acylamido)acetic acid and 2-(acylamido)propionic acids: potent neurological agents |
| EP2468261A1 (en) | 2010-12-02 | 2012-06-27 | UCB Pharma GmbH | Formulation of lacosamide |
| EP2645997B1 (en) | 2010-12-02 | 2022-08-10 | UCB Pharma GmbH | Once daily formulation of lacosamide |
| GB2524689B (en) | 2011-05-20 | 2016-01-27 | Gw Pharma Ltd | Cannabinoids for use in the treatment of neuropathic pain |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5378729A (en) * | 1985-02-15 | 1995-01-03 | Research Corporation Technologies, Inc. | Amino acid derivative anticonvulsant |
| US5773475A (en) * | 1997-03-17 | 1998-06-30 | Research Corporation Technologies, Inc. | Anticonvulsant enantiomeric amino acid derivatives |
| WO1999043309A2 (en) * | 1998-02-24 | 1999-09-02 | Yissum Research Development Company | Anticonvulsant drugs and pharmaceutical compositions thereof |
Family Cites Families (82)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2937698A1 (de) * | 1979-09-18 | 1981-04-02 | A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln | N-propionylsarcosinanilide, deren herstellungsverfahren und arzneimittel auf deren basis |
| FR2480747A1 (fr) * | 1980-04-17 | 1981-10-23 | Roques Bernard | Derives d'acides amines et leur application therapeutique |
| US4533657A (en) * | 1981-07-24 | 1985-08-06 | Sterling Drug Inc. | Analgesic dipeptide amides and method of use and composition thereof |
| FR2518088B1 (fr) * | 1981-12-16 | 1987-11-27 | Roques Bernard | Nouveaux derives d'aminoacides, et leur application therapeutique |
| US4510082A (en) * | 1983-03-07 | 1985-04-09 | Eli Lilly And Company | Pharmacologically active peptides |
| JPH0680079B2 (ja) * | 1984-11-09 | 1994-10-12 | エーザイ株式会社 | ポリペプチド |
| US5654301A (en) * | 1985-02-15 | 1997-08-05 | Research Corporation Technologies, Inc. | Amino acid derivative anticonvulsant |
| GB9103454D0 (en) | 1991-02-19 | 1991-04-03 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
| US5656267A (en) * | 1991-08-22 | 1997-08-12 | Sagen; Jacqueline | Implantable cells that alleviate chronic pain in humans |
| TW217417B (ru) | 1991-12-04 | 1993-12-11 | Manyu Seiyaku Kk | |
| US5278729A (en) * | 1992-04-10 | 1994-01-11 | Magnavox Electronic Systems Company | Compact rotatable electrical device |
| US5585358A (en) | 1993-07-06 | 1996-12-17 | Yissum Research Development Corporation Of The Hebrew University Of Jerusalem | Derivatives of valproic acid amides and 2-valproenoic acid amides, method of making and use thereof as anticonvulsant agents |
| EP0905126B1 (en) * | 1994-01-22 | 2002-12-04 | British Biotech Pharmaceuticals Limited | Metalloproteinase inhibitors |
| IL112759A0 (en) * | 1994-02-25 | 1995-05-26 | Khepri Pharmaceuticals Inc | Novel cysteine protease inhibitors |
| GB9504854D0 (en) * | 1994-03-31 | 1995-04-26 | Zeneca Ltd | Nitrogen derivatives |
| US5536853A (en) * | 1994-04-11 | 1996-07-16 | Chiron Corporation | Opiate receptor ligands |
| MY113062A (en) * | 1994-05-10 | 2001-11-30 | The Wellcome Foundation Ltd | Amide derivatives and their therapeutic use |
| US5508266A (en) * | 1994-06-22 | 1996-04-16 | Ciba-Geigy Corporation | Gem-disubstituted amino acid derivatives |
| DK0784629T3 (da) * | 1994-10-05 | 1999-10-25 | Darwin Discovery Ltd | Peptidylforbindelser og deres terapeutiske anvendelse som inhibitorer af metalloproteaser |
| DE19533023B4 (de) | 1994-10-14 | 2007-05-16 | Basf Ag | Neue Carbonsäurederivate, ihre Herstellung und Verwendung |
| US5780589A (en) * | 1994-11-30 | 1998-07-14 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Ultraselective opioidmimetic peptides and pharmacological and therapeutic uses thereof |
