JP3537147B2 - １―置換４―シアノ―１，２，３―トリアゾールの製造法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

発明の背景 １−置換1H−1,2,3−トリアゾールは、産業的に広く
使用されている。例えば、公開番号114347A2（EP11434
7）および199262A1（EP199262）の欧州特許出願は、抗
痙攣活性を有する適当なトリアゾールを記載する。この
タイプの化合物は、例えば、アリールアルカリアジドと
アルキン誘導体との反応、所望による、続く化学的転換
により製造する。実際の態様は、例えば、EP199262およ
びEP114347の実施例に見ることができる。 操作が簡単で経済的であり、高収率をもたらし、環境
学的にできるだけ反対のない薬理学的活性成分の製造法
の開発に種々の努力が成されている。 本発明は、１−置換1H−1,2,3−トリアゾール−４−
カルボニトリルの新規製造法、新規中間体および例え
ば、製薬学的活性成分の製造へのその使用に関する。 発明の説明 本発明は、一方では式 〔式中、R₁は芳香族またはヘテロ芳香族基、芳香族−脂
肪族またはヘテロ芳香族−脂肪族基、ヘテロ環基、環状
脂肪族基、環状脂肪族−脂肪族基または脂肪族基〕 の化合物の新規製造法に、他方では式（Ｉ）の新規化合
物に関する。 芳香族基は、例えば、ジ−またはトリ−置換された、
例えばフェニル、ナフチルまたはビフェニリルのような
非置換もしくはモノまたはポリ置換された単−または二
環式炭素環アリールである。 ヘテロ芳香族基は、４個まで（４個を含む）の同一ま
たは異なる酸素、硫黄または窒素のようなヘテロ原子、
好ましくは１、２、３または４個の窒素原子、酸素原子
または硫黄原子を含む、例えば、単、二または三環式ヘ
テロアリール、例えば５または６員および単環基であ
る。 適当な５員ヘテロアリール基は、例えば、ピロリル、
ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリ
ル、フリルおよびチエニルのようなモノアザ−、ジアザ
−、トリアザ−、テトラアザ−、モノオキサ−またはモ
ノチアサイクリックヘテロアリール基であるが、６員
基、特にピリジル基が可能である。 芳香族−脂肪族基において、芳香族部分は、例えば、
上記芳香族基に示した意味を有し、一方脂肪族基は、例
えば、低級アルキル、低級アルケニルまたは低級アルキ
ニルである。芳香族−脂肪族基は、例えば、フェニル−
低級アルキル、フェニル−低級アルケニルまたはフェニ
ル−低級アルキニル、更にナフチル−低級アルキルであ
る。 ヘテロ芳香族−脂肪族基において、ヘテロ芳香族部分
は、例えば、上記ヘテロ芳香族基で示した意味を有し、
一方脂肪族は、例えば、低級アルキル、低級アルケニル
または低級アルキニルである。ヘテロ芳香族−脂肪族基
は、例えば、ピリジル−低級アルキルである。 ヘテロ環基は、例えば、４個まで（４個を含む）の同
一または異なる窒素、酸素または硫黄のようなヘテロ原
子、好ましくは１、２または３個の窒素原子、硫黄原子
または酸素原子を含む、例えば、５または６員単環、ま
たは二または三環式基である。適当なヘテロ環基に融合
した一個または二個のベンゼン環もまた可能である。こ
のタイプのヘテロ環基は、例えば、2,3,4,5−テトラヒ
ドロ−２−オキソ−1H−１−ベンズアゼピンのような部
分的ハロゲン化２−オキソベンズアゼピンである。 環状脂肪族基は、例えば、いずれの場合も非置換もし
くは、例えば低級アルキル、カルボキシルまたは低級ア
ルコキシカルボニルによりモノまたはポリ置換、例えば
ジ置換されているシクロアルキル、または更にシクロア
ルケニルである。環状脂肪族−芳香族基は、例えば、シ
クロアルキル−低級アルキルまたは更にシクロアルケニ
ル−低級アルキルである。 脂肪族基は、例えば、いずれの場合も非置換もしく
は、例えばハロゲン、低級アルコキシカルボニル、カル
バモイルまたはモノまたはジ低級アルキル化カルバモイ
ルのような遊離またはエステル化またはアミド化カルボ
キシル、エーテル化をまたされ得るヒドロキシル、Ｓ
