PL189232B1 - Sposób wytwarzania 1-podstawionych 4-cyjano-1,2,3-triazoli - Google Patents
Sposób wytwarzania 1-podstawionych 4-cyjano-1,2,3-triazoliInfo
- Publication number
- PL189232B1 PL189232B1 PL97330914A PL33091497A PL189232B1 PL 189232 B1 PL189232 B1 PL 189232B1 PL 97330914 A PL97330914 A PL 97330914A PL 33091497 A PL33091497 A PL 33091497A PL 189232 B1 PL189232 B1 PL 189232B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- substituted
- phenyl
- formula
- alkyl
- alkoxy
- Prior art date
Links
- -1 1-substituted 4-cyano-1,2,3-triazoles Chemical class 0.000 title claims abstract description 63
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 32
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 25
- 239000012071 phase Substances 0.000 claims abstract description 21
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 19
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 claims abstract description 10
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- OYUNTGBISCIYPW-UHFFFAOYSA-N 2-chloroprop-2-enenitrile Chemical compound ClC(=C)C#N OYUNTGBISCIYPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 46
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 16
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- PVIAOIJYIQHKPL-UHFFFAOYSA-N 1-[(2,6-difluorophenyl)methyl]triazole-4-carbonitrile Chemical compound FC1=CC=CC(F)=C1CN1N=NC(C#N)=C1 PVIAOIJYIQHKPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 12
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 12
- 125000003302 alkenyloxy group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 9
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 7
- 239000000758 substrate Substances 0.000 claims description 7
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 claims description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 5
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 4
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 4
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- AYQMNFRCBKOMIA-UHFFFAOYSA-N 1-benzazepin-2-one Chemical group O=C1C=CC=C2C=CC=CC2=N1 AYQMNFRCBKOMIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QWENRTYMTSOGBR-UHFFFAOYSA-N 1H-1,2,3-Triazole Chemical class C=1C=NNN=1 QWENRTYMTSOGBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004847 2-fluorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000005115 alkyl carbamoyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 150000001345 alkine derivatives Chemical class 0.000 claims 1
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 claims 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 claims 1
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims 1
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 34
- 239000000047 product Substances 0.000 description 34
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- JSZUBPHMRHROHZ-UHFFFAOYSA-N 2-(azidomethyl)-1,3-difluorobenzene Chemical compound FC1=CC=CC(F)=C1CN=[N+]=[N-] JSZUBPHMRHROHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 15
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 11
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 7
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 6
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical group N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 3
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 3
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Chemical group 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 2
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 2
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 2
- HRVRAYIYXRVAPR-UHFFFAOYSA-N 1,3,4,5-tetrahydro-1-benzazepin-2-one Chemical compound N1C(=O)CCCC2=CC=CC=C21 HRVRAYIYXRVAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNAGHMKIPMKKBB-UHFFFAOYSA-N 1-benzylpyrrolidine-3-carboxamide Chemical compound C1C(C(=O)N)CCN1CC1=CC=CC=C1 HNAGHMKIPMKKBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004973 1-butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 1-butoxybutane Chemical compound CCCCOCCCC DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 125000005976 1-phenylethyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006508 2,6-difluorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(C(F)=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000389 2-pyrrolyl group Chemical group [H]N1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- JSIAIROWMJGMQZ-UHFFFAOYSA-N 2h-triazol-4-amine Chemical class NC1=CNN=N1 JSIAIROWMJGMQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UVQSQWZYJWNHSU-UHFFFAOYSA-N 2h-triazole-4-carbonitrile Chemical class N#CC1=CNN=N1 UVQSQWZYJWNHSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004975 3-butenyl group Chemical group C(CC=C)* 0.000 description 1
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001397 3-pyrrolyl group Chemical group [H]N1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- GWVIVHINAVAKKV-UHFFFAOYSA-N 4-(azidomethyl)benzonitrile Chemical compound [N-]=[N+]=NCC1=CC=C(C#N)C=C1 GWVIVHINAVAKKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGYIJVNZSDYBOE-UHFFFAOYSA-N [CH2]C1=CC=NC=C1 Chemical group [CH2]C1=CC=NC=C1 DGYIJVNZSDYBOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004997 alkyl benzene derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000005336 allyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- UDLLFLQFQMACJB-UHFFFAOYSA-N azidomethylbenzene Chemical compound [N-]=[N+]=NCC1=CC=CC=C1 UDLLFLQFQMACJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000004061 bleaching Methods 0.000 description 1
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- OBNCKNCVKJNDBV-UHFFFAOYSA-N butanoic acid ethyl ester Natural products CCCC(=O)OCC OBNCKNCVKJNDBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000006352 cycloaddition reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004851 cyclopentylmethyl group Chemical group C1(CCCC1)C* 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 150000001983 dialkylethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- HVJJYOAPXBPQQV-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-azidoacetate Chemical compound CCOC(=O)CN=[N+]=[N-] HVJJYOAPXBPQQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000036632 reaction speed Effects 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- POGQSBRIGCQNEG-UHFFFAOYSA-N rufinamide Chemical compound N1=NC(C(=O)N)=CN1CC1=C(F)C=CC=C1F POGQSBRIGCQNEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005346 substituted cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000007039 two-step reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/04—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Neurology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Silver Salt Photography Or Processing Solution Therefor (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Sposób wytwarzania 1-podstawionych 4-cyjano-1,2,3-triazoli o ogólnym wzorze (I) ( I ) w którym R 1 oznacza rodnik aromatyczny lub heteroaromatyczny, rodnik aromatyczno- -alifatyczny lub heteroaromatyczno-alifatyczny, rodnik heterocykliczny, rodnik cykloalifa- -tyczny, rodnik cykloalifatyczno-alifatyczny lub rodnik alifatyczny, znamienny tym, ze pro- wadzi sie reakcje zwiazku o wzorze R 1-N 3 (Ia), w którym R 1 ma znaczenie takie, jak okre- slono powyzej, ze zwiazkiem o wzorze (Ib) w ukladzie dwufazowym, zawierajacym faze wodna. PL PL PL PL
Description
Celem różnorakich wysiłków jest opracowanie takich sposobów wytwarzania farmaceutycznie czynnych składników, które są łatwe do przeprowadzenia i ekonomiczne, dają wysokie wydajności i stwarzają możliwie niewiele problemów ekologicznych.
Niniejszy wynalazek dotyczy nowego sposobu wytwarzania 1-podstawionych 1H-1,2,3-triazolokarbonitryli.
Niniejszy wynalazek dotyczy nowego sposobu wytwarzania związków o wzorze (I)
w którym R1 oznacza rodnik aromatyczny lub heteroaromatyczny, rodnik aromatyczno-alifatyczny lub heteroaromatyczno-alifatyczny, rodnik heterocykliczny, rodnik cykloalifatyczny, rodnik cykloalifatyczno-alifatyczny lub rodnik alifatyczny.
Rodnik aromatyczny oznacza np. jedno- lub dwupierścieniowy aryl karbocykliczny, który jest niepodstawiony lub jedno- albo wielopodstawiony, np. dwu- lub trójpodstawiony, i jest to np. fenyl, naftyl lub bifenylil.
