CZ253498A3 - Modifikace 1-(2,6-difluorbenzyl)-1H-1,2,3-triazol-4-karboxamidu, farmaceutické přípravky, které ji obsahují, a její použití - Google Patents
Modifikace 1-(2,6-difluorbenzyl)-1H-1,2,3-triazol-4-karboxamidu, farmaceutické přípravky, které ji obsahují, a její použití Download PDFInfo
- Publication number
- CZ253498A3 CZ253498A3 CZ982534A CZ253498A CZ253498A3 CZ 253498 A3 CZ253498 A3 CZ 253498A3 CZ 982534 A CZ982534 A CZ 982534A CZ 253498 A CZ253498 A CZ 253498A CZ 253498 A3 CZ253498 A3 CZ 253498A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- weak
- modification
- medium
- strong
- difluorobenzyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/04—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
-1- ·· • »* *#· · "* t · ·♦ ··
176 351/KB
Modifikace 1- (2,6-difluorbenzyl)-1H-1,2,3-triazol-4-karbox-amidu, farmaceutické přípravky, které ji obsahují, a její použití
Oblast techniky /
Vynález se týká nových krystalových modifikací l-(2,6-di-fluorbenzyl)-1H-1,2,3-triazol-4-karboxamidu, jejich přípravy a použití.
Dosavadní stav techniky
Sloučenina 1-{2,6-difluorbenzyl)-1H-1,2,3-triazol-4-kar-boxamid vzorce I
O
(X) je popsána v evropské patentové přihlášce č. 0 199 262 A2 (EP 199 262), například v příkladu 4. Této sloučenině jsou připisovány cenné farmakologické vlastnosti, takže ji lze použít například jako antiepileptikum. Sloučeninu l-(2,6-di-fluorbenzyl)-1H-1,2,3-triazol-4-karboxamid lze podle EP 199 262 získat tak, že se z 2,6-difluorbenzylazidu připraví l-(2,6-di-fluorbenzyl)-1H-1,2,3-triazol-4-karboxylová kyselina, přičemž tento postup je analogický příkladu 2, EP 199 262 neuvádí vůbec žádné informace o možných získaných krystalových modifikacích. Použije-li se' metoda podle příkladu 4 ve spojení s příkladem 2, získaný surový l-(2,6-di- -2- • * v • • · * • * • · • * ♦ • • » * « · *6 « · • • » • Μ» • · • ♦ • • • « • « ♦ 99 • ·· ·· ·· 99 fluorbenzyl)-1H-1,2,3-triazol-4-karboxamid se nakonec pře-krystaluje z ethanolu. EP 199 262 však neuvádí žádné údaje, které by se měly pro tuto rekrystalisaci specificky použít nebo jak by se měly upravit zvláštní podmínky.
Podstata vynálezu
Nyní bylo s překvapením zjištěno, že lze připravit různé krystalové modifikace (polymorfismus) charakterisované níže, a to volbou speciálně vybraných podmínek postupu, například volbou příslušného rozpouštědla pro rekrystalisaci nebo doby trvání rekrystalisace. 1-(2,6-difluorbenzyl)-1H-1,2,3-triazol-4-karboxamid se získá v nových krystalových modifikacích A, A', B a C. Tyto krystalové modifikace se lisí pokud jde o jejich termodynamickou stabilitu ve svých fysikálních parametrech, jako jsou absorpční pásy IČ spekter a Ramenových spekter, při rentgenové analyse a při jejich způsobech přípravy.
Podstatou vynálezu jsou nové krystalové modifikace B a C, způsob jejich přípravy a jejich' použití ve farmaceutických přípravcích, které- obsahují tuto krystalovou modifikaci.
Modifikace A', ve srovnání s modifikací A, má defekty v krystalové mřížce. Ty jsou detekovatelné například rentgenovou * analysou, například vykazují menší vzdálenosti čar s jinak převážně identickými čarami nebo pásy.
Krystalová modifikace A l-(2,6-difluorbenzyl)-1H-1,2,3-triazol-4-karboxamidu taje při teplotě 242 °C (239 až 245 ĎC).
Infračervené spektrum s' Fourierovou transformací (FT-IR) {KBr peletky- transmisní metoda) modifikace A nebo A' se lisí od modifikací B a C převážně ve tvaru a relativní intensitě mnoha pásů. Zejména charakteristické jsou pásy při 3412 cm'1 a 3092 cm'1 (viz obr. 1), které nejsou přítomny v FT-IR spektrech modifikací B a C. V rozmezí 4000 až 600 cm'1 se pro modifikaci A mimo jiné získají následující pásy: 3412, 3189, 3092, 1634, ♦ 0 0 0 · 0 0 0 0 0 0 • 0 0 0 00 0 0 *00 0 000 0 0 0 • 0 0 0 0 0« «0 00 • 0
-3- 1560, 1473, 1397, 1325, 1300, 1284, 1235, 1125, 1053, 1036, 1014, 885, 840, 799, 781, 723, 688 a 640 cm'1. Pro záznam každého FT-IR spektra lze například použít přístroj XFS 88 {Bruker). FT Ramanovo spektrum (prášek - reflexní metoda 180 °) modifikace A nebo A' se liší od modifikací. B a C převážně ve tvaru a v relativní intensitě mnoha pásu. Zejména charakteristický je pás při 1080 cm'1 (viz obr. 2) , který není přítomen v Ramanově spektru modifikací B a C. V rozmezí 3400 až 300 cm'1 se pro modifikaci A získají mezi jiným následující pásy: 3093, 2972, 1628, 161.4, 1558, 1465, 1446, 1393, 1279, 1245, 1147, 1080, 1061; 1036, 1014, 840, 724, 691, 667, 550,“ 499,-437 a 368 cm'1. Pro záznam každého FT Ramanova spektra lze například použít přístroj RFS100 (Bruker).
Modifikace A má rentgenový práškový difraktogram s charakteristickými čarami . s interplanárními vzdálenostmi (d hodnoty) 10,5.10-1° m. 5, 14.10-10 · m, 4,84.10"10 m, 4,55.10-10 m, 4,34.10-10 m, 4,07.10-10 m, 3,51.10-10 m, 3,48.10-10 m, 3,25.10-10 m, 3,19.10-10 m, o H 1 0 r~í in 1 i m, 3,07.10'10 m, 2,81.10-10 m (viz tabulka 1).· Měření lze provádět například v transmisní geometrii na FR 552 Guinierově kameře od Enraf-Nonius, Delft .(Holandsko) za použití Cu-Kcti radiace (vlnová délka λ = 1,54060. ΙΟ'10 m) . Charakteristické rysy na rentgenovém filmu se měří za použití LS-18 snímače čar od Johannsson, Táby (Švédsko) a vyhodnocují se za použití softwaru Scanpi (P. E'. Werner, University of Stockholm).