（Ｏ）_ｍ−R⁰、または低級アルキル、低級アルケニルま
たは低級アルキニルのような炭化水素（非置換または例
えばハロゲンまたはヒドロキシルにより置換され得る）
によりモノまたはポリ置換、例えばジ置換されている低
級アルキル、低級アルケニルまたは更に低級アルキニル
である（ｍは０、１または２およびR⁰は脂肪族基）。エ
ーテル化ヒドロキシルは、特に、低級アルコキシまたは
低級アルケニルオキシ、更にフェニル−低級アルコキシ
およびフェノキシである。 芳香族およびヘテロ芳香族基は、非置換または、例え
ば、ハロゲン、エーテル化をまたされ得るヒドロキシ
ル、Ｓ（Ｏ）_ｍ−R⁰および炭化水素（非置換または、例
えばハロゲンまたはヒドロキシルにより置換され得る）
でモノまたはポリ置換、例えば、ジまたはトリ置換され
得る（ｍは０、１または２およびR⁰は脂肪族基）。 異なって定義しない限り、上記および下記で使用の一
般的定義は以下の意味を有する： “低級”なる用語は、適当な基および化合物が、いず
れの場合も７個まで（７個を含む）、好ましくは４個ま
で（４個を含む）の炭素原子を含むことを意味する。 ナフチルは１−または２−ナフチルである。 ビフェニリルは２−、３−または特に４−ビフェニリ
ルである。 ピロリルは、例えば、２−または３−ピロリルであ
る。ピラゾリルは３−または４−ピラゾリルである。イ
ミダゾリルは２−または４−イミダゾリルである。トリ
アゾリルは、例えば、1H−1,2,4−トリアゾル−２−イ
ルまたは1,3,4−トリアゾル−２−イルである。テトラ
ゾリルは、例えば、1,2,3,4−テトラゾル−５−イル、
フリルは２−または３−フリルおよびチエニルは２−ま
たは３−チエニルであり、一方ピリジルは２−、３−ま
たは４−ピリジルであり得る。 低級アルキルは、特にC₁−C₇アルキル、例えばメチ
ル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチ
ル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチルであり、
更に対応するペンチル、ヘキシルおよびヘプチル基を含
む。C₁−C₄アルキルが好ましい。 低級アルケニルは、特にC₃−C₇アルケニルであり、例
えば２−プロペニルまたは１−、２−または３−ブテニ
ルである。C₃−C₅アルケニルが好ましい。 低級アルキニルは特にC₃−C₇アルキニルであり、好ま
しくはプロパルギルである。 フェニル低級アルキルは特にフェニル−C₁−C₄アルキ
ルであり、好ましくはベンジル、１−および２−フェネ
チルであり、一方フェニル−低級アルケニルおよびフェ
ニル−低級アルキニルは特にフェニル−C₃−C₅アルケニ
ルおよび−アルキニル、特に３−フェニルアリルおよび
３−フェニルプロパルギルである。 ナフチル−低級アルキルは、特にC₁−C₄アルキルであ
り、例えば１−または２−ナフチルメチル、−エチル、
−ｎ−プロピルまたは−ｎ−ブチルである。 ピリジル−低級アルキルは、特にピリジル−C₁−C₄ア
ルキルであり、例えば２−、３−または４−ピリジルメ
チル、−エチル、−ｎ−プロピルまたは−ｎ−ブチルで
ある。 シクロアルキルは、例えば、C₃−C₈シクロアルキルで
あり、これは非置換または例えば、低級アルキルにより
置換され得、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シ
クロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロへプチルで
ある。シクロペンチルおよびシクロヘキシルが好まし
い。 シクロアルケニルは特にC₃−C₇シクロアルケニルであ
り、好ましくはシクロペント−２−エニル、シクロペン
ト−３−エニル、シクロへキシ−２−エニルおよびシク
ロへキシ−３−エニルである。 シクロアルキル−低級アルキルは、特にC₃−C₈シクロ
アルキル−C₁−C₄アルキルであり、例えばシクロペンチ
ル−またはシクロヘキシルメチル−または−エチルであ
り、一方シクロアルキル−低級アルケニルは特にC₃−C₈
シクロアルキル−C₃−C₄アルケニルであり、例えばシク
