CZ4299A3

CZ4299A3 - Způsob přípravy 1-substituovaných 4-kyan-1,2,3-triazolů

Info

Publication number: CZ4299A3
Application number: CZ9942A
Authority: CZ
Inventors: Robert Portmann
Original assignee: Novartis Ag
Priority date: 1996-07-11
Filing date: 1997-07-10
Publication date: 1999-04-14
Also published as: US6156907A; EP0918758A1; CN1225087A; HUP9902842A3; CA2260065C; SK2699A3; NO326347B1; HU226425B1; ES2176758T3; AU719148B2; CA2260065A1; NO990056D0; TR199900017T2; WO1998002423A1; ATE216990T1; HUP9902842A2; IL127665A; NZ333505A; US6277999B1; KR100481137B1

Description

(57) Anotace: -

Nový způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I, ve kterém Ri Je aromatický nebo heteroaromatický zbytek, aromatičko-alifatický nebo heteroarómatickó-alifatický zbytek, heterocyklický zbytek, cykloalifatický zbytek, cykloallfaticko-alifatický zbytek nebo alifatický zbytek,, jakož i tyto nové sloučeniny obecného vzorce I.

-1τ&ϊΡ&ηΑ <. · BjfeAš*

Aávflítóteí* a pat£flt0?%*1kaaM2ff 170 CO ?PÓU\ 7, Któcrí 5i4

176 706/KB

Způsob přípravy 1-substituovaných 4-kyan-l,2,3-triazolů

Oblast techniky

Vynález se týká nového způsobu přípravy 1-substituovaných 1Ή-1,2,'3-tfiážól'-4-k'á'řĎóMťřirů, hoVých meziproduktů' a‘ jejich' použití pro přípravu například farmaceuticky účinných látek.

Dosavadní stav techniky

1-substituované 1H-1,2,3-triazoly jsou průmyslově velmi používány.. Například evropské patentové přihlášky č. 11.4 .347 A2 (ÉP 114 347) a 199 262 Al (EP 199 262) popisují příslušné triazoly, které mají protikřečovou účinnost. Sloučeniny tohoto typu se připravují například reakcí arylalkylazidu s alkinovým derivátem a potom popřípadě následnou chemickou konversí. Jednotlivá provedení lze například nalézt v příkladech provedení v EP 199 262 a EP 114 347.

Cílem mnoha výzkumů je vyvinout různé způsoby přípravy farmaceuticky účinných složek, které jsou snadno proveditelné a ekonomické, poskytují vysoké výtěžky a ekologicky jsou co nejméně nevýhodné.

Podstata vynálezu

Podstatou vynálezu je jednak nový způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I

-2i • · φ φ φφφ • φ kde Ri je aromatický nebo heteroaromatický zbytek, aromaticko-alifatický nebo heteroaromaticko-alifatický zbytek, heterocyklický zbytek, cykloalifatický zbytek, cykloalífaticko-alifatický zbytek nebo alifatický zbytek, a jednak nové sloučeniny obecného vzorce I.

Aromatickým zbytkem je například monocyklická nebo bicyklická karbocyklická arylová skupina, která je nesubstítuována nebo monosubstituována nebo polysubstiťuována, jako jsou například disubstituované nebo trisubstituované skupiny, například fenyl, naftyl nebo bifenylyl.

Heteroaromatickým zbytkem je například monocyklická, bicyklická nebo tricyklická heteroarylová skupina, například pětičlenný nebo šestičlenný a monocyklický zbytek, který obsahuje. až do. čtyř., .včetně, . stejných nebo různých heteroatomů, jako je kyslík, síra hebo dusík, s výhodou 1, 2‘, 3 nebo 4 atomy dusíku, atom kyslíku nebo atom síry.

Vhodnými pětičlennými heteroarylovými zbytky jsou například monoazacyklické, diazacyklícké, tríazacyklické, tetraazacyklické, monooxacyklícké nebo monothiacyklické heteroarylové zbytky, jako jsou pyrrolyl, pyrazolyl., imidazolyl, triazolyl, tetrázolyl, furyl a thienyl, zatímco šestičlennými zbytky jsou zejména pyridylové zbytky.

V aromaticko-alifatickém zbytku má aromatická část například význam výše uvedený pro aromatické zbytky, zatímco alifatickým zbytkem je například nižší alkylová skupina, nižší alkenylová skupina nebo nižší alkínylová skupina. Aromaticko-alifatickými zbytky jsou například fenyl-nižší alkyl, fenyl-nižší alkenyl nebo fenyl-nižší alkinyl a dále naftyl-nižší alkyl.

V heteroaromaticko-alifatickém zbytku má heteroaromatická část například význam uvedený výše pro heteroaromatické zbytky, zatímco alifatickým zbytkem je například nižší alkylová skupina, nižší alkenylová skupina nebo nižší

-3alkinylová skupina. Hetero- aromaticko-alifatickým zbytkem je například pyridyl-nižsí alkyl.

Heterocyklickým zbytkem je například pětičlenný nebo šestičlenný monocyklický, bicyklický nebo tricyklický zbytek, který obsahuje až do čtyř, včetně, stejných nebo různých heteroatomů, jako je dusík, kyslík nebo síra, s výhodou jeden, dva nebo tři atomy dusíku, atom síry nebo atom kyslíku. K příslušnému heterocyklickému 'zbytků můžé být též přikondensován jeden nebo dva benzenové kruhy. Heterocyklickým zbytkem tohoto typu je například Částečně hydrogenovaný 2-oxobenzazepin, jako je 2,3, 4,5-tetrahydro-2-oxo-lH-l-benzazepin.