| US5760038A (en) * | 1995-02-06 | 1998-06-02 | Bristol-Myers Squibb Company | Substituted biphenyl sulfonamide endothelin antagonists |
| US5849737A (en) | 1995-04-14 | 1998-12-15 | The Regents Of The University Of California | Compositions and methods for treating pain |
| WO1997003677A1 (en) * | 1995-07-24 | 1997-02-06 | Trustees Of Boston University | Inhibition of nmda receptor activity by pregnenolone sulfate derivatives |
| US6114390A (en) * | 1995-11-30 | 2000-09-05 | Karl Thomae Gmbh | Amino acid derivatives, pharmaceutical compositions containing these compounds and processes for preparing them |
| US6037324A (en) * | 1996-01-04 | 2000-03-14 | Leukosite, Inc. | Inhibitors of MAdCAM-1-mediated interactions and methods of use therefor |
| GB9601724D0 (en) * | 1996-01-29 | 1996-03-27 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
| DE19614534A1 (de) | 1996-04-12 | 1997-10-16 | Basf Ag | Neue Carbonsäurederivate, ihre Herstellung und Verwendung |
| DE19614533A1 (de) | 1996-04-12 | 1997-10-16 | Basf Ag | Neue alpha-Hydroxysäurederivate, ihre Herstellung und Verwendung |
| DE19614542A1 (de) * | 1996-04-12 | 1997-10-16 | Basf Ag | Neue Carbonsäurederivate, ihre Herstellung und Verwendung |
| US6277825B1 (en) * | 1996-07-22 | 2001-08-21 | University Of Utah Research Foundation | Use of conantokins for treating pain |
| KR100491282B1 (ko) * | 1996-07-24 | 2005-05-24 | 워너-램버트 캄파니 엘엘씨 | 통증 치료용 이소부틸가바 및 그의 유도체 |
| US6589994B1 (en) | 1996-08-30 | 2003-07-08 | Nps Pharmaceuticals, Inc. | Treating a variety of pathological conditions, including spasticity and convulsions, by effecting a modulation of CNS activity with isovaleramide, isovaleric acid, or a related compound |
| US6126939A (en) * | 1996-09-03 | 2000-10-03 | Yeda Research And Development Co. Ltd. | Anti-inflammatory dipeptide and pharmaceutical composition thereof |
| DE19636046A1 (de) | 1996-09-05 | 1998-03-12 | Basf Ag | Neue Carbonsäurederivate, ihre Herstellung und Verwendung als gemischte ET¶A¶/ET¶B¶-Rezeptorantagonisten |
| US6034136A (en) * | 1997-03-20 | 2000-03-07 | Novartis Ag | Certain cyclic thio substituted acylaminoacid amide derivatives |
| US5866585A (en) * | 1997-05-22 | 1999-02-02 | Synchroneuron, Llc | Methods of treating tardive dyskinesia using NMDA receptor antagonists |
| ATE320249T1 (de) | 1997-07-08 | 2006-04-15 | Ono Pharmaceutical Co | Aminosäurederivate |
| US6737408B1 (en) * | 1997-08-07 | 2004-05-18 | University Of Cincinnati | Compounds for control of appetite, blood pressure, cardiovascular response, libido, and circadian rhythm |
| WO1999007413A1 (en) * | 1997-08-11 | 1999-02-18 | Algos Pharmaceutical Corporation | Substance p inhibitors in combination with nmda-blockers for treating pain |
| DE19743143A1 (de) | 1997-09-30 | 1999-04-01 | Knoll Ag | Pharmazeutische Kombinationspräparate |
| ID24278A (id) | 1997-10-31 | 2000-07-13 | Basf Ag | Turunan-turunan asam karboksilat baru dengan rantai sisi amida, pembuatan dan penggunaannya sebagai reseptor antagonis endotelin |
| ATE380180T1 (de) | 1999-09-03 | 2007-12-15 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Bis-sulfonamiden |
| SE0001373D0 (sv) * | 2000-04-13 | 2000-04-13 | Karolinska Innovations Ab | NPY Y1 receptor agonists and antagonists |
| MXPA03001458A (es) * | 2000-08-17 | 2004-05-04 | Teva Pharma | Derivados de acido valproico para el tratamiento del dolor. |
| ATE375793T1 (de) | 2000-08-25 | 2007-11-15 | Res Corp Technologies Inc | Verwendungen von antikonvulsiven aminosäure zur behandlung bipolarer erkrankungen |
