CN117050027A - 一种卢非酰胺杂质对照品的制备方法 - Google Patents

一种卢非酰胺杂质对照品的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明属于药物化学及医药技术领域，具体涉及一种卢非酰胺杂质对照品的制备方法。包括以下步骤：(1)邻氟苄醇、1H‑1,2,3‑三氮唑‑4‑腈、光延反应试剂、三苯基膦和溶剂1混合，反应，得到1‑(2‑氟苄基)‑1H‑1,2,3‑三唑‑4‑腈；(2)1‑(2‑氟苄基)‑1H‑1,2,3‑三唑‑4‑腈、碳酸盐、双氧水和溶剂2混合、反应，得到1‑(2‑氟苄基)‑1H‑1,2,3‑三唑‑4‑甲酰胺。本发明操作简便，反应条件更加温和，不涉及叠氮化物等使用和生成；合成方法绿色新颖，可以快速高效的制备得到1‑(2‑氟苄基)‑1H‑1,2,3‑三唑‑4‑甲酰胺。

Description

一种卢非酰胺杂质对照品的制备方法
技术领域
本发明属于药物化学及医药技术领域，具体涉及一种卢非酰胺杂质对照品的制备方法。
背景技术
卢非酰胺(商品名为Banzel)是瑞士诺华公司开发的用于癫痫辅助治疗的药物，2008年11月在美国上市。它是一种抗癫痫三唑衍生物，其化学结构与目前已经上市的抗癫痫药物不同，通过调节大脑钠离子通道活性而发挥作用。
当卢非酰胺浓度大于10μmol/L时，它对单胺类、肾上腺素、组胺、乙酰胆碱、AMPA-kainate、甘氨酸、NMDA或GABA神经递质-受体系统无明显影响。临床研究表明，癫痫患者对卢非酰胺辅助治疗的耐受性良好，癫痫发作次数减少。而且卢非酰胺对治疗耐受的局部或泛发性癫痫患者仍产生作用，且对局部癫痫发作和泛发性强直-阵挛癫痫发作的治疗也有辅助作用，可联合给药或单独给药。
卢非酰胺化学名称为：1-(2,6-二氟苄基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺，CAS号：106308-44-5；其化学结构式如下：
中国发明专利申请CN103539750A公开了一种合成卢非酰胺的工艺，使2,6-二氟苄基卤化物与叠氮物、四丁基氯化铵反应得到2-(叠氮甲基)-1，3-二氟苯；使2-(叠氮甲基)-1,3-二氟苯与丙炔酸甲酯在纳米氧化亚铜(Cu2O)的催化下反应得到1-(2,6-二氟苄基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-甲酸甲酯；以及使1-(2,6-二氟苄基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-甲酸甲酯与氨水反应得到卢非酰胺。
在制备卢非酰胺过程中会产生一些杂质，目前公开已有的卢非酰胺杂质如1-(2,6-二氟苄基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醇，CAS号：1364193-40-7；氯磷酸二苯酯，CAS号：2524-64-3；1-(2，6-二氟苄基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-羧酸甲酯，CAS号：217448-86-7，总共十几种杂质，其中杂质1-(2-氟苄基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺，结构如下所示：
现有技术虽然已经公开了该杂质，但是，对于该杂质的制备方法并未公开，目前缺少制备卢非酰胺杂质1-(2-氟苄基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺的方法。
通常，药物杂质/对照品是用于鉴别、检查、含量测定、杂质和有关物质检查等使用的标准物质。用来检查试剂质量的一种特殊的专用衡量工具，是测量试剂质量的基准；也是作为校正测试仪器与方法的标准物质。
因此，需要研发一种高纯度1-(2-氟苄基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺的制备方法，以用来用作卢非酰胺杂质对照品。
发明内容
针对现有技术存在的不足，本发明实际解决的技术问题是提供一种卢非酰胺杂质对照品的制备方法。采用邻氟苄醇为起始物料，与1H-1,2,3-三氮唑-4-腈，在偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)和三苯基膦(PPh3)存在下发生光延反应(Mistunobu反应)，制备得到1-(2-氟苄基)-1H-1,2,3-三唑-4-腈，其再与碳酸钾和双氧水反应，制备得到1-(2-氟苄基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺。
为了达到本发明的上述目的，本发明采用的具体技术方案为：
一种卢非酰胺杂质对照品的制备方法，包括以下步骤：