Cykloalifatickým zbytkem je například cykloalkylová skupina nebo..dále . ještě cykloalkenylová skupina., . která ~je vždy nesubátituována nebo monosubstituována nebo polysubstituována, například disubstituována například nižší alkylovou skupinou, karboxylovou skupinou nebo nižší alkoxykarbonylovou skupinou.·

Cykloalifatícko-alifatickým zbytkem je například cykloalkyl-nižší alkylová skupina nebo dále ještě cykloalkenyl-nižší alkylová skupina.

Alifatickým zbytkem je například nižší alkylová skupina, nižší alkenylová skupina nebo ještě nižší alkinylová skupina, které jsou nesubstituovány nebo vždy monosubstituovány nebo polysubstituovány, například disubstituovány například atomem halogenu, volnou nebo esterifikovanou nebo amidovanou karboxylovou skupinou, jako je nižší alkoxykarbonylová skupina, karbamoylová nebo mono- nebo di-nižším alkylem alkylovaná karbamoylová skupina, hydroxyskupinou, která může být také etherif ikována...... skupinou S(O)_m-R° nebo uhlovodíkovým .zbytkem, jako je nižší alkylová skupina, nižší alkenylová skupina nebo nižší alkinylová skupina, která může opět být nesubstituována nebo substituována, například atomem halogenu nebo hydroxylovou skupinou, přičemž m je 0, 1 nebo 2 a R° je alifatický zbytek. Etherifikovanou hydroxylovou skupinou je

-4zejména nižší alkoxyskupina nebo nižší alkenyloxyskupina, dále fenyl-nižší alkoxyskupina a fenoxyskupina.

Aromatické a heteroaromatické zbytky mohou být nesubstituovány nebo monosubstituovány nebo polysubstituovány například disubstituovány nebo trisubstituovány, například substituenty vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu, hydroxylovou skupinu, která, může být také etherifikována, skupinu S(új_m-Rⁿ a uhlovodíkový zbytek, který může být opět nesubstituován nebo substituován, například atomem halogenu nebo hydroxylovou skupinou, přičemž m je 0, 1 nebo 2 a R° je alifatický zbytek.

Pokud není uvedeno jinak, obecné definice používané výše i níže mají následující významy:

Výraz . nižší znamená,„ že příslušné, skupiny, .a sloučeniny v každém případě obsahují zejména až do 7, včetně, s výhodou až do 4, včetně, atomů uhlíku.

Naftylovu skupinou je 1-naftyl nebo 2-naftyl.

Bifenylylovou skupinou je 2-bifenylyl, 3-bifenylyl a zejména 4-bifenylyl.

Pyrrolylovou skupinou

3-pyrrolyl. Pyrazolylovou je například 2-pyrrolyl nebo skupinou je 3-pyrazolyl nebo 4-pyrazolyl. Imidazolylovou skupinou je 2-imidazolyl nebo 4-imidazolyl. Triazolylovou skupinou je například 1H-1,2,4-triazol-2-yl nebo 1, 3, 4-triazol-2-yl. Tetrazolylovou skupinou je například 1,2,3,4-tetrazol-5-yl, furylovou skupinou je 2-furyl nebo 3-furyl a thienylovou skupinou je 2-thienyl nebo 3-thienyl a pyridylovou skupinou může být 2-pyridyl, 3-pyridyl nebo 4-pyridyl.

Nižší alkylovou skupinou je zejména alkylová-.skupina s 1 až 7 atomy uhlíku, . například methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, ' n-butyl, isobutyl, sek.butyl, terc.butyl a dále odpovídající pentylové, hexylové a heptylové zbytky. Výhodnou alkylovou skupinou je alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku.

«0 · 00« ···

Nižší alkénylovou skupinou je zejména alkenylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku, například 2-propenyl nebo 1-butenyl,

2- butenyl nebo 3-butenyl. Výhodnou alkénylovou skupinou je alkenylová skupina se 3 až 5 atomy uhlíku.

Nižší alkinylovou skupinou je zejména alkmylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku a s výhodou je to propargyl.

Fenyl-nižší alkylovou skupinou je zejména fenylalkylová skupina s i až 4 atomy ůhiíku v alkylové části á s výhodou benzyl, 1-fenethyl a 2-fenethyl, . zatímco fenyl-nižší alkénylovou skupinou a fenyl-nižší alkinylovou skupinou jsou zejména fenylalkenylová skupina se 3 až 5 atomy uhlíku v alkenylové části a fenylalkinylová skupina se 3 až 5 atomy uhlíku v alkinylové Části, zejména 3-fenylallyl a

3- f enylpropargyl. ................... .......

Naftyl-nižší alkylovou skupinou je zejména naftylalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části a je to například 1-naftylmethyl, nebo 2-naftylmethyl, 1-naftvlethyl nebo 2-naftylethyl, 1-naftyl-n-propyl nebo 2-naftyl-n-propyl nebo 1-naftyl-n-butyl nebo 2-naftyl-n-butyl.

Pyridyl-nižší alkylovou skupinou je zejména pyridylalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části a je to například 2-pyridylmethyl, 3-pyridylmethyl nebo

4- pyridylmethyl, 2-pyridylethyl, 3-pyridylethyl nebo 4-pyridylethyl, 2-pyridyl-n-propyl, 3-pyridyl-n-propyl nebo 4-pyridyl-n-propyl nebo 2-pyridyl-n-butyl, 3-pyridyl-n-butyl nebo 4-pyridyl-n-butyl.

Cykloalkylovou skupinou je například cykloalkylová skupina se 3 až 8 atomy uhlíku, která může být nesubstituována nebo substituována například nižší alkylovou skupinou a je to například cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl a cykloheptyl. Výhodné jsou cyklopentyl a cyklohexyl.

Cykloalkenylovou skupinou je zejména cykloalkenylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku a je to s výhodou

-6·· • · ·· cyklopent-2-enyl, cyklopent-3-enyl, cyklohex-2-enyl a cyklohex3-enyl.

