PL192114B1 - Odmiany krystaliczne B i C, 1-(2,6-difluorobenzylo)-1H-1,2,3-triazolo-4-karboksamidu, preparaty farmaceutyczne zawierające te odmiany krystaliczne oraz zastosowanie tych odmian krystalicznych - Google Patents

Odmiany krystaliczne B i C, 1-(2,6-difluorobenzylo)-1H-1,2,3-triazolo-4-karboksamidu, preparaty farmaceutyczne zawierające te odmiany krystaliczne oraz zastosowanie tych odmian krystalicznych

Info

Publication number
PL192114B1
PL192114B1 PL330798A PL33079898A PL192114B1 PL 192114 B1 PL192114 B1 PL 192114B1 PL 330798 A PL330798 A PL 330798A PL 33079898 A PL33079898 A PL 33079898A PL 192114 B1 PL192114 B1 PL 192114B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
weak
crystalline form
medium
strong
difluorobenzyl
Prior art date
Application number
PL330798A
Other languages
English (en)
Other versions
PL330798A1 (en
Inventor
Robert Portmann
Urs Christoph Hofmeier
Andreas Burkhard
Walter Scherrer
Martin Szelagiewicz
Original Assignee
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=4209650&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PL192114(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
Publication of PL330798A1 publication Critical patent/PL330798A1/xx
Publication of PL192114B1 publication Critical patent/PL192114B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/04—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

1. Odmiana krystaliczna B, 1-(2,6-difluorobenzylo)-1H-1,2,3-triazolo-4-karboksamidu, o wzorze znamienna tym, ze ma charakterystyczne linie z odleglosciami miedzyplaszczyznowymi (wartosci d) 11,0 Å, 8,3 Å, 5,18 Å, 4,88 Å, 4,80 Å, 4,42 Å, 4,33 Å, 4,19 Å, 4,12 Å, 3,81 Å, 3,50 Å, 3,41 Å, 3,36 Å, 3,32 Å, 3,28 Å, 3,24 Å, 3,05 Å i 2,83 Å okreslone na podstawie dyfraktogramu proszkowego. 8. Odmiana krystaliczna C, 1-(2,6-difluorobenzylo)-1H-1,2,3-triazolo-4-karboksamidu, o wzorze znamienna tym, ze ma charakterystyczne linie z odleglosciami miedzyplaszczyznowymi (wartosci d) 9,0 Å, 4,73 Å, 4,65 Å, 3,75 Å, 3,54 Å, 3,42 Å, 3,25 Å okreslone na podstawie dyfraktogramu proszkowego. PL PL PL PL

