JP2018536688A - 筋強直症の治療における使用のためのルフィナミド - Google Patents

筋強直症の治療における使用のためのルフィナミド Download PDF

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Abstract

本発明は、先天性筋強直症、先天性パラミオトニアおよび筋強直性ジストロフィーなどの、筋強直症の治療における使用のためのルフィナミド（またはその活性誘導体）に関する。本発明はまた、医薬品としての使用のためのルフィナミド（またはその活性誘導体）およびラモトリギン（またはその活性誘導体）を含む併用組成物に関する。
【選択図】図１

Description

本発明は、筋強直症の治療における使用のためのルフィナミドまたはその誘導体に関する。特に、本発明は先天性筋強直症、高カリウム血性麻痺、低カリウム血性麻痺、先天性パラミオトニアおよび筋強直性ジストロフィーの治療における使用のためのルフィナミドまたはその誘導体を含む医薬組成物に関する。
先天性筋強直症および筋強直性ジストロフィーはＣＩＣ−１イオンチャネル機能の欠如と関連する骨格筋障害である。ＣＩＣ−１チャネル機能障害は、筋線維の膜コンダクタンスに大きな低下をもたらし、今度は筋線維過興奮性を生じる。この過興奮性が興奮の可能性がある自発的な作用をもたらし、それは筋強直症の臨床的特徴である筋肉の自発的な収縮および遅延弛緩を引き起こす。筋強直症の症状を緩和するため、抗筋強直症治療は一般的に、筋線維における活動電位の上昇を引き起こすことに関与する電位開口型ナトリウムチャネル（ＮａＶ１．４）を介して、ナトリウム電流を弱めることに焦点を当てている。薬理学的に、このようなＮａｖ１．４の封鎖はメキシレチンまたはトカイニドによって実施されている。しかしこれらの薬剤はともに筋強直症に対し不定な影響を有し、それらの有害な副作用のためにそれらはいくつかの国の市場から撤回されている。従って、先天性筋強直症についてＦＤＡ承認された治療は現在のところない。このことから、Ｎａｖ１．４は抗筋強直症治療における有効な標的であるが、これらのチャネルの阻害または調節のために新たな薬学的方法が必要とされている。
ＥＰ０１９９２６２（Ａ２）は、フッ素化ベンジルトリアゾール化合物および当該化合物の製造方法を開示している。
これらのことから、筋強直症の改善された治療が有用であり、特に筋強直症と関連する症状のより有効および／または信頼性がある治療が有用であろう。
本研究は臨床的に承認された抗痙攣薬のナトリウムチャネル調節剤を使用して、これらがラットおよびヒト筋肉における筋強直症を低下できるかどうか試験した。具体的には、筋強直症が、ｉ）Ｎａｖ１．４の活性化曲線における脱分極シフト、ｉｉ）緩慢な不活性化曲線における過分極シフト、またはこの状態への促進された進行、およびｉｉｉ）不活性化曲線における過分極シフト、によって低下されるかどうか探求する。本研究は、ラコサミド（ＬＣＭ）、ルフィナミド（ＲＵＦ）およびラモトリギン（ＬＴＧ）がすべて、ＣＩＣ−１阻害されたラットおよびヒトの筋肉において筋強直性収縮を低下できたことを示す。重要なことに、これらの抗筋強直性効果は、臨床的に許容可能な濃度で認められた。ＬＴＧとＲＵＦの併用はさらに、明らかな相乗的抗筋強直性効果を示した。
このため、本発明の目的は、筋強直症の治療における使用のための薬剤／組成物を提供することに関する。
このため、本発明の一つの態様は、
筋強直症の治療、および／または
筋強直症と関連する症状の治療または緩和
における使用のための、式（Ｉ）：
Figure 2018536688
 （式中、
Ａはアリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ１およびＲ２は独立して、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ２〜Ｃ５アルケニル、Ｃ２〜Ｃ５アルキニル、任意に置換されたケトン、任意に置換されたアルデヒド、および任意に置換されたアミンからなる群から選択され、任意にＲ１および／またはＲ２は不存在であり、
Ｘは、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ２〜Ｃ５アルケニル、Ｃ２〜Ｃ５アルキニル、任意に置換されたケトン、任意に置換されたアルデヒド、および任意に置換されたアミンからなる群から選択され、
Ｙは、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ２〜Ｃ５アルケニル、Ｃ２〜Ｃ５アルキニル、任意に置換されたケトン、任意に置換されたアルデヒド、および任意に置換されたアミン、カルボン酸およびカルボキサミドからなる群から選択される）
によるルフィナミドまたはその活性誘導体を含む（医薬）組成物に関し、ここで、当該その活性誘導体は、Ｎａｖ１．４電位開口型ナトリウムチャネルを阻害および／または調節できる。好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物はルフィナミドである。
本発明の第二態様は、筋強直症の治療、および／または筋強直症と関連する症状の治療または緩和における使用のためのルフィナミドを含む（医薬）組成物に関する。
さらなる態様では、本発明は筋強直症の治療、および／または筋強直症と関連する症状の治療または緩和における使用のためのラコサミド（ＬＣＭ）またはラモトリギン（ＬＴＧ）を含む（医薬）組成物に関する。好ましくは、症状は筋損傷および／または筋消耗である。
本発明の別の態様は、式（Ｉ）：
Figure 2018536688
 （式中、
Ａはアリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ１およびＲ２は独立して、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ２〜Ｃ５アルケニル、Ｃ２〜Ｃ５アルキニル、任意に置換されたケトン、任意に置換されたアルデヒド、および任意に置換されたアミンからなる群から選択され、任意にＲ１および／またはＲ２は不存在であり、
Ｘは、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ２〜Ｃ５アルケニル、Ｃ２〜Ｃ５アルキニル、任意に置換されたケトン、任意に置換されたアルデヒド、および任意に置換されたアミンからなる群から選択され、
Ｙは、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ２〜Ｃ５アルケニル、Ｃ２〜Ｃ５アルキニル、任意に置換されたケトン、任意に置換されたアルデヒド、および任意に置換されたアミン、カルボン酸およびカルボキサミドからなる群から選択される）
によるルフィナミドまたはその活性誘導体、
および
式（ＩＩ）
Figure 2018536688
 （式中、
ＺおよびＱは独立して、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ２〜Ｃ５アルケニル、Ｃ２〜Ｃ５アルキニル、任意に置換されたケトン、任意に置換されたアルデヒド、任意に置換されたアミン、カルボン酸およびカルボキサミドからなる群から選択され、
Ｒ’およびＲ’’は独立して、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ２〜Ｃ５アルケニル、Ｃ２〜Ｃ５アルキニル、任意に置換されたケトン、任意に置換されたアルデヒド、および任意に置換されたアミン、カルボン酸およびカルボキサミドからなる群から選択され、任意にＲ’および／またはＲ’’は不存在である）
によるラモトリギンまたはその活性誘導体、
を含む（医薬）組成物に関し、ここで、当該その活性誘導体は、Ｎａｖ１．４電位開口型ナトリウムチャネルを阻害および／または調節できる。好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物はルフィナミドであり、式（ＩＩ）の化合物はラモトリギンである。
本発明のなお別の実施形態は、筋強直症の治療、および／または筋強直症と関連する症状の治療または緩和における使用のための、式（Ｉ）：
Figure 2018536688
 （式中、
Ａはアリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ１およびＲ２は独立して、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ２〜Ｃ５アルケニル、Ｃ２〜Ｃ５アルキニル、任意に置換されたケトン、任意に置換されたアルデヒド、および任意に置換されたアミンからなる群から選択され、任意にＲ１および／またはＲ２は不存在であり、