Charakteristickým pro modifikaci A je termogram v diferenční skanovací kalorimetrii. Má endotermický pík v rozmezí od 230 °C do 260 °C. Teplotní pík je 239 až 245 °C a: endotermický signál je 209 J/g +/- 10 J/g. Měření se provádí na zařízení Perkin Elmer DSC 7 v uzavřené misce s . rychlostí zahřívání 20 K/min. Typické množství vzorku je asi 4 mg. Jako typický rozlišovací znak ve srovnání s modifikacemi B a C je to, že termogram modifikace A-nemá žádný další termální signál.
-4 - -4 - • · · f • · » · • · · Μ* · # * ·
• · · » · · • · ♦ *· ·
Krystaly modifikace A' mají tutéž krystalovou strukturu jako modifikace A. Liší se od modifikace A v rentgenovém práškovém difraktogramu v tom, že mají mírně menší vzdálenost čar mezi specifickými páry čar. Jsou to páry čar s následujími interplanárními vzdálenostmi: 3,68.10-10 m a 3,64,10-10 m, 3,51.10-10 m a 3,48.10-10 m, 3,19.10-10 m a 3,15.10-10 m. FT-IR spektrum (KBr peletky transmisní metoda) nové modifikace B se liší od modifikace A nebo' A' a"C převážně ve tvaru a v relativní intensitě mnoha pásů. Zejména charakterictický je pás při 1678 cm-1 (viz obr. 1), který nebyl pozorován u odpovídajícího spektra modifikací A a C. V rozmezí 4000 až 600 cm-1 se pro modifikaci B získají mezi jiným následující pásy: 3404, 3199, 3125, 1678, 1635, 1560, 1475, 1393, 1357, .1322, 1286, 1237, 1051, .1036, .1028, 889, 837, 800, 719, 667 a 645 cm-1. Pro záznam každého FT-IR spektra lze například použít přístroj IFS 85 (Bruker). V FT Ramanově spektru (prášek - reflexní metoda 180 °) nová modifikace B se liší od modifikací A nebo A' a C převážně ve tvaru a v relativní intensitě mnoha pásů. Zejména charakteristické jsou pásy při 3166 cm-1 a 1086 'cm-1 (viz obr. 2), které .nejsou přítomny v Ramanových spektrech modifikací A a C. V rozmezí 3400 až 300 cm-1 se pro modifikaci B získají mezi jiným následující pásy: 3166, 3089, 2970, 1678, 1628, 1614, 1559, 1464, 1441, 1391, 1275, 1244, 1147, 1086, 1062, 1036, 1014, 839, 773, 724, 690, 668, 595, 549, 500, 493, 430 a 365 cm-1. Pro záznam každého FT Ramanova spektra lze například použít přístroj RFS 100 (Bruker).
Nová modifikace' B má rentgenový práškový difraktogram s charakteristickými čarami s interplanárními vzdálenostmi (d hodnoty) 11,0.10-10 m, 8,3.10-10 m, 5,18.10-10 m, 4,88.10-10 m,
1) .
• * · fl o t »· I · · «· · *·· · * • · « ·|Ι ♦ ·· *« ·· ♦· V termogramu v diferenční skanovací kalorimetrii má nová modifikace B kromě endotermického signálu v rozmezí od 230 °C do 260 °C (teplotní pík 239 až 245 °C) slabý termální signál při 205 °C (180 až 220 °C) jako typický rozlišovací znak ve srovnání s modifikacemi A nebo A' a C. FT-IR spektrum (KBr peletky - transmisní metoda) nové modifikace C se lisí od, modifikací. A nebo A" a B převážně ve tvaru=v a v relativní intérísitě mnohá 'pásů. Zejména charakteristický je pás při 3137 cm'1 (viz obr. l), který nebyl pozorován u odpovídajících spekter modifikací A a B.
V rozmezí 4000 až 600 cm'1 se pro novou modifikaci C získají mezi jiným následující pásy: 3396, 3287, 3137, 1657, ' 1631, 1602, 1559, 1475, 1392, 1323, 1287, 1237, 1122-, 1104,' 1047, .1035,, 1012., 876,..839., .797, „773, ...72.9 ' a...653 cm'1. Pro záznam každého FT-IR spektra lze například použít přístroj IFS-85 (Bruker) . V FT Ramanově spektru (prášek - reflexní metoda 180 °) se modifikace C lisí od modifkací A nebo A" a B převážně ve tvaru' a v relativní intensitě mnoha pásů. Zejména charakteristické jsou pásy při 3137 cm'1 a 1602 cm'1 (viz obr. 2) , které nejsou, přítomny v Ramanových spektrech modifikací A a B. V rozmezí 3400 až 300 cm'1 se pro modifikaci ,C získají me2i jiným, následující pásy: 3137, 3080, 3012, 2971, 1673, 1629, 1602, 1561, 1436, 1271, 1248, 1105, 1065, 1035, 1013, 839, 800, 767, 726, 690, 672,- 593, 549, 500, 492, 435 a 370 cm'1. Pro záznam každého FT Ramanova spektra lze například použít přístroj RFS 100 (Bruker).
Nová modifikace C má rentgenový práškový difraktogram s charakteristickými čarami s inteřplanárními vzdálenostmi (d hodnoty) 9,0..10'10 m, 4,73.lO'10 m, 4,65.10‘10 m, 3,75.10'10 m, 3,54.10’lfr m, 3,42.10'10 m, 3,25.10'10 m (viz tabulka 1). V termogramu v diferenční skanovací kalorimetrii má modifikace C kromě endotermického signálu v rozmezí 230 °C až 260 °C (teplotní pík 239 až 245 °C) velmi široký, slabý, exotermický -6- • · · ··# 9 9 9 9 9 · t ♦ · · » 9 9 99 • · 9 » ♦ · «·« 9 %·♦ 9 9 • · 9 ♦ · · 9. 9 9 99 9 99 99 99 99 signál v oblasti 180 °C ve srovnání s modifikacemi A nebo A' a B.