Description

Opis wynalazku
Związek, 1-(2,6-difluorobenzylo)-1H-1,2,3-triazolo-4-karboksamid, o wzorze
został ujawniony w europejskim zgłoszeniu patentowym w publikacji nr 0 199 262 A2 (EP 199262), na przykład w przykładzie 4. Związkowi temu przypisuje się cenne własności farmakologiczne; a zatem może być on stosowany, na przykład jako środek przeciwepileptyczny. Związek, 1-(2,6-difluorobenzylo)-1H-1,2,3-triazolo-4-karboksamid, otrzymano według EP 199262 wychodząc z azydku 2,6-difluorobenzylowego poprzez tworzenie kwasu 1-(2,6-difluorobenzylo)-1H-1,2,3-triazolo-4-karboksylowego, sposobem postępowania analogicznym jak w przykładzie 2.
EP 199262 nie dostarcza żadnych informacji o otrzymanych możliwych odmianach krystalicznych. Jeśli stosowano metodę według przykładu 4 w połączeniu z przykładem 2, otrzymany surowy produkt, 1-(2,6-difluorobenzylo)-1H-1,2,3-triazolo-4-karboksamid krystalizowano ostatecznie z etanolu. Jednakże, w EP 199262 nie podano wskazówki, że taka krystalizacja winna być stosowana, lub że mogłaby być zastosowana w szczególnych warunkach. Obecnie stwierdzono niespodziewanie, że różne odmiany krystaliczne (polimorfizm), scharakteryzowane poniżej, mogą być otrzymane poprzez wybór specjalnie dobranych warunków procesu, na przykład przez wybór odpowiedniego rozpuszczalnika do krystalizacji lub czasu trwania krystalizacji.
1-(2,6-Difluorobenzylo)-1H-1,2,3-triazolo-4-karboksamid może być otrzymany w nowych odmianach krystalicznych A, A', B i C. Te odmiany krystaliczne różnią się pod wzglądem swoich trwałości termodynamicznych, parametrów fizycznych, takich jak widmo absorpcyjne lR i Ramana, rentgenowska analiza strukturalna oraz sposobami ich otrzymywania.
Wynalazek dotyczy nowych odmian krystalicznych B i C; ich otrzymywania i zastosowania w preparatach farmaceutycznych zawierających tę odmianą krystaliczną.
Odmiana A' w porównaniu z A posiada defekty w sieci krystalicznej. Defekty te są wykrywalne, na przykład w rentgenowskiej analizie strukturalnej, np. wskutek mniejszych odległości między liniami, z, w przeważającym stopniu, identycznymi liniami lub pasmami.
Odmiana krystaliczna A 1-(2,6-difluorobenzylo)-1H-1,2,3-triazolo-4-karboksamidu topi się w 242°C (239-245°C).
W widmie FT w podczerwieni (FT-IR) (pastylka KBr - metoda transmisji), odmiana A lub A' różni się od odmian B i C głównie kształtem i względną intensywnością wielu pasm. Szczególnie charakterystyczne są pasma 3412 cm-1 i 3092 cm-1 [por. fig. 1], które nie są obecne w widmach FT-IR odmian
B i C. W zakresie 4000-600 cm-1 dla odmiany A otrzymano między innymi następujące pasma: 3412, 3189, 3092, 1634, 1560, 1473, 1397, 1325, 1300, 1284, 1235, 1125, 1053, 1036, 1014, 885, 840, 799, 781, 723, 688 i 640 cm-1. Do rejestracji każdego z widm FT-IR może być użyty na przykład aparat IFS 88 (Bruker).
W widmie FT Ramana (proszek - metoda refleksyjna 180°) odmiana A lub A' różni się od odmian B i C głównie kształtem i względną intensywnością wielu pasm. Szczególnie charakterystyczne jest pasmo 1080 cm-1 [por. fig. 2], które nie jest obecne w widmach Ramana odmian B i C. W zakresie 3400-300 cm-1 dla odmiany A otrzymano między innymi następujące pasma: 3093, 2972, 1628, 1614, 1558, 1465, 1446, 1393, 1279, 1245, 1147, 1080, 1061, 1036, 1014, 840, 724, 691, 667, 550, 499, 437 i 368 cm-1. Do rejestracji każdego z widm FT Ramana może być użyty na przykład aparat RFS 100 (Bruker).
Odmiana A ma dyfraktogram proszkowy z charakterystycznymi liniami z odległościami międzypłaszczyznowymi (wartości d) 10,5 A, 5,14 A, 4,84 A, 4,55 A, 4,34 A, 4,07 A, 3,51 A, 3,48 A, 3,25 A,
PL 192 114 B1
3.19 A, 3,15 A, 3,07 A, 2,81 A [por. tabela 1]. Pomiary mogą być przeprowadzone, na przykład, przy zastosowaniu kamery Guinier FR 552 z Enraf-Nonius, Delft (Holandia) w geometrii transmisyjnej używając promieniowania miedziowego Ka1 (długość fali l = 1,54060 A). Pasma otrzymane na kliszy rentgenowskiej zostały zmierzone z użyciem skanera liniowego LS-18 z Johannsson, Taby (Szwecja) i przeliczone przy zastosowaniu programu Scanpi (P.E.Werner, Uniwersytet w Sztokholmie).
Charakterystyczny dla odmiany A jest termogram w różnicowej kalorymetrii skaningowej. Posiada on pik endotermiczny w zakresie od 230°C do 260°C. Temperatura piku wynosi 239-245°C, a sygnał endotermiczny 209 J/g +/- 10 J/g. Pomiar prowadzono w zamkniętej płycie przy szybkości ogrzewania 20 K/minutę w Perkin Elmer DSC 7. Typowa ilość próbki wynosiła około 4 mg. W porównaniu z odmianami B i C typową cechą wyróżniającą jest to, że termogram odmiany A nie ma dalszych sygnałów termicznych.
Kryształy odmiany A' posiadają taką samą strukturę krystaliczną jak odmiana A. Różnią się od odmiany A dyfraktogramem proszkowym w tym, że posiadają nieco mniejsze odległości linii pomiędzy specyficznymi parami linii. Są to pary linii z następującymi odległościami międzypłaszczyznowymi: 3,68 A i 3,64 A, 3,51 A i 3,48 A, 3,19 A i 3,15 A.