Ｘは、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ２〜Ｃ５アルケニル、Ｃ２〜Ｃ５アルキニル、任意に置換されたケトン、任意に置換されたアルデヒド、および任意に置換されたアミンからなる群から選択され、
Ｙは、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ２〜Ｃ５アルケニル、Ｃ２〜Ｃ５アルキニル、任意に置換されたケトン、任意に置換されたアルデヒド、および任意に置換されたアミン、カルボン酸およびカルボキサミドからなる群から選択される）
によるルフィナミドまたはその活性誘導体を含む第一組成物、
および
式（ＩＩ）
Figure 2018536688
 （式中、
ＺおよびＱは独立して、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ２〜Ｃ５アルケニル、Ｃ２〜Ｃ５アルキニル、任意に置換されたケトン、任意に置換されたアルデヒド、任意に置換されたアミン、カルボン酸およびカルボキサミドからなる群から選択され、
Ｒ’およびＲ’’は独立して、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ２〜Ｃ５アルケニル、Ｃ２〜Ｃ５アルキニル、任意に置換されたケトン、任意に置換されたアルデヒド、および任意に置換されたアミン、カルボン酸およびカルボキサミドからなる群から選択され、任意にＲ１および／またはＲ２は不存在である）
によるラモトリギンまたはその活性誘導体を含む第二組成物、
を含むパーツのキットを提供することであり、
ここで、当該その活性誘導体は、Ｎａｖ１．４電位開口型ナトリウムチャネルを阻害および／または調節できる。好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物はルフィナミドであり、式（ＩＩ）の化合物はラモトリギンである。
さらなる態様は、筋強直症の治療、および／または筋強直症と関連する症状の治療または緩和を必要とする被験体を治療する方法に関し、本方法は被験体に本発明による組成物を投与することを含む。
ラコサミド、ルフィナミドおよびラモトリギンがラットヒラメ筋における筋強直症を低下することを示す図である。Ａ１、Ｂ１およびＣ１は、代表的な分離されたラットのヒラメ筋における０．２ｍｓパルスによる２秒間の１５Ｈｚ刺激に対する応答力を示す。Ａ２、Ｂ２およびＣ２は、ＣＩＣ−１をブロックするための９ＡＣとのインキュベーション後の、この刺激に対する応答力を示し、これは先天性筋強直症および筋強直性ジストロフィーに類似した筋強直症を誘発する。Ａ２における破線は刺激の中止を示し、このラインを超える力の積分を筋強直性応答として定量化した（テイルＡＵＣ）。Ａ３およびＡ４は、それぞれ２および５μＭのＬＣＭを加えた後の筋強直性応答を示す。同様に、Ｂ３およびＢ４は、２０および１００μＭのＲＵＦに対する応答を示し、Ｃ３およびＣ４は、２および１６μＭのＬＴＧの存在下の力の応答を示す。Ｄは、ＬＣＭの濃度範囲で最大ＡＵＣ（Ａ２、Ｂ２、Ｃ２）の％として示される個別の筋からのＡＵＣを示し、各筋について３パラメータシグモイドフィッティングを伴う（ｎ＝２０）。ＥおよびＦは、それぞれＲＵＦ（ｎ＝１０）およびＬＴＧ（ｎ＝１０）について同様のデータを示す。 ラコサミド、ルフィナミドおよびラモトリギンが分離されたヒト腹直筋における筋強直症を低下することを示す図である。Ａ１は、０．２ｍｓパルスによる１５Ｈｚで２秒間刺激されたヒト腹直筋束からの力応答を示す。ラット筋でのように、筋強直症を、９ＡＣで誘発し、刺激の中止〜ベースラインに戻るまでの力で測定されるＡＵＣから定量した。Ａ２は、９ＡＣによるＣＩＣ−１チャネルのブロックに対する応答力を示す。Ａ３は、９ＡＣおよび２０μＭのＲＵＦの存在下の応答を示し、Ａ４は、９ＡＣおよび８０μＭのＲＵＦの存在下の刺激値に対する応答を示す。Ｂは、ＬＣＭの濃度範囲で最大ＡＵＣ（Ａ２）の％として個別の筋束からのＡＵＣを示し、各筋束について３パラメータシグモイドフィッティングを伴う（ｎ＝５）。ＣおよびＤは、それぞれＲＵＦ（ｎ＝４）およびＬＴＧ（ｎ＝６）について同様のデータを示す。 ＬＴＧおよびＲＵＦの相乗効果を示す図である。Ａ１は、分離されたラットのヒラメ筋における０．２ｍｓパルスによる２秒間の１５Ｈｚ刺激に対する力応答を示す。Ａ２は、筋強直症を導入する、ＣＩＣ−１チャネルをブロックするための９ＡＣとのインキュベーション後の応答力を示す。Ａ３は、９ＡＣおよび０．５μＭのＬＴＧの存在下の力応答を示す。Ａ４は、ｉ ＬＴＧが８μＭのＲＵＦに増加されたときの力応答を示す。Ａ５およびＡ６は、ＲＵＦが１８μＭおよび１４４μＭにさらに増加されたときの力応答をそれぞれ示す。Ｂは、所定濃度のＬＴＧの存在下で最大ＡＵＣの５０％を消失させるのに必要とされたＲＵＦの濃度を表すイソボールプロットを示す。ＬＴＧの２つの固定された濃度：０．５μＭ（ｎ＝６）および１μＭ（ｎ＝４）を使用して、ＲＵＦとＬＴＧの相乗効果を測定した。破線は、データに最もフィットする双曲線を示し、所定のＬＴＧ濃度とともに使用される予測ＲＵＦ濃度を示す。実線は、薬剤が純粋に相加的挙動で作用した場合に予測される、ＬＴＧの任意の所定濃度でのＲＵＦの濃度を示す。 ラットＥＤＬ筋からの損傷の間接的な測定である、乳酸デヒドロゲナーゼ（ＬＤＨ）の放出に対する筋強直症およびＲＵＦまたはＬＴＧの効果を示す図である。すべての例で、サンプルを刺激前（Ｐｒｅ）に採取し、筋肉を次いで６０分間にわたって３分毎に０．２ｍｓパルスにより刺激して３０Ｈｚで２秒間、収縮させる（２０回の刺激）か、休息させた。白抜き記号は、９ＡＣ±ＬＴＧまたはＲＵＦとインキュベーションした筋肉由来である。塗りつぶし三角形は、刺激なしで９ＡＣとインキュベーションした筋肉由来である。刺激の休止直後に、新しいサンプルを、筋肉をインキュベーションする溶液から取り出した。続く１８０分間に、刺激後の時間によって示される３０分毎に、サンプルをインキュベーション溶液から取り出した。刺激後の休止〜刺激後１８０分の期間を、回復と名付ける。 ２つの化合物、化合物１（５−アミノ−１−ベンジル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド）および化合物２（１−ベンジル−５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド）を、それぞれの化合物の上にＵＰＡＣ名を付して示す図である。Ｂは、ＣＩＣ−１チャネルをブロッキングすることにより筋強直症を誘発するために９ＡＣとインキュベーションされ、０．２ｍｓパルスで６０Ｈｚ、２秒にて刺激されたラットヒラメ筋からの相対的な曲線下面積（ＡＵＣ）を示す。筋強直症が完全に発現したとき（１００％ＡＵＣ）に、本化合物を増加する濃度で加え、筋強直症を各濃度で試験した（６０Ｈｚ、２秒）。実験からのデータを、３パラメータシグモイド関数にフィッティングし、得られるフィットを各筋肉について実線として示す。各化合物を２つの筋肉で試験した。
本発明は、以下でさらに詳しく説明される。
本発明の詳細な説明
定義
本発明をさらに詳細に説明する前に、次の用語および慣例を最初に定義する。
筋強直症
筋強直症は、随意収縮または電気刺激の後の骨格筋の遅延弛緩（収縮の延長）によって特徴付けられる、極わずかな特定の神経筋障害の症状である。筋強直症は、先天性筋強直症、高カリウム血性麻痺、低カリウム血性麻痺、先天性パラミオトニアおよび筋強直性ジストロフィーに存在する。
筋強直性ジストロフィー
筋強直性ジストロフィー（ｍｙｏｔｏｎｉｃ ｄｙｓｔｒｏｐｈｙ、ｄｙｓｔｒｏｐｈｉａ ｍｙｏｔｏｎｉｃａ、萎縮性筋緊張症）は、慢性で、ゆっくり進行する、変動が大きい遺伝性の多系統疾患である。これは常染色体優性疾患である。これは、筋肉の消耗（筋ジストロフィー）、白内障、心臓伝導障害、内分泌変化、および筋強直症によって特徴付けられる。
筋強直性ジストロフィーには２つの主な型がある。筋強直性ジストロフィー１型（ＤＭ１）は、スタイナート病とも呼ばれ、重篤な先天性型および成人発症型を有する。筋強直性ジストロフィー２型（ＤＭ２）は、近位型筋強直性ミオパシー（ＰＲＯＭＭ）とも呼ばれ、ＤＭ１よりも稀であり、一般的により穏やかな徴候および症状で現れる。筋強直性ジストロフィーはどのような年齢の人々にも生じ得る。疾患の両型は、遺伝の常染色体優性パターンを示す。ＤＭ１およびＤＭ２はともに成人発症型を有する。
先天性筋強直症
先天性筋強直症（Ｃｏｎｇｅｎｉｔａｌ ｍｙｏｔｏｎｉａ、ｍｙｏｔｏｎｉａ ｃｏｎｇｅｎｉｔａ）は、骨格筋（運動に使用される筋肉）に影響を及ぼす遺伝性の神経筋チャネル病である。疾患の特徴は、開始した収縮を終結できないことであり、しばしば筋肉の遅延弛緩（筋強直症）および硬直と呼ばれる。本障害はＣＩＣ−１塩素イオンチャネルをコードする遺伝子（ＣＬＣＮ１）の一部の変異によって生じ、筋線維膜が刺激に異常な過大応答を有する（過剰興奮性）結果を生じる。症状は随意収縮後の筋肉の遅延弛緩（筋強直症）を含み、硬直、異常発達（拡張）、いくつかの変異における一過性衰弱、および痙攣を含み得る。