Cykloalkyl-nižší alkylovou skupinou je zejména cykloalkyialkyiová skupina se 3 až 8 atomy uhlíku v cykloalkylové části a s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části a je to například cyklopentylmethyl nebo cyklohexylmethyl, cyklopentylethyl nebo cyklohexyethyl, zatímco cykloalkyl-nižší alkenylovou skupinou je zejména cykioalkylálkěňylová skupina se 3 až 8 atomy uhlíku v cykloalkylové části a se 3 až 4 atomy uhlíku v alkenylové části a je to například cyklopentylprop-2-enyl nebo cyklohexylprop-2-enyl nebo cyklo-2-butenyl.

Nižší alkoxyskupinou je zejména alkoxyskupina s 1 až 7 -atomy- uhlíku a- je -to například- methoxyskupina, -ethoxyskupina, n-propyloxyskupina, isopropyloxyskupina, n-butyloxyskupina, isobutyloxyskupina, sek.butyloxyskupina, terč.butyloxyskupina a dále odpovídající pentyloxyskupiny, hexyloxyskupiny a heptyloxyskupiny. Výhodná je alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku.

Nižší alkenyloxyskupinou je zejména alkenyloxyskupina se 3 až 7 atomy uhlíku a je to například allyloxyskupina nebo but-2-enyloxyskupina nebo but-3-enyloxyskupina. Výhodná je alkenyloxyskupina se 2 až 5 atomy uhlíku.

Fenyl-nižší alkoxyskupinou je zejména fenylalkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, jako je benzyloxyskupina, l-fenylethoxyskupína nebo 2-fenylethoxyskupina,

3-fenylpropyloxyskupina nebo 4-fenylbutyloxyskupina.

Nižší alkoxykarbonylovou skupinou je zejména alkoxykarbonylová skupina se 2 až 8 atomy uhlíku, .a j.e to například methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, propyloxykarbonyl nebo pivaloyloxykarbonyl. Výhodná je alkoxykarbonylová skupina se 2 až 5 atomy uhlíku.

Atomem halogenu je zejména atom fluoru, chloru nebo bromu a dále atom jodu.

-7Japonská patentová přihláška J 56 127-363 popisuje syntesu 1-substituovaného 1H-1,2,3-triazol-4-karbonitrilu. Příprava triazolů tohoto typu podle této přihlášky probíhá podle následujícího dvoustupňového reakčního schématu:

R.

Id ni ”3 IU +

R ^x \ _ / stupen l '-(2) —-r

R'

XX

R (3) stupeň 2

7Sx/ ft h

R (4)

R R‘

V tomto případě R' může být mezi jiným kyanoskupina a X může být atom halogenu, jako je atom chloru nebo bromu. Avšak v příkladech jsou doloženy pouze reakce . s deriváty bromu obecného vzorce 2. V příkladech jsou pouze málo popsány skutečné reakce, které vedou ke sloučeninám obecných vzorců 3 a 4, kde R' je kyanoskupina.

Postup popsaný v J 56 127-363 má následující nevýhody: Na jedné straně je to jasně způsob, který se provádí ve dvou oddělených stupních, při kterém je tvorba odpovídajících dihydrotriazolů obecného vzorce 3 extrémně časově náročná a také musí být tyto meziprodukty nejdříve isolovány než je lze nechat reagovat dále ve druhém stupni. Tak jsou popsány příslušné reakce, jejichž první stupeň je skončen teprve po 4 dnech až po 3 týdnech, než lze provést další stupeň. Tento postup je příliš nesnadný a komplikovaný pro výrobní proces.

Naproti tomu je způsob podle vynálezu jasně lepší.

μ

Příprava sloučenin obecného vzorce I se provádí v jednom ·' * • t ♦ *·· ··« stupni a v jedné reakční nádobě, aniž by bylo třeba isolovat meziprodukty. Dále je možno při použití reakce podle vynálezu dosáhnout vysokých výtěžků již přibližně po 24 hodinách.

Způsob podle vynálezu je charakterisován následujícím reakčním schématem:

Cl

R, —N, (la) ' * H,C=3( (|b)

CN

R,

(O alkoxyskupinu, alkoxyskupinu a heteroaromatické monosubstituovány vybranými ze skupiny alkoxyskupinu, kde Ri má výše uvedený význam.

Předložený vynález se týká zejména přípravy sloučenin obecného vzorce I.,... ve kterém . Ri'.. je fenyl,... naf tyl, bifenyly!,. pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, triazolyl, tetrazolyl, furyl, thienyl, pyridyl, fenyl-nižší alkyl, . fenyl-nižší alkenyl, fenvl-nižší alkinyl, naftyl-nižší alkyl, pyrídyl-nižší alkyl, částečně hydrogenovaný 2-oxobenzazepin, cykloalkyl, cykloalkenyl, cykloalkyl-nižší alkyl nebo cykloalkenyl-nižší alkyl a také nižší alkyl, nižší alkenyl nebo nižší alkinyl, které jsou nesubstituovány nebo vždy monosubstituovány nebo polysubstituovány substituenty vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu, karboxylovou skupinu, nižší alkoxykarbonyl, karbamoyl, monoalkylovaný nebo dialkylovaný karbamoyl, kde alkylem je vždy nižší alkyl, hydroxyskupinu, nižší nižší . alkenyloxyskupinu, fenyl-nižší fenoxyskupinu, přičemž aromatické a zbytky jsou nesubstituovány nebo nebo polysubstituovány substituenty zahrnující atom halogenu, nižší alkenyloxyskupinu, fenyl-nižší mzsi alkoxyskupinu, fenoxyskupinu, skupinu S(O)_n-R°, kde m je 0, 1 nebo 2 a R° je nižší alkyl, nižší alkenyl a nižší alkinyl, které jsou nesubstituovány nebo vždy monosubstituovány nebo

-9« · • · • · ♦ ·

I · · · β·« «

«· * ·· ♦ · polysubstítuovány substituenty vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu, hydroxyskupinu, nižší alkoxyskupinu, nižší alkenyloxyskupinu, fenyl-nižší alkoxyskupinu, fenoxyskupinu, karboxylovou skupinu a nižší alkoxykarbonylovou skupinu.