Rodnik heteroaromatyczny oznacza np. heteroaryl jedno-, dwu- lub trójpierścieniowy, np. 5- lub 6-członowy rodnik jednopierścieniowy, który zawiera do czterech włącznie, jednakowych lub różnych heteroatomów takich, jak tlen, siarka lub azot, korzystnie 1, 2, 3 lub 4 atomy azotu, atom tlenu albo atom siarki.
Odpowiednimi 5-członowymi rodnikami heteroarylowymi są np. monoaza-, diaza-, triaza-, tetraaza-, monooksa- lub monotiacykliczne rodniki heteroarylowe takie, jak pirolil, pirazolil, imidazolil, triazolil, tetrazolil, furyl i tienyl, podczas gdy możliwymi rodnikami 6-członowymi są w szczególności rodniki pirydylowe.
W rodnikach aromatyczno-alifatycznych fragment aromatyczny oznacza np. to samo, co wskazano wyżej dla rodników aromatycznych, podczas gdy rodnik alifatyczny oznacza np. niższy alkil, niższy alkenyl lub niższy alkinyl. Rodnik aromatyczno-alifatyczny oznacza np. niższy alkil podstawiony fenylem, niższy alkenyl podstawiony fenylem lub niższy alkinyl podstawiony fenylem, a ponadto niższy alkil podstawiony naftylem.
W rodnikach heteroaromatyczno-alifatycznych fragment heteroaromatyczny oznacza np. to samo, co wskazano wyżej dla rodników heteroaromatycznych, podczas gdy rodnik alifatyczny oznacza np. niższy alkil, niższy alkenyl lub niższy alkinyl. Rodnik heteroaromatyczno-alifatyczny oznacza np. niższy alkil podstawiony pirydylem.
Rodnik heterocykliczny oznacza np. 5- lub 6-członowy rodnik jednopierścieniowy lub dwu- albo trójpierścieniowy, który zawiera do czterech włącznie, jednakowych lub różnych heteroatomów takich, jak azot, tlen lub siarka, korzystnie jeden, dwa lub trzy atomy azotu, atom siarki i atom tlenu. Możliwe jest również, aby z odpowiednim rodnikiem heterocyklicznym był połączony jeden lub dwa pierścienie benzenowe. Heterocyklicznym rodnikiem tego rodzaju
189 232 jest np. częściowo uwodorniona 2-oksobenzazepina, np. 2,3,4,5-tetrahydro-2-okso-1H-1-benzazepina. .
Rodnik cykloalifatyczny oznacza np. cykloalkil lub ponadto cykloalkenyl, które w każdym przypadku są niepodstawione lub jedno- albo wielopodstawione, np. dwupodstawione, np. niższym alkilem, karboksylem lub niższym alkoksykarbonylem.
Rodnikiem cykloalifatyczno-alifatycznym jest np. niższy alkil podstawiony cykloalkilem lub ponadto niższy alkil podstawiony cykloalkenylem.
Rodnikiem alifatycznym jest np. niższy alkil, niższy alkenyl lub ponadto niższy alkinyl, które są w każdym przypadku niepodstawione lub jedno- lub wielopodstawione, np. dwupodstawione, np. chlorowcem, wolnym lub zestryfikowanym lub zamidowanym karboksylem takim, jak niższy alkoksykarbonyl, karbamoil lub mono- albo dialkilowany niższym alkilem karbamoil, hydroksylem, który może być także eteryfikowany, grupą S(O)m-R° albo rodnikiem węglowodorowym takim, jak niższy alkil, niższy alkenyl lub niższy alkinyl, które z kolei mogą być niepodstawione lub podstawione, np. chlorowcem lub hydroksylem; przy czym m oznacza 0, 1 lub 2, a R° oznacza rodnik alifatyczny. Eteryfikowany hydroksyl oznacza w szczególności niższy alkoksyl lub niższy alkenyloksyl, a ponadto niższy alkoksyl podstawiony fenylem oraz fenoksyl.
Rodniki aromatyczne i heteroaromatyczne mogą być niepodstawione lub jedno- albo wielopodstawione, np. dwu- lub trójpodstawione, np. podstawnikami wybranymi spośród następujących: chlorowców, hydroksylu, który może być także eteryfikowany, grup S(O)mR° oraz rodników węglowodorowych, które z kolei mogą być niepodstawione lub podstawione, np. chlorowcem lub hydroksylem; przy czym m oznacza 0,1 lub 2, a R° oznacza rodnik alifatyczny.
Jeśli nie określono inaczej, to ogólne definicje podane powyżej oraz poniżej oznaczają, co następuje:
Wyrażenie „niższy” lub „niższa” oznacza, że odpowiednie grupy i związki w każdym przypadku zawierają w szczególności do 7 atomów węgla włącznie, korzystnie do 4 atomów węgla włącznie.
Naftyl oznacza 1- lub 2-naftyl.
Bifenylil oznacza 2-, 3- lub zwłaszcza 4-bifenylil.
Pirolil oznacza, np. 2- lub 3-pirolil. Pirazolil oznacza 3- lub 4-pirazolil. Imidazolil oznacza 2- lub 4-imidazolil. Triazolil oznacza np. 1H-1,2,4-triazol-2-il lub 1,3,4-triazol-2-il. Tetrazolil oznacza np. 1,2,3,4-tetrazol-5-il, furyl oznacza 2- lub 3-furyl, a tienyl oznacza 2- lub 3-tienyl, zaś pirydyl może oznaczać 2-, 3- lub 4-pirydyl.
Niższy alkil oznacza alkil C1-C4, np. metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, sec-butyl lub tert-butyl.
Niższy alkenyl oznacza alkenyl C3-C5 i oznacza np. 2-propenyl lub 1-, 2- albo 3-butenyl.
Niższy alkinyl oznacza alkinyl C3-C7, i korzystnie oznacza propargil.
Niższy alkil podstawiony fenylem oznacza alkil C1-C4 podstawiony fenylem i korzystnie oznacza benzyl, 1 - oraz 2-fenetyl, podczas gdy niższy alkenyl podstawiony fenylem i niższy alkinyl podstawiony fenylem oznaczają w szczególności zwłaszcza alkenyl C3-C5 podstawiony fenylem i alkinyl C3-C5 podstawiony fenylem, w szczególności 3-fenyloallil i 3-fenylo-propargil.
Niższy alkil podstawiony naftylem oznacza alkil C1-C4 podstawiony i jest np. 1- lub 2-nafty-lometylem, -etylem, -n-propylem lub -n-butylem.
Niższy alkil podstawiony pirydylem oznacza alkil C1-C4 podstawiony pirydylem i jest np. 2-, 3- lub 4-pirydylometylem, -etylem, -n-propylem lub -n-butylem.
Cykloalkil oznacza np. cykloalkil C3-C8, który może być niepodstawiony lub podstawiony np. niższym alkilem, i oznacza np. cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl i cykloheptyl.
Korzystne są cyklopentyl i cykloheksyl.
Cykloalkenyl oznacza w szczególności cykloalkenyl C3-C7 i korzystnie oznacza cyklo-pent-2-enyl, cyklopent-3-enyl, cykloheks-2-enyl i cykloheks-3-enyl.