ロペンチル−またはシクロヘキシルプロプ−２−エニル
またはシクロ−２−ブテニルである。 低級アルコキシは、特にC₁−C₇アルコキシであり、例
えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロピルオキシ、イソプ
ロピルオキシ、ｎ−ブチルオキシ、イソブチルオキシ、
sec−ブチルオキシ、tert−ブチルオキシであり、更に
対応するペンチルオキシ、ヘキシルオキシおよびヘプチ
ルオキシ基を含む。C₁−C₄アルコキシが好ましい。 低級アルケニルオキシは、特にC₃−C₇アルケニルオキ
シであり、例えばアリルオキシまたはブト−２−エニル
オキシまたはブト−３−エニルオキシである。C₃−C₅ア
ルケニルオキシが好ましい。 フェニル−低級アルコキシは、特にベンジルオキシ、
１−または２−フェニルエトキシ、３−フェニルプロピ
ルオキシまたは４−フェニルブチルオキシのようなフェ
ニル−C₁−C₄アルコキシである。 低級アルコキシカルボニルは、特にC₂−C₈アルコキシ
カルボニルであり、例えばメトキシ−、エトキシ−、プ
ロピルオキシ−またはピバロイルオキシカルボニルであ
る。C₂−C₅アルコキシカルボニルが好ましい。 ハロゲンは特にフッ素、塩素または臭素であり、更に
ヨウ素を含む。 昭和56年特許願第127363号は、１−置換1H−1,2,3−
トリアゾール−４−カルボニトリルの合成の可能性を記
載する。従って、このタイプのトリアゾールの製造は、
以下の二段階反応スキームに従って行う： この場合、R'はとりわけシアノであり、Ｘは塩素また
は臭素のようなハロゲンであり得る。しかしながら、式
（２）の臭素誘導体との反応のみが例示されている。R'
がシアノである化合物（３）および（４）を導く実際の
反応は、実施例にわずかに記載されている。 昭和56年特許願第127363号に記載の方法は以下の欠点
を有する：一方で、工程を二つの異なる段階で行わなけ
ればならないことが明らかであり、対応するジヒドロト
リアゾール（３）を形成するのは非常に時間がかかり、
またこれらの中間体を更なる第２段階に使用し得る先に
最初に単離しなければならない。従って、適当な反応
は、第１段階が、次ぎの段階を行うことができる前に、
４日から３週間後にのみ完了すると記載されている。こ
の方法は製造法としては困難であり、複雑すぎる。 比較して、本発明の方法は明らかに優れている。即
ち、式（Ｉ）の化合物の形成は、１段階で、中間体を単
離する必要なく、一つの反応容器で行う。更に、本発明
の反応を使用した場合、約24時間後に、高収率が常に達
成される。 本発明の方法は、以下の反応式により特徴付けられ
る： 〔可変値R₁は上記で定義の意味〕。 本発明は、特に、R₁がフェニル、ナフチル、ビフェニ
リル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾ
リル、テトラゾリル、フリル、チエニル、ピリジル、フ
ェニル−低級アルキル、フェニル−低級アルケニル、フ
ェニル−低級アルキニル、ナフチル−低級アルキル、ピ
リジル−低級アルキル、部分的水素化２−オキソベンズ
アゼピン、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロ
アルキル−低級アルキルまたはシクロアルケニル−低級
アルキル、およびまた低級アルキル、低級アルケニルま
たは低級アルキニル（これらは、非置換またはいずれの
場合もハロゲン、カルボキシル、低級アルコキシカルボ
ニル、カルバモイル、モノ−またはジ−低級アルキル化
カルバモイル、ヒドロキシル、低級アルコキシ、低級ア
ルケニルオキシ、フェニル−低級アルコキシおよびフェ
ノキシから選択される置換基でモノまたはポリ置換され
ている）である；芳香族およびヘテロ芳香族基に関して
は、非置換もしくはハロゲン、低級アルコキシ、低級ア
ルケニルオキシ、フェニル−低級アルコキシ、フェノキ
シ、Ｓ（Ｏ）_ｍ−R⁰（ｍは０、１または２およびR⁰は非
置換またはいずれの場合もハロゲン、ヒドロキシル、低
級アルコキシ、低級アルケニルオキシ、フェニル−低級
アルコキシ、フェノキシ、カルボキシルおよび低級アル