Tabulka 1
Charakterisace modifikací A, B a C {rentgenový práškový difraktogram): modifikace A modifikace B modifikace C d (10'1Ů m) intensita d (ÍO'10 m) intensita d {10'10 m) intensita 10,9 slabá 11 střední 9 střední 10,5 střední 8,3 střední 7 slabá 6,6 slabá 8,1 velmi slabá 5,49 slabá 5,63 slabá 5,68 velmi slabá. 5,11 velmi slabá 5,25 slabá 5,18 velmi silná 4,8 slabá 5,14 střední 5,11 slabá 4,73 silná 4,94 slabá 4,88 střední 4,65 velmi silná 4,84 velmi silná 4,8 silná 4,47 velmi slabá 4,55 silná 4,71 velmi slabá 4,19 velmi slabá 4,42 velmi slabá 4,61 slabá 4,11 velmi slabá 4,34 střední 4,45 slabá 3,98 velmi slabá 4,23 velmi slabá 4,42 silná 3,83 velmi slabá 4,16 slabá 4,33 velmi silná 3,75 silná 4,07 střední 4,19 střední 3,73 slabá 4,01 slabá 4,12 silná 3,54 střední 3,68 velmi slabá 4,09 slabá 3,5 slabá 3,64 velmi slabá 3,99 velmi slabá 3,42 silná -7- -7- » ♦ m * * • # ·· • • « « β ** • « ·· • ··· t · • • ♦ * »* « · f * « * » * * · 3,6 slabá 3,95 velmi slabá 3,25 střední 3,56 slabá 3,84 slabá 2,88 velmi slabá 3 , 51 střední 3,81 střední 2,8 velmi slabá 3,48 střední 3,65 slabá 2,74 velmi slabá 3,38 velmi. slabá 3,61. velmi slabá 2,67 slabá 3,25 silná 3,58 velmi slabá 2,64 slabá 3 , 19 střední 3,54 slabá 3,15 střední 3,5 střední 3,11 ' slabá 3,47 velmi slabá 3,07' střední 3,41 ' ' J' ' střední 2, 93 velmi slabá 3,36 velmi silná 2,87 velmi slabá 3,32 silná 2,81 střední 3,28 střední 2,76 slabá 3,24 střední 2,73 velmi slabá 3,1 slabá 2,68' slabá 3,07 slabá 2,62 velmi slabá 3,05 střední 2,53 slabá 2,93 slabá 2,43 slabá. 2,88 slabá 2,4 velmi slabá 2,87 velmi slabá 2,83.. střední - . 2,66 slabá 2,63 velmi slabá 2,55 slabá ' . 2,5 slabá 2,46 slabá 2,44 slabá -8-
2,37 slabá 2,35 slabá
Rentgenová analysa monokrystalů:
Kvalita krystalů a elementárních buněk modifikací A, B a C se ověří podle Weissenberga a fotografiemi precese. Intensity se měří v čtyřosém Nonius CAD-4 difraktometru. Struktury se vypočítají pomocí SHELXS-97 a upřesní se pomocí softwaru SHELXL-97.
Modifikace A
Prostorová grupa: Pna2j - orthorhombická Dimense buněk: a=24,756(5) .10'10 m b=23,069 (4) . 10'10 m c=5,386 (1) . 10'10 m v=3075,9. (10'1<? m)3 Z=12 -Dx=r,543 gem'3 v/formule:
Vj.=256,3 . (10' m 9011 jednoznačných reflexí, 2479 z nich signifikantně s I>2a(I). 557 parametrů upřesněných. Poloha všech H atomů byla nalezena z rozdílu Fourierových map a upřesněna isotropicky. Index spolehlivosti :3,65 % (wR2 pro všech 9011 reflexí:11,34 %) -
Modifikace B
Prostorová grupa:P'l - trojklonná Dimense buněk: a-5,326 (1) .10 10 b=ll, 976 (2) . 10'10 β=92,17(3)0 Z=4 Vs = 257,0. (10'10 m)J 4934 jednoznačných reflexí, 834 z nich signifikantně s Ι>2σ(Ι). 232 parametrů upřesněných. Poloha všech H atomů byla nalezena z rozdílu Fourierových map a upřesněna isotropicky. Index spolehlivosti R!:4,20 % (wR2 pro všech 4934 reflexí:7,93 %) . Modifikace C Prostorová grupa:P2X/C - jednoklonná Dimense buněk:, a=107,22 (3)0 v=1027, 9 . (10'10 v/formule: m m m c=17,355 (3 γ=102,11 (3)0 Dx=l,539 gem'3 10' m a=10,982 (2) .ΙΟ'10 m b=5,350 (1) .10-10 m β = 91,59(1)0
c=17,945 (3) .10-1U m; v=1053,9 . (10-10 m}3 Z=4 Dx=l,501 gem-3 ν/formule-, Vz=263,5 . (10‘1° m)3 3073 jednoznačných reflexí, 1071 z nich signifikantně s 1>2σ{1). 187 parametrů upřesněných. Poloha všech H atomů byla nalezena z rozdílu Fourierových map a upřesněna isotropicky. Index spolehlivosti Rj. :5,02 % (wR2 pro všech 3073 reflexí:14,55 ) ·
Modifikace A, A", B a C mají cenné farmakologické vlastnosti, zejména je lze použít při ošetřování epilepsie.
Modifikace B a C mají značné výhody ve srovnání s. modifikací A nebo A'.
Tak bylo' například zjištěno, že modifikace B má podstatně rychlejší rozpustnost ve vodě a v žaludeční kapalině než modifikace A nebo A'. Následkem toho při terapeutickém použití modifikace B še dosáhne""rychlého začátku působení, což je obzvláště výhodné například při akutním záchvatu epilepsie.
Vynález se týká modifikace B 1-(2,6-di.fluorbenzyl)-1H- 1.2.3- triazol-4-karboxamidu, která má následující absorpční infračervené, spektrum . (KBr peletky - transmisní metoda) : pás při 1678- cm'1.
Vynález se týká modifikace B 1-(2,6-difluorbenzyl)-1H- 1.2.3- triazol-4-karboxamidu, která má charakteristické čáry s interplanárními vzdálenostmi (d hodnoty) 11,0.10-10 m, 8,3:10-10 m, 5,18.IQ-10 m, 4,8·8.10-10 m, 4,80.10'10 m, 4,42.10-10 m, 4,33.10-10 m, 4,19.10'10 m, 4,12.10-10 m, 3,81.10"l° m, 3,50.10-10 m, 3,41.10-10 m, 3,36.10"10 m, 3,32.10-10 m, 3,28.10'10 m, 3,24.10-10 m, 3,05.10-10 m a 2,83.10’10 m, stanoveno pomocí rentgenové práškové difraktometrie.