先天性パラミオトニア
先天性パラミオトニアは、骨格筋繊維膜における電位開口型ナトリウムチャネルであるＮａｖ１．４をコードするＳＣＮ４Ａ遺伝子中の変異から生じる。変異は、チャネルが適切に不活性化できないようにチャネルの動態を変化させ得、したがって随意活動が終了した後に自発的活動電位を生じさせ、筋肉の弛緩を延長し、または弛緩が著しく延長される場合に痙攣を生じ得る。
ルフィナミド
ルフィナミド（ＲＵＦ）は系統的ＵＰＡＣ名：１−（２，６−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミドを有する。ルフィナミドの商標名はバンゼル（米国）およびイノベロン（欧州）である。ルフィナミドはまた、式（ＩＩＩ）：
Figure 2018536688
 によるその化学構造によって記載され得る。
ルフィナミドは抗痙攣薬である。それはレノックス・ガストー症候群および様々な他の発作性疾患を治療するために他の医薬品および療法と組み合わせて使用される。
このため、一つの実施形態では、ルフィナミドは式（ＩＩＩ）：
Figure 2018536688
 によって定められる。
別の実施形態では、ルフィナミドは式（ＵＰＡＣ）：１−（２，６−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミドによって定められる。
ラモトリギン
ラモトリギン（ＬＴＧ）は、系統的ＵＰＡＣ名：６−（２，３−ジクロロフェニル）−１，２，４−トリアジン−３，５−ジアミンを有する。ラモトリギンはまた、式（ＩＶ）：
Figure 2018536688
 によるその化学構造によって記載され得る。
ラモトリギンは「ラミクタール」として世界のほとんどで販売されており、てんかんおよび双極性障害の治療で使用される抗痙攣薬である。それはまた、臨床的な抑うつの治療において補助剤として適用外で使用される。てんかんでは、それは焦点性発作、原発性および二次性の強直間代発作、およびレノックス・ガストー症候群と関連する発作を治療するために使用される。
このため、一つの実施形態では、ラモトリギンは式（ＩＶ）：
Figure 2018536688
 によって定められる。
さらに一つの実施形態では、ラモトリギンは式（ＵＰＡＣ）：６−（２，３−ジクロロフェニル）−１，２，４−トリアジン−３，５−ジアミンによって定められる。
ラコサミド
ラコサミド（ＬＣＭ）は、系統的ＵＰＡＣ名：Ｎ２−アセチル−Ｎ−ベンジル−Ｄ−ホモセリンアミドを有する。ラコサミドはまた、式（Ｖ）：
Figure 2018536688
 によるその化学構造によって記載され得る。
ラコサミド（ＬＣＭ）（ＩＮＮ、以前はｅｒｌｏｓａｍｉｄｅ、ｈａｒｋｅｒｏｓｉｄｅ、ＳＰＭ９２７、またはＡＤＤ２３４０３７として知られている）は、商標名ビムパットで販売される、部分発作および糖尿病性神経障害痛の補助的治療用にユニオン・シミーク・ベルジュ（ＵＣＢ）によって開発された医薬品である。
このため、一つの実施形態では、ラコサミド（ＬＣＭ）は式（Ｖ）：
Figure 2018536688
 によって定められる。
さらに一つの実施形態では、ラコサミド（ＬＣＭ）は式（ＵＰＡＣ）：Ｎ２−アセチル−Ｎ−ベンジル−Ｄ−ホモセリンアミドによって定められる。
治療上効果的な量
本文脈において、用語「治療上効果的な量」は、筋強直症を治療する、または筋強直症と関連する症状を治療または緩和するのに十分な量である濃度または（１日の）投与量に関する。
Ｎａｖ１．４電位開口型ナトリウムチャネル
Ｎａｖ１．４電位開口型ナトリウムチャネルはＳＣＮ４Ａ遺伝子によってコードされる。この遺伝子中の変異は低カリウム血性周期性麻痺、高カリウム血性周期性麻痺、先天性パラミオトニア、およびカリウム惹起性筋強直症と関連している。
その活性誘導体
本文脈において、用語「その活性誘導体」は、Ｎａｖ１．４電位開口型ナトリウムチャネルを阻害および／または調節できる化合物に関する。
考察
本研究は、ラットおよびヒト由来の分離された筋肉における筋強直症に対する３種の抗痙攣薬の効果を評価することを目的とした。本発明者らは、ラコサミド（ＬＣＭ）、ラモトリギン（ＬＴＧ）およびルフィナミド（ＲＵＦ）がすべて、これらの臨床的に妥当な濃度範囲内で筋強直症を低下できることを認めた。しかし、臨床的に認められる濃度範囲内で、ＬＣＭは６０±２％を超えて筋強直症を低下できなかったが、一方、ＲＵＦおよびＬＴＧはともに筋強直症を９２±２％低下した。筋強直症に対する明らかな相乗効果がＬＴＧとＲＵＦで認められた
本研究はまた、筋強直症が著しい筋損傷を生じ得、ＬＴＧとＲＵＦがこの筋強直症誘発性損傷を防止できることも明らかにする。このことは、筋強直性筋からの著しいＬＤＨ放出を生じる筋強直症から明白だった。ＬＤＨは臨床的に使用される筋損傷の指標であり、本研究における筋強直症によるその上昇は、筋強直症が筋強直性ジストロフィーにおける筋損傷および消耗に関与することを強く示唆する。ＲＵＦおよびＬＴＧはともに筋強直症および筋強直症誘発性損傷を消失させることができたため、ＲＵＦおよびＬＴＧを使用して筋強直症を低下させ、これによって筋強直性ジストロフィーにおける筋消耗を低下させ得ることが示唆される。
筋強直症の治療における使用のためのルフィナミドを含む組成物
第一態様では、本発明は、
筋強直症の治療、および／または
筋強直症と関連する症状の治療または緩和
における使用のための、式（Ｉ）：
Figure 2018536688
 （式中、
Ａはアリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ１およびＲ２は独立して、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ２〜Ｃ５アルケニル、Ｃ２〜Ｃ５アルキニル、任意に置換されたケトン、任意に置換されたアルデヒド、および任意に置換されたアミンからなる群から選択され、任意にＲ１および／またはＲ２は不存在であり、
Ｘは、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ２〜Ｃ５アルケニル、Ｃ２〜Ｃ５アルキニル、任意に置換されたケトン、任意に置換されたアルデヒド、および任意に置換されたアミンからなる群から選択され、
Ｙは、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ２〜Ｃ５アルケニル、Ｃ２〜Ｃ５アルキニル、任意に置換されたケトン、任意に置換されたアルデヒド、および任意に置換されたアミン、カルボン酸およびカルボキサミドからなる群から選択される）
によるルフィナミドまたはその活性誘導体を含む（医薬）組成物に関し、
ここで、この活性誘導体はＮａｖ１．４電位開口型ナトリウムチャネルを阻害および／または調節できる。
本発明の第二態様は、筋強直症の治療、および／または筋強直症と関連する症状の治療または緩和における使用のためのルフィナミドを含む（医薬）組成物に関する。
例１、２および４に示されるように、ルフィナミド（およびラモトリギンおよびラコサミド）は、ラットおよびヒトの両筋肉において筋強直症を阻害できる。
一つの実施形態では、Ａはフェニル、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、フラン、およびチオフェンからなる群から選択される。別の実施形態では、Ａはフェニルである。
さらに別の実施形態では、Ｒ１およびＲ２はこのフェニルの２−および６−（オルト）位置においてである。さらなる実施形態では、Ｒ１およびＲ２はハロゲン、メチル、およびアミンからなる群から選択され、好ましくはハロゲンである。その上さらなる実施形態では、Ｒ１およびＲ２はフッ素である。特定の実施形態では、Ｒ１および／またはＲ２は不存在であり（例５を参照）、このためＲ１および／またはＲ２はＨである。この特定の実施形態により、その上さらなる実施形態では、本化合物は５−アミノ−１−ベンジル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミドまたは１−ベンジル−５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミドである。
一つの実施形態では、Ｘは水素、ハロゲン、メチルおよびアミンからなる群から選択され、好ましくは水素である。
別の実施形態では、Ｙはカルボキサミド、好ましくは−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である。
さらに別の実施形態では、任意のさらなる置換基が、ハロゲン、メチルおよびアミンからなる群から選択される。
好ましい実施形態では、使用のための組成物はルフィナミドを含む、および／または式（Ｉ）の化合物はルフィナミドである。