W widmie FT-IR (pastylka KBr -metoda transmisji), nowa odmiana B różni się od odmian A lub A' oraz C głównie kształtem i względną intensywnością wielu pasm. Szczególnie charakterystyczne jest pasmo 1678 cm-1 [por. fig. 1], którego nie obserwowano w odpowiednich widmach odmian A i C. W zakresie 4000-600 cm-1 dla odmiany B otrzymano między innymi następujące pasma: 3404, 3199, 3125, 1678, 1635, 1560, 1475, 1393, 1357, 1322, 1286, 1237, 1051, 1036, 1028, 889, 837, 800, 719, 667 i 645 cm-1. Do rejestracji każdego z widm FT-IR może być użyty na przykład aparat IFS 85 (Bruker).
W widmie FT Ramana (proszek - metoda refleksyjna 180°) nowa krystaliczna odmiana B różni się od odmian A lub A' oraz C głównie kształtem i względną intensywnością wielu pasm. Szczególnie
-1 -1 charakterystyczne są pasma 3166 cm-1 i 1086 cm-1 [por. fig. 2], które nie są obecne w widmach Ra-1 mana odmian A i C. W zakresie 3400-300 cm-1 dla odmiany B otrzymano między innymi następujące pasma: 3166, 3089, 2970, 1678, 1628, 1614, 1559, 1464, 1441, 1391, 1275, 1244, 1147, 1086, 1062, 1036, 1014, 839, 773, 724, 690, 668, 595, 549, 500, 493, 430 i 365 cm-1. Do rejestracji każdego z widm FT Ramana może być użyty na przykład aparat RFS 10,0 (Bruker).
Nowa odmiana krystaliczna B ma dyfraktogram proszkowy z charakterystycznymi liniami z odległościami międzypłaszczyznowymi (wartości d) 11,0 A, 8,3 A, 5,18 A, 4,88 A, 4,80 A, 4,42 A, 4,33 A,
4.19 A, 4,12 A, 3,81 A, 3,50 A, 3,41 A, 3,36A, 3,32 A, 3,28 A, 3,24 A, 3,05 A, 2,83 A [por. tabela 1].
W termogramie w różnicowej kalorymetrii skaningowej nowa krystaliczna odmiana B wykazuje oprócz sygnału endotermicznego w zakresie od 230°C do 260°C (temperatura piku wynosi 239-245°C), także słaby sygnał termiczny w 205°C (180 -220°C), będący typową cechą wyróżniającą w porównaniu z odmianą A lub A' oraz C.
W widmie FT-IR (pastylka KBr - metoda transmisji) nowa odmiana krystaliczna, różni się od odmian A lub A' oraz B głównie kształtem i względną intensywnością wielu pasm. Szczególnie charakterystyczne jest pasmo 3137cm-1 [por. fig. 1], którego nie obserwowano w odpowiednich widmach odmian A i B.
W zakresie 4000-600 cm-1 dla nowej odmiany C otrzymano między innymi następujące pasma: 3396, 3287, 3137, 1657, 1631, 1602, 1559, 1475, 1392, 1323, 1287, 1237, 1122, 1104, 1047, 1035, 1012, 876, 839, 797, 773, 729 i 653 cm-1. Do rejestracji każdego z widm FT-IR może być użyty na przykład aparat IFS 85 (Bruker).
W widmie FT Ramana (proszek - metoda refleksyjna 180°), odmiana C różni się od odmian A lub A' oraz B głównie kształtem i względną intensywnością wielu pasm. Szczególnie charakterystyczne są pasma 3137 cm-1 i 1602 cm-1 [por. fig. 2], które nie są obecne w widmach Ramana odmian A i B. W zakresie 3400-300 cm-1 dla odmiany C otrzymano między innymi następujące pasma: 3137, 3080, 3012, 2971, 1673, 1629, 1602, 1561, 1436, 1271, 1248, 1105, 1065, 1035, 1013, 839, 800, 767, 726, 690, 672, 593, 549, 500, 492, 435 i 370 cm-1. Do rejestracji każdego z widm FT Ramana może być użyty na przykład aparat RFS 100 (Bruker).
Nowa odmiana krystaliczna C ma dyfraktogram proszkowy z charakterystycznymi liniami z odległościami międzypłaszczyznowymi (wartości d) 9,0 A, 4,73 A, 4,65 A, 3,75 A, 3,54 A, 3,42 A, 3,25 A [por. tabela 1]. W termo-gramie w różnicowej kalorymetrii skaningowej odmiana C wykazuje oprócz sygnału endotermicznego w zakresie od 230°C do 260°C (temperatura piku 239-245°C) bardzo szeroki, słaby sygnał egzotermiczny w zakresie 180°C w porównaniu z odmianami A lub A' oraz B.
PL 192 114 B1
Tabel a 1:
Charakterystyka odmian krystalicznych A, B i C (rentgenowski dyfraktogram proszkowy)
Odmiana A: Odmiana B: Odmiana C:
d [A] Natężenie D [A] Natężenie D[A] Natężenie
1 2 3 4 5 6
10,9 słabe 11,0 średnie 9,0 średnie
10,5 średnie 8,3 średnie 7,0 słabe
6,6 słabe 8,1 bardzo słabe 5,49 słabe
5,63 słabe 5,68 bardzo słabe 5,11 bardzo słabe
5,25 słabe 5,18 bardzo silne 4,80 słabe
5,14 średnie 5,11 słabe 4,73 silne
4,94 słabe 4,88 średnie 4,65 bardzo silne
4,84 bardzo silne 4,80 silne 4,47 bardzo słabe
4,55 silne 4,71 bardzo słabe 4,19 bardzo słabe
4,42 bardzo słabe 4,61 słabe 4,11 bardzo słabe
4,34 średnie 4,45 słabe 3,98 bardzo słabe
4,23 bardzo słabe 4,42 silne 3,83 bardzo słabe
4,16 słabe 4,33 bardzo silne 3,75 silne
4,07 średnie 4,19 średnie 3,73 słabe
4,01 słabe 4,12 silne 3,54 średnie
3,68 bardzo słabe 4,09 słabe 3,50 słabe
3,64 bardzo słabe 3,99 bardzo słabe 3,42 silne
3,60 słabe 3,95 bardzo słabe 3,25 średnie
3,56 słabe 3,84 słabe 2,88 bardzo słabe
3,51 średnie 3,81 średnie 2,80 bardzo słabe
3,48 średnie 3,65 słabe 2,74 bardzo słabe
3,38 bardzo słabe 3,61 bardzo słabe 2,67 bardzo słabe
3,25 silne 3,58 bardzo słabe 2,64 słabe
3,19 średnie 3,54 słabe
3,15 średnie 3,50 średnie
3,11 słabe 3,47 bardzo słabe
3,07 średnie 3,41 średnie
2,93 bardzo słabe 3,36 bardzo silne
2,87 bardzo słabe 3,32 silne