コキシカルボニルからなる群から選択される置換基でモ
ノまたはポリ置換されている低級アルキル、低級アルケ
ニルおよび低級アルキニルである）で置換されているこ
とが可能である、式（Ｉ）の化合物の製造に関する。 本発明は、特に、R₁がフェニル−低級アルキル、フェ
ニル−低級アルケニル、フェニル−低級アルキニル、ナ
フチル−低級アルキル、ピリジル−低級アルキル、部分
的水素化２−オキソベンズアゼピン、シクロアルキル−
低級アルキル、シクロアルケニル−低級アルキルまたは
低級アルキル（これらは、非置換またはカルボキシルま
たは低級アルコキシカルボニルにより置換されている）
である；芳香族およびヘテロ芳香族基に関しては、非置
換もしくはハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、
低級アルキニル、低級アルコキシ、低級アルケニルオキ
シ、フェニル−低級アルコキシ、フェノキシおよびＳ
（Ｏ）_ｍ−R⁰（R⁰は低級アルキル、低級アルケニルまた
は低級アルキニル、そしてｍは０、１または２）から選
択される置換基で置換されていることも可能である、式
（Ｉ）の化合物の製造法に関する。 本発明は、特に、R₁が2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−
２−オキソベンズアゼピン−１−イルまたは低級アルコ
キシカルボニルにより置換されている低級アルキルであ
る式（Ｉ）の化合物に関する。 本発明は、特に、R₁が低級アルキル、ハロゲンおよび
／またはトリフルオロメチルで置換されているフェニル
−C₁−C₄アルキルである式（Ｉ）の化合物の製造に関す
る。 本発明は、特に、R₁が低級アルキル、ハロゲンおよび
／またはトリフルオロメチルで置換されているベンジル
である、式（Ｉ）の化合物の製造法に関する。 本発明は、特に、R₁が２−フルオロベンジル、２−ク
ロロ−６−フルオロベンジルまたは2,6−ジフルオロベ
ンジルである式（Ｉ）の化合物の製造に関する。 本発明は、主に、４−シアノ−１−（2,6−ジフルオ
ロベンジル）−1H−1,2,3−トリアゾールの製造に関す
る。 本発明は、特に、実施例に記載のＮ−置換４−シアノ
−1H−1,2,3−トリアゾールの化合物の製造に関する。 式（Ｉ）の化合物を得るためのアジド（I a）と２−
クロロアクリロニトリル（I b）の本発明の反応は、２
相システムでの実施を含む。２相システムは有機相と水
性相を含む。有機相は本質的に、所望により有機溶媒ま
たは希釈剤存在下での式（I a）と（I b）の出発物質か
ら成る。反応中に形成される塩化水素は、この相に難溶
性である。 適当な有機溶媒または希釈剤は、例えば非プロトン性
溶媒、例えばジメチルホルムアミドのような弱塩基性ア
ミン、または脂肪族、アラリファティックおよび芳香族
炭化水素またはエーテル、例えばキシレンまたはトルエ
ンのようなC₆−C₁₀アルカンまたは低級アルキル化ベン
ゼン、またはジブチルエーテルのようなジ−低級アルキ
ルエーテル、アニソールまたはジオキサンのような環状
エーテルである。 塩化水素は水性相に可溶性であるが、出発物質は難溶
性である。有利には、水性相は水からなる。 主に、２相システムは出発物質（I a）および（I b）
からなる有機相および水からなる。 実施例の表２に示す結果は、一方が出発物質からな
り、他方が水である２相システムが最良の収率を達成す
ることを説明する。 ２−クロロアクリロニトリルは、酸性および塩基性条
件下両方で重合化できる。式（I a）と２−クロロアク
リロニトリルとの反応において、塩化水素が放出され、
即ち、このような重合化に好ましい強酸がもたらされ
る。これは、また、有機溶媒を添加した場合、即ち、一
つだけの液相が存在する場合も当てはまる。更に、反応
は希釈により、より多くの有機溶媒を使用することによ
り遅くなる。これらの欠点を、２相システムを１相有機
溶媒システムの代わりに使用した場合に避けることがで
きる。式（I a）のアジドは、２−クロロアクリロニト
リルと、第１の濃縮相を形成するが、主に水は２相であ
る。反応中、もたらされる塩化水素を連続して水相に排