Obzvláště se vynález týká přípravy sloučenin obecného vzorce I, ve kterém Ri je fenyl-nižší alkyl, fenyl-nižší alkenyl, fenyl-nižší alkinyl, naftyl-nižší alkyl, pyridyi-nižši alkyl, částečné hydrogenováriý '2-oxobenžazepin, cykloalkyl-nižší alkyl, cykloalkenyl-nižší alkyl nebo nižší alkyl, který je substituován karboxylovou skupinou nebo nižší skupinou, přičemž aromatické a zbytky jsou nesubstituovaný nebo nebo polysubstítuovány substituenty alkoxykarbonylovou heteroaromatické monosubstituovány vybranými ze., skupiny ..zahrnující . .atom.. halogenu, .nižší, alkyl,, nižší alkenyl, nižší alkinyl, nižší alkoxyskupinu, nižší alkenyloxyskupinu, fenyl-nižší alkoxyskupinu, fenoxyskupinu a skupinu 5(O)_m-R⁰, kde R° je nižší alkyl, nižš.í alkenyl nebo nižší alkinyl a m je 0, 1 nebo 2'.

Vynález se také týká zejména přípravy sloučenin obecného vzorce I, ve kterém Ri je 2,3,4,5-tetrahydro-lH-2-oxobenzazepin-l-yl nebo nižší alkyl, který je substituován nižší alkoxykarbonylovou skupinou.

Dále se vynález týká přípravy sloučenin obecného vzorce I, ve kterém Ri je fenylalkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, substituovaný nižší alkylovou skupinou, atomem halogenu a/nebo trifluormethylovou skupinou.

Vynález se obzvláště týká přípravy sloučenin obecného vzorce I, ve kterém Ri je benzyl substituovaný nižší alkylovou skupinou,., atomem halogenu a/nebo trifluormethylovou skupinou.

Rovněž se vynález týká přípravy sloučenin obecného vzorce I, ve kterém Ri je 2-fluorbenzyl, 2-chlor-6~fluorbenzyl nebo'

2,6-difluorbenzyl.

9

V první řadě se vynález týká přípravy 4-kyan-l-(2,6-difluorbenzyl)-1H-1,2,3-tríazolu.

Rovněž tak se vynález týká přípravy N-substituovaných

4-kyan-lH-l,2, 3-triazolových sloučenin uvedených v příkladech provedení.

Reakce azidu vzorce la s 2-chlorakrylonítrilem vzorce Ib za vzniku sloučeniny obecného vzorce I spočívá podle vynálezu v tom, že se pracuje ve dvoufázovém systému. Tento dvoufázový systém sestává z organické fáze a vodné fáze. Organická fáze sestává v podstatě ^výchozjLch sloučenin vzorců Ta a Ib, popřípadě v přítomnosti organického rozpouštědla nebo ředidla. Chlorovodík vznikající při. této reakci je š.patně rozpustný v této fázi.

Příslušnými organickými -rozpouštědly -nebo- ředidly jsou například aprotická rozpouštědla, například slabě basické amidy, jako je dimethylformamid, nebo alifatické, aralifatické a aromatické uhlovodíky nebo ethery, například alkany se 6 až. 10 atomy uhlíku nebo benzeny alkylované nižšími alkylovými skupinami, jako je xylen nebo toluen, nebo di-nižsí alkylethery, jako je dibutylether, anisol nebo .cyklické ethery, jako je dioxan.

Chlorovodík by měl být snadno rozpustný ve vodné fázi, ale výchozí sloučeniny jsou v ní špatně rozpustné. S výhodou obsahuje vodná fáze vodu.

Zejména je dvoufázový systém tvořen organickou fází, sestávající z výchozích sloučenin vzorců la a Ib, a vodou.

Výsledky uvedené v tabulce 2 v příkladech provedení vynálezu ukazují,· že nej lepších výtěžků se dosáhne ve dvoufázovém systému obsahujícímu na jedné..straně výchozí sloučeniny a na druhé straně vodu.

2-chlorakrylonitril může polymerovat' jak za kyselých tak za basických podmínek. Při reakci azidu vzorce la s 2-chlorakrylonitrilem se uvolňuje chlorovodík,. to znamená, že vzniká silně kyselé prostředí,· které- podporuje tuto

-11»v V w » • · · · · φ * ··· ·«· • · · ··» «· ·♦ polymeraci. To je také případ, kdy se přidává organické rozpouštědlo, to znamená, že je přítomna pouze jedna kapalná fáze. Kromě toho se reakce zpomaluje ředěním, kdy se použije více organického rozpouštědla. Těmto nevýhodám lze zabránit, použije-li se místo jednofázového organického systému systém dvoufázový. Azid vzorce la tvoří s 2-chlorakrylonitrilem jednu koncentrovanou fází, zatímco ve druhé fázi je zejména voda; Chlorovodík vznikající během reakce se kontinuálně extrahuje do vodné fáze a tak snižuje nebezpečí poiymerace 2 - c h 1 o rak r y lo n.i t r ilu. Kromě _t oh o _ ~ se, ve dvoufá zovém... _sy s.t.é mu, ,,. . dosáhne nejvyšší možné reakční rychlosti.

Množství vody by mělo být dávkováno tak, aby byl chlorovodík uvolňující se během reakce rozpustný ve vodné fázi. ........... ....... ..............