PL 192 114 B1
c.d. tabeli 1
1 2 3 4 5 6
2,81 średnie 3,28 średnie
2,76 słabe 3,24 średnie
2,73 bardzo słabe 3,10 słabe
2,68 słabe 3,07 słabe
2,62 bardzo słabe 3,05 średnie
2,53 słabe 2,93 słabe
2,43 słabe 2,88 słabe
2,40 bardzo słabe 2,87 bardzo słabe
2,87 bardzo słabe
2,83 średnie
2,66 słabe
2,63 bardzo słabe
2,55 słabe
2,50 słabe
2,46 słabe
2,44 słabe
2,37 słabe
2,35 słabe
Rentgenowska analiza strukturalna pojedynczego kryształu:
Jakość kryształu i parametry komórki elementarnej odmian A, B i C zweryfikowano na filmach z kamery Weissenberga i precesyjnej. Intensywności zmierzono stosując czterokołowy dyfraktometr Nonius CAD-4. Struktury rozwiązano za pomocą programu SHELXS-97 i uściślono za pomocą programu SHELXL-97.
Odmiana A
Grupa przestrzenna: Pna21 - układ rombowy
Komórka elementarna:
a = 24,756(5) A b = 23,069(4) A c = 5,386(1) A v = 3075,9 A3 Z = 12 Dx = 1,543 gcm-3 v dla wzoru: VZ = 256,3A3
9011 refleksów symetrycznie niezależnych; z czego 2479 obserwowanych o 1 > 2s (1). Uściślono 557 parametrów. Położenie wszystkich atomów H znaleziono z map różnicowych Fouriera i uściślono izotropowo. Wskaźnik zgodności R1: 3,65% (wR2 dla wszystkich 9011 refleksów: 11,34%).
Odmiana B
Grupa przestrzenna: P1 - układ trójskośny
Komórka elementarna:
a = 5,326(1) A a =107,22(3)° v = 1027,9 A3 v dla wzoru:
b = 11,976(2) A b = 92,17(3)°
Z = 4
Vz = 257,0 A3 c = 17,355(3) A g = 102,11(3)° Dx= 1,539 gcm-3
PL 192 114 B1
4934 refleksów symetrycznie niezależnych; z czego 834 obserwowanych o 1 > 2s (1). Uściślono 232 parametry. Położenie wszystkich atomów H znaleziono z map różnicowych Fouriera i uściślono izotropowo. Wskaźnik zgodności R1: 4,20% (wR2 dla wszystkich 4934 refleksów: 7,93%).
Odmiana C
Grupa przestrzenna: P21/C - układ jednoskośny
Komórka elementarna:
a = 10,982(2) A v = 1053,9 A3 v dla wzoru:
b = 5,350(1) A c = 17,945(3) A b= 91,59(1)°
Z = 4 Dx= 1,501 gcm-3
Vz = 263,5 A3
3073 refleksów symetrycznie niezależnych; z czego 1071 obserwowanych o 1 > 2s (1). Uściślono 187 parametrów. Położenie wszystkich atomów H znaleziono z map różnicowych Fouriera i uściślono izotropowo. Wskaźnik zgodności R1: 5,02% (wR2 dla wszystkich 3073 refleksów:14,55%).
Odmianykrystaliczne A, A', B i C posiadają cenne właściwości farmakologiczne; w szczególności mogą być stosowane w leczeniu epilepsji.
OdmianykrystaliczneB i C mają znaczące zaletyw porównaniu z odmianą Alub A'.
A zatem stwierdzono, że odmiana krystaliczna B ulega rozpuszczaniu ze znacznie większą szybkością w wodzie i płynie żołądkowym niż odmiana A lub A'. W konsekwencji jeśli odmiana B stosowana jest w terapii to uzyskuje się gwałtowne rozpoczęcie działania, które jest szczególnie korzystne w ostrym ataku epilepsji.
Wynalazek dotyczy odmiany krystalicznej B 1-(2,6-difluorobenzylo)-1H-1,2,3-triazolo-4-karboksamidu, mające-1j następującą absorpcję w widmie w podczerwieni (pastylka KBr - metoda transmisji); pasmo 1678 cm-1.
Wynalazek dotyczy odmiany krystalicznej B 1-(2,6-diffuorobenzylo)-1H-1,2,3-triazolo-4-karboksamidu, mającej charakterystyczne linie z odległościami międzypłaszczyznowymi (wartości d) 11,0 A, 8,3 A, 5,18 A, 4,88 A, 4,80 A, 4,42 A, 4,33 A, 4,19 A, 4,12 A, 3,81 A, 3,50 A, 3,41 A, 3,36 A,3,32 A, 3,28 A, 3,24 A, 3,05 A i 2,83 A wyznaczonymi przy zastosowaniu dyfraktogramu proszkowego.
Wynalazek dotyczy odmiany krystalicznej B 1-(2,6-difluorobenzylo)-1H-1,2,3-triazolo-4-karboksamidu, mającej charakterystyczne linie z odległościami międzypłaszczyznowymi (wartości d) jak przedstawiono w tabeli 1.
Wynalazek dotyczy odmiany krystalicznej B 1-(2,6-difluorobenzylo)-1H-1,2,3-triazolo-4-karboksamidu, mającej w termogramie w różnicowej kalorymetrii skaningowej słaby pik termiczny w 205°C (180-220°C) oprócz piku endotermicznego w zakresie od 230°C do 260°C, (temperatura piku
239-245°C).
Ponadto wynalazek dotyczy odmiany krystalicznej C 1-(2,6-difluorobenzylo)-1H-1,2,3-triazolo-4karboksamidu, mającej następującą absorpcją w widmie w podczerwieni (pastylka KBr - metoda transmisji): pasmo 3137 cm-1.
Wynalazek dotyczy odmiany krystalicznej C 1-(2,6-difluorobenzylo)-1H-1,2,3-triazolo-4-karboksamidu, mającej charakterystyczne linie z odległościami międzypłaszczyznowymi (wartości d) 9,0 A, 4,73 A, 4,65 A, 3,75 A, 3,54 A, 3,42 A, 3,25 A, wyznaczone przy zastosowaniu dyfraktogramu proszkowego.
Wynalazek dotyczy odmiany krystalicznej C 1-(2,6-difluorobenzylo)-1H-1,2,3-triazolo-4-karboksamidu, mającej charakterystyczne linie z odległościami międzypłaszczyznowymi (wartości d) jak przedstawiono w tabeli 1.
Wynalazek dotyczy odmiany krystalicznej C 1-(2,6-difluorobenzylo)-1H-1,2,3-triazolo-4-karboksamidu, mającej w termogramie w różnicowej kalorymetrii skaningowej bardzo szeroki słaby pik egzotermiczny w rejonie 180°C oprócz piku endotermicznego w zakresie od 230°C-260°C (temperatura piku 239-245°C).