(1)邻氟苄醇、1H-1,2,3-三氮唑-4-腈、光延反应试剂、三苯基膦和溶剂1混合，反应，得到1-(2-氟苄基)-1H-1,2,3-三唑-4-腈；
(2)1-(2-氟苄基)-1H-1,2,3-三唑-4-腈、碳酸盐、双氧水和溶剂2混合、反应，得到1-(2-氟苄基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺，其合成路线如下：
优选地，步骤(1)中所述邻氟苄醇、1H-1,2,3-三氮唑-4-腈、光延反应试剂和三苯基膦的摩尔比为1:1:2.5-3.0:2.5-3.0。
优选地，步骤(1)中所述光延反应试剂选自偶氮二甲酸二乙酯和偶氮二甲酸二异丙酯中的任一种。
优选地，步骤(1)中所述溶剂1选自N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、甲苯和二氯甲烷中的一种或多种。
优选地，步骤(1)中所述溶剂1为N,N-二甲基甲酰胺或四氢呋喃或甲苯。
优选地，步骤(1)中所述反应的温度为0-30℃，反应的时间为4-6h。
进一步优选地，所述反应的温度为20-30℃，反应的时间为4-5h。
优选地，步骤(1)中所述反应后，还包括浓缩、萃取、洗涤和分离纯化的步骤。
进一步优选地，所述萃取所用的溶剂为水和乙酸乙酯的混合物，其中水和乙酸乙酯的体积比为1:1-1.5，优选为1:1。
进一步优选地，所述洗涤包括：将萃取得到的有机层依次用8-12％的盐酸溶液和饱和碳酸钠洗涤，再用饱和氯化钠溶液洗涤。
优选地，步骤(2)中所述1-(2-氟苄基)-1H-1,2,3-三唑-4-腈、碳酸盐和双氧水的摩尔比为1:0.1-0.2:1.5-2.5。
步骤(2)中所述碳酸盐为碳酸钠或碳酸钾。
优选地，步骤(2)中所述溶剂2选自N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、N-甲基吡咯烷酮和四氢呋喃中的一种或多种。
进一步优选地，所述溶剂2为二甲亚砜。
优选地，步骤(2)中所述反应的温度为10-30℃，反应的时间为0.5-1.5h。
进一步优选地，所述反应的温度为20-30℃，反应的时间为1-1.5h。
优选地，步骤(2)中所述反应后，还包括加水搅拌、过滤、洗涤和干燥的步骤。
进一步优选地，所述加水搅拌的温度为15-25℃，搅拌的时间为1.5-2.5h。
进一步优选地，所述洗涤所用的溶剂为水；所述干燥的温度为70-80℃，干燥的时间为10-15h。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
(1)本发明操作简便，反应条件更加温和，不涉及叠氮化物等使用和生成；
(2)本发明合成方法环保、新颖，可以快速高效的制备得到目标产物；
(3)本发明制得的1-(2-氟苄基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺收率＞50％，纯度99％左右。
附图说明
图1是实施例1制备的1-(2-氟苄基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺的核磁氢谱图，1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.58-8.52(m,1H)，7.85(s,1H)，7.51-7.33(m,3H)，7.30-7.17(m,2H)，5.75-5.69(m,2H)。
具体实施方式
对本发明实施例中的技术方案作进一步清晰地描述，所描述的实施例只是本发明的一部分，用于解释本发明，但不用于限定本发明，因此本领域其他技术人员在没有创造性劳动的前提下所获得的其他实施例，均属于本发明的保护范围。
本发明实施例所用的原料均为工业品，市售可得。
实施例1
步骤1：
称取邻氟苄醇(10.00g，79.28mmol)、1H-1,2,3-三氮唑-4-腈(7.46g,79.28mmol)、三苯基膦(62.39g，237.84mmol)加入到500ml三口瓶中，并量取200ml N,N-二甲基甲酰胺(DMF)，加入其中搅拌使其溶解，降温至5℃，滴加50ml偶氮二甲酸二乙酯(DEAD，41.42g，237.84mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)溶液，滴加完毕，保温25℃反应4h，TLC监控反应完全，减压浓缩掉溶剂，用水200ml，乙酸乙酯200ml的混合液萃取，有机层用10％盐酸溶液和饱和碳酸钠洗涤，再用饱和氯化钠溶液洗涤，过硅胶柱分离纯化，制备得到白色固体(1-(2-氟苄基)-1H-1,2,3-三唑-4-腈)为11.42g，收率为71.2％，纯度为98.2％。
步骤2：