Niższy alkil podstawiony cykloalkilem oznacza w szczególności alkil C1-C4 podstawiony cykloalkilem C3-Cj i oznacza np. cyklopentylo- lub cykloheksylometyl lub -etyl, podczas
189 232 gdy alkenyl podstawiony niższym cykloalkilem oznacza w szczególności alkenyl C3-C4 podstawiony cykloalkilem C3-C8 i jest np. cyklopentylo- lub cykloheksyloprop-2-enylem.
Niższy alkoksyl oznacza alkoksyl C1-C4 i jest np. metoksylem, etoksylem, n-propyloksylem, izopropyloksylem, n-butyloksylem, izobutyloksylem, sec-butyloksyl lub tert-butyloksyl.
Niższy alkenyloksyl oznacza alkenyloksyl C3-C5 i jest np. alliloksylem lub but-2-enylo-ksylem lub but-3-enyloksylem.
Niższy alkoksyl podstawiony grupą fenylową oznacza alkoksyl C1-C4 podstawiony fenylem taki, jak benzyloksyl, 1- lub 2-fenyloetoksyl, 3-fenylopropyloksyl lub 4-fenylobutyloksyl.
Niższy alkoksykarbonyl oznacza w szczególności karbonyl podstawiony alkoksylem C2-C5i oznacza np. metoksy-, etoksy-, propyloksy- lub piwaloiloksykarbonyl.
Chlorowiec oznacza w szczególności fluor, chlor lub brom, a ponadto obejmuje jod.
W Japońskim Zgłoszeniu Patentowym J 56 127-363 opisano możliwość syntezy
1-podstawionych 1H-1,2,3-triazolo-4-karbonitryli. Według tego sposobu, wytwarzanie triazoli tego rodzaju zachodzi zgodnie z dwuetapowym schematem reakcji:
R—N3 + etap 1 etap 2
R (1)
R' (2)
R' H
-R (3)
R R' (4)
W tym przypadku R', między innymi, może oznaczać również grupę cyjanową, a X może oznaczać chlorowiec taki, jak chlor lub brom. Jednakże podano jedynie przykłady reakcji z bromopochodnymi o wzorze (2). Konkretne reakcje, które prowadzą do otrzymania związków o wzorach (3) lub (4), w których R' oznacza grupę cyjanową, opisano równie pobieżnie w przykładach realizacji.
Sposób postępowania przedstawiony w J 56 127-363 posiada następujące wady: z jednej strony jest to wyraźnie proces, który należy prowadzić w dwóch oddzielnych etapach, w których wytwarzanie odpowiednich dihydrotriazoli (3) jest niezwykle czasochłonne, a ponadto te produkty pośrednie trzeba wyodrębnić przed poddaniem ich dalszej reakcji w drugim etapie. Opisano więc odpowiednie reakcje, których pierwszy etap kończy się dopiero po czasie od 4 dni do 3 tygodni, zanim może nastąpić kolejny etap. Ten sposób postępowania jest zbyt kłopotliwy i złożony dla procesów wytwórczych.
W przeciwieństwie do tego, sposób według niniejszego wynalazku okazuje się wyraźnie korzystniejszy. Związki o wzorze (I) wytwarza się mianowicie w jednym etapie i w jednym reaktorze bez konieczności wyodrębniania produktów pośrednich. Ponadto wykorzystując reakcję według niniejszego wynalazku wysokie wydajności uzyskuje się już po upływie około 24 godzin.
Ponadto, w Bull. Soc. Chim. France, 1990, 69-78, ujawniono wytwarzanie związków o wzorze (I) przez cykloaddycję azydków do 3-aminoakrylonitryli. W tym stanie techniki nie zasugerowano zastosowania układu dwufazowego. Chociaż w Can. J. Chem., 48 (1970), 3753-5 sugerowano dodanie azydków do 2-chloroakrylonitrylu, w pierwszym z wspomnianych tutaj dokumentów pokazano, że dodawanie azydków do aminoakrylonitryli nie prowadzi do otrzymania pożądanych nitryli, lecz odpowiednich aminotriazoli.
Sposób według niniejszego wynalazku charakteryzuje się następującym równaniem reakcji r,—n3 + h2&
(la)
Cl cn (Ib)
0)
CN przy czym zmienna R1 jest określona tak, jak wskazano wyżej.
189 232
W nawiązaniu do informacji przedstawionych powyżej i poniżej, przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania związków o ogólnym wzorze (I) ,N,
(I)
CN w którym R) oznacza, rodnik aromatyczny lub heteroaromatyczny, rodnik aromatyczno-alifatyczny lub heteroaromatyczno-alifatyczny, rodnik heterocykliczny, rodnik cykloalifatyczny, rodnik cykloalifatyczno-alifatyczny lub rodnik alifatyczny, znamienny tym, że prowadzi się reakcję związku o wzorze R1-N3 (Ia), w którym R1 ma znaczenie takie, jak określono powyżej, ze związkiem o wzorze
Cl
H2C=^
CN (Ib) w układzie dwufazowym, zawierającym fazę wodną.
Korzystnie sposób według wynalazku charakteryzuje się tym, że układ dwufazowy składa się z: (i) fazy organicznej, zawierającej substraty o wzorach (Ia) i (Ib), jeśli pożądane w obecności organicznego rozpuszczalnika lub rozcieńczalnika, oraz (ii) fazy wodnej, w której łatwo rozpuszcza się chlorowodór, ale słabo rozpuszczają się substraty.
W korzystnym wariancie realizacji sposobu według wynalazku układ dwufazowy składa się z (i) substratów i (ii) wody.
W innym korzystnym wariancie realizacji sposobu według wynalazku w reakcji stosuje się od około 1 do około 2 moli 2-chloroakrylonitrylu (Ib) na mol związku o wzorze (Ia).
W jeszcze innym korzystnym wariancie realizacji sposobu według wynalazku reakcję prowadzi się w zakresie temperatury od około 75°C do około 85 °C.
W kolejnym korzystnym wariancie realizacji sposobu według wynalazku wytwarza się związek o wzorze (I), w którym R1 oznacza fenyl, naftyl, bifenylil, pirolil, pirazolil, imidazolil, triazolil, tetrazolil, furyl, tienyl, pirydyl, alkil C1-C4 podstawiony fenylem, alkenyl C3-C5 podstawiony fenylem, alkinyl C3-C5 podstawiony fenylem, alkil C1-C4 podstawiony naftylem, alkil C1-C4 podstawiony pirydylem, częściowo uwodornioną 2-oksobenzazepinę, cykloalkil, cykloalkenyl, alkil C1-C4 podstawiony cykloalkilem lub alkil C1-C4 podstawiony cykloalkenylem, a także alkil C1-C4, alkenyl C3-C5 lub alkinyl C3-C7, które są niepodstawione lub w każdym przypadku jedno- lub wielopodstawione podstawnikami wybranymi spośród chlorowców, karboksylu, alkoksykarbonylu C2-C5, karbamoilu, mono- lub dialkilowanego alkilem C1-C4 karbamoilu, hydroksylu, alkoksylu C1-C4, alkenyloksylu C3-C5, alkoksylu C1-C4 podstawionego fenylem i fenoksylu; przy czym jest możliwe, aby rodniki aromatyczne lub heteroaromatyczne były niepodstawione albo jedno- lub wielopodstawione podstawnikami wybranymi spośród chlorowców, alkoksylu C1-C4, alkenyloksylu C3-C5, alkoksylu C1-C4 podstawionego fenylem, fenoksylu, grupy S(O)m-R°, przy czym m oznacza 0, 1 lub 2, a R° oznacza alkil C1-C4, alkenyl C3-C5 i alkinyl C3-C5, które są niepodstawione, lub w każdym przypadku jedno- lub wielopodstawione podstawnikami wybranymi spośród chlorowców, hydroksylu, alkoksylu C1-C4, alkenyloksylu C3-C5, alkoksylu C1-C4 podstawionego fenylem, fenoksylu, karboksylu i CrC4-alkoksykarbonylu.