Na mol sloučeniny vzorce la se použije s výhodou přibližně 1 až přibližně 2 mol, zejména přibližně 1,5 mo.l 2-chlorakrylonitrilu Ib. Jak . ukazují . výsledky uvedené v tabulce 1 v příkladech provedení vynálezu, pro dosažení optimálního výtěžku je třeba asi 1,5 mol ekvivalentu 2-chlorakrylonitrilu. Tak se při přípravě 4-kyan-2,6-difluorbenzyl-lH-1,2,3-triazolu při reakční době přibližně 24 hodin dosáhne žádoucího výtěžku přes 90 % teorie.

Reakce podle vynálezu se provádí například při teplotním rozmezí od přibližně 20 °C do přibližně 85 °C, zejména od asi 60 °C do asi 85 °C a obzvláště od asi 75 °C do asi 85 °C.

Podstatou vynálezu jsou dále nové sloučeniny obecného vzorce I.

Zejména se vynález týká sloučeniny, 4-kyan-l-(2,6-difluorbenzyl}-1H-1, 2,3-tťiazolu.

Vynález se dále týká použití sloučeniny obecného vzorce I pro přípravu farmaceuticky účinné látky, například pro přípravu produktů podle EP 114 347 a EP 199 363. Sloučeniny vznikající podle nároků obou těchto publikovaných patentových přihlášek jsou zde specielně uváděny jako odkazy v popisu této

-12přihlášky. Odpovídající příprava sloučenin tohoto typu z výchozích sloučenin obecného vzorce I se provádí například známým způsobem. Například nitrily obecného vzorce I lze tak převést hydrolysou na odpovídající karboxamidy a ty lze další hydrolysou převést na odpovídající karboxylové kyseliny.

Vynález se převážně týká použití sloučeniny, 4-kyan-l- (2,6-difluorbenzyl)-1H-.1,2, 3-triazolu, pro přípravu farmaceuticky účinné látky, zejména pro přípravu l-(2,6-difluorbenzyl)-1H-1,2,3-triazol-4-karboxamidu nebo jeho farmaceuticky přijatelné solí . _ __ ____________________________________

Následující příklady slouží k bližšímu objasnění předloženého vynálezu, aniž by jeho rozsah jakýmkoliv způsobem omezovaly.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

4-kyan-l-(2,6-difluorbenzyl)-1H-1,2,3-triazol

Směs 2,6-difluorbenzylazidu (34,2 g) , 2-chlorakrylonitrilu (17,73 g) a vody (125 ml) se míchá při teplotě okolo 80 °C po dobu 24 hodin. Nadbytek 2-chlorakrylonitrilu se oddestiluje zvýšením vnější teploty na asi 130 °C. Polopevná směs se ochladí asi na 40 °C a suspense se nechá reagovat s cyklohexanem (50 ml), ochladí se asi na 20 °C a míchá se po dobu asi 2 hodin. Produkt se odfiltruje, promyje se cyklohexanem (75 ml) a potom vodou (50 ml) . Vlhký produkt se smísí s vodou (100 ml), suspense se přefiltruje a produkt se promyje vodou (50 ml) a vysuší se za sníženého tlaku při teplotě asi 60 °C. Výtěžek: 38,04 g = 86 %.

v ·

Příklad 2

4-kyan-l-(2, 6-difluorbenzyl)-1H-1,2, 3-triazol

Směs 2,6-difluorbenzylazídu (34,2 g) , 2-chlorakrylonitrilu. (17,73 . g) a vody (125 ml) se míchá při teplotě okolo ‘80 ’C po dobu 48 hodin. Nadbytek 2-chlorakrylonítrilu se oddestiluje' zvýšením vnější teploty na asi 130 °C. Polopevná směs se ochladí asi na 40 °C a suspense se nechá reagovat s cyklohexanem (50 ml) , ochladí se asi na 20 °C a míchá se po dobu asi 2 hodin. Produkt se odfiltruje, promyje se cyklohexanem (75 ml) a potom vodou a vysuší se za sníženého tlaku při teplotě asi 60 °C. Výtěžek: 40,91 g = 93 %.

Příklad 3

4-kyan-l- (2, 6-difluorbenzyl.) -1H-1, 2,3-triazol

Směs 2,6-difluorbenzylazídu (34,2 g) , 2-chlorakrylonitrilu (26,6 g) a vody (125 ml) se míchá při teplotě okolo 7.0 °C po dobu 24 hodin. Nadbytek 2-chlorakrylonítrilu se oddestiluje zvýšením vnější teploty na asi 130 ’C. Směs se ochladí asi na 95 °C .a produkt naočkováním vykrystaluje, Po ochlazení asi na 40 °C se suspense nechá reagovat s cyklohexanem (50 ml) a ochladí se na asi 20 °C a produkt se odfiltruje, promyje se cyklohexanem (75 ml) a potom vodou a vysuší se za sníženého tlaku při teplotě asi 60 °C. Výtěžek: 36,38 g = 82,6 %.

Příklad 4

4-kyan-l-(2,6-difluorbenzyl)-1H-1,2,3-triazol

-14« · » * « * * • ♦ φφφ

Směs 2,6-difluorbenzylazidu (34,2 g) , 2-chlorakrylonitrilu (26,6 g) a vody (125 ml) se míchá při teplotě okolo 80 °C po dobu 24 hodin. Nadbytek 2-chlorakrylonitrilu se oddestiluje zvýšením vriější teploty na asi 130 °C. Směs se ochladí asi na 95 °C a produkt naočkováním vykrystaluje. Po ochlazení asi na 40 °C se suspense nechá reagovat s cyklohexanem (50 ml) a ochladí se na asi 20 °C a míchá se asi po dobu ' 2 hodin. Produkt se odfiltruje, promyje se cyklohexanem (75 ml) a potom vodou a vysuší se za sníženého tlaku při teplotě asi 60 °C. Výtěžek: 43,13 g = 98 %.