筋強直症の種々のタイプが存在する。このため、一つの実施形態では、筋強直症は、先天性筋強直症、先天性パラミオトニア、筋強直性高カリウム血性周期性麻痺（ＨＰＰ）、低カリウム血性麻痺、および筋強直性ジストロフィーからなる群から選択される。別の実施形態では、筋強直症は、先天性筋強直症または筋強直性ジストロフィーである。さらに、一つの実施形態では、筋強直症は、先天性筋強直症、筋強直性ジストロフィー１型および筋強直性ジストロフィー２型からなる群から選択される。
症状の種々のタイプが筋強直症と関連する。このため、一つの実施形態では、本症状は、望ましくない筋収縮、筋硬直化、運動の休止、随意収縮後の筋肉の遅延弛緩（筋強直症）、異常発達（拡張）、一過性衰弱、筋損傷、筋委縮、筋消耗、および痙攣からなる群から選択され、好ましくは筋消耗である。例４でさらに示されるように、ルフィナミドおよびラモトリギンは、ＬＤＨの放出によって試験される、ラットモデルにおいて筋損傷を阻害できる。損傷は消耗の前症状である。
本組成物は他の薬剤をさらに含み得る。このため、さらに一つの実施形態では、使用のための本組成物は、式（ＩＩ）
Figure 2018536688
 （式中、
ＺおよびＱは独立して、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ２〜Ｃ５アルケニル、Ｃ２〜Ｃ５アルキニル、任意に置換されたケトン、任意に置換されたアルデヒド、任意に置換されたアミン、カルボン酸およびカルボキサミドからなる群から選択され、
Ｒ’およびＲ’’は独立して、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ２〜Ｃ５アルケニル、Ｃ２〜Ｃ５アルキニル、任意に置換されたケトン、任意に置換されたアルデヒド、任意に置換されたアミン、カルボン酸およびカルボキサミドからなる群から選択され、任意にＲ’および／またはＲ’’は不存在である）
によるラモトリギンまたはその活性誘導体をさらに含み、
ここで、その活性誘導体はＮａｖ１．４電位開口型ナトリウムチャネルを阻害および／または調節できる。
一つの実施形態では、ＺおよびＱはともにアミンである。
別の実施形態では、Ｒ’およびＲ’’はアミン、メチル、またはハロゲンである。さらに別の実施形態では、Ｒ’およびＲ’’はともにハロゲンである。さらなる実施形態では、Ｒ’およびＲ’’はともに塩素である。特定の実施形態では、Ｒ’および／またはＲ’’は不存在である（例５を参照）。
さらに別の実施形態では、ＺおよびＱはともにアミンであり、Ｒ’およびＲ’’はともに塩素である。
さらに別の実施形態では、任意のさらなる置換基が、ハロゲン、メチルおよびアミンからなる群から選択される。
好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物はルフィナミドであり、式（ＩＩ）の化合物はラモトリギンである。
さらに好ましい実施形態では、本発明による併用組成物を投与するときに達成されるＮａｖ１．４電位開口型ナトリウムチャネルの組み合わされた阻害および／または調節は、式（Ｉ）の化合物および式（ＩＩ）の化合物を別々に投与するときに達成される阻害および／または調節の合計よりも大きい。要するに、相乗効果が得られる。例３で示されるように、ルフィナミドとラモトリギンの間の明確な相乗効果が、イソボールプロットの使用によって立証される。
さらに一つの実施形態では、本組成物はラコサミド（ＬＣＭ）またはその活性誘導体をさらに含み、ここで当該その活性誘導体は、Ｎａｖ１．４電位開口型ナトリウムチャネルを阻害および／または調節できる。
筋強直症と関連する症状は、種々の細胞障害から起こり得る。このため、さらなる実施形態では、筋強直症と関連する症状は、ＣＩＣ−１塩素イオンチャネルをコードする遺伝子（ＣＬＣＮ１）における変異、および／またはＣＩＣ−１ｍＲＮＡ凝集による低下されたタンパク質発現および／またはＣＩＣ−１を発現できないことと関連する。
本組成物は種々の経路によって被験体に投与され得る。そのため、一つの実施形態では、本組成物は、経口、局所、皮下または静脈内によって投与される。好ましくは、本組成物は、錠剤の剤形などで経口によって投与される。被験体は好ましくは哺乳動物であり、最も好ましくはヒトであると理解されるべきである。
ルフィナミドの一日投与量は変化し得る。このため、さらなる実施形態では、使用のための本組成物は、ルフィナミドまたはその活性誘導体を、４００〜３６００ｍｇ／日など、１００〜２１００ｍｇ／日などまたは１６００〜７２００ｍｇ／日などの、１０〜７２００ｍｇ／日の範囲での一日投与量でなどの、治療上効果的な量で含む。
本組成物はさらに最適化され得る。このため、一つの実施形態では、使用のための本組成物は、医薬品として許容可能な補助剤、希釈剤、および／または担体をさらに含む。
ルフィナミドおよびラモトリギンを含む組成物
例３で示されるように、筋強直症の治療におけるルフィナミドとラモトリギンの驚くべき相乗効果が開示される。このため、本発明のさらなる態様は、
式（Ｉ）：
Figure 2018536688
 （式中、
Ａはアリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ１およびＲ２は独立して、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ２〜Ｃ５アルケニル、Ｃ２〜Ｃ５アルキニル、任意に置換されたケトン、任意に置換されたアルデヒド、および任意に置換されたアミンからなる群から選択され、任意にＲ１および／またはＲ２は不存在であり、
Ｘは水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ２〜Ｃ５アルケニル、Ｃ２〜Ｃ５アルキニル、任意に置換されたケトン、任意に置換されたアルデヒド、および任意に置換されたアミンからなる群から選択され、
Ｙはハロゲン、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ２〜Ｃ５アルケニル、Ｃ２〜Ｃ５アルキニル、任意に置換されたケトン、任意に置換されたアルデヒド、および任意に置換されたアミン、カルボン酸およびカルボキサミドからなる群から選択される）
によるルフィナミドまたはその活性誘導体、
および
式（ＩＩ）
Figure 2018536688
 （式中、
ＺおよびＱは独立して、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ２〜Ｃ５アルケニル、Ｃ２〜Ｃ５アルキニル、任意に置換されたケトン、任意に置換されたアルデヒド、任意に置換されたアミン、カルボン酸およびカルボキサミドからなる群から選択され、
Ｒ’およびＲ’’は独立して、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ２〜Ｃ５アルケニル、Ｃ２〜Ｃ５アルキニル、任意に置換されたケトン、任意に置換されたアルデヒド、任意に置換されたアミン、カルボン酸およびカルボキサミドからなる群から選択され、任意にＲ’および／またはＲ’’は不存在である）
によるラモトリギンまたはその活性誘導体
を含む（併用）組成物に関し、
ここで、その活性誘導体はＮａｖ１．４電位開口型ナトリウムチャネルを阻害および／または調節できる。
Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｎ、Ｑ、Ｒ’およびＲ’’は、本発明の前態様で既に定められているように選択され得ると、当然理解されるべきである。
さらなる態様は、医薬品としての使用のためのこの併用組成物に関する。その上、さらなる態様は、筋強直症の治療、および／または筋強直症と関連する症状の治療および／または緩和における使用のためのこの併用組成物に関する。
その上、さらなる態様は、医薬品として許容可能な補助剤、希釈剤、および／または担体をさらに含むこの併用組成物に関する。
一つの実施形態はまた、
治療上効果的な量で、式（Ｉ）によるルフィナミドまたはその活性誘導体、および
治療上効果的な量で、式（ＩＩ）によるラモトリギンまたはその活性誘導体、
を含む本発明による併用組成物に関する。
さらに別の実施形態では、治療上効果的な量は、筋強直症を治療、または筋強直症と関連する症状を治療もしくは緩和するのに十分である。症状は前述される通りである。
本発明のより特定的な実施形態は、
式（Ｉ）によるルフィナミドまたはその活性誘導体を５〜７２００ｍｇ、および
式（ＩＩ）によるラモトリギンまたはその活性誘導体を５〜８００ｍｇ、
含む本発明による併用組成物に関する。
パーツのキット
本併用治療は、上で概説された所望の治療を達成するために同時にまたは任意の順序で投与され得る。
このため、さらに本発明の一つの実施形態は、筋強直症の治療、および／または筋強直症と関連する症状の治療または予防における使用のための、