W następnym korzystnym wariancie realizacji sposobu według wynalazku wytwarza się związek o wzorze (I), w którym R1 oznacza 2-fluorobenzyl, 2-chloro-6-fluorobenzyl lub 2,6-difluorobenzyl.
W innym korzystnym wariancie realizacji sposobu według wynalazku wytwarza się w 4-cyjano-1-(2,6-difluorobenzylo)-1H-1,2,3 -triazol.
Reakcję według niniejszego wynalazku pomiędzy azydkiem (Ia) i 2-chloroakrylonitrylem (Ib) prowadzącą do otrzymania związku o wzorze (I) prowadzi się w układzie dwufazowym. Układ dwufazowy składa się z fazy organicznej i fazy wodnej. Faza organiczna zasadniczo
189 232 zawiera substraty o wzorach (Ia) i (Ib), jeżeli pożądane - w obecności organicznego rozpuszczalnika lub rozcieńczalnika. Chlorowodór, powstający w wyniku tej reakcji, jest słabo rozpuszczalny w tej fazie.
Odpowiednimi organicznymi rozpuszczalnikami lub rozcieńczalnikami są na przykład: rozpuszczalniki aprotonowe, np. słabo zasadowe amidy takie, jak dimetyloformamid, albo węglowodory lub etery alifatyczne, aryloalifatyczne i aromatyczne, np. alkany C6-C10 lub niższe alkilopochodne benzenu takie, jak ksylen lub toluen, lub niższe etery dialkilowe takie, jak eter dibutylowy, anizol, lub etery cykliczne takie, jak dioksan.
Chlorowodór powinien być łatwo rozpuszczalny w fazie wodnej, zaś substraty powinny być słabo rozpuszczalne w tej fazie. Korzystnie faza wodna oznacza wodę.
Dwufazowy układ jest utworzony przede wszystkim z fazy organicznej, składającej się z substratów (Ia) i (Ib), oraz z wody.
Wyniki, przedstawione w tabeli 2 dla przykładów wykonania, pokazują, że najlepsze wydajności uzyskuje się w układzie dwufazowym, zawierającym z jednej strony substraty, a z drugiej strony wodę.
2-Chloroakrylonitryl może polimeryzować zarówno w warunkach kwaśnych, jak i zasadowych. W reakcji azydku o wzorze (Ia) z 2-chloroakrylonitrylem wydziela się chlorowodór, czyli powstaje silnie kwaśne środowisko, które sprzyja takiej polimeryzacji. Ma to również miejsce wtedy, gdy stosuje się rozpuszczalnik organiczny, tj. gdy występuje tylko jedna ciekła faza. Ponadto, pod wpływem rozcieńczania reakcja ulega spowolnieniu, tym bardziej, im więcej stosuje się rozpuszczalnika. Tych wad można uniknąć, stosując układ dwufazowy zamiast jednofazowego układu organicznego. Azydek o wzorze (Ia) tworzy z 2-chloroakrylonitrylem jedną, stężoną fazę, podczas gdy drugą fazę stanowi głównie woda. Chlorowodór powstający w czasie reakcji jest ekstrahowany w sposób ciągły do wodnej fazy, zmniejszając w ten sposób niebezpieczeństwo polimeryzacji 2-chloroakrylonitrylu. Ponadto w układzie dwufazowym osiąga się największą możliwą prędkość reakcji.
Ilość wody powinna być przynajmniej dostosowana do tej, która jest niezbędna do rozpuszczenia w wodnej fazie chlorowodoru uwalnianego w reakcji.
Na mol związku o wzorze (Ia) stosuje się korzystnie od około 1 do około 2 moli, zwłaszcza około 1,5 mola, 2-chloroakrylonitrylu (Ib). Wyniki przedstawione w tabeli 1 dla przykładów wykonania wskazują, że około 1,5 równoważnika molowego 2-chloroakrylonitrylu wystarcza dla uzyskania najkorzystniejszej wydajności. Przy wytwarzaniu 4-cyjano-2,5-difiuorobenzylo-1H-1,2,3-triazolu w czasie reakcji wynoszącym około 24 godziny osiąga się w ten sposób żądaną wydajność równą ponad 90% wydajności teoretycznej.
Reakcję według niniejszego wynalazku prowadzi się np. w zakresie temperatury od około 20°C do około 85°C, w szczególności od około 60°C do około 85°C, korzystnie od około 75°C do około 85°C.
Związki o wzorze (I) są użyteczne do wytwarzania składników farmaceutycznie czynnych, np. produktów wytwarzanych według EP 114347 i EP 199262. Odpowiednie wytwarzanie związków tego rodzaju wychodząc ze związków o wzorze (I) prowadzi się np. w sposób znany per se. Na przykład nitryle o wzorze (I) można w ten sposób przekształcać poprzez hydrolizę w odpowiednie karboksyamidy, a te można przekształcać przez dalszą hydrolizę w odpowiednie kwasy karboksylowe.
Następujące przykłady służą do ilustracji niniejszego wynalazku, ale w żadnym przypadku nie zmierzają do jego ograniczenia.
Przykład 1: 4-cyjano-1-(2,6-difluorobenzylo)-1H-1,2,3-triazol
Mieszaninę azydku 2,6-difluorobenzylowego (34,2 g), 2-chloroakrylonitrylu (17,73 g) i wody (125 cm3) miesza się w temperaturze około 80°C przez 24 godziny. Nadmiar 2-chloroakrylonitrylu oddestylowuje się, podnosząc temperaturę zewnętrzną do około 130°C. Półstałą mieszaninę chłodzi się do około 40°C i do zawiesiny tej dodaje się cykloheksan (50 cm3), doprowadza do temperatury około 20°C i miesza przez okres około 2 godzin. Produkt wydziela się przez odsączenie, przemywa cykloheksanem (75 cm3), a następnie wodą (50 cm3). Wilgotny produkt miesza się z wodą (100 cm3), zawiesinę tę przesącza się i przemywa produkt wodą (50 cm3) oraz suszy pod próżnią w temperaturze około 60°C. Wydajność: 38,04 g (86%).
189 232
Przykład 2: 4-cyjano-1-(2,6-difluorobenzylo)-1H-1,2,3-triazol
Mieszaninę azydku 2,6-difluorobenzylowego (34,2 g), 2-chloroakrylonitrylu (17,73 g) i wody (125 cmj miesza się w temperaturze około 80°C przez 48 godzin. Nadmiar 2-chloro-akrylonitrylu oddestylowuje się, podnosząc temperaturę zewnętrzną do około 130°C. Półstałą mieszaninę chłodzi się do około 40°C i do zawiesiny dodaje się cykloheksan (50 cm3), doprowadza do temperatury około 20°C i miesza przez okres około 2 godzin. Produkt wydziela się przez odsączenie, przemywa cykloheksanem (75 cm3), a następnie wodą i suszy pod próżnią w temperaturze około 60°C. Wydajność: 40,91 g (93%).