Vynález se týká modifikace B 1-(2,6-difluorbenzyl)-1H- 1,2,3-triazol-4-karboxamidu, která má charakteristiské čáry s interplanárními vzdálenostmi (d hodnoty), jak jsou uvedeny v tabulce l. -10- -10- 9 9 9 99 * 999 9 9 9 9 99 99
• · · t · · 9# #
Vynález se týká modifikace B 1-(2,6-difluorbenzyl)-1H- 1.2.3- triazol-4-karboxamidu, která má v termogramu v diferenční skanovací kalorimetrii slabý termální signál při teplotě 205 °C (180 až 220 °C) kromě endotermického signálu v rozmezí od 230 °C do 260 °C (teplotní pík 239 až 245 °C).
Vynález se dále týká krystalové modifikace C 1- (2,6-difluorbenzyl)-1H-1,2,3-triazol-4-karboxamidu, která má následující absorpční infračervené spektrum (KBr peletky -transmisní metoda) : pás při 3137 cm*1.
Vynález se týká modifikace C 1-(2,6-difluorbenzyl}-1H- 1.2.3- triazol-4-karboxamidu, která má . charakteristické čáry s interplanárními vzdálenostmi (d hodnoty) 9,0. IQ'10 m, 4,73.10*10, m, 4,65.10-10 m, 3,75..10-10 m, 3,54.10-10 m, 3,42.10-10 m, 3,25.10-10 m, stanoveno pomocí rentgenové práškové difraktometrie.
Vynález se týká modifikace C 1-(2,6-difluorbenzyl)-1H- 1.2.3- triazol-4-karboxamidu, která má charakteristické čáry s interplánárními vzdálenostmi (d hodnoty), jak jsou uvedeny v tabulce 1.
Vynález se týká modifikace C 1-(2,6-difluorbenzyl)-1H- 1.2.3- triazol-4-karboxamidu, která má v termogramu v diferenční skanovací kalorimetrii velmi široký slabý exotermický signál v oblasti 180 ?C kromě endotermického signálu v rozmezí od 230 °C do 260 °C (teplotní pík 239 až 245 °C).
Vynález se týká v podstatě čistých forem modifikací B a C 1-(2,6-difluorbenzyl)-1H-1,2,3-triazol-4-karboxamidu. Výrazem "v podstatě čistá forma" se míní čistota >95 %, zejména >98 %, přednostně >99 %, vztaženo na modifikace B a C.
Vynález se týká farmaceutických přípravků, obsahujících modifikace B a C 1-(2,6-difluorbenzyl)-1H-1,2,3-triazol-4-karboxamidu. Vynález se zejména týká odpovídajících farmaceutických přípravků pro léčení epilepsie a jejích subindikací. Vynález se týká použití modifikací B a C 1-(2,6-difluorbenzyl)-1H-1,2,3-triazol-4-karboxamidu pro přípravu -11- -11- ··* · ··
• * · · farmaceutických přípravků, zejména pro léčení epilepsie. --a jejích subindikací.
Nové modifikace B a' C 1-(2,6-difluorbenzyl)-1H-1,2,3-tri-azol-4-karboxamidu lze použít například ve formě farmaceutických přípravků , které obsahují terapeuticky účinné množství účinné složky, popřípadě s anorganickými nebo organickými, pevnými nebo kapalnými, farmaceuticky použitelnými nosiči, přičemž tyto přípravky jsou vhodné pro enterální, například orální, nebo parenterální podávání. Dále l2e nové modifikace B a C 1-(2,6-difluorbenzyl)-1H-1,2,3-triazol-4-karboxamidu použít ve formě přípravků, které lze podávat parenterálně nebo v infusních roztocích. Farmaceutické, přípravky lze.sterilisovat a/nebo mohou obsahovat další látky, ‘například kohservačhí’' prostředky, stabilisatory, smáčecí činidla a/nebo emulgátory, látky usnadňující rozpouštění, soli pro regulaci osmotického tlaku a/nebo pufry. Tyto farmaceutické přípravky obsahují od asi 0,1 % do 100 %, zejména od asi 1 %. do asi 50 %, lyofilisátů až asi 100 % účinné složky.
Vynález se také týká použití modifikací B a C 1-(2,6-di-fluorbenzyl)-1H-1,2,3-triazol-4-karboxamidu jako léčiva, s výhodou ve formě farmaceutických přípravků. Dávkování závisí na různých faktorech, jako jsou způsob podávání, druh, věk a/nebo individuální stav. Dávky, které se mají podávat denně, představují mezi asi 0,25 a asi 10 mg/kg v případě orálního podávání, a výhodně mezi asi 20 mg a asi 500 mg pro teplokrevné živočichy s tělesnou hmotností asi 70 kg. Příprava modifikací B a C se provádí například jak je uvedeno níže. Příklady provedení vynálezu
Příklad 1: Modifikace B 1-(2,6-difluorbenzyl)-iH-1,2,3-triazol-4-karboxamid (18® kg) se rozpustí za míchání v kyselině mravenčí (89,3 kg) pri teplotě 58 až 63 °C. Roztok se vypustí během asi 30 minut dog f " * míchaného methanolu (105,5 1} při teplotě 20 °C až 0 °C, načež se provede promytí kyselinou mravenčí (6,1 kg). Utvoří se suspense. Produkt se ihned isoluje filtrací a promyje se studeným methanolem (150 1, asi 4 °C) . Sušením za sníženého tlaku při teplotě asi 60 °C se získá produkt jako modifikace B ve výtěžku asi 94 %.
Příklad 2: Modifikace C 1-(2,6-difluorbenzyl)-1H-1,2,3-triazol-4-karboxamid (15,0 g) se rozpustí za míchání v kyselině·, octové- (120 ml) -při teplotě asi 90 °C. Během asi 8 minut se roztok ochladí na 2 0 °C, čímž se utvoří suspense. Produkt se ihned isoluje filtrací, promyje se toluenem (120 ml) a suší se za sníženého tlaku při teplotě asi 60 °C. Získá se 10,1 g produktu jako modifikace C. Výtěžek 67,3 %.