Wynalazek dotyczy zasadniczo czystych postaci odmian krystalicznych B i C 1-(2,6-difluorobenzylo)-1H-1,2,3-triazolo-4-karboksamidu. Wyrażenie „zasadniczo czysta postać” oznacza czystość >95%, w szczególności >98%, w zasadzie >99%, w przeliczeniu na odmiany B i C.
Wynalazek dotyczy preparatów farmaceutycznych zawierających odmiany krystaliczne B i C 1-(2,6-difluorobenzylo)-1H-1,2,3-triazolo-4-karboksamidu. Wynalazek dotyczy w szczególności odpowiednich preparatów farmaceutycznych do leczenia epilepsji i jej drugorzędnychwskazań. Wynalazek dotyczy użycia zastosowania odmian krystalicznych B i C 1-(2,6-difluorobenzylo)-1H-1,2,3-triazolo-4PL 192 114 B1
-karboksamidu do otrzymywania preparatów farmaceutycznych, w szczególności do leczenia epilepsji i jej drugorzędnych wskazań.
Nowe krystaliczne odmiany B i C 1-(2,6-difluorobenzylo)-1H-1,2,3-triazolo-4-karboksamidu mogą być używane, na przykład, w postaci preparatów farmaceutycznych, które zawierają terapeutycznie efektywną ilość składnika aktywnego, jeśli żądane łącznie z nieorganicznymi lub organicznymi, stałymi lub ciekłymi, farmaceutycznie użytecznymi nośnikami, które są odpowiednie do podawania jelitowego, na przykład doustnego, lub pozajelitowego. Ponadto, nowe odmiany B i C 1-(2,6-difluorobenzylo)-1H-1,2,3-triazolo-4-karboksamidu mogą być używane w postaci preparatów, które mogą być podawane pozajelitowo, lub roztworów infuzyjnych. Preparaty farmaceutyczne mogą być sterylizowane i/lub mogą zawierać zaróbki, na przykład środki konserwujące, stabilizatory, środki zwilżające i/lub emulgujące, solubilizatory, sole do regulacji ciśnienia osmotycznego i/lub bufory. Te preparaty farmaceutyczne zawierają od około 0,1% do 100%, w szczególności od około 1% do około 50%, liofilizatów do około 100% składnika aktywnego.
Dawka odmian krystalicznych B i C może zależeć od różnych czynników, takich jak droga podawania, gatunek, wiek i/lub stan pacjenta. Dawki podawane dziennie wynoszą pomiędzy około 0,25 i około 10 mg/kg w przypadku podawania doustnego, a korzystnie pomiędzy około 20 mg i około 500mg dla gatunków ciepłokrwistych, mających wagą ciała około 70 kg.
Otrzymywanie odmian B i C jest dokonywane, na przykład, jak ujawniono w poniższych przykładach praktycznej realizacji.
P r z y k ł a d 1 : Odmiana krystaliczna B
1-(2,6-Difluorobenzylo)-1H-1,2,3-triazolo-4-karboksamid (18,29 kg) rozpuszczono w kwasie mrówkowym (89,3 kg), mieszając w 58-63°C. Roztwór wylewano w ciągu około 30 minut do mieszanego metanolu (105,5 l) w około 20°C do 0°C, po czym przeprowadzono płukanie kwasem mrówkowym (6,1 kg). Utworzyła się zawiesina. Produkt natychmiast wydzielono drogą sączenia i przemyto zimnym metanolem (150 l, około 4°C). Po wysuszeniu w próżni w około 60°C otrzymano produkt w postaci odmiany B z wydajnością około 94%.
P r z y k ł a d 2: Odmiana krystaliczna C
1-(2,6-Difluorobenzylo)-1H-1,2,3-triazolo-4-karboksamid (15,0 g) rozpuszczono w kwasie octowym (120 ml), mieszając w około 90°C. Roztwór ochłodzono do 20°C w ciągu około 8 minut z utworzeniem zawiesiny. Produkt natychmiast wydzielono drogą sączenia, przemyto toluenem (120 ml) i wysuszono w próżni w około 60°C. Otrzymano 10,1 g produktu w postaci odmiany C. Wydajność 67,3%.
P r z y k ł a d formulacji 1:
Tabletki powlekane filmem zawierające, na przykład, 100, 200 lub 400 mg odmiany B lub C 1-(2,6-difluorobenzylo)-1H-1,2,3-triazolo-4-karboksamidu o następującej kompozycji na dawkę jednostkową:
Materiał rdzenia mg mg mg
1 2 3 4
Składnik aktywny 100,00 200,00 400,00
Bezwodna koloidalna krzemionka 0,88 1,75 3,50
Celuloza mikrokrystaliczna 36,62 73,25 146,50
Hydroksypropylometyloceluloza 5,00 10,00 20,00
Laktoza 20,00 40,00 80,00
Stearynian magnezu 2,00 4,00 8,00
Skrobia kukurydziana 10,00 20,00 40,00
Karboksymetyloceluloza sodowa 5,00 10,00 20,00
Laurylosiarczan sodowy 0,50 1,00 2,00
PL 192 114 B1
c.d. tabeli
1 2 3 4
Powleczenie filmem mg mg mg
Hydroksypropylometyloceluloza 3,22 6,43 12,87
Czerwony tlenek żelaza 0,04 0,09 0,18
Glokol polietylenowy 8000, łuski 0,58 1,16 2,32
Talk 2,33 4,66 9,31
Dwutlenek tytanu 0,83 1,66 3,32
Składnik aktywny granulowano z demineralizowaną wodą. Zmieloną laktozę, skrobią kukurydzianą, Avicel PH 102, celulozę-HP-M-603 i laurylosiarczan sodowy dodano do powyższej mieszaniny i granulowano z demineralizowaną wodą.
Wilgotny materiał wysuszono i zmielono. Po dodaniu pozostałych składników homogenną mieszaniną prasowano, uzyskując rdzenie tabletek mające wyznaczoną zawartość składnika aktywnego.
Rdzenie tabletek powlekano powleczeniem filmowym, które uzyskano z odpowiednich składników, rozpuszczając je lub zawieszając w wodzie lub w małej ilości etanolu z 5% izopropanolu.
Opisrysunków
Figura1 przedstawia widma FT-IR pastylek KBr odmian krystalicznych A, Bi C.
Figura2 przedstawia widma FT-Ramana proszku odmian krystalicznych A, B i C.
Na obu fig. odmianakrystaliczna Ajest oznaczona symbolem *, odmiana krystaliczna B symbolem ** i odmianakrystaliczna C symbolem ***.