Przykład 3: 4-cyjano-1-(2,6-difluorobenzylo)-1H-1,2,3-triazol
Mieszaninę azydku 2,6-difluorobenzylowego (34,2 g), 2-chloroakrylonitrylu (26,6 g) i wody (125 cm3) miesza się w temperaturze około 70°C przez 24 godziny. Nadmiar 2-chloro-akrylonitrylu oddestylowuje się, podnosząc temperaturę zewnętrzną do około 130°C. Mieszaninę tę chłodzi się do około 95°C i krystalizuje produkt przez zaszczepianie. Po ochłodzeniu do temperatury około 40°C do zawiesiny dodaje się cykloheksan (50 cm3) i doprowadza do temperatury około 20°C, zaś produkt wydziela się przez odsączenie, przemywa cykloheksanem (75 °C), a następnie wodą i suszy pod próżnią w temperaturze około 60°C. Wydajność 36,38 g (82,6%).
Przykład 4: 4-cyjano-1-(2,6-difluorobenzylo)-1H-1,2,3-triazol
Mieszaninę azydku 2,6-difluorobenzylowego (34,2 g), 2-chloro-akrylonitrylu (26,6 g) i wody (125 cm3) miesza się w temperaturze około 80°C przez 24 godziny. Nadmiar 2-chloro-akrylonitrylu oddestylowuje się, podnosząc temperaturę zewnętrzną do około 130°C. Mieszaninę tę chłodzi się do około 95°C i krystalizuje produkt przez zaszczepianie. Po ochłodzeniu do temperatury około 40°C do zawiesiny dodaje się cykloheksan (50 cm3) oraz doprowadza do temperatury około 20°C i miesza przez okres około 2 godzin. Produkt wydziela się przez odsączenie, przemywa cykloheksanem (75 cm3), a następnie wodą i suszy pod próżnią w temperaturze około 60°C. Wydajność: 43,13 g (98%).
Przykład 5: 4-cyjano-1-(2,6-difluorobenzylo)-1H-1,2,3-triazol
Mieszaninę azydku 2,6-difluorobenzylowego (6,75 g), 2-chloroakrylonitrylu (7,0 g) i wody (20 cm3) miesza się w temperaturze około 80°C przez 12 godzin. Nadmiar 2-chloro-akrylonitrylu oddestylowuje się, podnosząc temperaturę zewnętrzną do około 120°C. Mieszaninę tę chłodzi się do około 20°C, wydziela wykrystalizowany produkt przez odsączenie i przemywa go wodą. Wilgotny produkt suszy się pod próżnią w temperaturze około 60°C. Wydajność: 8,17 g (93%). W celu oczyszczenia produkt (8,17 g) rozpuszcza się w toluenie (40 cm3) w 80°C, dodaje się ziemię bielącą (0,24 g) i mieszaninę tę przesącza się na gorąco. Przesącz zatęża się do około 20 cm3 i otrzymany syrop macierzysty z kryształami miesza się w 0°C przez 1 godzinę. Po odsączeniu, przemyciu toluenem i wysuszeniu otrzymuje się biały produkt (7,72 g) o temperaturze topnienia (t.t.) 115,5-116,5°C.
Przykład 6: 4-cyjano-1-(2,6-difluorobenzylo)-1H-1,2,3-triazol
Mieszaninę azydku 2,6-difluorobenzylowego (34,2 g), 2-chloroakrylonitrylu (35,46 g) i wody (125 cm3) miesza się w temperaturze około 80°C przez 24 godziny. Nadmiar 2-chloro-akrylonitrylu oddestylowuje się, podnosząc temperaturę zewnętrzną do około 130°C. Mieszaninę tę chłodzi się do około 40°C i do zawiesiny dodaje się cykloheksan (50 cm3), doprowadza do temperatury około 20°C i miesza przez okres około 2 godzin. Produkt wydziela się przez odsączanie, przemywa cykloheksanem (75 cm3), a następnie wodą (50 cm3). Wilgotny produkt miesza się z wodą (100 cm3), przesącza zawiesinę i przemywa produkt wodą (50 cm3) oraz suszy go pod próżnią w temperaturze około 60°C. Wydajność: 42,87 g (97%).
189 232
Tabela 1
| Przykład | Równoważniki molowe 2-chloroakrylonitrylu | Temperatura | Czas reakcji | Wydajność |
| 1 | 1,0 | 80°C | 24 godziny | 86% |
| 2 | 1,0 | 80°C | 48 godzin | 93% |
| 3 | 1,5 | 70°C | 24 godziny | 83% |
| 4 | 1,5 | 80°C | 24 godziny | 98% |
| 5 | 2,0 | 80°C | 12 godzin | 93% |
| 6 | 2,0 | 80°C | 24 godziny | 97% |
Przykład 7: 4-cyjano-l-(2,6-difluorobenzylo)-lH-l,2,3-triazol
Mieszaninę azydku 2,6-difluorobenzylowego (34,2 g) i 2-chloroakrylonitrylu (26,6 jp miesza się w temperaturze około 80°C przez 24 godziny. Dolewa się n-heptan (125 cm3) i oddestylowuje nieprzereagowany 2-chloroakryIonitryl i azydek 2,6-difluorobenzylowy, a także n-heptan (50 cm3 destylatu), podnosząc temperaturę zewnętrzną do około 130°C. Mieszaninę chłodzi się do około 20°C i zawiesinę tę miesza się w temperaturze około 20°C przez 1 godzinę. Produkt wydziela się przez odsączenie i przemywa n-heptanem (100 cm3). Produkt ten suszy się pod próżnią w temperaturze około 60°C. Wydajność: 31,55 g (71,6%) (beżowy proszek).
Przykład 8: 4-cyjano-1-(2,6-difluorobenzylo)-1H-1,2,3-triazol
Mieszaninę azydku 2,6-difluorobenzylowego (34,2 g), 2-chloroakrylonitrylu (26,6 g) i n-heptanu (125 cm3) miesza się w temperaturze około 80°C przez 24 godziny, w wyniku czego powstaje zawiesina. Nieprzereagowany 2-chloroakrylonitryl i azydek 2,6-difluoro-benzylowy, a także n-heptan oddestylowuje się (destylat 25 cm3), podnosząc temperaturę zewnętrzną do około 130°C. Mieszaninę chłodzi się do temperatury około 20°C i zawiesinę tę miesza się w temperaturze około 20°C przez okres około 2 godzin. Produkt wydziela się przez odsączenie, przemywa n-heptanem (100 cm3) i suszy pod próżnią w temperaturze około 60°C. Wydajność: 20,45 g (46,4%) (beżowy proszek).
Przykład 9: 4-cyjano-1-(2,6-difluorobenzylo)-1H-1,2,3-triazol
Mieszaninę azydku 2,6-difluorobenzylowego (34,2 g), 2-chloroakrylonitrylu (26,6 g) i toluenu (125 cm3) miesza się w temperaturze około 80°C przez 24 godziny. Nieprzereagowany 2-chloroakrylonitryl i azydek 2,6-difluorobenzylowy, a także toluen oddestylowuje się (destylat 100 cm3), podnosząc temperaturę zewnętrzną do około 130°C. Po ochłodzeniu do 80°C dolewa się n-heptan (100 cm3). Mieszaninę chłodzi się do temperatury około 20°C i zawiesinę tę miesza się w temperaturze około 20°C przez 1 godzinę. Produkt wydziela się przez odsączenie i przemywa n-heptanem (100 cm3). Produkt ten suszy się pod próżnią w temperaturze około 60°C. Wydajność: 22,31 g (50,7%) (beżowy proszek).