出し、このように２−クロロアクリロニトリルの重合化
の危険性を減少させる。更に、可能性の有る最大の反応
速度を２相システムで得る。 水の量は、少なくとも、反応中に放出した塩化水素が
水性相に可溶性であるように、分配されなければならな
い。 式（I a）の化合物のモル当たり、好ましくは約１か
ら約２モル、非常に好ましくは約1.5モルの２−クロロ
アクリロニトリル（I b）を使用する。実施例の表１に
示される結果から、約1.5モル当量の２−クロロアクリ
ロニトリルが最適収率に十分である。従って、約24時間
の反応時間での４−シアノ−2,6−ジフルオロベンジル
−1H−1,2,3−トリアゾールの製造において、理論値の9
0％を超える望ましい収率が得られる。 本発明の反応は、例えば、約20℃から約85℃、特に約
60℃から約85℃、主に約75℃から約85℃の温度範囲で行
う。 本発明は、更に、新規式（Ｉ）の化合物に関する。 本発明は主に４−シアノ−１−（2,6−ジフルオロベ
ンジル）−1H−1,2,3−トリアゾールに関する。 本発明は、更に、例えばEP114347およびEP199262の得
られる生産物の製薬学的活性成分製造のための式（Ｉ）
の化合物の使用に関する。特に、両方の公開特許出願で
請求されている化合物は、本明細書に引用して包含させ
る。このタイプの化合物の、式（Ｉ）の化合物から出発
した対応する製造は、例えば、それ自体既知の方法で行
う。例えば、式（Ｉ）のニトリルは、対応するカルボキ
シアミドへ加水分解により変換でき、これらを更に加水
分解して対応するカルボン酸に変換できる。 本発明は、主に、製薬学的活性化合物の製造、特に１
−（2,6−ジフルオロベンジル）−1H−1,2,3−トリアゾ
ール−４−カルボキシアミドまたは製薬学的に許容され
るその塩の製造のための、化合物４−シアノ−１−（2,
6−ジフルオロベンジル）−1H−1,2,3−トリアゾールの
使用に関する。 以下の実施例は本発明を説明するが、いかなる場合も
限定するものではない。 実施例1:4−シアノ−１−（2,6−ジフルオロベンジル）
−1H−1,2,3−トリアゾール 2,6−ジフルオロベンジルアジド（34.2g）、２−クロ
ロアクリロニトリル（17.73g）および水（125ml）の混
合物を約80℃で24時間撹拌する。過剰の２−クロロアク
リロニトリルを外部温度を約130℃に上昇させることに
より留去する。半固体混合物を約40℃に冷却し、懸濁液
をシクロヘキサン（50ml）で処理し、約20℃にし、約２
時間撹拌する。生産物を濾過して単離し、シクロヘキサ
ン（75ml）および次いで水（50ml）で洗浄する。湿潤混
合物を水（100ml）と混合し、懸濁液を濾過し、生産物
を水（50ml）で洗浄し、真空で約60℃で乾燥させる。収
率:38.04g＝86％。 実施例2:4−シアノ−１−（2,6−ジフルオロベンジル）
−1H−1,2,3−トリアゾール 2,6−ジフルオロベンジルアジド（34.2g）、２−クロ
ロアクリロニトリル（17.73g）および水（125ml）の混
合物を約80℃で48時間撹拌する。過剰の２−クロロアク
リロニトリルを外部温度を約130℃に上昇させることに
より留去する。半固体混合物を約40℃に冷却し、懸濁液
をシクロヘキサン（50ml）で処理し、約20℃にし、約２
時間撹拌する。生産物を濾過して単離し、シクロヘキサ
ン（75ml）および次いで水で洗浄し、真空で約60℃で乾
燥させる。収率:40.91g＝93％。 実施例3:4−シアノ−１−（2,6−ジフルオロベンジル）
−1H−1,2,3−トリアゾール 2,6−ジフルオロベンジルアジド（34.2g）、２−クロ
ロアクリロニトリル（26.6g）および水（125ml）の混合
物を約70℃で24時間撹拌する。過剰の２−クロロアクリ
ロニトリルを外部温度を約130℃に上昇させることによ
り留去する。半固体混合物を約95℃に冷却し、生産物を
種晶添加により結晶化させる。約40℃に冷却後、懸濁液
をシクロヘキサン（50ml）で処理し、約20℃にし、生産
物を濾過して単離し、シクロヘキサン（75ml）および次
いで水で洗浄し、真空で約60℃で乾燥させる。収率:36.