Claims (18)

1. Odmiana krystaliczna B, 1-(2,6-difluorobenzylo)-1H-1,2,3-triazolo-4-karboksamidu, o wzorze znamienna tym, że ma charakterystyczne linie z odległościami międzypłaszczyznowymi (wartości d) 11,0 A, 8,3 A, 5,18 A, 4,88 A, 4,80 A, 4,42 A, 4,33 A, 4,19 A, 4,12 A,3,81 A, 3,50 A, 3,41 A, 3,36 A, 3,32 A, 3,28 A, 3,24 A, 3,05 A i 2,83 A określone na podstawie dyfraktogramu proszkowego.
2. Odmiana krystaliczna B, według zastrz. 1, znamienna tym, że jej dyfraktogram proszkowy posiada następujące charakterystyczne linie z odległościami międzypłaszczyznowymi (wartości d)
PL 192 114 B1
11,0 A (średnie), 8,3 A (średnie), 8,1 A (bardzo słabe), 5,68 A (bardzo słabe), 5,18 A (bardzo silne), 5,11 A (słabe), 4,88 A (średnie), 4,80 A (silne), 4,71 A (bardzo słabe), 4,61 A (słabe), 4,45 A (słabe), 4,42 A (silne), 4,33 A (bardzo silne), 4,19 A (średnie), 4,12 A (silne), 4,09 A (słabe), 3,99 A (bardzo słabe), 3,95 A (bardzo słabe), 3,84 A (słabe), 3,81 A (średnie), 3,65 A (słabe), 3,61 A (bardzo słabe), 3,58 A (bardzo słabe), 3,54 A (słabe), 3,50 A (średnie), 3,47 A (bardzo słabe), 3,41 A (średnie), 3,36 A (bardzo silne), 3,32 A (silne), 3,28 A (średnie), 3,24 A (średnie), 3,10 A (słabe), 3,07 A (słabe), 3,05 A (średnie), 2,93 A (słabe), 2,88 A (słabe), 2,87 A (bardzo słabe), 2,83 A (średnie), 2,66 A (słabe), 2,63 A (bardzo słabe), 2,55 A (słabe), 2,50 A (słabe), 2,46 A (słabe), 2,44 A (słabe), 2,37 A (słabe), 2,35 A (słabe).
3. Odmiana krystaliczna B według zastrz. 1 albo 2, znamienna tym, wykazuje absorpcję w widmie FT-IR (pastylka KBr -metoda transmisji) przy 1678 cm-1.
4. Odmiana krystaliczna B według zastrz. 3, znamienna tym, że wykazuje absorpcję w widmie FT-IR (pastylka KBr - metoda transmisji) przy 3404, 3199, 3125, 1678, 1635, 1560, 1475, 1393, 1357, 1322, 1286, 1237, 1051, 1036, 1028, 889, 837, 800, 719, 667 i 645 cm-1.
5. Odmiana krystaliczna B według zastrz. 1 albo 2, albo 4, znamienna tym, że wykazuje absorpcję w widmie FT-Ramana (proszek - metoda refleksyjna 180°): 3166, 3089, 2970, 1678, 1628, 1614, 1559, 1464, 1441, 1391, 1275, 1244, 1147, 1086, 1062, 1036, 1014, 839, 773, 724, 690, 668, 595, 549, 500, 493, 430 i 365 cm-1.
6. Odmiana krystaliczna B według zastrz. 1 albo 2, albo 4, znamienna tym, że ma w termogramie w różnicowej kalorymetrii skaningowej słaby pik termiczny w 205°C (180-220°C) oprócz piku endotermicznego w zakresie od 230°C do 260°C (temperatura piku 239-245°C).
7. Odmiana krystaliczna B według zastrz. 1 albo 2, albo 4 znamienna tym, że ma czystość większą niż 95%.
8. Odmiana krystaliczna C, 1-(2,6-difluorobenzylo)-1H-1,2,3-triazolo-4-karboksamidu, o wzorze znamienna tym, że ma charakterystyczne linie z odległościami międzypłaszczyznowymi (wartości d) 9,0 A, 4,73 A, 4,65 A, 3,75 A, 3,54 A, 3,42 A, 3,25 A określone na podstawie dyfraktogramu proszkowego.
9. Odmiana krystaliczna C według zastrz. 8, znamienna tym, że jej dyfraktogram proszkowy posiada następujące charakterystyczne linie z odległościami międzypłaszczyznowymi (wartości d) 9,0 A (średnie), 7,0 A (słabe), 5,49 A (słabe), 5,11 A (bardzo słabe), 4,80 A (słabe), 4,73 A (silne), 4,65 A (bardzo silne), 4,47 A (bardzo słabe), 4,19 A (bardzo słabe), 4,11 A (bardzo słabe), 3,98 A (bardzo słabe), 3,83 A (bardzo słabe), 3,75 A (silne), 3,73 A (słabe), 3,54 A (średnie), 3,50 A (słabe), 3,42 A (silne), 3,25 A (średnie), 2,88 A (bardzo słabe), 2,80 A (bardzo słabe), 2,74 A (bardzo słabe), 2,67 A (bardzo słabe), 2,64 A (słabe).
10. Odmiana krystaliczna C według zastrz. 8 albo 9, znamienna tym, że wykazuje absorpcję w widmie w podczerwieni (pastylka KBr - metoda transmisji) przy 3137 cm-1.
PL 192 114 B1
11. Odmiana krystaliczna C według zastrz. 10, znamienna tym, że wykazuje absorpcję w widmie w podczerwieni (pastylka KBr - metoda transmisji) przy 3396, 3287, 3137, 1657, 1631, 1602, 1559, 1475, 1392, 1323, 1287, 1237, 1122, 1104, 1047, 1035, 1012, 876, 839, 797, 773, 729 i 653 cm-1.
12. Odmiana krystaliczna C według zastrz. 8 albo 9, albo 11, znamienna tym, żewykazuje absorpcję w widmie FT-Ramana (proszek - metoda refleksyjna 180°) przy 3137, 3080, 3012, 2971, 1673, 1629, 1602, 1561, 1436, 1271, 1248, 1105, 1065, 1035, 1013, 839, 800, 767, 726, 690, 672, 593, 549, 500, 492,435 i 370 cm-1.
13. Odmiana krystaliczna C według zastrz. 8 albo 9, albo 11, znamienna tym, że ma w termogramie w różnicowej kalorymetrii skaningowej bardzo szeroki, słaby sygnał egzotermiczny w zakresie 180°C oprócz sygnału endotermicznego w zakresie od 230°C do 260°C (temperatura piku 239-245°C).
14. Odmiana krystaliczna C według zastrz. 8 albo 9, albo 11, znamienna tym, że ma czystość większą niż 95%.
15. Preparat farmaceutyczny zawierający użyteczne farmaceutycznie zaróbki i dodatki, znamienny tym, że zawiera odmianę krystaliczną B 1-(2,6-difluorobenzylo)-1H-1,2,3-triazolo-4-karboksamidu, określoną w zastrz. 1 albo 2, albo 4.
16. Preparat farmaceutyczny zawierający użyteczne farmaceutycznie zaróbki i dodatki, znamienny tym, że zawiera odmianę krystaliczną C 1-(2,6-difluorobenzylo)-1H-1,2,3-triazolo-4-karboksamidu, określoną w zastrz. 8 albo 9, albo 11.
17. Zastosowanie odmiany krystalicznej B 1-(2,6-difiuorobenzylo)-1H-1,2,3-triazolo-4-karboksamidu, określonej w zastrz. 1 albo 2, albo 4 do otrzymywania preparatu farmaceutycznego do leczenia epilepsji lub jej drugorzędnych wskazań.
18. Zastosowanie odmiany krystalicznej C 1-(2,6-difiuorobenzylo)-1H-1,2,3-triazolo-4-karboksamidu, określonej w zastrz. 8 albo 9, albo 11 do otrzymywania preparatu farmaceutycznego do leczenia epilepsji lub jej drugorzędnych wskazań.
PL330798A 1997-06-10 1998-06-08 Odmiany krystaliczne B i C, 1-(2,6-difluorobenzylo)-1H-1,2,3-triazolo-4-karboksamidu, preparaty farmaceutyczne zawierające te odmiany krystaliczne oraz zastosowanie tych odmian krystalicznych PL192114B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH140497 1997-06-10
PCT/EP1998/003428 WO1998056773A1 (en) 1997-06-10 1998-06-08 Crystal modification of 1-(2,6-difluorobenzyl)-1h-1,2,3-triazole-4-carboxamide and its use as antiepileptic