| DE60134337D1 (de) | 2000-11-21 | 2008-07-17 | Ucb Pharma Sa | N-alkylierte gaba verbindungen, verfahren zu deren |
| ATE327744T1 (de) * | 2001-03-20 | 2006-06-15 | Sanol Arznei Schwarz Gmbh | Neue verwendung von peptidverbindungen bei der behandlung von nicht-neuropathischem entzündungsschmerz |
| ATE228358T1 (de) | 2001-03-21 | 2002-12-15 | Sanol Arznei Schwarz Gmbh | Neue verwendung einer klasse von peptidverbindungen zur behandlung von allodynie oder andere arten von chronischen oder phantomschmerzen |
| KR20040016844A (ko) | 2001-03-27 | 2004-02-25 | 액테리온 파마슈티칼 리미티드 | 유로텐신 ⅱ 수용체 길항제인1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 유도체 |
| JP2004530679A (ja) | 2001-04-26 | 2004-10-07 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー | 高ａｐｉ含量を有する医薬錠剤 |
| ITMI20011308A1 (it) * | 2001-06-21 | 2002-12-21 | Nicox Sa | Farmaci per il dolore cronico |
| US7183259B2 (en) * | 2002-05-17 | 2007-02-27 | Xenoport | Amino acid conjugates providing for sustained systemic concentrations of GABA analogues |
| WO2004014895A1 (en) | 2002-08-05 | 2004-02-19 | Eli Lilly And Company | Piperazine substituted aryl benzodiazepines |
| AU2003276201A1 (en) | 2002-11-11 | 2004-06-03 | Bayer Healthcare Ag | Phenyl or heteroaryl amino alkane derivatives as ip receptor antagonist |
| DE60318749T2 (de) | 2002-11-18 | 2009-01-22 | Bioprospecting Nb Inc. | Paralytisches peptid von der spitzmaus sowie dessen nutzung in der therapie von neuromuskulären krankheiten |
| US7687080B2 (en) * | 2002-11-25 | 2010-03-30 | Taraxos Inc. | Treatment of neuropathy |
| CA2511385A1 (en) | 2002-12-19 | 2004-07-22 | Pharmacia Corporation | Non-hygroscopic formulation comprising a hydroscopic drug |
| JP2006515327A (ja) | 2003-01-30 | 2006-05-25 | ダイノジェン ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド | ナトリウムチャネル調節因子を用いた下部尿路障害を処置するための方法 |
| WO2004066987A2 (en) | 2003-01-30 | 2004-08-12 | Dynogen Pharmaceuticals, Inc. | Use of sodium channel modulators for treating gastrointestinal tract disorders |
| US20040265375A1 (en) | 2003-04-16 | 2004-12-30 | Platteeuw Johannes J. | Orally disintegrating tablets |
| US20040266743A1 (en) | 2003-05-09 | 2004-12-30 | Pharmacia Corporation | Combination of an aldosterone receptor antagonist and a renin inhibitor |
| US7320675B2 (en) * | 2003-08-21 | 2008-01-22 | Cardiac Pacemakers, Inc. | Method and apparatus for modulating cellular metabolism during post-ischemia or heart failure |
| KR20060111524A (ko) | 2003-12-02 | 2006-10-27 | 쉬바르츠파르마에이지 | 펩타이드 화합물들의 중추 신경병증성 통증 치료를 위한신규한 용도 |
| EP1537862A1 (en) | 2003-12-02 | 2005-06-08 | Schwarz Pharma Ag | Novel use of peptide compounds for treating central neuropathic pain |
| EP1541138A1 (en) | 2003-12-05 | 2005-06-15 | Schwarz Pharma Ag | Novel use of peptide compounds for treating status epilepticus or related conditions |
| US20060009384A1 (en) | 2003-12-05 | 2006-01-12 | David Rudd | Novel use of peptide compounds for treating status epilepticus or related conditions |
| EP1579858A1 (en) | 2004-03-26 | 2005-09-28 | Schwarz Pharma Ag | Novel use of peptide compounds for treating pain in painful diabetic neuropathy |
| US20070042969A1 (en) | 2004-03-26 | 2007-02-22 | Srz Properties, Inc. | Combination therapy for pain in painful diabetic neuropathy |
| US20050227961A1 (en) * | 2004-04-08 | 2005-10-13 | Vela Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for treatment of neuropathic pain, fibromyalgia and chronic fatigue syndrome |
| NZ550482A (en) | 2004-04-16 | 2010-08-27 | Sanol Arznei Schwarz Gmbh | Use of peptidic compounds for the prophylaxis and treatment of chronic headache |