Příklad 5

4-ky.an-l-(2, 6-difluorbenzy.l).-l.H-l,-2, 3-triazol .....

Směs 2,6-difluorbenzylazidu (6,75 , g) , 2-chlorakrylonitrilu (7,0 g) a vody (20 ml) se míchá při teplotě okolo 80 °C po dobu 12 hodin. Nadbytek 2-chlorakrylonítriíu se oddestiluje zvýšením vnější teploty na asi 120 °C. Směs se ochladí asi na 20 °C a vykrystalovaný produkt se odfiltruje a promyje se vodou. Vlhký produkt se vysuší za sníženého tlaku při teplotě asi 60 °C. Výtěžek: 8,17 g = 93 %. Za účelem vyčištění se produkt (8,17 g) rozpustí v toluenu (40 ml) při teplotě 80 °C a zpracuje se bělicí hlinkou (0,24 g) a směs se za horka zfiltruje. Filtrát se zahustí na asi 20 ml a vzniklá krystalická emulse se míchá při teplotě 0 °C po dobu 1 hodiny. Po filtraci, promytí toluenem a vysušení se získá bílý produkt (7,72 g) o teplotě tání 115,5 až 116,5 °C.

Příklad 6

4-kyan-(2,β-difluorbenzyl)-1H-1,2, 3-triazol » · • ·

Směs 2,6-difluorbenzylazidu (34,2 g) , 2-chlorakrylonitrilu (35,46 g) a vody (125 ml) se míchá při teplotě okolo 80 °C po dobu 24 hodin. Nadbytek 2-chlorakrylonitrilu se oddestiluje zvýšením vnější teploty na asi 130 °C. Směs se ochladí asi na 40 °C a suspense se nechá reagovat s cyklohexanem (50 ml) , ochladí se na asi 20 °C a míchá se po dobu asi 2 hodin. Produkt se odfiltruje, promyje se cyklohexanem (75 ml) a potom Vodou (50 ml). Vlhký produkt se smísí s vodou (100 ml), suspense se přefiltruje a produkt se promyje vodou (50 ml) a vysuší se za sníženého tlaku p_ři teplotě asi 60 °C. Výtěžek: 42,87 g = 97 %.

Tabulka 1

příklad	mol ekvivalent 2-chlorakrylonitrilu	teplota	reakční doba	výtěžek
1	1	80 °C	24 h	86 %
2	1	8 0 °C	48 h	93 %
3	1,5	70 °C	' 24 h	83 %
4	1,5	80 °C	24 h	98 %
5	2	80 °C	12 h	93 %
6	2	80 °C	24 h	97 %

Příklad 7

4-kyan-(2,6-difluorbenzyl)-1H-1, 2,3-triazol

Směs 2,6-difluorbenzylazidu (34,2 g) a 2-chlorakrylonitri-lu (26,6 g) se míchá při teplotě asi -80- °C po dobu 24 hodin. Přileje se n-heptan (125 ml) a nezreagovaný 2-chlorakrylonítril a 2, 6-difluorbenzylazid, jakož i n-heptan se oddestilují (destilát 50 ml) zvýšením vnější teploty asi na 130 °C. Směs se ochladí na asi 20 °C a suspense se míchá při

-16teplotě asi 20 °C po dobu 1 hodiny. Produkt se odfiltruje a promyje se n-heptanem (100 ml). Produkt se vysuší za sníženého tlaku při teplotě asi 60 °C. Výtěžek: 31,55 g = 71,6 % (béžový prášek) .

Příklad 8

4-kyán-(2,6-difluorbenzyl)-1H-1,2,3-triazol

Směs 2,6-difluorbenzylazidu (34,2 g) , 2-chlorakrylonitrilu (26,6 g)a n-heptanu (125 ml) se míchá při teplotě asi 80 °C po dobu 24 hodin, čímž vznikne ..suspense. Nezreagovaný 2-chlorakrylonitril a 2,6-difluorbenzylazid, jakož i n-heptan ...se oddestíluj.í ..(destilát 25 ml) -zvýšením -vnější- teploty asi ' na 130 °C. Směs se ochladí na asi 20 °C a suspense se míchá při teplotě asi 20 °C po dobu asi 2 hodin. Produkt se odfiltruje- a promyje se n-heptanem (100 ml) a vysuší se za sníženého tlaku při teplotě asi 60 °C. Výtěžek: 20,45 g = 46,4 % (béžový prášek).

Příklad 9

4-kyan-(2,6-difluorbenzyl)-1H-1,2,3-triazol

Směs 2,6-difluorbenzylazidu (34,2 g) , 2-chlorakrylonitrilu (26,6 g) a toluenu (125 ml) se míchá při teplotě asi 80 °C po dobu 24 hodin. Nezreagovaný 2-chlorakrylonitril a

2,6-difluorbenzylazíd, jakož i toluen se oddestilují (destilát 100 ml) zvýšením vnější teploty asi na 130 °C. Po ochlazení na 80 °C se přidá n-heptan (100 ml) . Směs se ochladí na asi 20 °C a suspense se míchá při teplotě asi 20 °C po dobu 1 hodiny. Produkt se odfiltruje a promyje se n-heptanem (10.0 ml) . Produkt se vysuší za sníženého tlaku při teplotě asi 60 °C. Výtěžek: 22,31 g = 50,7 % (béžový prášek);

• · · « · · · * • ·

-17Příklad 10

4-kyan-(2,6-dífluorbenzyl)-1H-1,2,3-triazol

Směs 2,6-difluorbenzylazidu (34,2 g) , 2-chlorakrylonitrilu (26,6 g) a absolutního ethanolu (125 ml) se míchá při teplotě asi 77 “C po dobu 24 hodin. Nezreagovaný 2-chiorakryionitril á 2,6-dif-rubrbenzylazid, jakož i ethanol se oddestílují (destilát 100 ml) zvýšením vnější teploty asi na 130 °C. Po ochlazení na 70 °'C se pokapkách přidá voda (100 ml) při teplotě 70 až 60 °C. Směs se naočkuje a ochladí se na asi 20 °C a suspense še míchá při teplotě asi 20 °C .po dobu asi 1 hodiny. Produkt se odfiltruje a promyje se cyklohexanem .(100. ml) ....a... potom.. vodou. . (.10.0... . ml) . Produkt· se -vysuší· -za·· sníženého tlaku při teplotě asi 60 ’C. Výtěžek: 17,73 g = 40,3 % (světle béžový prášek).