Formulační příklad 1
Filmem potazene tablety, každá obsahující například 100, 200 nebo 400 mg modifikace B nebo C 1-(2,6-difluorbenzyl )-lH- 1,2,3-triazol-4-karboxamidu s jednotkovou dávku: jádro tablety účinná složka bezvodý koloidní oxid křemičitý mikrokrystalická celulosa hydroxypropy1me t hy1celulosa laktosa stearát horečnatý kukuřičný škrob následuícím složením na ing mg mg 100 200 400 0,88 i_n *—1 3,5 36,62 73,25 146,5 5 10 20 20 40 80 2 4 8 10 20 40 ΙΛ w -w • * iS' · ·. • I · • »·« *
-13- í :<*:* • ·. · sodná sůl karboxymethylcelulosy 5 10 20 laurylsulfát sodný 0,5 1 2 filmový povlak mg mg mg hydroxypropylmethylcelulosa 3,22 6,43 12,87 železitá červeň 0,04 0,09 0,18 polyethylenglykol 8000, vločky 0,58 1,16 2,32 talek 2,33 4,66 Q "Ϊ1 ' t w oxid titaničitý 0,83 1,66 3,32
Účinná složka se granuluje demineralisovanou vodou. K výše uvedené směsi se přidá' mletá laktosa, kukuřičný škrob, Avicel PH 102, celulosa-HP-M-603 a laurylsulfát sodný a granuluje se4 demineralisovanou vodou.
Vlhký materiál se vysuší a rozemele. Po přidáni zbývajících složek se homogenní směs vylisuje na jádřa tablet s daným obsahem účinné složky. Jádra tablet se povlečou filmotvorným povlakem, který se připraví 2 příslušných složek, které byly rozpuštěny nebo' suspendovány ve vodě nebo v malých množstvích ethanolu s 5 % isopropanolu.
Popis obrázků
Obr. 1 uvádí FT-IR spektra peletek KBr krystalových modifikací A, B a C. Na ose x je vynesen vlnočet v cm'1.
Obr. 2 uvádí FT-Ramanova spektra prášku modifikací A, B a C. Na ose x je vynesen vlnočet v cm'1. V obou obrázcích je modifikace A označena symbolem *, modifikace B symbolem ** a modifikace C symbolem ***.
Claims (16)
- která má charakteristické čáry s interplanárními vzdálenostmi (d hodnoty) 11,0.10-1° m, 8,3.10-1° m, 5,18.10-10 m, 4,88.10-1° m,· 4,80.10-1° m„ 4 ,.42.10.-1°. m, 4,33.10.-10 m, 4,19. ΙΟ-10; -m,. 4,12.10-10 m, 3,81.10-1° m, 3,50.10-1° m, 3,41.10-10 m, 3,36.10-1° m, 3,32.10-1° m, 3,28.10-10 m, 3,24.10-1° m, 3,05.10-10 m a 2,83.10-10 m, stanoveno pomocí rentgenové práškové difraktometrie.
- 2. Modifikace podle nároku 1, která má rentgenový práškový difraktogram s následujícími charakteristiskými čarami s interplanárními vzdálenostmi (d hodnoty) 11,0.10-10 m (střední), 8.3.10- 10 m (střední), 8,l.lO'10 m (velmi slabá), 5,68.10-10 m (velmi slabá), 5,18.10-10 m (velmi silná), 5,11.10-1° m (slabá), 4.88.10- 10 m (střední), 4,80.10-10 m (silná), 4,71.10-10 m (velmi slabá), 4,61.10-10 m (slabá), 4,45.10-10 m (slabá), 4,42.10-10 m (silná), 4,33.10-10 m (velmi silná), 4,19.10-10 m (střední), 4.12.10- 1° m (silná), 4,09.10-10 m (slabá), 3,99.10-10 m (velmi slabá), 3,95.10-10 m (velmi slabá), 3,84.10-10 m (slabá), 3.81.10- 10 m (střední), 3,65.10-10 m (slabá), 3,61.10-10 m (velmi slabá), 3,58.10-10 m (velmi slabá), 3,54.10-10 m (slabá), 3.50.10- 10 m (střední), 3,47.10-10 m (velmi slabá), 3,41.10-10 m (střední), 3,36.10-10 m (velmi silná), 3,32.10-10 m (silná), 3.28.10- 10 m (střední), 3,24.10-10 m (střední), 3,10.10-10 m (slabá), 3,07.10-10 m (slabá), 3,05.10-10 m (střední), 2,93.10-10 15 • » · • ·*· *(slabá), 2,87. ΙΟ'10 (slabá), 2,88.10 -10 m (slabá). 2.87.10-1" m (velmi slabá)!! $ 2,83.10-10 m (střední), 2,66.10-10 m (slabá), 2,63.10-10 m (velmi slabá), 2,55.10-10 m (slabá), 2,50.10-10 m (slabá), 2,46.10 (slabá), 2,44.10-10 m (slabá), 2,37.10-10 m (slabá), 2,35.10'“ m (slabá). m
- 3. Modifikace podle nároku 1 nebo 2, .která má následující absorpci v FT-IR spektru (KBr peletky - transmisní metoda): 1678 cm-1.
- 4. Modifikace podle nároku 3, která má následující absorpce v FT-IR spektru (KBr peletky - transmisní metoda): 3404, 3199, 3125, 1678, 1635, 1560, 1475, 1393, 1357, 1322, 1286, 1237, 1051, 1036, 1028, -889, 837; 800, 719, -667 á '645'
- 5. Modifikace podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4, která má následující absorpce v FT-Ramánove spektru (prášek - reflexní metoda 180°): 3166, 3089, 2970, 1678, 1628, 1614, 1559, 1464, 1441, 1391, 1275, 1244, 1147, 1086, 1062, 1036, 1014, 839, 773, 724, 690/ 668, 595, 549, 500, 493, 430 a '365 cm'1.
- 6. Modifikace B podle kteréhokoliv z nároků 1 až 5, která má v termogramu . v diferenční skanovací kalorimetrii slabý-termický signál·, při 205 °C (180 az 220 °C) kromě endotermického signálu v rozmezí od 230 °C do 260 °C (teplotní pík 239 až 245 °C) .
- 7. Modifikace C 1-(2,6-difluorbenzýl)-1H-1,2,3-triazol-4-karboxamidu vzorce Ikterá má charakteristické čáry s interplanárními vzdálenostmi (d hodnoty) 9,0.10-10 m, 4,73.10-10 m, 4,65.10-10 m, 3,75.10-10 m, 3.54.10- 10 m, 3,42.10-10 m, 3,25.10-10 m, stanoveno pomocí rentgenové práškové difraktometrie.