称取1-(2-氟苄基)-1H-1,2,3-三唑-4-腈(10.00g，49.45mmol)加入到500ml三口瓶中，量取DMSO(100ml)加入，开启搅拌，再加入碳酸钾(1.36g，9.89mmol)控制温度在20℃，滴加30％双氧水(14.02g,123.62mmol)，加毕，降温，保温25℃搅拌1h，TLC监控反应，反应完全，加水300ml，保温20℃搅拌2h，过滤，滤饼用水(300ml*3)洗涤3次，收集滤饼，80℃鼓风干燥10h至恒重，得白色固体(1-(2-氟苄基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺)8.66g，收率80.6％，纯度为99.5％。
图1为1-(2-氟苄基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺的核磁氢谱图，1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.58-8.52(m,1H)，7.85(s,1H)，7.51-7.33(m,3H)，7.30-7.17(m,2H)，5.75-5.69(m,2H)。
实施例2
步骤1：
称取邻氟苄醇(10.00g，79.28mmol)、1H-1,2,3-三氮唑-4-腈(7.46g,79.28mmol)、三苯基膦(51.99g，198.2mmol)加入到500ml三口瓶中，并量取200ml二甲基甲酰胺(DMF)，加入其中搅拌使其溶解，降温至5℃，滴加50ml偶氮二甲酸二乙酯(DEAD，34.52g，198.2mmol)的二甲基甲酰胺(DMF)溶液，滴加完毕，保温25℃反应4h，TLC监控反应完全，减压浓缩掉溶剂，用水200ml，乙酸乙酯200ml的混合液萃取，有机层用10％盐酸溶液和饱和碳酸钠洗涤，再用饱和氯化钠溶液洗涤，过硅胶柱分离纯化，制备得到白色固体(1-(2-氟苄基)-1H-1,2,3-三唑-4-腈)为11.36g，收率为70.9％，纯度为98.0％。
步骤2：
称取1-(2-氟苄基)-1H-1,2,3-三唑-4-腈(10.00g，49.45mmol)加入到500ml三口瓶中，量取DMSO(100ml)加入，开启搅拌，再加入碳酸钾(684mg，4.95mmol)控制温度在20℃，滴加30％双氧水(11.22g,98.9mmol),加毕，降温，保温25℃搅拌1h，TLC监控反应，反应完全，加水300ml，保温20℃搅拌2h，过滤，滤饼用水(300ml*3)洗涤3次，收集滤饼，80℃鼓风干燥10h至恒重，得白色固体(1-(2-氟苄基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺)8.66g，收率79.5％，纯度为99.3％。
实施例3
步骤1：
称取邻氟苄醇(10.00g，79.28mmol)、1H-1,2,3-三氮唑-4-腈(7.46g,79.28mmol)、三苯基膦(51.99g，198.2mmol)加入到500ml三口瓶中，并量取四氢呋喃200ml，加入其中搅拌使其溶解，降温至10℃，滴加50ml偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD，40.08g，198.2mmol)的四氢呋喃溶液，滴加完毕，保温20℃反应5h，TLC监控反应完全，减压浓缩掉溶剂，用水200ml，乙酸乙酯200ml的混合液萃取，有机层用10％盐酸溶液和饱和碳酸钠洗涤，再用饱和氯化钠溶液洗涤，过硅胶柱分离纯化，制备得到白色固体为12.05g，收率为75.2％，纯度为97.9％。
步骤2：
称取1-(2-氟苄基)-1H-1,2,3-三唑-4-腈(10.00g，49.45mmol)加入到500ml三口瓶中，量取DMSO(100ml)加入，开启搅拌，再加入碳酸钠(787.5mg，7.42mmol)控制温度在15℃，滴加30％双氧水(11.22g,98.9mmol)，加毕，降温，保温30℃搅拌0.5h，TLC监控反应，反应完全，加水300ml，保温25℃搅拌1h，过滤，滤饼用水(300ml*3)洗涤3次，收集滤饼，70℃鼓风干燥15h至恒重，得白色固体8.12g，收率75.3％，纯度为99.3％。
实施例4
实施例4与实施例1一致，区别仅在于：步骤1中的溶剂为四氢呋喃，步骤1的产物收率为66.5％，纯度为98.0％。
实施例5
实施例5与实施例1一致，区别仅在于：步骤1中的溶剂为甲苯，步骤1的产物收率为53.2％，纯度为97.8％。
实施例6
实施例6的制备方法与实施例1一致，区别仅在于：步骤1中的反应温度为10℃，反应时间为6h，步骤1的产物收率为58.6％，纯度为97.5％。
实施例7
实施例7的制备方法与实施例1一致，区别仅在于：步骤1中的三苯基膦添加量不同，邻氟苄醇、1H-1,2,3-三氮唑-4-腈、三苯基膦和DEAD的摩尔比为1:1:2:2.5，步骤1的产物收率为55.3％，纯度为97.6％。
实施例8