Příklad 11

4-kyan-(2,6-difluorbenzyl)-1H-1, 2, 3-triazol

Směs 2,6-difluorbenzylazidu (34,2 g) , 2-chlorakrylonitrílu (26,6 g) a N,N-dímethylformamidu (125 ml) se míchá při teplotě asi 80 C po dobu 24 hodin. Nezreagovaný 2-chlorakrylonitril a 2,6-difluorbenzylazid, jakož i N,N-dimethylformamid se oddestílují (destilát 100 ml) zvýšením vnější teploty asi na 130 °C a postupným evakuováním na asi 10 kPa. . Po ochlazení na 100 °C se přidá voda (100 ml) . Krystalisace produktu se iniciuje naočkováním hnědé emulse. Směs se ochladí asi na 20 °C a suspense se míchá při teplotě asi 20 °C po dobu 30 minut. Produkt se odfiltruje a promyje se vodou (100 ml) . Produkt se vysuší za sníženého tlaku při teplotě asi 60 °C. Výtěžek: 34,40 g = 78,1 % (béžové krystaly).

-18» > · · • » * * · · · ♦ • · ·· ··

Tabulka 2

příkl.	rozpouštědlo	mol ekv. 2-chlorakrylonitrilu	teplota	reakční doba	výtěžek
4	voda *)	1,5	80 °C	24 h	98 %
7	bez	1,5	80 °C	24 h	72 %
8	n-heptan	1,5	80 °C	24 h	46 %
9	toluen	1,5	80 °C	24 h	• 51 %
10	ethanol	1,5	77 ^ŮC	24 h	40 %
11	dimethyl-	1,5	80 °C	24 h	78 %
	formami ď

*) první fáze = výchozí sloučeniny, druhá fáze = voda

Příklad 12 l-benzyl-4-kyan-lH-l,2,3-triazol

Směs benzylazidu (1,33 g) a 2-chlorakrylonitrilu (1,75 g) ve vodě (5 ml) se míchá při teplotě asi·' 80 °C po dobu 22 hodin a potom se nadbytek 2-chlorakrylonitrilu oddestiluje ve vakuu. Směs se ochladí na teplotu místnosti a vysrážený produkt se odfiltruje a promyje se vodou. Po vysušení se získá produkt ve výtěžku 1,66 g = 90 % teorie, o teplotě táni 78 až 79 °C (rekrystalísace z toluenu a hexanu).

Příklad 13

4-kyan-l-(4-kyanbenzyl)-1H-1,2, 3-triazol

Směs 4-kyanbenzylazidu (0,8 g) a 2-chlorakrylonitrilu (0,88 g) ve vodě (5 ml) se míchá při· teplotě asi 80 °C po dobu 2 hodin. Nadbytek 2-chlorakrylonitrilu se oddestiluje ve vakuu, směs se ochladí na teplotu místnosti . a vysrážený • · · > 1 · • * · ··» ·· · • · · ·

_]_9- ·· · ·· ··· ” ^Μ produkt se odfiltruje a promyje se vodou. Po vysušení se získá produkt (výtěžek 0,92 g, 88 % teorie) o teplotě tání 93,5 až 94 °C (rekrystalisace z ethylacetatu a toluenu).

Příklad 14

3- (4-kyan-lH-l,2,3-triazol-l-yl)-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo'-IH-l-benzazepin

Směs 3-azido-2, 3, 4,5-tetrahydro-2-oxo-lH-l-benzaz_ep_inu (1,01 g) a 2-chlorakrylonitrilu (0,95 g) ve vodě (5 ml) se míchá při teplotě asi 80 °C po dobu .18 .hodin. Nadbytek 2-chlorakrylonitrilu se oddestiluje ve vakuu a vysrážený produkt se.. odfiltruje,.. .promyje....se vodou a vysuší- se (výtěžek1,1 g, 87 % teorie) . Teplota tání 214 až 216 °C (rekrystalisace s ethylacetátu a toluenu).

Příklad 15

Ethyl-(4-kyan-lH-l,2,3-triazol-l-yl)acetát

Směs ethyl-2-azídoacetátu (1,29 g) a 2-chlorakryloni.trilu (1,75 g) ve vodě (10 ml) se míchá při teplotě asi 80 C po dobu 16 hodin. Po ochlazení se produkt extrahuje dichlormethanem a zahuštěný extrakt se čistí chromatograficky na koloně silikagelu 60 (6 g, eluční činidlo: toluen/ethylacetát 4:1). Po zahuštění eluátu a vysušení se získá vyčištěný produkt (výtěžek 1,21 g, 67 % teorie) o teplotě tání 47 až 48 °C (rekrystalisace z toluenu a hexanu).