38g＝82.6％。 実施例4:4−シアノ−１−（2,6−ジフルオロベンジル）
−1H−1,2,3−トリアゾール 2,6−ジフルオロベンジルアジド（34.2g）、２−クロ
ロアクリロニトリル（26.6g）および水（125ml）の混合
物を約80℃で24時間撹拌する。過剰の２−クロロアクリ
ロニトリルを外部温度を約130℃に上昇させることによ
り留去する。半固体混合物を約95℃に冷却し、生産物を
種晶添加により結晶化させる。約40℃に冷却後、懸濁液
をシクロヘキサン（50ml）で処理し、約20℃にし、約２
時間撹拌する。生産物を濾過して単離し、シクロヘキサ
ン（75ml）および次いで水で洗浄し、真空で約60℃で乾
燥させる。収率:43.13g＝98％。 実施例5:4−シアノ−１−（2,6−ジフルオロベンジル）
−1H−1,2,3−トリアゾール 2,6−ジフルオロベンジルアジド（6.75g）、２−クロ
ロアクリロニトリル（7.0g）および水（20ml）の混合物
を約80℃で12時間撹拌する。過剰の２−クロロアクリロ
ニトリルを外部温度を約120℃に上昇させることにより
留去する。混合物を約20℃に冷却し、結晶化生産物を濾
過して単離し、水で洗浄する。湿潤生産物を真空で約60
℃で乾燥させる。収率:8.17g＝93％。精製のために、生
産物（8.17g）をトルエン（40ml）に80℃で溶解し、漂
白土（0.24g）で処理し、混合物を暖めて濾過する。濾
液を約20mlまで濃縮し、得られる結晶マグマを０℃で１
時間撹拌する。濾過後、トルエンで洗浄し、乾燥させ、
m.p. 115.5−116.5℃の白色生産物（7.72g）を得る。 実施例6:4−シアノ−（2,6−ジフルオロベンジル）−1H
−1,2,3−トリアゾール 2,6−ジフルオロベンジルアジド（34.2g）、２−クロ
ロアクリロニトリル（35.46g）および水（125ml）の混
合物を約80℃で24時間撹拌する。過剰の２−クロロアク
リロニトリルを外部温度を約130℃に上昇させることに
より留去する。混合物を約40℃に冷却し、懸濁液をシク
ロヘキサン（50ml）で処理し、約20℃にし、約２時間撹
拌する。生産物を濾過して単離し、シクロヘキサン（75
ml）および次いで水（50ml）で洗浄する。湿潤生産物を
水（100ml）と混合し、懸濁液を濾過し、更に生産物を
水（50ml）で洗浄し、真空で約60℃で乾燥させる。収
率:42.87g＝97％。 実施例7:4−シアノ−（2,6−ジフルオロベンジル）−1H
−1,2,3−トリアゾール 2,6−ジフルオロベンジルアジド（34.2g）および２−
クロロアクリロニトリル（26.6g）の混合物を約80℃で2
4時間撹拌する。ｎ−ヘプタン（125ml）を流し入れ、未
反応２−クロロアクリロニトリルおよび2,6−ジフルオ
ロベンジルアジドならびにｎ−ヘプタンを、外部温度を
約130℃に上昇させることにより留去（留出物50ml）す
る。混合物を約20℃に冷却し、懸濁液を約20℃で１時間
撹拌する。生産物を濾過して単離し、ｎ−ヘプタン（10
0ml）で洗浄する。生産物を真空で約60℃で乾燥させ
る。収率:31.55g＝71.6％（ベージュ色粉末）。 実施例8:4−シアノ−（2,6−ジフルオロベンジル）−1H
−1,2,3−トリアゾール 2,6−ジフルオロベンジルアジド（34.2g）、２−クロ
ロアクリロニトリル（26.6g）およびｎ−ヘプタン（125
ml）の混合物を約80℃で24時間撹拌し、それにより懸濁
液がもたらされる。未反応２−クロロアクリロニトリル
および2,6−ジフルオロベンジルアジドならびにｎ−ヘ
プタンを、外部温度を約130℃に上昇させることにより
留去（留出物25ml）する。混合物を約20℃に冷却し、懸
濁液を約20℃で約２時間撹拌する。生産物を濾過して単
離し、ｎ−ヘプタン（100ml）で洗浄し、真空で約60℃
で乾燥させる。収率:20.45g＝46.4％（ベージュ色粉
末）。 実施例9:4−シアノ−（2,6−ジフルオロベンジル）−1H
−1,2,3−トリアゾール 2,6−ジフルオロベンジルアジド（34.2g）、２−クロ
ロアクリロニトリル（26.6g）およびトルエン（125ml）
の混合物を約80℃で24時間撹拌する。未反応２−クロロ
アクリロニトリルおよび2,6−ジフルオロベンジルアジ
ドならびにトルエンを、外部温度を約130℃に上昇させ
ることにより留去（留出物100ml）する。80℃に冷却
後、ｎ−ヘプタン（100ml）を流し入れる。混合物を約2
0℃に冷却し、懸濁液を約20℃で約１時間撹拌する。生
産物を濾過して単離し、ｎ−ヘプタン（100ml）で洗浄
する。生産物を真空で約60℃で乾燥させる。収率:22.31