Przykład 10: 4-cyjano-1-(2,6-difluorobenzylo)-1H-1,2,3-triazol
Mieszaninę azydku 2,6-difluorobenzylowego (34,2 g), 2-chloroakrylonitrylu (26,6 g) i absolutnego etanolu (125 cm3) miesza się w temperaturze około 77°C przez 24 godziny. Nieprzereagowany 2-chloroakrylonitryl i azydek 2,6-difluorobenzylowy, a także etanol oddestylowuje się (destylat 100 cm3), podnosząc temperaturę zewnętrzną do około 130°C. Po ochłodzeniu do 70°C dolewa się kroplami wodę (100 cm3) w 70-60°C. Mieszaninę tę zaszczepia się, chłodzi do temperatury około 20°C i zawiesinę tę miesza się w temperaturze około 20°C przez okres około 1 godziny. Produkt wydziela się przez odsączenie i przemywa cykloheksanem (100 cm3), a następnie wodą (100 cm3). Produkt ten suszy się pod próżnią w temperaturze około 60°C. Wydajność: 17,73 g (40,3%) (jasnobeżowy proszek).
Przykład 11: 4-cyjano-1-(2,6-difluorobenzylo)-1H-1,2,3-triazol
Mieszaninę azydku 2,6-difluorobenzylowego (34,2 g), 2-chloroakrylonitrylu (26,6 g) i N,N-dimetyloformamidu (125 cm3) miesza się w temperaturze około 80°C przez 24 godziny. Nieprzereagowany 2-chloroakrylonitryl i azydek 2,6-difluorobenzylowy, a także N,N-dimety-loformamid oddestylowuje się (destylat 100 cm3), podnosząc temperaturę zewnętrzną do około 130°C i stopniowo zwiększając próżnię do około 100 mbar (100 hPa). Po ochłodzeniu
189 232 do 100°C dolewa się wodę (100 cm3). Krystalizację produktu inicjuje się przez zaszczepienie brązowej emulsji. Mieszaninę chłodzi się do temperatury około 20°C i zawiesinę tę miesza się w temperaturze około 20°C przez 30 minut. Produkt wydziela się przez odsączenie i przemywa wodą (100 cm3). Produkt ten suszy się pod próżnią w temperaturze około 60°C. Wydajność: 34,40 (78,1%) (beżowe kryształy).
Tabela 2
| Przykład | Rozpuszczalnik | Równoważniki molowe 2-chloroakrylonitrylu | Temperatura | Czas reakcji | Wydajność |
| 4 | woda *) | 1,5 | 80°C | 24 godziny | 98% |
| 7 | brak | 1,5 | 80°C | 24 godziny | 72% |
| 8 | n-heptan | 1,5 | 80°C | 24 godziny | 46% |
| 9 | toluen | 1,5 | 80°C | 24 godziny | 51% |
| 10 | etanol | 1,5 | 77°C | 24 godziny | 40% |
| 11 | dimetyloformamid | 1,5 | 80°C | 24 godziny | 78% |
*) Pierwsza faza = substraty; druga faza = woda.
Przykład 12: --benzylo-4tcyjano-1H-1,2,3-triazol
Mieszaninę azydku benzylowego (1,33 g), 2-chloroakrylonitrylu (1,75 g) w wodzie (5 cm3) miesza się w temperaturze około 80°C przez 22 godziny, a następnie oddestylowuje się w próżni nadmiar 2tchloroakrylonitrylu. Mieszaninę tę chłodzi się do temperatury pokojowej i wydziela strącony produkt przez odsączenie oraz przemywa go wodą. Po wysuszeniu otrzymuje się produkt z wydajnością 1,66 g (90% wydajności teoretycznej) o t.t. 78-79°C (przekrystalizowany z mieszaniny toluenu i heksanu).
Przykład 13: 4-cyjano--tI4-cyjanobenzylo)--Ht1,2,3-triazol
Mieszaninę azydku 4-cyjanobenzylowego (0,8 g) i 2tchloroakrylonitrylu (0,88 g) w wodzie (5 cm3) miesza się w temperaturze około 80°C przez 20 godzin. Nadmiar 2-chloro-akrylonitrylu oddestylowuje się pod próżnią, mieszaninę chłodzi się do pokojowej temperatury i wydziela strącony produkt przez odsączenie oraz przemywa go wodą. Po wysuszeniu otrzymuje się produkt (wydajność 0,92 g; 88% wydajności teoretycznej) o t.t. 93,5-94°C (przekrystalizowany z mieszaniny octanu etylowego i toluenu).
Przykład 14: 3-(4-cyjano-1Ht-,2,3-triazol---ilo)-2,3,4,5-tetrahydro-2-okso-lH-l-benzazepina
Mieszaniną 3tazydot2,3,4,5-tetrahydro-2-okso--H-1-benzazepiny (1,01 g) i 2-chloroakrylo-nitrylu (0,95 g) w wodzie (5 cm3) miesza się w temperaturze około 80°C przez 18 godzin. Nadmiar 2-chloroakrylonitrylu oddestylowuje się pod próżnią, a strącony produkt odsącza się, przemywa wodą i suszy (wydajność 1,1 g; 87% wydajności teoretycznej), t.t. 214-216°C (przekrystalizowany z mieszaniny octanu etylowego i toluenu).
Przykład 15: (4-cyjano--H-1,2,3-triazol--tilo)octan etylowy
Mieszaninę 2-azydooctanu etylowego (1,29 g) i 2-chloroakrylonitrylu (1,75 g) w wodzie (10 cm3) miesza się w temperaturze około 80°C przez 16 godzin. Po ochłodzeniu produkt ekstrahuje się dichlorometanem, a zatężony ekstrakt oczyszcza się metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym 60 (6 g; eluent: toluen/octan etylowy = 4:1). Po zatężeniu eluatu i wysuszeniu otrzymuje się oczyszczony produkt (wydajność 1,21 g; 67% wydajności teoretycznej) o t.t. 47-48°C (przekrystalizowany z mieszaniny toluenu i heksanu).
Przykład 16: 2-(4-cyjano-1Ht1,2,3-triazol--tilo)t4-fenylo-I2S)tmaślan etylowy
Mieszaninę 2tazydo-4-fenylo-(2S)tmaślanu etylowego (2,33 g) i 2tchloroakrylonitrylu (1,75 g) w wodzie (25 cm3) miesza się w temperaturze około 80°C przez 23 godziny. Po ochłodzeniu ekstrahuje się produkt toluenem i oczyszcza metodą chromatografii kolumnowej (30 g żelu krzemionkowego 60; eluent: toluen). Oczyszczony produkt otrzymuje się w postaci
189 232 żółtawego oleju (wydajność 1,84 g; 65% wydajności teoretycznej) i rejestruje dla niego widmo 'H-NMR (CDClj). Wartość δ: 1,29 (*H; t; J=7 Hz); 2,40-2,67 (4H, m); 4,20 (2H, q, J=7 Hz); 5,39 (1H, m); 7,10 (2H, dxd, J1=6,6 Hz, J2 < 1,5 Hz); 7,24 (1H, txt, Jt=6,6 Hz, J2 < 1,5 Hz); 7,31 (2H, m); 8,21 (1H, s).