式（Ｉ）：
Figure 2018536688
 （式中、
Ａはアリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ１およびＲ２は独立して、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ２〜Ｃ５アルケニル、Ｃ２〜Ｃ５アルキニル、任意に置換されたケトン、任意に置換されたアルデヒド、および任意に置換されたアミンからなる群から選択され、任意にＲ１および／またはＲ２は不存在であり、
Ｘは水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ２〜Ｃ５アルケニル、Ｃ２〜Ｃ５アルキニル、任意に置換されたケトン、任意に置換されたアルデヒド、および任意に置換されたアミンからなる群から選択され、
Ｙはハロゲン、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ２〜Ｃ５アルケニル、Ｃ２〜Ｃ５アルキニル、任意に置換されたケトン、任意に置換されたアルデヒド、および任意に置換されたアミン、カルボン酸およびカルボキサミドからなる群から選択される）
によるルフィナミドまたはその活性誘導体を含む第一組成物、
および
式（ＩＩ）
Figure 2018536688
 （式中、
ＺおよびＱは独立して、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ２〜Ｃ５アルケニル、Ｃ２〜Ｃ５アルキニル、任意に置換されたケトン、任意に置換されたアルデヒド、任意に置換されたアミン、カルボン酸およびカルボキサミドからなる群から選択され、
Ｒ’およびＲ’’は独立して、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ２〜Ｃ５アルケニル、Ｃ２〜Ｃ５アルキニル、任意に置換されたケトン、任意に置換されたアルデヒド、任意に置換されたアミン、カルボン酸およびカルボキサミドからなる群から選択され、任意にＲ’および／またはＲ’’は不存在である）
によるラモトリギンまたはその活性誘導体を含む第二組成物
を含むパーツのキットに関し、
ここで、その活性誘導体はＮａｖ１．４電位開口型ナトリウムチャネルを阻害および／または調節できる。
Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｎ、Ｑ、Ｒ’およびＲ’’は、本発明の前態様で既に定められているように選択され得ると、当然理解されるべきである。
好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物はルフィナミドであり、式（ＩＩ）の化合物はラモトリギンである。
本発明の態様の一つの文脈で説明される実施形態および特徴は、本発明の他の態様にも適用することに留意されるべきである。これは特に、説明される式、および可能な置換基に関連する。
本出現に引用されるすべての特許および非特許の参考は、その全体が参考文献によって本明細書によって組み込まれる。
本発明は次に以下の非限定的な例においてさらに詳細に説明される。
例
例１
目的
ルフィナミド（ＲＵＦ）、ラモトリギン（ＬＴＧ）およびラコサミド（ＬＣＭ）がラットヒラメ筋においてＣＩＣ−１阻害により誘発された筋強直症を消失させることができるかどうか試験する。
方法
動物取り扱い
実験は生きている動物では実施されず、動物のすべての取り扱いおよび致死は、デンマーク動物愛護規制およびオーフス大学の動物取り扱いに関する施設ガイドラインを遵守した。収縮力は、Ｊａｎｖｉｅｒ研究所から得られた若い４週齢の雄／雌ウィスターラット（６５〜７５ｇ）から切離後のヒラメ筋で測定した。全動物は自由に食餌が与えられ、一定の温度（２１℃）および日長（１２時間）で維持された。
溶液および化合物
実験の際のインキュベーションで使用された標準的なクレブス−リンゲル溶液は、１２２ｍＭのＮａＣｌ、２５ｍＭのＮａＨＣＯ３、２．８ｍＭのＫＣｌ、１．２ｍＭのＫＨ２ＰＯ４、０６ｍＭのＭｇＳＯ４、１．２７ｍＭのＣａＣｌ２および５ｍＭのＤ−グルコースを含んだ。すべての実験で、溶液は３０℃に維持され、９５％Ｏ２および５％ＣＯ２で平衡化された（ｐＨ約７．４）。実験的な筋強直症を誘発するため、ＤＭＳＯ（シグマアルドリッチ、デンマーク）中に溶解した１００μＭのＣＩＣ−１チャネル阻害剤９−アントラセンカルボン酸（９ＡＣ）（シグマアルドリッチ、デンマーク）をインキュベーション溶液に加えた。最終ＤＭＳＯ濃度は０．３５％を超えることはなかった。
収縮力の測定
筋肉の等収縮の際に生じる力を、詳細に既に報告されている実験設定を用いて記録した（Ｓｋｏｖ Ｍ，Ｒｉｉｓａｇｅｒ Ａ，Ｆｒａｓｅｒ ＪＡ，Ｎｉｅｌｓｅｎ ＯＢ，Ｐｅｄｅｒｓｅｎ ＴＨ．Ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ ｍａｇｎｅｓｉｕｍ ａｎｄ ｃａｌｃｉｕｍ ｒｅｄｕｃｅ ｍｙｏｔｏｎｉａ ｉｎ ＣｌＣ−１ ｉｎｈｉｂｉｔｅｄ ｒａｔ ｍｕｓｃｌｅ（細胞外マグネシウムおよびカルシウムはＣＩＣ−１阻害されたラット筋において筋強直症を低下する）．Ｎｅｕｒｏｍｕｓｃｕｌａｒ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ ２０１３ ０６；２３（６）：４８９−５０２）。簡単に説明すると、筋肉の中央部分を横断する電場刺激（０．２ｍｓパルス、２４〜３０Ｖ／ｃｍ）を使用して、収縮活動を引き起こした。実験チャンバー中でのインキュベーションの開始時に、筋肉を、最も活動的な引張り力（２Ｈｚ）をもたらした長さに伸長した。すべての実験において、筋肉を１５Ｈｚで２秒間、１０分毎に刺激した。増加された力および延長された弛緩を含む筋肉の筋強直性挙動を定量化するため、作用力応答の力−時間の積分（曲線下面積、ＡＵＣ）を各収縮について、作用力を全体と電気刺激中止後の休止力の間の差として計算して、測定した。筋強直症に対するＬＣＭ、ＲＵＦおよびＬＴＧの効果を評価するため、力応答のテイルＡＵＣを使用した。これは、刺激誘発性収縮の中止から全弛緩までのＡＵＣに相当する（例１の図１を参照）。筋強直症と薬剤の間の用量−応答関係を決定するため、筋肉を９ＡＣとインキュベーションし安定な筋強直症の表現型が発現するまで刺激した（通常５〜７回の刺激）。筋肉を次いで、漸進的に増加する薬剤濃度でインキュベーションし、各薬剤濃度を少なくとも３０分間（３回の刺激）試験してから、濃度をさらに増加した。薬剤の組み合わせを試験する実験では、薬剤の効果を評価する前に筋肉を薬剤のすべての組み合わせで３０分間インキュベーションした。この後で、薬剤濃度をさらに増加した。
統計的分析
すべての平均データはＳＥＭとともに平均値として表示される。２つのデータ群の統計的な有意差は、場合に応じて、対応がある、または対応がない観察について、スチューデントの両側ｔ検定を用いて確認した。２つを超えるデータ群の比較のために、一元配置分散分析（ＡＮＯＶＡ）をホルム−シダック事後検定とともに使用して、個別群間の有意差を検出した。０．０５未満のＰ値を、試験した群間の有意差を示すと考えた。用量−応答実験からのデータを３パラメータシグモイド関数にフィッティングして、筋強直症が半分抑制されていた濃度を得た（ＥＣ５０、表１）。
結果
分離されたラットヒラメ筋
非筋強直症のラットヒラメ筋において力に対する３種の薬剤（ＲＵＦ，ＬＣＭおよびＬＴＧ）の効果について最初に試験するため、筋肉を、３時間の薬剤とのインキュベーションの間、１０分毎に５Ｈｚおよび６０Ｈｚの両方で、２秒の刺激に暴露した。薬剤濃度は、臨床的に許容される最も高い遊離濃度だった。５および６０Ｈｚの両刺激では、５μＭのＬＣＭとのインキュベーションは２つの筋肉で力を約６〜８％低下した。２５μＭのＬＴＧでは、力は３つの筋肉で約６％低下され、１００μＭのＲＵＦでは、力は３つの筋肉で４％低下された。すべての場合で、３時間でのこれらの力の低下は、時間を合わせたコントロール筋で認められた低下と同等だった。