| EP1604654A1 (en) * | 2004-05-18 | 2005-12-14 | Schwarz Pharma Ag | Novel use of peptide compounds for treating dyskinesia |
| EP1604656A1 (en) * | 2004-06-09 | 2005-12-14 | Schwarz Pharma Ag | Novel use of peptide compounds for treating amyotrophic lateral sclerosis (ALS) |
| EP1604655A1 (en) * | 2004-06-09 | 2005-12-14 | Schwarz Pharma Ag | Novel use of peptide compounds for treating pain in trigeminal neuralgia |
| US7427601B2 (en) * | 2004-06-24 | 2008-09-23 | Schwarz Pharma Ag | Method for treating tremor |
| BRPI0514721A (pt) * | 2004-08-27 | 2008-06-24 | Sanol Arznei Schwarz Gmbh | uso de compostos de peptìdeos para tratar dor de cáncer ósseo, dor induzida por quimioterapia e nucleosìdeo |
| EP1642889A1 (en) | 2004-10-02 | 2006-04-05 | Schwarz Pharma Ag | Improved synthesis scheme for lacosamide |
| EP1688137A1 (en) | 2005-01-28 | 2006-08-09 | Schwarz Pharma Ag | SPM 927 for add-on therapy of schizophrenia |
| US20060252749A1 (en) | 2005-01-28 | 2006-11-09 | Srz Properties, Inc. | Lacosamide for add-on therapy of psychosis |
| US20070043120A1 (en) | 2005-08-18 | 2007-02-22 | Bettina Beyreuther | Therapeutic combination for painful medical conditions |
| US20070048372A1 (en) | 2005-08-18 | 2007-03-01 | Srz Properties, Inc. | Method for treating non-inflammatory osteoarthritic pain |
| EP1754476A1 (en) | 2005-08-18 | 2007-02-21 | Schwarz Pharma Ag | Lacosamide (SPM 927) for treating myalgia, e.g. fibromyalgia |
-
2001
- 2001-03-20 AT AT01106891T patent/ATE327744T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-03-20 PT PT01106891T patent/PT1243262E/pt unknown
- 2001-03-20 EP EP01106891A patent/EP1243262B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-03-20 ES ES01106891T patent/ES2262567T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-03-20 DE DE60120104T patent/DE60120104T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2001-03-20 DK DK01106891T patent/DK1243262T3/da active
-
2002
- 2002-03-19 DK DK02727437T patent/DK1373300T3/da active
- 2002-03-19 JP JP2002573793A patent/JP4955906B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2002-03-19 PT PT02727437T patent/PT1373300E/pt unknown
- 2002-03-19 SI SI200230842T patent/SI1373300T1/sl unknown
- 2002-03-19 NZ NZ523865A patent/NZ523865A/xx unknown
- 2002-03-19 HU HU0303600A patent/HUP0303600A3/hu unknown
- 2002-03-19 WO PCT/EP2002/003034 patent/WO2002074784A2/en active IP Right Grant
- 2002-03-19 PL PL362985A patent/PL216213B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2002-03-19 MX MXPA03008467A patent/MXPA03008467A/es active IP Right Grant
- 2002-03-19 US US10/344,885 patent/US6803481B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-03-19 AT AT02727437T patent/ATE431833T1/de active
- 2002-03-19 CN CN2008101283801A patent/CN101332292B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-03-19 BR BR0205823-5A patent/BR0205823A/pt not_active Application Discontinuation
- 2002-03-19 AU AU2002257681A patent/AU2002257681C1/en not_active Ceased
- 2002-03-19 DE DE60232407T patent/DE60232407D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-03-19 DE DE122009000053C patent/DE122009000053I1/de active Pending
- 2002-03-19 CZ CZ20032763A patent/CZ20032763A3/cs unknown
- 2002-03-19 CN CNB028067614A patent/CN100415225C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-03-19 KR KR1020037002844A patent/KR100773100B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2002-03-19 UA UA2003109401A patent/UA82645C2/ru unknown
- 2002-03-19 ES ES02727437T patent/ES2326627T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-03-19 IL IL15408702A patent/IL154087A0/xx unknown