Příklad 16

Ethyl-2-(4-kyan-lH-l, 2, 3-triazol-l-yl)-4-fenyl-(2S)-butyrát # v > ·

20» «· · « 00 0 · 0 • 0 • 0 00

Směs ethyl-2-azido-4-fenyl-(2S)-butyrátu (2,33 g) a 2-chlorakrylonitrilu (1,75 g) ve vodě (25 ml) se míchá pří teplotě asi 80 °C po dobu 23 hodin. Po ochlazení se produkt extrahuje toluenem a čistí se chromatografíčky na koloně (30 g silikagelu 60, eluční činidlo: toluen). Získá se vyčištěný produkt ve formě žlutavého oleje (výtěžek 1,84 g, 65 % teorie) a je charakterisován ^-NMR spektrem (CDClj) . Hodnoty 1,29 (*H, t, J=7 Hz) , 2, 40-2,67 (4H,' m) , '4,20 (2h‘ q, J=7 Hz) , 5,39 (ÍH, m) , 7,10 (2H, dxd, Ji=6, 6 Hz, J₂-l,5 Hz), 7,24 (1H, txt, Ji.=6, 6 XzJél4.„Hz.U.7_, 31 .„(2H.m). ,.8.,..2.1..__(.l H.,. _s)........... .. .

Příklad 17

1- (2,6-difluorbenzyl·)-ltt-1, 2,3-triazol-4-’karboxamid Směs 2,6-difluorbenzylazidu (9,22 g) , .2-chlorakrylo.nitrilu (6,68 g) a vody se míchá při teplotě asi 82 °C-po dobu asi 24 hodin. Nadbytek 2-chlorakrylonítrilu se oddestiluje zvýšením vnější teploty na asi 113 °C. Směs se ochladí na asi 40 °C a přidá se toluen (10 ml) . Během asi 40 minut se při teplotě asi 80 °C přidává hydroxid sodný (5,5 ml, 30%), čímž začne krystalovat amid. Zvýšením vnější teploty na 112 °C se oddestiluje toluen. Suspense se ochladí na 20 °C a produkt se odfiltruje, promyje se vodou (200 ml) a vysuší se za Sníženého tlaku při teplotě asi 60 °C.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I (I) ve kterém Ri je aromatický nebo heteroaromatický zbytek, aromaticko-alifatický nebo heteroaromaticko-alifatický zbytek, heterocyklický zbytek, cykloalifatický zbytek, cykloalifaticko-alifatický zbytek nebo alifatický zbytek, vyznačující se tím', že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce la

Ri - N₃ ve kterém Rl má výše uvedený význam, se sloučeninou vzorce Ib

H

CI (Ib)

CN ve dvoufázovém systému.
2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že dvoufázový systém sestává (1) z organické fáze tvořené výchozími sloučeninami vzorců la a Ib, popřípadě v přítomnosti organického rozpouštědla nebo ředidla, a

-22• * »’ ’ » · »

0 · ♦ 0 0 0 « * * 0 · 000 «0« 0 0 0 ·« 00 000 ·· 0« (2) z vodné fáze, ve které je chlorovodík snadno rozpustný, ale výchozí sloučeniny jsou v ní špatně rozpustné.
3. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že dvoufázový systém sestává (1) z výchozích sloučenin a (2) z vody.
4. ' Způsob poule kteréhokoliv -z nároku i až' 3, v^r ý značující se tím, že se. při reakci použije přibližně 1 až přibližně 2 mol 2-chlorakrylonitrilu vzorce Ib na mol sloučeniny vzorce Ia.
5. Způsob podle kteréhokoliv znároků 1 až 4, v y z n a Č u j__í c_í se ...ti m, že se.reakce provádí při.:; teplotním rozmezí od přibližně 75 °C do přibližně 85 °C.

alkoxyskupinu, alkoxyskupinu a heteroaromatické monosubstituovány
6. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 1 až 5, vyznačující se tím, že se připraví sloučenina obecného vzorce I, ve kterém Ri je fenyl·, naftyl, bifenylyl, pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, triazolyl, tetrazolyl, furyl, thienyl, pyridyl, fenyl-nižší alkyl, fenyl-nižší alkenyl, fenyl-nižší alkinyl, naftyl-nižší alkyl, pyridyl-nižší alkyl, částečně hydrogenovaný 2-oxobenzazepin, cykloalkyl, cykloalkenyl, cykloalkyl-nižší alkyl nebo cykloalkenyl-nižší alkyl a také nižší alkyl, nižší alkenyl nebo nižší alkinyl, které jsou nesubstituovány nebo vždy monosubstituovány nebo polysubstituovány substituenty vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu, karboxylovou skupinu, nižší alkoxykarbonyl, karbamoyl, monoalkylovaný nebo dialkylovaný karbamoyl, kde. alkylem je vždy nižší alkyl, hydroxyskupinu, nižší nižší alkenyloxyskupinu, fenyl-nižší fenoxyskupinu, přičemž aromatické a zbytky jsou nesubstituovány nebo nebo . . polysubstituovány substituenty

-23··«

0 0« 00 ·« vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu, nižší alkoxyskupinu, nižší alkenyloxyskupínu, fenyl-nižší alkoxyskupinu, fenoxyskupinu, skupinu SIQh-R⁰, kde m je 0, 1 nebo 2 a R° je nižší alkyl, nižší alkenyl a nižší alkinyl, které jsou nesubstituovány nebo vždy monosubstituovány nebo polysubstituovány substituenty vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu, hydroxyskupinu, nižší alkoxyskupinu, nižší •ŤalkenyloxyskupiTiu’,' fenyl-nižší· alkoxyskupinu; fenoxyskupinu, karboxylovou skupinu a nižší alkoxykarbonylovou skupinu.
7. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 1 až 5, vyznačující se tím, že se připraví sloučenina obecného vzorce I, ve kterém Ri je 2-fluorbenzyl, 2-chlor-6-fluorbenzyl nebo 2,6-difluorbenzyl._____
8. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 1 až 5, vyznačující se tím, že se připraví 4-kyan-l-(2,6-difluorbenzyl)-1H-1,2,3-triazol.
9. 4-kyan-l-(2,6-difluorbenzyl)-1H-1,2,3-triazol,
10. Použití 4-kyan-l-(2,6-difluorbenzyl)-1H-1,2,3-triazolu pro přípravu léčiva.