筋強直症に対するＲＵＦ、ＬＣＭおよびＬＴＧの効果について評価する最初の一連の実験では、筋強直症表現型を、１００μＭのＣＩＣ−１チャネルブロッカー９ＡＣと筋肉をインキュベーションすることにより、または槽溶液中のＣｌ−濃度を３０（ｎ＝８）または１０（ｎ＝８）ｍＭに低下することにより（ラットヒラメ筋、ＬＣＭ処理）、誘発した。ＣＩＣ−１機能を低下させるこれらの方法は、先天性筋強直症および筋強直性ジストロフィーにおけるＣＩＣ−１機能障害と類似するとされた。従って、９ＡＣとのインキュベーションまたはＣｌ−濃度の低下は、弛緩の著しい延長をもたらし、図１Ａ（Ａ１、Ｂ１、およびＣ１対Ａ２、Ｂ２、およびＣ２）によって例示されるように、１５Ｈｚで２秒間刺激したとき、最大の力が増加した。インキュベーション溶液への２μＭのＬＣＭ添加は、ＡＵＣを約４０％低下した（図１、Ａ２対Ａ３）。５μＭへのＬＣＭ濃度の増加は、さらにＡＵＣを約２０％低下した（図１、Ａ４）。同様に、９ＡＣ処理した筋肉への２０μＭのＲＵＦ添加は、ＡＵＣを５０％超低下し（図１、Ｂ２対Ｂ３）、ＲＵＦ濃度を１００μＭに増加したとき、ＡＵＣは約９８％低下された（図１、Ｂ４）。最後に、２μＭのＬＴＧ添加はＡＵＣを約４６％低下し（図１、Ｃ３）、ＬＴＧ濃度を１６μＭに増加したとき、ＡＵＣは約９８％低下された（図１、Ｃ４）。３種すべての抗痙攣薬（薬剤）は、それらの濃度が十分増加されると筋強直症を完全に消失させることができた。筋強直症に対する薬剤の用量依存性を定量するため、異なる薬剤濃度でのＡＵＣを薬剤濃度に対してプロットし、薬剤濃度対筋強直症の程度の得られるプロットをＬＣＭ、ＲＵＦおよびＬＴＧについてそれぞれ図１のＤ、Ｅ、およびＦに示す。データを３パラメータシグモイド方程式にフィッティングして得られる曲線を、各処理群における個別筋について図１のＤ〜Ｆに示す。薬剤を、全臨床範囲を網羅する濃度：０．５〜８０μＭのＬＣＭ、０．５〜３２μＭのＬＴＧ、および０．５〜１２０μＭのＲＵＦ、で試験した。試験したすべての単一筋において、ＡＵＣは薬剤の濃度の増加に伴い低下した。ＡＵＣを最大値の５０％（ＥＣ５０）に低下するために必要とされる濃度を、各薬剤について表１に示す。
Figure 2018536688
結論
全体として、これらの結果は、３種の抗痙攣薬（ラコサミド、ラモトリギンおよびルフィナミド）がラットモデルにおいて用量依存的様式で筋強直症を完全に消失させることができることを示す。
例２
目的
３種の抗痙攣薬（ルフィナミド（ＲＵＦ）、ラモトリギン（ＬＴＧ）およびラコサミド（ＬＣＭ））がヒト筋肉において筋強直症を低下できるかどうか検討する。
方法
ヒト組織
ヒト筋肉の使用は、デンマーク倫理委員会、中央ユラン地域、コミッティーＩ（参照番号１−１０−７２−２０−１３）によって承認され、ヘルシンキ宣言に従って実施された。インフォームドコンセントをすべての被験体から組み込み前に得た。筋肉を、ｓｋｅｊｂｙ病院で計画された大動脈瘤手術と関連して入院した男性被験体４名から得た。被験体からの組織の分離を、既に報告されているように実施した（Ｓｋｏｖ Ｍ，Ｄｅ Ｐａｏｌｉ ＦＶ，Ｌａｕｓｔｅｎ Ｊ，Ｎｉｅｌｓｅｎ ＯＢ，Ｐｅｄｅｒｓｅｎ ＴＨ．Ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ ｍａｇｎｅｓｉｕｍ ａｎｄ ｃａｌｃｉｕｍ ｒｅｄｕｃｅ ｍｙｏｔｏｎｉａ ｉｎ ｉｓｏｌａｔｅｄ ＣｌＣ−１ ｃｈｌｏｒｉｄｅ ｃｈａｎｎｅｌ−ｉｎｈｉｂｉｔｅｄ ｈｕｍａｎ ｍｕｓｃｌｅ（細胞外マグネシウムおよびカルシウムは分離されたＣＩＣ−１塩素イオンチャネル阻害されたヒト筋肉において筋強直症を低下する）．Ｍｕｓｃｌｅ Ｎｅｒｖｅ．２０１５ Ｊａｎ；５１（１）：６５−７１）。分離後、組織を約５℃のＨＥＰＥＳベース溶液（ｐＨ７．４）中で大学の検査室に輸送した（＜３０分）。検査室に到着すると、組織を、酸素中５％ＣＯ２で平衡化され時々交換される新鮮なクレブス−リンゲル重炭酸溶液中で３０℃にて１０〜２０分間インキュベーションしてから、５１５±６１ｍｇの重量の約４ｃｍ長の小さい束にさらに切離した。収縮実験では、束をポリエステル糸によって両端で縛り、収縮力の測定のための設定での調製物の装着を可能にした。
溶液、収縮設定、データ分析および統計
例１の通りである。
結果
図１における実験を、ヒト腹直筋の小さい筋束で繰り返した。９ＡＣを使用して筋強直症を誘発し、続いて、ＬＣＭ、ＲＵＦおよびＬＴＧを、増加する濃度で加えた。すべての場合で、筋強直症は、薬剤濃度の増加に伴い低下した。図２のＡは、ＲＵＦへの暴露前後に１５Ｈｚで２秒間刺激した、分離されたヒト筋肉の単一束からの記録を示す。筋強直症は１００μＭの９ＡＣとのインキュベーションによって誘発され、それに続くＲＵＦの添加は筋強直症を徐々に低下し、８０μＭで筋強直症のほぼ完全な消失を伴った。同様の記録がＬＣＭおよびＬＴＧ処理したヒト筋束で得られた。図２のＢ〜Ｄは、ＬＣＭ（ｎ＝５）、ＲＵＦ（ｎ＝５）およびＬＴＧ（ｎ＝６）の添加を伴う個別束からのデータおよびシグモイドフィッティングをそれぞれ示す。ＡＵＣを最大値の５０％（ＥＣ５０）に低下するために必要とされる濃度を、各薬剤について表２に示す。
Figure 2018536688
結論
全体として、これらの結果は、３種の抗痙攣薬（ラコサミド、ラモトリギンおよびルフィナミド）が分離されたヒト筋肉において用量依存的様式で筋強直症を完全に消失させることができることを示す。
例３
目的
薬剤が筋強直症に対して相加的または相乗的効果を有するかどうか決定する。
方法
例１で説明された通りである。
結果
併用薬剤の効果
ルフィナミド、ラモトリギンおよびラコサミドはすべて、患者で認められる遊離血清濃度内である濃度で筋強直症を低下した。しかし、ラコサミドは筋強直症を消失させるために臨床的な許容濃度を超えて高めなければならなかったが、筋強直症を消失させるために必要とされたラモトリギンおよびルフィナミドの濃度は、十分に臨床的に許容される範囲内だった。薬剤を併用したときに、相加的または相乗的効果が認められるかどうか決定するため、ＬＣＭ−ＲＵＦ、ＬＣＭ−ＬＴＧ、ＬＴＧ−ＲＵＦおよび３種すべて一緒の薬剤併用による実験を次に実施した。これらのすべての実験では、ラットヒラメ筋を使用した。
いずれかの薬剤単独と同様に、ＡＵＣの顕著な低下が薬剤のいずれの併用でも認められた。そのため、２μＭのＬＣＭと９μＭのＲＵＦとの併用は、これらの薬剤のＥＣ５０値のおおよそ半分に相当し（表１）、分離された筋強直症の筋肉のＡＵＣを５８±９％低下した。濃度を４μＭのＬＣＭおよび１８μＭのＲＵＦに増加したとき、ＡＵＣは８８±１．３％低下し、濃度をそれらのＥＣ５０値の１５０％に最終的に増加したとき、ＡＵＣは９５±０．４５％低下した。同様に、４μＭのＬＣＭおよび１．５μＭのＬＴＧとのインキュベーションは、ＡＵＣに７９±３．６％の低下をもたらし、１．５μＭのＬＴＧおよび１８μＭのＲＵＦではＡＵＣを７４±６．９％低下した。筋肉を各薬剤のＥＣ５０値で３種すべての薬剤とインキュベーションしたとき、ＡＵＣは８７±２．１％低下した。
ＲＵＦとＬＴＧの相乗効果について試験するため、薬剤イソボールが決定できる一連の実験を実施した。これらの実験では、ラットヒラメ筋を最初に９ＡＣに暴露して筋強直症表現型を誘発した（図３、Ａ１対Ａ２）。次いで０．５μＭのＬＴＧを加え、これは、完全な筋強直症状態の９０％へのＡＵＣのわずかな低下をもたらした（図３、Ａ２対Ａ３）。筋肉を次に、低濃度ＬＴＧ（０．５μＭのＬＴＧ）のこの条件下でＥＣ５０値を決定するために増加する濃度のＲＵＦに供した。図３のＡ４は、０．５μＭのＬＴＧで、ＲＵＦ濃度はＡＵＣを５０％低下させるために７μＭのＲＵＦに増加するだけでよかっったことを示す。このような実験を１μＭのＬＴＧとの前インキュベーションによっても実施し、これらの条件下では、ＡＵＣを５０％低下するのに３．１μＭのＲＵＦで十分だった。ＬＴＧとＲＵＦの組み合わされた作用が相乗的と考えられるかどうか決定するため、これらの結果を使用してイソボールプロットを作成した（Ｔａｌｌａｒｉｄａ ＲＪ．Ｒｅｖｉｓｉｔｉｎｇ ｔｈｅ ｉｓｏｂｏｌｅ ａｎｄ ｒｅｌａｔｅｄ ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ ａｓｓｅｓｓｉｎｇ ｄｒｕｇ ｓｙｎｅｒｇｉｓｍ（薬剤相乗作用を評価するためのイソボールおよび関連定量方法の再考）．Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ（ＵＳ，２０１２）Ｊｕｌ；３４２（１）２−８．）。このようなプロットでは、横軸および縦軸が２種の探求される薬剤の薬剤濃度を示す。単独で投与されたときの薬剤のＥＣ５０を単純な線で結ぶ。この線は次いで、薬剤が作用において単純に相加的であるならば半分の効果を有するであろう薬剤の濃度を反映すると考えられる。この線の下の領域は、相乗的な薬剤効果についての薬剤組み合わせを反映し、一方、線の上の領域は相反する薬剤相互作用を反映する。図３のＢで認められるように、０．５μＭのＬＴＧでの７μＭのＲＵＦは、ＲＵＦとＬＴＧが純粋に相加的に作用した場合に予測されるよりも実際５μＭ低く、１μＭのＬＴＧでの３．１μＭのＲＵＦは、相加性の仮定によって予測されるよりも３μＭ低かった。
このため、両方の場合において、半分の効果を達成するために加える必要があるＲＵＦ濃度は、薬剤が作用の相加的形式を有する場合に予測される濃度の約５０％だった。このことは、ＬＴＧおよびＲＵＦが筋強直症を低下する上で相乗的に作用することを明確に実証する。
結論
提示データは、ラモトリギンおよびルフィナミドが筋強直症を低下する上で相乗的に作用することを示す。
例４
目的
インビボで消耗を誘発し得る筋損傷に対するルフィナミドおよびラモトリギンの効果を決定する。