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL330798A1 PL330798A1 (en) 1999-06-07
PL192114B1 true PL192114B1 (pl) 2006-08-31

Family

ID=4209650

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL330798A PL192114B1 (pl) 1997-06-10 1998-06-08 Odmiany krystaliczne B i C, 1-(2,6-difluorobenzylo)-1H-1,2,3-triazolo-4-karboksamidu, preparaty farmaceutyczne zawierające te odmiany krystaliczne oraz zastosowanie tych odmian krystalicznych
PL330764A PL191943B1 (pl) 1997-06-10 1998-06-08 Odmiana krystaliczna A 1-(2,6-difluorobenzylo)-1H-1,2,3-triazolo-4-karboksyamidu, preparat farmaceutyczny zawierający taką odmianę krystaliczną oraz zastosowanie takiej odmiany krystalicznej

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL330764A PL191943B1 (pl) 1997-06-10 1998-06-08 Odmiana krystaliczna A 1-(2,6-difluorobenzylo)-1H-1,2,3-triazolo-4-karboksyamidu, preparat farmaceutyczny zawierający taką odmianę krystaliczną oraz zastosowanie takiej odmiany krystalicznej

Country Status (36)

Country Link
US (6) US6740669B1 (pl)
EP (2) EP0994864B1 (pl)
JP (2) JP3672574B2 (pl)
KR (2) KR100409168B1 (pl)
CN (3) CN1159300C (pl)
AR (4) AR012945A1 (pl)
AT (2) ATE237599T1 (pl)
AU (2) AU725517B2 (pl)
BR (2) BR9804946A (pl)
CA (3) CA2256015C (pl)
CO (2) CO4940448A1 (pl)
CY (1) CY2007014I1 (pl)
CZ (2) CZ292260B6 (pl)
DE (3) DE122007000051I2 (pl)
DK (2) DK0994864T3 (pl)
ES (2) ES2192779T3 (pl)
FR (1) FR07C0037I2 (pl)
HU (2) HU226107B1 (pl)
ID (2) ID21014A (pl)
IL (2) IL125733A (pl)
LU (1) LU91345I2 (pl)
MY (2) MY120156A (pl)
NL (1) NL300284I2 (pl)
NO (2) NO329314B1 (pl)
NZ (2) NZ331371A (pl)
PE (2) PE80999A1 (pl)
PL (2) PL192114B1 (pl)
PT (1) PT994864E (pl)
RU (2) RU2198167C2 (pl)
SI (2) SI0994864T1 (pl)
SK (2) SK283734B6 (pl)
TR (2) TR199801631T1 (pl)
TW (2) TW403740B (pl)
UY (1) UY25844A1 (pl)
WO (2) WO1998056772A1 (pl)
ZA (2) ZA984967B (pl)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW403740B (en) 1997-06-10 2000-09-01 Novartis Ag Novel crystal modifications of the compound 1-(2,6-difluorobenzyl)-1H-1,2,3-triazole-4-carboxamide
TW200404802A (en) * 2002-05-31 2004-04-01 Schering Corp Xanthine phosphodiesterase V inhibitor polymorphs
GB0507298D0 (en) 2005-04-11 2005-05-18 Novartis Ag Organic compounds
US7875284B2 (en) * 2006-03-10 2011-01-25 Cook Incorporated Methods of manufacturing and modifying taxane coatings for implantable medical devices
US20090069390A1 (en) * 2007-09-12 2009-03-12 Protia, Llc Deuterium-enriched rufinamide
AU2009305255B2 (en) 2008-10-13 2014-02-06 Cipla Limited Process for the preparation of rufinamide
CN101768124B (zh) * 2008-12-30 2012-01-04 北京本草天源药物研究院 一种药物晶体及其制备方法和用途
IT1395736B1 (it) 2009-08-04 2012-10-19 Dipharma Francis Srl Forme cristalline di rufinamide
AU2010290049B2 (en) * 2009-09-04 2013-09-19 Tactical Therapeutics, Inc Novel compositions and processes for preparing 5-amino or substituted amino 1,2,3-triazoles and triazole orotate formulations
EP2465853A1 (en) * 2010-12-14 2012-06-20 Laboratorios Lesvi, S.L. Polymorph of rufinamide and process for obtaining it
EP2563766B1 (en) 2010-04-30 2014-06-25 Laboratorios Lesvi, S.L. Improved process for preparing rufinamide intermediate
ITMI20110718A1 (it) * 2011-04-29 2012-10-30 Dipharma Francis Srl Procedimento per la purificazione di rufinamide
US10206874B2 (en) 2012-07-20 2019-02-19 Hetero Research Foundation Rufinamide solid dispersion
WO2021099481A1 (en) 2019-11-20 2021-05-27 Medichem, S.A. Solid composition containing rufinamide

Family Cites Families (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3992378A (en) 1973-12-26 1976-11-16 Eli Lilly And Company Fluoralkyl quinoxadinediones
US4156734A (en) * 1976-02-13 1979-05-29 Merck & Co., Inc. Antihypertensive compositions containing an aryl-substituted alanine azo and an arylhydrazino-propionic acid
GB1511195A (en) 1976-10-18 1978-05-17 Ici America Inc Triazole derivatives
US4536518A (en) * 1979-11-01 1985-08-20 Pfizer Inc. Antidepressant derivatives of cis-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalenamine
US4346097A (en) * 1980-09-30 1982-08-24 Warner-Lambert Company Method for treating convulsions with pyrazole-4-carboxamide derivatives
US4789680A (en) * 1982-12-23 1988-12-06 Ciba-Geigy Corporation Aralkyltriazole compounds
FI834666A7 (fi) 1982-12-23 1984-06-24 Ciba Geigy Ag Foerfarande foer framstaellning av nya aralkyltriazolfoereningar.
US4511572A (en) * 1983-03-18 1985-04-16 The University Of Kentucky Research Foundation Triazoline anticonvulsant drugs
FI93544C (fi) * 1985-04-18 1995-04-25 Ciba Geigy Ag Menetelmä fluorattujen, antikonvulsiivisesti vaikuttavien 1-bentsyyli-1H-1,2,3-triatsoliyhdisteiden valmistamiseksi
CA2002864C (en) 1988-11-29 1999-11-16 Eddy J. E. Freyne (1h-azol-1-ylmethyl) substituted quinoline, quinazoline or quinoxaline derivatives
JPH02214504A (ja) 1989-02-15 1990-08-27 Nissan Chem Ind Ltd 光学活性キノキサリン化合物の晶析法
EP0484437A4 (en) 1989-07-27 1994-06-01 Searle & Co Renal-selective prodrugs for the treatment of hypertension
IL96507A0 (en) 1989-12-08 1991-08-16 Merck & Co Inc Nitrogen-containing spirocycles and pharmaceutical compositions containing them
WO1992007847A1 (fr) 1990-11-06 1992-05-14 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Derive de pyrazine fusionnee
JP2753911B2 (ja) 1991-12-06 1998-05-20 キッセイ薬品工業株式会社 Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−３，３−ジフェニルプロピルアミン塩酸塩の結晶多形およびその製造方法
DE4217952A1 (de) 1992-05-30 1993-12-02 Basf Ag Chinoxalin-2,3(1H,4H)-dione
US5248699A (en) * 1992-08-13 1993-09-28 Pfizer Inc. Sertraline polymorph
US5631373A (en) 1993-11-05 1997-05-20 State Of Oregon, Acting By And Through The Oregon State Board Of Higher Education, Acting For And On Behalf Of The Oregon Health Sciences University And The University Of Oregon, Eugene Oregon Alkyl, azido, alkoxy, and fluoro-substituted and fused quinoxalinediones
GB9418443D0 (en) 1994-09-13 1994-11-02 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB9419318D0 (en) 1994-09-24 1994-11-09 Pfizer Ltd Therapeutic agents
ATE194607T1 (de) 1995-02-22 2000-07-15 Hoechst Japan Amorph piretanide, polymorphe davon, verfahren zur dessen herstellung und ihre verwendung
US6156907A (en) * 1996-07-11 2000-12-05 Novartis Ag Process for preparing 1-substituted 4-cyano-1,2,3-triazoles
TW403740B (en) * 1997-06-10 2000-09-01 Novartis Ag Novel crystal modifications of the compound 1-(2,6-difluorobenzyl)-1H-1,2,3-triazole-4-carboxamide