Przykład 17: 1-(2,6-difluorobenzylo)-1H-1,2,3-triazolo-4-karboksyamid Mieszaninę azydku 2,6-difluorobenzylowego (9,22 g), 2-chloroakrylonitrylu (6,68 g) i wody miesza się w temperaturze około 82°C przez okres około 24 godzin. Nadmiar 2-chloro-akrylonitrylu oddestylowuje się, podnosząc temperaturę zewnętrzną do około 113°C. Mieszaninę chłodzi się do około 40°C i dodaje toluen (10 cm3). W ciągu około 40 minut w temperaturze około 80°C dodaje się wodorotlenek sodu (5,5 cm3, 30%), przy czym krystalizuje amid. Podnosząc temperaturę zewnętrzną do 112°C oddestylowuje się toluen. Zawiesinę chłodzi się do 20°C i wydziela produkt przez odsączenie, przemywa go wodą (200 cm3) i suszy pod próżnią w temperaturze około 60°C.
Claims (8)
1. Sposób wytwarzania 1 -podstawionych 4-cyjano-l,2,3-triazoli o ogólnym wzorze (I) (I
CN w którym R- oznacza rodnik aromatyczny lub heteroaromatyczny, rodnik aromatycznoalifatyczny lub heteroaromatyczno-alifatyczny, rodnik heterocykliczny, rodnik cykloalifatyczny, rodnik cykloalifatyczno-alifatyczny lub rodnik alifatyczny, znamienny tym, że prowadzi się reakcję związku o wzorze R1-N3 (Ia), w którym R| ma znaczenie takie, jak określono powyżej, ze związkiem o wzorze
Cl
H2C=<
cn (Ib) w układzie dwufazowym, zawierającym fazę wodną.
2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że układ dwufazowy składa się z:
(i) fazy organicznej, zawierającej substraty o wzorach (Ia) i (Ib), jeśli pożądane - w obecności organicznego rozpuszczalnika lub rozcieńczalnika, oraz (ii) fazy wodnej, w której łatwo rozpuszcza się chlorowodór, ale słabo rozpuszczają się substraty.
3. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że układ dwufazowy składa się z (i) substratów i (ii) wody.
4. Sposób według zastrz. 1 albo 2, albo 3, znamienny tym, że w reakcji stosuje się od około 1 do około 2 moli 2-chloroakrylonitrylu (Ib) na mol związku o wzorze (Ia).
5. Sposób według zastrz. 1 albo 2, albo 3, znamienny tym, że reakcję prowadzi się w zakresie temperatury od około 75°C do około 85°C.
6. Sposób według zastrz. 1 albo 2, albo 3, znamienny tym, że wytwarza się związek o wzorze (I), w którym R] oznacza fenyl, naftyl, bifenylil, pirolil, pirazolil, imidazolil, triazolil, tetrazolil, furyl, tienyl, pirydyl, alkil C1-C4 podstawiony fenylem, alkenyl C3-C5 podstawiony fenylem, alkinyl C3-C5 podstawiony fenylem, alkil C1-C4 podstawiony naftylem, alkil C1-C4 podstawiony pirydylem, częściowo uwodornioną 2-oksobenzazepinę, cykloalkil, cykloalkenyl, alkil C]-Cą podstawiony cykloalkilem lub alkil C1-C4 podstawiony cykloalkenylem, a także alkil C]-Cą, alkenyl C3-C5 lub alkinyl C3-C7, które są niepodstawione lub w każdym przypadku jedno- lub wielopodstawione podstawnikami wybranymi spośród chlorowców, karboksylu, alkoksykarbonylu C2-C5, karbamoilu, mono- lub dialkilowanego alkilem C1-C4 karbamoilu, hydroksylu, alkoksylu C1-C4, alkenyloksylu C3-C5, alkoksylu C1-C4 podstawionego fenylem i fenoksylu; przy czym jest możliwe, aby rodniki aromatyczne lub heteroaromatyczne były niepodstawione albo jedno- lub wielopodstawione podstawnikami wybranymi spośród chlorowców, alkoksylu C1-C4, alkenyloksylu C3-C5, alkoksylu C1-C4 podstawionego fenylem, fenoksylu, grupy S(O)m-R°, przy czym m oznacza 0, 1 lub 2, a R° oznacza alkil C1-C4, alkenyl C3-C5 i alkinyl C3-C5, które są niepodstawione, lub w każdym przypadku jedno- lub wielopodstawione podstawnikami wybranymi spośród chlorowców, hydroksylu, alkoksylu C1-C4, alkenyloksylu C3-C5, alkoksylu C1-C4 podstawionego fenylem, fenoksylu, karboksylu i C1-C4-alkoksykarbonylu.
189 232
7. Sposób według zastrz. 1 albo 2, albo 3, znamienny tym, że wytwarza się związek o wzorze (I), w którym Rj oznacza 2-fluorobenzyl, 2-chloro-6-fluorobenzyl lub 2,6-difluorobenz.yl.
8. Sposób według zastrz. 1 albo 2, albo 3, znamienny tym, że wytwarza się w 4-cyjano-1 -(2,6-difluorobenzy lo)-1H- 1,2,3-triazol.