- 8. Modifikace podle nároku 7, která má rentgenový práškový difraktogram .s následujícími charakteristiskými čarami s interplanárními vzdálenostmi {d hodnoty) 9,0.10-10 m (střední), 7,0.10-1° m (slabá), 5,49.10-10 m (slabá), 5,11.10-10 m. (velmi slabá), 4,80.10-1° m (slabá), 4,73.10-10 m. (silná)., 4,65.10-10 m (velmi silná), 4,47.10-10 m (velmi slabá), 4,19.10-10 m (velmi slabá), 4,11.10-10 m (velmi slabá), 3,98.10-10 m (velmi slabá), 3.83.10- 10 m (velmi slabá), 3,75.10-10 m (silná), 3,73.10-10 m (slabá), 3,54.10-10 m (střední), 3,50.10-10 m (slabá), 3,42.10-10 m (silná), 3,25.10-10 m (střední), 2,88.10-10 m (velmi slabá), 2.80.10- 10 m (velmi slabá), 2,74.10"10 m (velmi slabá), 2,67.10-10 m (velmi slabá), 2,64.10-10 m (slabá).
- 9. Modifikace podle nároku 7 nebo 8, která má následující absorpci v infračerveném spektru (KBr peletky - transmisní metoda) : 3137 cm-1.
- 10. Modifikace podle nároku 9, která má následující absorpce v infračerveném spektru (KBr peletky - transmisní metoda): 3396, 3287, 3137, 1657, 1631, 1602, 1559, 1475, 1392, 1323, 1287, 1237, 1122, 1104, 1047, 1035, 1012, 876, 839, 797, 773,' 729 a 653 cm-1. -17- -17-» • ·
- 11. Modifikace podle kteréhokoliv z nároků 7 až 10, kte má následující absorpce v FT-Ramanově spektru (prášek reflexní metoda 180 °): 3137, 3080, 3012, 2971, 1673, 1629, 1602, 1561, 1436, 1271, 1248, 1105, 1065, 1035, 1013, 839, 800, 767, 726, 690, 672, 593, 549, 500, 492, 435 a 370 cm'1.
- 12. Modifikace C podle kteréhokoliv z nároku 7 aš 11, která má v termogramu v diferenční skanovací kalorimetrii velmi široký, slabý, exotermický signál v oblasti 180 °C kromě endotermického signálu v rozmezí od 230 °C do 260 °C (teplotní pík, 239 až 245 °C) .
- 13. Modifikace B nebo C podle kteréhokoliv z nároku 1 až 12 v podstatě v čisté formě...............
- 14. Farmaceutický přípravek, vyznačující se tím, že obsahuje modifikaci B nebo C 1-(2,6-difluor-benzyl)-1H-1,2,3-triazol-4-karboxamidu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 13 a farmaceuticky použitelné nosiče a přísady.
- 15. Použití modifikace B nebo C l-(2,6-difluorbenzyl}-lH- 1.2.3- triazol-4-karboxamidu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 13 jako farmaceutického- přípravku.
- 16. Použití modifikace B nebo C 1-(2,6-difluorbenzyl)-1H- 1.2.3- triazol-4-karboxamidu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 13 pro přípravu farmaceutického přípravku pro léčení epilepsie a jejích subindikací.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH140497 | 1997-06-10 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ253498A3 true CZ253498A3 (cs) | 1999-04-14 |
| CZ292260B6 CZ292260B6 (cs) | 2003-08-13 |
Family
ID=4209650
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19982534A CZ292260B6 (cs) | 1997-06-10 | 1998-06-08 | Krystalová modifikace 1-(2,6-difluorbenzyl)-1H-1,2,3-triazol-4-karboxamidu, farmaceutické přípravky, které ji obsahují, a její použití |
| CZ19982533A CZ292481B6 (cs) | 1997-06-10 | 1998-06-08 | Krystalové modifikace 1-(2,6-difluorbenzyl)-1H-1,2,3-triazol-4-karboxamidu a farmaceutické přípravky, které je obsahují |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19982533A CZ292481B6 (cs) | 1997-06-10 | 1998-06-08 | Krystalové modifikace 1-(2,6-difluorbenzyl)-1H-1,2,3-triazol-4-karboxamidu a farmaceutické přípravky, které je obsahují |
Country Status (36)
| Country | Link |
|---|---|
| US (6) | US6740669B1 (cs) |
| EP (2) | EP0994864B1 (cs) |
| JP (2) | JP3672575B2 (cs) |
| KR (2) | KR100425656B1 (cs) |
| CN (3) | CN1298708C (cs) |
| AR (4) | AR012945A1 (cs) |
| AT (2) | ATE237599T1 (cs) |
| AU (2) | AU725517B2 (cs) |
| BR (2) | BR9804947A (cs) |
| CA (3) | CA2614926C (cs) |
| CO (2) | CO4940452A1 (cs) |
| CY (1) | CY2007014I2 (cs) |
| CZ (2) | CZ292260B6 (cs) |
| DE (3) | DE69811500T2 (cs) |
| DK (2) | DK0994863T3 (cs) |
| ES (2) | ES2192779T3 (cs) |
| FR (1) | FR07C0037I2 (cs) |
| HU (2) | HU226107B1 (cs) |
| ID (2) | ID27660A (cs) |
| IL (2) | IL125732A (cs) |
| LU (1) | LU91345I2 (cs) |
| MY (2) | MY120156A (cs) |
| NL (1) | NL300284I2 (cs) |
| NO (2) | NO329314B1 (cs) |
| NZ (2) | NZ331371A (cs) |
| PE (2) | PE79799A1 (cs) |
| PL (2) | PL192114B1 (cs) |
| PT (1) | PT994864E (cs) |
| RU (2) | RU2198167C2 (cs) |
| SI (2) | SI0994864T1 (cs) |
| SK (2) | SK283734B6 (cs) |
| TR (2) | TR199801631T1 (cs) |
| TW (2) | TW526195B (cs) |
| UY (1) | UY25844A1 (cs) |
| WO (2) | WO1998056773A1 (cs) |
| ZA (2) | ZA984966B (cs) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TW526195B (en) * | 1997-06-10 | 2003-04-01 | Novartis Ag | Crystal modifications of 1-(2,6-difluorobenzyl)-1H-1,2,3-triazole-4-carboxamide and their use |
| AR040233A1 (es) * | 2002-05-31 | 2005-03-23 | Schering Corp | Polimorfos inhibidores de xantina fosfodiesterasa v |
| GB0507298D0 (en) | 2005-04-11 | 2005-05-18 | Novartis Ag | Organic compounds |
| US7875284B2 (en) * | 2006-03-10 | 2011-01-25 | Cook Incorporated | Methods of manufacturing and modifying taxane coatings for implantable medical devices |
| US20090069390A1 (en) * | 2007-09-12 | 2009-03-12 | Protia, Llc | Deuterium-enriched rufinamide |
| CA2736703A1 (en) * | 2008-10-13 | 2010-04-22 | Cipla Limited | Process for the preparation of rufinamide |
| CN101768124B (zh) * | 2008-12-30 | 2012-01-04 | 北京本草天源药物研究院 | 一种药物晶体及其制备方法和用途 |