Also Published As

Publication number Publication date
HUP0002113A2 (hu) 2001-02-28
SI0994863T1 (en) 2003-08-31
JP3672574B2 (ja) 2005-07-20
KR19990087835A (ko) 1999-12-27
CY2007014I2 (el) 2009-11-04
AU725528B2 (en) 2000-10-12
HUP0000798A3 (en) 2000-10-30
NO329314B1 (no) 2010-09-27
NO983666L (no) 1998-12-17
EP0994863A1 (en) 2000-04-26
ES2197485T3 (es) 2004-01-01
HUP0000798A2 (hu) 2000-10-30
TR199801630T1 (xx) 1999-06-21
DE69813560D1 (de) 2003-05-22
CN1132820C (zh) 2003-12-31
ES2192779T3 (es) 2003-10-16
IL125732A (en) 2002-12-01
RU2194041C2 (ru) 2002-12-10
CN1217716A (zh) 1999-05-26
DE122007000051I1 (de) 2007-11-08
NL300284I2 (nl) 2007-11-01
US20010037029A1 (en) 2001-11-01
FR07C0037I1 (pl) 2007-08-17
KR19990087836A (ko) 1999-12-27
PL330764A1 (en) 1999-05-24
PL191943B1 (pl) 2006-07-31
KR100409168B1 (ko) 2004-01-31
CA2256013C (en) 2007-10-16
CZ292481B6 (cs) 2003-09-17
EP0994864B1 (en) 2003-04-16
CO4940448A1 (es) 2000-07-24
LU91345I9 (pl) 2018-12-31
BR9804947A (pt) 1999-08-24
HU226107B1 (en) 2008-04-28
CN1572789A (zh) 2005-02-02
AU725517B2 (en) 2000-10-12
DK0994863T3 (da) 2003-05-26
NZ331371A (en) 2000-08-25
EP0994863B1 (en) 2003-02-19
TW403740B (en) 2000-09-01
SK283685B6 (sk) 2003-12-02
CA2256013A1 (en) 1998-12-17
US20040167186A1 (en) 2004-08-26
IL125732A0 (en) 1999-04-11
BR9804946A (pt) 1999-08-24
AR061005A2 (es) 2008-07-30
CZ253398A3 (cs) 1999-04-14
AR061004A2 (es) 2008-07-30
CO4940452A1 (es) 2000-07-24
PE80999A1 (es) 1999-09-06
AR012945A1 (es) 2000-11-22
US20030125568A1 (en) 2003-07-03
HK1028242A1 (en) 2001-02-09
LU91345I2 (fr) 2007-09-04
CN1298708C (zh) 2007-02-07
IL125733A (en) 2002-12-01
HU225153B1 (en) 2006-07-28
JP3672575B2 (ja) 2005-07-20
JP2000516258A (ja) 2000-12-05
JP2000516259A (ja) 2000-12-05
DE69811500T2 (de) 2004-04-01
SK109498A3 (en) 1998-12-02
MY120156A (en) 2005-09-30
TW526195B (en) 2003-04-01
ATE237599T1 (de) 2003-05-15
CN1259127A (zh) 2000-07-05
CN1159300C (zh) 2004-07-28
AU8437198A (en) 1998-12-30
CY2007014I1 (el) 2009-11-04
ATE232852T1 (de) 2003-03-15
HUP0002113A3 (en) 2002-09-30
EP0994864A1 (en) 2000-04-26
UY25844A1 (es) 2001-08-27
ID27660A (id) 2001-04-19
ZA984966B (en) 1999-01-11
WO1998056772A1 (en) 1998-12-17
NO329315B1 (no) 2010-09-27
CA2614926C (en) 2010-02-09
SK109398A3 (en) 1998-12-02
CA2256015C (en) 2008-06-03
IL125733A0 (en) 1999-04-11
US20100310655A1 (en) 2010-12-09
TR199801631T1 (xx) 1999-06-21
CZ292260B6 (cs) 2003-08-13
SI0994864T1 (en) 2003-10-31
AU8437298A (en) 1998-12-30
DE69811500D1 (de) 2003-03-27
NO983666D0 (no) 1998-08-11
DE69813560T2 (de) 2004-02-05
CA2256015A1 (en) 1998-12-17
SK283734B6 (sk) 2003-12-02
ZA984967B (en) 1999-01-11
CZ253498A3 (cs) 1999-04-14
AR012946A1 (es) 2000-11-22
US20060116520A1 (en) 2006-06-01
US7750028B2 (en) 2010-07-06
CA2614926A1 (en) 1998-12-17
US8076362B2 (en) 2011-12-13
NL300284I1 (nl) 2007-10-01
NO983667D0 (no) 1998-08-11
US6740669B1 (en) 2004-05-25
NO983667L (no) 1998-12-17
HK1028031A1 (en) 2001-02-02
PE79799A1 (es) 1999-09-03
US6455556B2 (en) 2002-09-24
ID21014A (id) 1999-04-08
RU2198167C2 (ru) 2003-02-10
WO1998056773A1 (en) 1998-12-17
FR07C0037I2 (pl) 2008-05-16
DK0994864T3 (da) 2003-07-21
PL330798A1 (en) 1999-06-07
MY125854A (en) 2006-08-30
PT994864E (pt) 2003-07-31
HK1028241A1 (en) 2001-02-09
DE122007000051I2 (de) 2009-02-19
NZ331370A (en) 2000-08-25
KR100425656B1 (ko) 2004-05-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US8076362B2 (en) Crystal modification A of 1-(2,6-difluorobenzyI)-1 H-1,2,3-triazole-4-carboxamide and dosage forms and formulations thereof
MXPA98006950A (en) Crystal modification of 1-(2,6-difluorobenzyl)-1h-1,2,3-triazole-4-carboxamide and its use as antiepileptic
HK1028242B (en) Crystal modification of 1-(2,6-difluorobenzyl)-1h-1,2,3-triazole-4-carboxamide and its use as antiepileptic
HK1028241B (en) Crystal modification of 1-(2,6-difluorobenzyl)-1h-1,2,3-triazole-4-carboxamide and its use as antiepileptic
MXPA98006951A (en) Crystal modification of 1-(2,6-difluorobenzyl)-1h-1,2,3--triazole-4-carboxamide and its use as antiepileptic