1-podstawione 1H-1,2,3-triazole są szeroko stosowane w przemyśle. Na przykład Europejskie Zgłoszenia Patentowe, opublikowane pod numerami 114347 A2 (EP 114347) oraz 199262 Al (EP 199262) przedstawiają odpowiednie triazole, wykazujące działanie przeciwdrgawkowe. Związki tego rodzaju wytwarza się np. przez reakcję azydków aryloalkilowych z pochodnymi alkinowymi, a następnie, w razie potrzeby, przez dalsze przemiany chemiczne. Konkretne rozwiązania można zobaczyć np. w przykładach wykonania w opisach patentowych EP 199262
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH174796 | 1996-07-11 | ||
| PCT/EP1997/003671 WO1998002423A1 (en) | 1996-07-11 | 1997-07-10 | Process for preparing 1-substituted 4-cyano-1,2,3-triazoles |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL330914A1 PL330914A1 (en) | 1999-06-07 |
| PL189232B1 true PL189232B1 (pl) | 2005-07-29 |
Family
ID=4217633
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL97330914A PL189232B1 (pl) | 1996-07-11 | 1997-07-10 | Sposób wytwarzania 1-podstawionych 4-cyjano-1,2,3-triazoli |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6156907A (pl) |
| EP (1) | EP0918758B1 (pl) |
| JP (1) | JP3537147B2 (pl) |
| KR (1) | KR100481137B1 (pl) |
| CN (1) | CN1083436C (pl) |
| AT (1) | ATE216990T1 (pl) |
| AU (1) | AU719148B2 (pl) |
| BR (1) | BR9710252B1 (pl) |
| CA (1) | CA2260065C (pl) |
| CZ (1) | CZ294775B6 (pl) |
| DE (1) | DE69712342T2 (pl) |
| DK (1) | DK0918758T3 (pl) |
| ES (1) | ES2176758T3 (pl) |
| HU (1) | HU226425B1 (pl) |
| IL (1) | IL127665A (pl) |
| NO (1) | NO326347B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ333505A (pl) |
| PL (1) | PL189232B1 (pl) |
| PT (1) | PT918758E (pl) |
| RU (1) | RU2177942C2 (pl) |
| SI (1) | SI0918758T1 (pl) |
| SK (1) | SK283990B6 (pl) |
| TR (1) | TR199900017T2 (pl) |
| WO (1) | WO1998002423A1 (pl) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TW526195B (en) * | 1997-06-10 | 2003-04-01 | Novartis Ag | Crystal modifications of 1-(2,6-difluorobenzyl)-1H-1,2,3-triazole-4-carboxamide and their use |
| CN100335467C (zh) * | 2004-06-04 | 2007-09-05 | 中国科学院上海有机化学研究所 | 一锅法区域选择性合成5－碘代－1，4－二取代－1，2，3－三氮唑化合物 |
| CA2736703A1 (en) | 2008-10-13 | 2010-04-22 | Cipla Limited | Process for the preparation of rufinamide |
| EP2378879A4 (en) * | 2008-12-16 | 2012-06-06 | Merck Sharp & Dohme | TRIAZONE DERIVATIVES FOR THE TREATMENT OF MORBUS ALZHEIMER |
| CN101768124B (zh) * | 2008-12-30 | 2012-01-04 | 北京本草天源药物研究院 | 一种药物晶体及其制备方法和用途 |
| PL2640711T3 (pl) * | 2010-08-25 | 2016-06-30 | Davuluri Ramamohan Rao | Ulepszony sposób otrzymywania rufinamidu |
| WO2012032540A1 (en) | 2010-09-06 | 2012-03-15 | Indoco Remedies Limited | Process for preparation of fluorinated triazole compound |
| CN102219752B (zh) * | 2011-04-21 | 2013-04-10 | 华润赛科药业有限责任公司 | 一种1-(2,6-二氟苄基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酰胺的晶型d |
| WO2014072992A1 (en) | 2012-11-12 | 2014-05-15 | Aarti Industries Limited | A process for preparing triazole compounds |
| RU2591206C1 (ru) * | 2015-04-14 | 2016-07-20 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Российский химико-технологический университет имени Д.И. Менделеева (РХТУ им. Д.И. Менделеева)" | Замещенные 1-(1-трет-бутил-1н-имидазол-4-ил)-1н-1,2,3-триазолы, способ их получения и фунгицидная композиция на их основе |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS596305B2 (ja) * | 1980-03-11 | 1984-02-10 | 工業技術院長 | １，２，３−トリアゾ−ル誘導体の製造方法 |
| US4789680A (en) * | 1982-12-23 | 1988-12-06 | Ciba-Geigy Corporation | Aralkyltriazole compounds |
| FI93544C (fi) * | 1985-04-18 | 1995-04-25 | Ciba Geigy Ag | Menetelmä fluorattujen, antikonvulsiivisesti vaikuttavien 1-bentsyyli-1H-1,2,3-triatsoliyhdisteiden valmistamiseksi |
-
1997
- 1997-07-10 DE DE69712342T patent/DE69712342T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-07-10 SI SI9730358T patent/SI0918758T1/xx unknown
- 1997-07-10 PT PT97932803T patent/PT918758E/pt unknown
- 1997-07-10 KR KR10-1999-7000041A patent/KR100481137B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1997-07-10 HU HU9902842A patent/HU226425B1/hu unknown
- 1997-07-10 WO PCT/EP1997/003671 patent/WO1998002423A1/en active IP Right Grant
- 1997-07-10 CZ CZ199942A patent/CZ294775B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-07-10 NZ NZ333505A patent/NZ333505A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-07-10 BR BRPI9710252-0A patent/BR9710252B1/pt not_active IP Right Cessation
- 1997-07-10 AT AT97932803T patent/ATE216990T1/de active
- 1997-07-10 CA CA002260065A patent/CA2260065C/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-07-10 IL IL12766597A patent/IL127665A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-07-10 TR TR1999/00017T patent/TR199900017T2/xx unknown
- 1997-07-10 PL PL97330914A patent/PL189232B1/pl unknown
- 1997-07-10 ES ES97932803T patent/ES2176758T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-07-10 AU AU36220/97A patent/AU719148B2/en not_active Expired
- 1997-07-10 JP JP50559598A patent/JP3537147B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1997-07-10 CN CN97196266A patent/CN1083436C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1997-07-10 RU RU99102673/04A patent/RU2177942C2/ru active
- 1997-07-10 SK SK26-99A patent/SK283990B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1997-07-10 EP EP97932803A patent/EP0918758B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-07-10 DK DK97932803T patent/DK0918758T3/da active
- 1997-07-10 US US09/214,698 patent/US6156907A/en not_active Expired - Lifetime
-
1999
- 1999-01-07 NO NO19990056A patent/NO326347B1/no not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-10-18 US US09/691,484 patent/US6277999B1/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US7750028B2 (en) | Crystal modifications of 1-(2,6-difluorobenzyl)-1H-1, 2,3-triazole-4-carboxamide | |
| JPH04235149A (ja) | アシル化合物 | |
| LV12887B (en) | N-heterocyclic derivatives as nos inhibitors | |
| US9428488B2 (en) | Method for producing 4-[5-(pyridin-4-yl)-1H-1,2,4-triazol-3-yl]pyridine-2-carbonitrile, and intermediate thereof | |
| CA2194565A1 (en) | Anti-helicobacter urea and thiourea derivatives of azolones | |
| PL189232B1 (pl) | Sposób wytwarzania 1-podstawionych 4-cyjano-1,2,3-triazoli | |
| HU196989B (en) | Process for producing quinoline derivatives and pharmaceuticals comprising same | |
| JPH04295470A (ja) | モノアミンオキシダーゼ−ｂ酵素阻害活性を有する１，２，４−オキサジアゾール誘導体及びその製造法 | |
| JP2002521369A (ja) | イミダゾール化合物 | |
| CA2276405C (en) | Benzimidazole derivatives and pharmacologically acceptable salts thereof | |
| HU191388B (en) | Process for preparing new derivatives of aralkyl-triazoles and pharmaceutical compositions containing such compounds | |
| IE921936A1 (en) | Bicyclic-substituted vinylimidazoles, -triazoles and¹-tetrazoles | |
| EP0967210B1 (en) | Process for preparing biologically active derivatives of 1,2,4-triazol and intermediaries useful in this process | |
| US5543541A (en) | Method of preparing aryl triazolinones with trialkyl orthoacetates | |
| CA2439310C (en) | Process for preparing fluconazole and its crystal modifications | |
| Corral et al. | Reactions of methyl 3‐hydroxythiophene‐2‐carboxylate. Part 4. Synthesis of methyl 5‐azolyl‐3‐hydroxythiophene‐2‐carboxylates | |
| JPS6163662A (ja) | 新規イミダゾロンカルボニル−アリ−ルイミダゾ−ル、その製造法及び該化合物を含有する、強心作用を生じるための医薬組成物 | |
| JP3315146B2 (ja) | アミノアルコール誘導体 |