| IT1395736B1 (it) * | 2009-08-04 | 2012-10-19 | Dipharma Francis Srl | Forme cristalline di rufinamide |
| SG178413A1 (en) * | 2009-09-04 | 2012-03-29 | Tactical Therapeutics Inc | Novel compositions and processes for preparing 5-amino or substituted amino 1,2,3-triazoles and triazole orotate formulations |
| JP2013525413A (ja) * | 2010-04-30 | 2013-06-20 | ラボラトリオス レスヴィ，エス．エル． | ルフィナマイド中間体の改良された製造方法 |
| EP2465853A1 (en) * | 2010-12-14 | 2012-06-20 | Laboratorios Lesvi, S.L. | Polymorph of rufinamide and process for obtaining it |
| ITMI20110718A1 (it) | 2011-04-29 | 2012-10-30 | Dipharma Francis Srl | Procedimento per la purificazione di rufinamide |
| WO2014013511A2 (en) * | 2012-07-20 | 2014-01-23 | Hetero Research Foundation | Rufinamide solid dispersion |
| WO2021099481A1 (en) | 2019-11-20 | 2021-05-27 | Medichem, S.A. | Solid composition containing rufinamide |
Family Cites Families (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3992378A (en) | 1973-12-26 | 1976-11-16 | Eli Lilly And Company | Fluoralkyl quinoxadinediones |
| US4156734A (en) * | 1976-02-13 | 1979-05-29 | Merck & Co., Inc. | Antihypertensive compositions containing an aryl-substituted alanine azo and an arylhydrazino-propionic acid |
| GB1511195A (en) | 1976-10-18 | 1978-05-17 | Ici America Inc | Triazole derivatives |
| US4536518A (en) * | 1979-11-01 | 1985-08-20 | Pfizer Inc. | Antidepressant derivatives of cis-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalenamine |
| US4346097A (en) * | 1980-09-30 | 1982-08-24 | Warner-Lambert Company | Method for treating convulsions with pyrazole-4-carboxamide derivatives |
| US4789680A (en) * | 1982-12-23 | 1988-12-06 | Ciba-Geigy Corporation | Aralkyltriazole compounds |
| FI834666A7 (fi) | 1982-12-23 | 1984-06-24 | Ciba Geigy Ag | Foerfarande foer framstaellning av nya aralkyltriazolfoereningar. |
| US4511572A (en) * | 1983-03-18 | 1985-04-16 | The University Of Kentucky Research Foundation | Triazoline anticonvulsant drugs |
| FI93544C (fi) * | 1985-04-18 | 1995-04-25 | Ciba Geigy Ag | Menetelmä fluorattujen, antikonvulsiivisesti vaikuttavien 1-bentsyyli-1H-1,2,3-triatsoliyhdisteiden valmistamiseksi |
| CA2002864C (en) | 1988-11-29 | 1999-11-16 | Eddy J. E. Freyne | (1h-azol-1-ylmethyl) substituted quinoline, quinazoline or quinoxaline derivatives |
| JPH02214504A (ja) | 1989-02-15 | 1990-08-27 | Nissan Chem Ind Ltd | 光学活性キノキサリン化合物の晶析法 |
| JPH04506967A (ja) | 1989-07-27 | 1992-12-03 | ジー．ディー．サール アンド カンパニー | 高血圧症治療用腎選択性生成物 |
| IL96507A0 (en) | 1989-12-08 | 1991-08-16 | Merck & Co Inc | Nitrogen-containing spirocycles and pharmaceutical compositions containing them |
| DK0556393T3 (da) | 1990-11-06 | 2000-10-16 | Yamanouchi Pharma Co Ltd | Tilkondenseret pyrazinderivat |
| JP2753911B2 (ja) | 1991-12-06 | 1998-05-20 | キッセイ薬品工業株式会社 | Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−３，３−ジフェニルプロピルアミン塩酸塩の結晶多形およびその製造方法 |
| DE4217952A1 (de) | 1992-05-30 | 1993-12-02 | Basf Ag | Chinoxalin-2,3(1H,4H)-dione |
| US5248699A (en) * | 1992-08-13 | 1993-09-28 | Pfizer Inc. | Sertraline polymorph |
| US5631373A (en) | 1993-11-05 | 1997-05-20 | State Of Oregon, Acting By And Through The Oregon State Board Of Higher Education, Acting For And On Behalf Of The Oregon Health Sciences University And The University Of Oregon, Eugene Oregon | Alkyl, azido, alkoxy, and fluoro-substituted and fused quinoxalinediones |
| GB9418443D0 (en) | 1994-09-13 | 1994-11-02 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
| GB9419318D0 (en) | 1994-09-24 | 1994-11-09 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
| DE69609314T2 (de) | 1995-02-22 | 2001-06-13 | Aventis Pharma Ltd., Tokio/Tokyo | Amorph piretanide, polymorphe davon, verfahren zur dessen herstellung und ihre verwendung |
| ATE216990T1 (de) * | 1996-07-11 | 2002-05-15 | Novartis Ag | Verfahren zur herstellung von 1-substituierten 4- cyan-1,2,3-triazolen |
| TW526195B (en) * | 1997-06-10 | 2003-04-01 | Novartis Ag | Crystal modifications of 1-(2,6-difluorobenzyl)-1H-1,2,3-triazole-4-carboxamide and their use |
-
1998
- 1998-06-04 TW TW087108858A patent/TW526195B/zh not_active IP Right Cessation
- 1998-06-04 TW TW087108859A patent/TW403740B/zh not_active IP Right Cessation
- 1998-06-08 RU RU99104300/04A patent/RU2198167C2/ru active
- 1998-06-08 EP EP98934930A patent/EP0994864B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-08 NZ NZ331371A patent/NZ331371A/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-06-08 SK SK1094-98A patent/SK283734B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-06-08 PE PE1998000478A patent/PE79799A1/es not_active IP Right Cessation
- 1998-06-08 WO PCT/EP1998/003428 patent/WO1998056773A1/en active IP Right Grant
- 1998-06-08 CA CA2614926A patent/CA2614926C/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-08 PT PT98934930T patent/PT994864E/pt unknown
- 1998-06-08 ID IDW980065D patent/ID27660A/id unknown
- 1998-06-08 ES ES98934929T patent/ES2192779T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-08 PL PL330798A patent/PL192114B1/pl unknown
- 1998-06-08 AU AU84372/98A patent/AU725517B2/en not_active Expired
- 1998-06-08 DE DE69811500T patent/DE69811500T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-08 AT AT98934930T patent/ATE237599T1/de active