g＝50.7％（ベージュ色粉末）。 実施例10:4−シアノ−（2,6−ジフルオロベンジル）−1
H−1,2,3−トリアゾール 2,6−ジフルオロベンジルアジド（34.2g）、２−クロ
ロアクリロニトリル（26.6g）および無水エタノール（1
25ml）の混合物を約77℃で24時間撹拌する。未反応２−
クロロアクリロニトリルおよび2,6−ジフルオロベンジ
ルアジドならびにエタノールを、外部温度を約130℃に
上昇させることにより留去（留出物100ml）する。70℃
に冷却後、水（100ml）を、70−60℃で滴下する。混合
物を種晶添加し、約20℃に冷却し、懸濁液を約20℃で約
１時間撹拌する。生産物を濾過して単離し、シクロヘキ
サン（100ml）および次いで水（100ml）で洗浄する。生
産物を真空で約60℃で乾燥させる。収率:17.73g＝40.7
％（薄ベージュ色粉末）。 実施例11:4−シアノ−（2,6−ジフルオロベンジル）−1
H−1,2,3−トリアゾール 2,6−ジフルオロベンジルアジド（34.2g）、２−クロ
ロアクリロニトリル（26.6g）およびN,N−ジメチルホル
ムアミド（125ml）の混合物を約80℃で24時間撹拌す
る。未反応２−クロロアクリロニトリルおよび2,6−ジ
フルオロベンジルアジドならびにN,N−ジメチルホルム
アミドを、外部温度を約130℃に上昇させ、徐々に約100
mbarまで減圧することにより留去（留出物100ml）す
る。100℃に冷却後、水（100ml）を流し入れる。生産物
の結晶化を、茶色乳濁液を種晶添加することにより開始
させる。混合物を約20℃に冷却し、懸濁液を約20℃で30
分撹拌する。生産物を濾過して単離し、水（100ml）で
洗浄する。生産物を真空で約60℃で乾燥させる。収率:3
4.40g＝78.1％（ベージュ色結晶）。 実施例12:1−ベンジル−４−シアノ−1H−1,2,3−トリ
アゾール 水（5ml）中のベンジルアジド（1.33g）および２−ク
ロロアクリロニトリル（1.75g）の混合物を約80℃で22
時間撹拌し、次いで過剰の２−クロロアクリロニトリル
を真空で留去する。混合物を室温に冷却し、沈殿生産物
を濾過により単離して水で洗浄する。乾燥後、生産物
が、収率1.66g＝理論値の90％で、m.p. 78−79℃（ト
ルエン／ヘキサンから再結晶）として得られる。 実施例13:4−シアノ−１−（４−シアノベンジル）−1H
−1,2,3−トリアゾール 水（5ml）中の４−シアノベンジルアジド（0.8g）お
よび２−クロロアクリロニトリル（0.88g）を約80℃で2
0時間撹拌する。過剰の２−クロロアクリロニトリルを
真空で留去し、混合物を室温に冷却し、沈殿した生産物
を濾過により単離して水で洗浄する。m.p. 93.5−94℃
（酢酸エチル／トルエンから再結晶）の生産物（収率0.
92g:理論値の88％）が乾燥後に得られる。 実施例14:3−（４−シアノ−1H−1,2,3−トリアゾル−
１−イル）−2,3,4,5−テトラヒドロ−２−オキソ−1H
−１−ベンズアゼピン 水（5ml）中の３−アジド−2,3,4,5−テトラヒドロ−
２−オキソ−1H−１−ベンズアゼピン（1.01g）および
２−クロロアクリロニトリル（0.95g）を約80℃で18時
間撹拌する。過剰の２−クロロアクリロニトリルを真空
で留去し、沈殿した生産物を濾過し、水で洗浄して乾燥
させる（収率1.1g:理論値の87％、m.p. 214−216℃、
酢酸エチル／トルエンから再結晶）。 実施例15:（４−シアノ−1H−1,2,3−トリアゾル−１−
イル）酢酸エチル 水（10ml）中の２−アジド酢酸エチル（1.29g）およ
び２−クロロアクリロニトリル（1.75g）の混合物を80
℃で16時間混合する。冷却後、生産物をジクロロメタン
で抽出し、濃縮抽出物をシリカゲル60のカラムクロマト
グラフィー（6g、溶出液：トルエン／酢酸エチル＝4:
1）で精製する。m.p. 47−48℃（トルエン／ヘキサン
から再結晶）の精製生産物（収率1.21g;理論値の67％）
が溶出物の濃縮および乾燥後に得られる。 実施例16:2−（４−シアノ−1H−1,2,3−トリアゾル−
１−イル）−４−フェニル−（2S）−酪酸エチル 水（25ml）中の２−アジド−４−フェニル−（2S）−
酪酸エチル（2.33g）および２−クロロアクリロニトリ
ル（1.75g）の混合物を80℃で23時間混合する。冷却
後、生産物をトルエンで抽出し、カラムクロマトグラフ
ィー（シリカゲル60、30g、溶出液：トルエン）で精製
する。精製生産物は黄色油状物（収率1.84g;理論値の65
％）として得られ、¹H−NMRスペクトル（CDCl₃）で特徴