- 2002-03-19 CA CA002419397A patent/CA2419397C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-03-19 EA EA200300932A patent/EA007532B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-03-19 SK SK1283-2003A patent/SK287539B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2002-03-19 EP EP02727437A patent/EP1373300B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-03-19 SI SI200220008A patent/SI21170A/sl not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-01-22 IL IL154087A patent/IL154087A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-01-31 ZA ZA200300858A patent/ZA200300858B/xx unknown
- 2003-08-15 NO NO20033629A patent/NO20033629D0/no not_active Application Discontinuation
-
2004
- 2004-02-16 HK HK04101107.4A patent/HK1058368A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2004-10-08 US US10/962,240 patent/US20050085423A1/en not_active Abandoned
-
2006
- 2006-08-21 US US11/507,110 patent/US8053476B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2006-08-30 CY CY20061101223T patent/CY1105533T1/el unknown
-
2009
- 2009-08-05 LU LU91590C patent/LU91590I2/fr unknown
- 2009-08-06 NL NL300399C patent/NL300399I1/nl unknown
- 2009-08-12 CY CY20091100865T patent/CY1109308T1/el unknown
- 2009-09-07 FR FR09C0041C patent/FR09C0041I2/fr active Active
- 2009-09-16 CY CY2009013C patent/CY2009013I1/el unknown
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5378729A (en) * | 1985-02-15 | 1995-01-03 | Research Corporation Technologies, Inc. | Amino acid derivative anticonvulsant |
| US5773475A (en) * | 1997-03-17 | 1998-06-30 | Research Corporation Technologies, Inc. | Anticonvulsant enantiomeric amino acid derivatives |
| WO1999043309A2 (en) * | 1998-02-24 | 1999-09-02 | Yissum Research Development Company | Anticonvulsant drugs and pharmaceutical compositions thereof |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| JENSEN T. S.: "ASSESSMENT AND TREATMENT OF NEUROPATHIC PAIN", EUROPEAN JOURNAL OF NEUROLOGY, RAPID SCIENCE PUBLISHERS, GB, vol. 7, no. SUPPL 3, November 2000 (2000-11), pages 3-4, XP001012700, ISSN: 1351-5101, *cf. abstract* * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EA007532B1 (ru) | Новое применение харкосерида и его производных для лечения боли, не связанной с невропатическим воспалением | |
| JP4154237B2 (ja) | 異痛症および他の種々のタイプの慢性疼痛または幻肢痛を治療するための化合物のペプチドクラスの新規使用 | |
| US20060100157A1 (en) | Novel use of peptide compounds for treating pain in painful diabetic neuropathy | |
| AU2010306114B2 (en) | Compositions comprising tramadol and celecoxib in the treatment of pain | |
| AU2002257681A1 (en) | Novel use of a peptide class of compound for treating non neuropathic inflammatory pain | |
| EA013590B1 (ru) | Применение производных пептидов для лечения болей, связанных с заболеванием центральной нервной системы (центральной невропатической боли) | |
| JP2021526507A (ja) | 発作により誘発される突然死を処置するための組成物および方法 | |
| CN106456637B (zh) | (s)-吡吲哚及其药学上可接受的盐的药学用途 | |
| WO2011014084A1 (en) | Use of 5h-dibenz / b, f/ azepine-5-carboxamide derivatives for treating fibromyalgia | |
| US11974992B2 (en) | Use of serotonin 5-HT1A receptor agonists to treat diseases associated with sudden unexpected death in epilepsy | |
| TW201103546A (en) | New use of 5H-dibenz/b,f/azepine-5-carboxamide derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD4A | Registration of transfer of a eurasian patent in accordance with the succession in title | ||
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM |
|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): RU |