方法
ＬＤＨ放出測定
ラット由来のＥＤＬ筋を分離し、詳細に既に報告されているように、酸素化した小チャンバーに配置した（Ｇｉｓｓｅｌ Ｈ１，Ｃｌａｕｓｅｎ Ｔ．Ｅｘｃｉｔａｔｉｏｎ−ｉｎｄｕｃｅｄ Ｃａ（２＋） ｉｎｆｌｕｘ ｉｎ ｒａｔ ｓｏｌｅｕｓ ａｎｄ ＥＤＬ ｍｕｓｃｌｅ：ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ａｎｄ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｎ ｃｅｌｌｕｌａｒ ｉｎｔｅｇｒｉｔｙ（ラットヒラメ筋およびＥＤＬ筋における興奮誘発性Ｃａ（２＋）流入：メカニズムおよび細胞完全性への影響）．Ａｍ Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｒｅｇｕｌ Ｉｎｔｅｇｒ Ｃｏｍｐ Ｐｈｙｓｉｏｌ．２０００ ２７９（３）：Ｒ９１７−２４）。
結果
筋線維完全性に対する筋強直症の影響およびこれに対する薬剤の効果を探求するため、筋肉からの細胞内タンパク質、乳酸デヒドロゲナーゼ（ＬＤＨ）のインキュベーション溶液への放出を、収縮するＥＤＬ筋で測定した。筋肉を０．２ｍｓパルスによって１５Ｈｚで２秒間、６０分間に５分毎に刺激し（１２回の刺激）、放出されたＬＤＨを、収縮の前および収縮後３時間の間で測定した。
図４で明確に示されるように、ＬＤＨ放出は、筋肉に９ＡＣによる筋強直症がもたらされている場合のみ、これらから刺激後に増加し、この筋強直症誘発性ＬＤＨ放出は、ＲＵＦによって完全にブロックできた。非常に似ている効果がＬＴＧで認められた。
結論
提示データは、ルフィナミドおよびラモトリギンがＬＤＨ放出を阻害できることを示し、これによって、これらの薬剤がインビボで筋消耗の前症状である筋損傷を防止し得ることを明確に示す。
例５
目的
化合物のＵＰＡＣ式名が、
（１）：５−アミノ−１−ベンジル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド
（２）：１−ベンジル−５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド
であるルフィナミドのアナログが抗筋強直性効果を有するかどうか、測定した。化合物を図５に示す。
方法
例１で説明された通りである。
結果
分離されたラットヒラメ筋で、筋強直症表現型を、１００μＭのＣＩＣ−１チャネルブロッカー９ＡＣと筋肉をインキュベーションすることによって誘発し、それらを０．２ｍｓパルスによって１５Ｈｚで２秒間、１０分毎に刺激した。筋強直症が発現した後、筋肉を、化合物１および２の２種の増加する濃度でインキュベーションした。ＡＵＣで生じる低下を図５Ｂに示す。両化合物は筋強直症を完全に消失させることができた。化合物のＥＣ５０値は、化合物１について２４．７μＭ、化合物２について１９．１μＭだった。
結論
提示データは、ルフィナミドの２種のアナログが、ルフィナミドと同様に用量依存的様式で筋強直症を低下できることを示す。
略語
９ＡＣ：９−アントラセンカルボン酸
ＡＵＣ：曲線下面積
ＬＣＭ：ラコサミド、［（２Ｒ）−２−アセトアミド−Ｎ−ベンジル−３−メトキシ−プロパンアミド］
ＬＴＧ：ラモトリギン、［６−（２，３−ジクロロフェニル）−１，２，４−トリアジン−３，５−ジアミン］
ＲＵＦ：ルフィナミド、［１−（２，６−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド］

Claims (24)

  1. 筋強直症の治療；および／または
    筋強直症と関連する症状の治療または緩和
    における使用のための
    式（Ｉ）：
    Figure 2018536688
     （式中、
    Ａはアリールまたはヘテロアリールであり、
    Ｒ１およびＲ２は独立してハロゲン、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ２〜Ｃ５アルケニル、Ｃ２〜Ｃ５アルキニル、任意に置換されたケトン、任意に置換されたアルデヒド、および任意に置換されたアミンからなる群から選択され、
    Ｘは水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ２〜Ｃ５アルケニル、Ｃ２〜Ｃ５アルキニル、任意に置換されたケトン、任意に置換されたアルデヒド、および任意に置換されたアミンからなる群から選択され、
    Ｙはハロゲン、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ２〜Ｃ５アルケニル、Ｃ２〜Ｃ５アルキニル、任意に置換されたケトン、任意に置換されたアルデヒド、および任意に置換されたアミン、カルボン酸およびカルボキサミドからなる群から選択される）
    によるルフィナミドまたはその活性誘導体を含む組成物であって、
    ここで前記その活性誘導体はＮａｖ１．４電位開口型ナトリウムチャネルを阻害および／または調節できる、組成物。
  2. Ａがフェニルであり、ならびにＲ１およびＲ２が好ましくは前記フェニルの２−および６−（オルト）位置にある、請求項１に記載の使用のための組成物。
  3. Ｒ１およびＲ２がフッ素でありおよび／またはＸが水素、ハロゲン、メチルおよびアミンからなる群から選択され、好ましくは水素でありおよび／またはＹがカルボキサミド、好ましくは−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である、先行請求項のいずれかに記載の使用のための組成物。
  4. 式（Ｉ）の化合物がルフィナミドである、先行請求項のいずれかに記載の使用のための組成物。
  5. 前記筋強直症が先天性筋強直症、先天性パラミオトニア、高カリウム性麻痺、低カリウム血性麻痺および筋強直性ジストロフィーからなる群から選択される、先行請求項のいずれかに記載の使用のための組成物。
  6. 前記症状が望ましくない筋収縮、筋硬直化、運動の休止、随意収縮後の筋肉の遅延弛緩（筋強直症）、異常発達（拡張）、一過性衰弱、筋損傷、筋委縮、筋消耗、および痙攣からなる群から選択され、好ましくは筋消耗である、先行請求項のいずれかに記載の使用のための組成物。
  7. 前記組成物が式（ＩＩ）
    Figure 2018536688
     （式中、
    ＺおよびＱは独立してハロゲン、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ２〜Ｃ５アルケニル、Ｃ２〜Ｃ５アルキニル、任意に置換されたケトン、任意に置換されたアルデヒド、および任意に置換されたアミン、カルボン酸およびカルボキサミドからなる群から選択され、
    Ｒ’およびＲ’’は独立してハロゲン、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ２〜Ｃ５アルケニル、Ｃ２〜Ｃ５アルキニル、任意に置換されたケトン、任意に置換されたアルデヒド、および任意に置換されたアミン、カルボン酸およびカルボキサミドからなる群から選択される）
    によるラモトリギンまたはその活性誘導体をさらに含み、
    ここで前記その活性誘導体は、Ｎａｖ１．４電位開口型ナトリウムチャネルを阻害および／または調節できる、先行請求項のいずれかに記載の使用のための組成物。
  8. ＺおよびＱが共にアミンでありおよび／またはＲ’およびＲ’’がともに塩素である、請求項７に記載の使用のための組成物。
  9. 式（Ｉ）の化合物がルフィナミドであり、および式（ＩＩ）の化合物がラモトリギンである、請求項７または８に記載の使用のための組成物。
  10. 請求項７〜９のいずれか一項の組成物を投与するときに達成されるＮａｖ１．４電位開口型ナトリウムチャネルの組み合わされた阻害および／または調節が、式（Ｉ）の化合物および式（ＩＩ）の化合物を別々に投与するときに達成される阻害および／または調節の合計よりも大きい、請求項７〜９のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
  11. 前記組成物が治療上効果的な量で提供される、先行請求項のいずれかに記載の使用のための組成物。
  12. ルフィナミドまたはその活性誘導体が４００〜３６００ｍｇ／日など、１００〜２１００ｍｇ／日などまたは１６００〜７２００ｍｇ／日などの、１０〜７２００ｍｇ／日の範囲の一日投与量で提供される、先行請求項のいずれかに記載の使用のための組成物。
  13. 医薬品として許容可能な補助剤、希釈剤、および／または担体をさらに含む、先行請求項のいずれかに記載の使用のための組成物。
  14. 式（Ｉ）：
    Figure 2018536688
     （式中、
    Ａはアリールもしくはヘテロアリールであり、