付けする。δ値:1.29（＊H;t;J＝7Hz）;2.40−2.67（4
H,m）;4.20（2H,q,J＝7Hz）;5.39（1H,m）;7.10（2H,dx
d,J₁＝6.6Hz,J₂1.5Hz）;7.24（1H,txt,J₁＝6.6Hz,J₂
1.5Hz）;7.31（2h,m）;8.21（1H,s）。 実施例17:1−（2,6−ジフルオロベンジル）−1H−1,2,3
−トリアゾール−４−カルボキサミド 2,6−ジフルオロベンジルアジド（9.22g）、２−クロ
ロアクリロニトリル（6.68g）および水の混合物を82℃
で24時間混合する。過剰の２−クロロアクリロニトリル
を外部温度を約113℃に上昇させることにより留去す
る。混合物を約40℃に冷却し、トルエン（10ml）を添加
する。約40分以内に、約80℃で水酸化ナトリウム（5.5m
l、30％）を添加し、アミドが結晶化する。外部温度を1
12℃に上昇させることにより、トルエンを留去する。懸
濁液を20℃に冷却し、生産物を濾過して単離し、水（20
0ml）で洗浄し、約60℃で真空で乾燥させる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C07D 249/04 C07D 249/06 C07D 403/04 ＣＡ（ＳＴＮ)

Claims (7)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】式（Ｉ） 〔式中、R₁は芳香族またはヘテロ芳香族基、芳香族−脂
   肪族またはヘテロ芳香族−脂肪族基、ヘテロ環基、環状
   脂肪族基、環状脂肪族−脂肪族基または脂肪族基〕 の化合物を製造するにあたり、式R₁−N₃（I a）（式
   中、R₁は上記で定義の意味）の化合物と、式 の化合物とを、（ｉ）式（I a）と（I b）の出発物質を
   含む有機相、および（ii）塩化水素が容易に溶解する
   が、出発物質が難溶性である水相からなる、２相システ
   ム中で反応させることを特徴とする方法。
2. 【請求項２】有機相が有機溶媒または希釈剤を含む、請
   求項１記載の方法。
3. 【請求項３】式（I a）の化合物のモル当たり、約１か
   ら約２モルの２−クロロアクリロニトリル（I b）を使
   用する、請求項１または２に記載の方法。
4. 【請求項４】反応を約75℃から約85℃の温度範囲で行
   う、請求項１から３のいずれかに記載の方法。
5. 【請求項５】R₁がフェニル、ナフチル、ビフェニリル、
   ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、
   テトラゾリル、フリル、チエニル、ピリジル、フェニル
   −低級アルキル、フェニル−低級アルケニル、フェニル
   −低級アルキニル、ナフチル−低級アルキル、ピリジル
   −低級アルキル、部分的水素化２−オキソベンズアゼピ
   ン、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキ
   ル−低級アルキルまたはシクロアルケニル−低級アルキ
   ル、およびまた低級アルキル、低級アルケニルまたは低
   級アルキニル（これらは、非置換またはいずれの場合も
   ハロゲン、カルボキシル、低級アルコキシカルボニル、
   カルバモイル、モノ−またはジ−低級アルキル化カルバ
   モイル、ヒドロキシル、低級アルコキシ、低級アルケニ
   ルオキシ、フェニル−低級アルコキシおよびフェノキシ
   から選択される置換基でモノまたはポリ置換されてい
   る）である；芳香族およびヘテロ芳香族基に関しては、
   非置換もしくはハロゲン、低級アルコキシ、低級アルケ
   ニルオキシ、フェニル−低級アルコキシ、フェノキシ、
   Ｓ（Ｏ）_ｍ−R⁰（ｍは０、１または２およびR⁰は非置換
   またはいずれの場合もハロゲン、ヒドロキシル、低級ア
   ルコキシ、低級アルケニルオキシ、フェニル−低級アル
   コキシ、フェノキシ、カルボキシルおよび低級アルコキ
   シカルボニルからなる群から選択される置換基でモノま
   たはポリ置換されている低級アルキル、低級アルケニル
   および低級アルキニルである）で置換されていることが
   可能である、請求項１から４のいずれかに記載の方法。
6. 【請求項６】R₁が２−フルオロベンジル、２−クロロ−
   ６−フルオロベンジルまたは2,6−ジフルオロベンジル
   である、請求項１から４のいずれかに記載の方法。
7. 【請求項７】４−シアノ−１−（2,6−ジフルオロベン
   ジル）−1H−1,2,3−トリアゾールを製造するものであ
   る、請求項１から４のいずれかに記載の方法。