- 1998-06-08 PE PE1998000479A patent/PE80999A1/es not_active IP Right Cessation
- 1998-06-08 JP JP53628998A patent/JP3672575B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-08 JP JP53628898A patent/JP3672574B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-08 SK SK1093-98A patent/SK283685B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-06-08 TR TR1998/01631T patent/TR199801631T1/xx unknown
- 1998-06-08 AT AT98934929T patent/ATE232852T1/de active
- 1998-06-08 RU RU99104299/04A patent/RU2194041C2/ru active
- 1998-06-08 CN CNB2004100473675A patent/CN1298708C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-08 HU HU0000798A patent/HU226107B1/hu unknown
- 1998-06-08 IL IL12573298A patent/IL125732A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-06-08 HU HU0002113A patent/HU225153B1/hu unknown
- 1998-06-08 CA CA002256015A patent/CA2256015C/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-08 CZ CZ19982534A patent/CZ292260B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-06-08 IL IL12573398A patent/IL125733A/en active Protection Beyond IP Right Term
- 1998-06-08 EP EP98934929A patent/EP0994863B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-08 KR KR10-1998-0708150A patent/KR100425656B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-08 BR BR9804947A patent/BR9804947A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-06-08 ID IDW980066D patent/ID21014A/id unknown
- 1998-06-08 DK DK98934929T patent/DK0994863T3/da active
- 1998-06-08 ES ES98934930T patent/ES2197485T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-08 WO PCT/EP1998/003427 patent/WO1998056772A1/en active IP Right Grant
- 1998-06-08 DE DE122007000051C patent/DE122007000051I2/de active Active
- 1998-06-08 CN CN988000113A patent/CN1132820C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-08 BR BR9804946A patent/BR9804946A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-06-08 AU AU84371/98A patent/AU725528B2/en not_active Expired
- 1998-06-08 TR TR1998/01630T patent/TR199801630T1/xx unknown
- 1998-06-08 DK DK98934930T patent/DK0994864T3/da active
- 1998-06-08 NZ NZ331370A patent/NZ331370A/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-06-08 US US09/125,329 patent/US6740669B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-08 PL PL330764A patent/PL191943B1/pl unknown
- 1998-06-08 SI SI9830450T patent/SI0994864T1/xx unknown
- 1998-06-08 KR KR10-1998-0708149A patent/KR100409168B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-08 SI SI9830405T patent/SI0994863T1/xx unknown
- 1998-06-08 DE DE69813560T patent/DE69813560T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-08 CA CA002256013A patent/CA2256013C/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-08 CZ CZ19982533A patent/CZ292481B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-06-08 CN CNB988056755A patent/CN1159300C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-09 AR ARP980102707A patent/AR012945A1/es not_active Application Discontinuation
- 1998-06-09 MY MYPI98002570A patent/MY120156A/en unknown
- 1998-06-09 CO CO98032879A patent/CO4940452A1/es unknown
- 1998-06-09 AR ARP980102708A patent/AR012946A1/es not_active Application Discontinuation
- 1998-06-09 MY MYPI98002572A patent/MY125854A/en unknown
- 1998-06-09 ZA ZA984966A patent/ZA984966B/xx unknown
- 1998-06-09 ZA ZA984967A patent/ZA984967B/xx unknown
- 1998-06-09 CO CO98032885A patent/CO4940448A1/es unknown
- 1998-08-11 NO NO19983666A patent/NO329314B1/no not_active IP Right Cessation
- 1998-08-11 NO NO19983667A patent/NO329315B1/no not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-12-10 UY UY25844A patent/UY25844A1/es not_active Application Discontinuation
-
2001
- 2001-05-31 US US09/871,366 patent/US6455556B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2002
- 2002-11-14 US US10/294,408 patent/US20030125568A1/en not_active Abandoned
-
2004
- 2004-02-26 US US10/787,528 patent/US20040167186A1/en not_active Abandoned
-
2006
- 2006-01-11 US US11/329,945 patent/US7750028B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2007
- 2007-05-17 AR ARP070102131A patent/AR061004A2/es unknown
- 2007-05-17 AR ARP070102132A patent/AR061005A2/es not_active Application Discontinuation
- 2007-07-03 NL NL300284C patent/NL300284I2/nl unknown
- 2007-07-04 LU LU91345C patent/LU91345I2/fr unknown
- 2007-07-06 FR FR07C0037C patent/FR07C0037I2/fr active Active
- 2007-07-13 CY CY200700014C patent/CY2007014I2/el unknown
-
2010
- 2010-04-26 US US12/767,003 patent/US8076362B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US8076362B2 (en) | Crystal modification A of 1-(2,6-difluorobenzyI)-1 H-1,2,3-triazole-4-carboxamide and dosage forms and formulations thereof | |
| MXPA98006951A (en) | Crystal modification of 1-(2,6-difluorobenzyl)-1h-1,2,3--triazole-4-carboxamide and its use as antiepileptic | |
| MXPA98006950A (en) | Crystal modification of 1-(2,6-difluorobenzyl)-1h-1,2,3-triazole-4-carboxamide and its use as antiepileptic | |
| HK1028242B (en) | Crystal modification of 1-(2,6-difluorobenzyl)-1h-1,2,3-triazole-4-carboxamide and its use as antiepileptic | |
| HK1028241B (en) | Crystal modification of 1-(2,6-difluorobenzyl)-1h-1,2,3-triazole-4-carboxamide and its use as antiepileptic |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20180608 |