    Ｒ１およびＲ２は独立してハロゲン、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ２〜Ｃ５アルケニル、Ｃ２〜Ｃ５アルキニル、任意に置換されたケトン、任意に置換されたアルデヒド、および任意に置換されたアミンからなる群から選択され、
    Ｘは水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ２〜Ｃ５アルケニル、Ｃ２〜Ｃ５アルキニル、任意に置換されたケトン、任意に置換されたアルデヒド、および任意に置換されたアミンからなる群から選択され、
    Ｙはハロゲン、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ２〜Ｃ５アルケニル、Ｃ２〜Ｃ５アルキニル、任意に置換されたケトン、任意に置換されたアルデヒド、および任意に置換されたアミン、カルボン酸およびカルボキサミドからなる群から選択される）
    によるルフィナミドもしくはその活性誘導体、
    および
    式（ＩＩ）
    Figure 2018536688
     （式中、
    ＺおよびＱは独立してハロゲン、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ２〜Ｃ５アルケニル、Ｃ２〜Ｃ５アルキニル、任意に置換されたケトン、任意に置換されたアルデヒド、任意に置換されたアミン、カルボン酸およびカルボキサミドからなる群から選択され、
    Ｒ’およびＲ’’は独立してハロゲン、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ２〜Ｃ５アルケニル、Ｃ２〜Ｃ５アルキニル、任意に置換されたケトン、任意に置換されたアルデヒド、および任意に置換されたアミン、カルボン酸およびカルボキサミドからなる群から選択される）
    によるラモトリギンもしくはその活性誘導体、
    を含む組成物であって、
    ここで前記その活性誘導体は、Ｎａｖ１．４電位開口型ナトリウムチャネルを阻害および／もしくは調節でき；
    ここで前記組成物は
    治療上効果的な量で、式（Ｉ）によるルフィナミドもしくはその活性誘導体；および
    治療上効果的な量で、式（ＩＩ）によるラモトリギンもしくはその活性誘導体
    を含み、
    ここで前記治療上効果的な量は筋強直症を治療する、または筋強直症と関連する症状を治療もしくは緩和するのに十分である、組成物。
  15. 医薬品として許容可能な補助剤、希釈剤、および／または担体をさらに含む、請求項１４に記載の組成物。
  16. ５〜７２００ｍｇの式（Ｉ）によるルフィナミドまたはその活性誘導体；および
    ５〜８００ｍｇの式（ＩＩ）によるラモトリギンまたはその活性誘導体
    を含む、請求項１４〜１５のいずれかに記載の組成物。
  17. 医薬品としての使用のための、請求項１４〜１６のいずれかに記載の組成物。
  18. 式（Ｉ）の化合物がルフィナミドであり、かつ式（ＩＩ）の化合物がラモトリギンである、請求項１４〜１７のいずれかに記載の組成物または請求項１９に記載の使用のための組成物。
  19. 医薬品としての使用のための
    式（Ｉ）：
    Figure 2018536688
     （式中、
    Ａはアリールまたはヘテロアリールであり、
    Ｒ１およびＲ２は独立してハロゲン、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ２〜Ｃ５アルケニル、Ｃ２〜Ｃ５アルキニル、任意に置換されたケトン、任意に置換されたアルデヒド、および任意に置換されたアミンからなる群から選択され、
    Ｘは水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ２〜Ｃ５アルケニル、Ｃ２〜Ｃ５アルキニル、任意に置換されたケトン、任意に置換されたアルデヒド、および任意に置換されたアミンからなる群から選択され、
    Ｙはハロゲン、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ２〜Ｃ５アルケニル、Ｃ２〜Ｃ５アルキニル、任意に置換されたケトン、任意に置換されたアルデヒド、および任意に置換されたアミン、カルボン酸およびカルボキサミドからなる群から選択される）
    によるルフィナミドまたはその活性誘導体、
    および
    式（ＩＩ）
    Figure 2018536688
     （式中、
    ＺおよびＱは独立してハロゲン、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ２〜Ｃ５アルケニル、Ｃ２〜Ｃ５アルキニル、任意に置換されたケトン、任意に置換されたアルデヒド、任意に置換されたアミン、カルボン酸およびカルボキサミドからなる群から選択され、
    Ｒ’およびＲ’’は独立してハロゲン、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ２〜Ｃ５アルケニル、Ｃ２〜Ｃ５アルキニル、任意に置換されたケトン、任意に置換されたアルデヒド、および任意に置換されたアミン、カルボン酸およびカルボキサミドからなる群から選択される）
    によるラモトリギンまたはその活性誘導体、
    を含む組成物であって、
    ここで前記その活性誘導体は、Ｎａｖ１．４電位開口型ナトリウムチャネルを阻害および／または調節できる、組成物。
  20. 筋強直症の治療；および／または
    筋強直症と関連する症状の治療または緩和、
    における使用のための、請求項１９に記載の組成物。
  21. 式（Ｉ）の化合物がルフィナミドであり、かつ式（ＩＩ）の化合物がラモトリギンである、請求項２０〜２１のいずれかに記載の使用のための組成物。
  22. 筋強直症の治療；および／または筋強直症と関連する症状の治療または緩和における使用のための
    式（Ｉ）：
    Figure 2018536688
     （式中、
    Ａはアリールまたはヘテロアリールであり、
    Ｒ１およびＲ２は独立してハロゲン、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ２〜Ｃ５アルケニル、Ｃ２〜Ｃ５アルキニル、任意に置換されたケトン、任意に置換されたアルデヒド、および任意に置換されたアミンからなる群から選択され、
    Ｘは水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ２〜Ｃ５アルケニル、Ｃ２〜Ｃ５アルキニル、任意に置換されたケトン、任意に置換されたアルデヒド、および任意に置換されたアミンからなる群から選択され、
    Ｙはハロゲン、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ２〜Ｃ５アルケニル、Ｃ２〜Ｃ５アルキニル、任意に置換されたケトン、任意に置換されたアルデヒド、および任意に置換されたアミン、カルボン酸およびカルボキサミドからなる群から選択される）
    によるルフィナミドまたはその活性誘導体を含む第一組成物、
    および
    式（ＩＩ）
    Figure 2018536688
     （式中、
    ＺおよびＱは独立してハロゲン、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ２〜Ｃ５アルケニル、Ｃ２〜Ｃ５アルキニル、任意に置換されたケトン、任意に置換されたアルデヒド、および任意に置換されたアミン、カルボン酸およびカルボキサミドからなる群から選択され、
    Ｒ’およびＲ’’は独立してハロゲン、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ２〜Ｃ５アルケニル、Ｃ２〜Ｃ５アルキニル、任意に置換されたケトン、任意に置換されたアルデヒド、および任意に置換されたアミン、カルボン酸およびカルボキサミドからなる群から選択される）
    によるラモトリギンまたはその活性誘導体を含む第二組成物、
    を含むパーツのキットであって、
    ここで前記その活性誘導体は、Ｎａｖ１．４電位開口型ナトリウムチャネルを阻害および／または調節できる、パーツのキット。
  23. 式（Ｉ）の化合物がルフィナミドであり、かつ式（ＩＩ）の化合物がラモトリギンである、請求項２４に記載の使用のためのパーツのキット。
  24. ５〜７２００ｍｇの式（Ｉ）によるルフィナミドまたはその活性誘導体；および
    ５〜８００ｍｇの式（ＩＩ）によるラモトリギンまたはその活性誘導体
    を含む、請求項２２〜２３のいずれかに記載のパーツのキット。
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