实施例8的制备方法与实施例1一致，区别仅在于：步骤2中溶剂为N,N-二甲基甲酰胺，步骤2的产物收率为55.4％，纯度为99.2％。
实施例9
实施例9的制备方法与实施例1一致，区别仅在于：步骤2中双氧水的添加量不同，1-(2-氟苄基)-1H-1,2,3-三唑-4-腈、碳酸钾和双氧水的摩尔比为1:0.2:1.5，步骤2的产物收率为64.5％，纯度为99.0％。
实施例10
实施例10的制备方法与实施例1一致，区别仅在于：步骤2中的反应温度为10℃，步骤2的产物收率为56.2％，纯度为98.7％。
对比例1
对比例1的制备方法与实施例1一致，区别仅在于：步骤1中的溶剂为二氯甲烷，步骤1的产物收率为42.4％，纯度为80.9％。
对比例2
对比例2的制备方法与实施例1一致，区别仅在于：步骤1中的反应温度为40℃，步骤1的产物收率为45.8％，纯度为81.7％。
对比例3-5
对比例3-5的制备方法与实施例1一致，区别仅在于：步骤1中的三苯基膦添加量或DEAD添加量不同，步骤1的产物收率及纯度测试如表1。
表1步骤1中反应物添加量对产物的影响结果
对比例6-7
对比例6-7的制备方法与实施例1一致，区别仅在于：步骤2中溶剂的种类不同，分别为N-甲基吡咯烷酮和四氢呋喃，步骤2的产物收率及纯度测试如表2所示。
表2步骤2中溶剂对产物的影响结果
对比例8-9
对比例8-9的制备方法与实施例1一致，区别仅在于：步骤2中碳酸钾或双氧水的添加量不同，步骤2的产物收率及纯度测试如表3所示。
表3步骤2中反应物添加量对产物的影响结果
对比例10-11
对比例10-11的制备方法与实施例1一致，区别仅在于：步骤2中的反应温度不同，步骤2的产物收率及纯度测试如表4所示。
表4步骤2中反应温度对产物的影响结果
反应温度 反应时间 步骤2产物收率 步骤2产物纯度
实施例1 25℃ 1h 80.6％ 99.5％
对比例10 40℃ 1h 46.1％ 84.5％
对比例11 50℃ 1h 27.5％ 86.1％
上述详细说明是针对本发明其中之一可行实施例的具体说明，该实施例并非用以限制本发明的专利范围，凡未脱离本发明所为的等效实施或变更，均应包含于本发明技术方案的范围内。

Claims (10)

1.一种卢非酰胺杂质对照品的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)邻氟苄醇、1H-1,2,3-三氮唑-4-腈、光延反应试剂、三苯基膦和溶剂1混合，反应，得到1-(2-氟苄基)-1H-1,2,3-三唑-4-腈；
(2)1-(2-氟苄基)-1H-1,2,3-三唑-4-腈、碳酸盐、双氧水和溶剂2混合、反应，得到1-(2-氟苄基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述邻氟苄醇、1H-1,2,3-三氮唑-4-腈、光延反应试剂和三苯基膦的摩尔比为1:1-1.2:2.0-3.0:2.5-3.0。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述光延反应试剂选自偶氮二甲酸二乙酯和偶氮二甲酸二异丙酯中的任一种；所述溶剂1选自N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃和甲苯中的一种或多种。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述反应的温度为0-30℃，反应的时间为3-6h。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述反应的温度为20-30℃，反应的时间为3-5h。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中反应后，还包括浓缩、萃取、洗涤和分离纯化的步骤。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述1-(2-氟苄基)-1H-1,2,3-三唑-4-腈、碳酸盐和双氧水的摩尔比为1:0.1-0.2:1.5-2.5；所述碳酸盐为碳酸钠或碳酸钾。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述溶剂2选自N,N-二甲基甲酰胺和二甲亚砜中的一种或两种；所述反应的温度为10-30℃，反应的时间为0.5-1.5h。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述反应的温度为20-30℃，反应的时间为1-1.5h。
10.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中反应后，还包括加水搅拌、过滤、洗涤和干燥的步骤。
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