CN110790705A - 羟基氯喹衍生物及其制备方法、应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了羟基氯喹衍生物及其制备方法、应用。本发明提供了一种如式I所示的羟基氯喹衍生物和一种如式II所示的羟基氯喹衍生物。本发明还提供了一种羟基氯喹衍生物I和一种羟基氯喹衍生物II作为羟基氯喹或其盐杂质对照品的应用。本发明的羟基氯喹衍生物I和II作为对照品，可用来建立羟基氯喹及硫酸盐质量控制的分析方法，并分析、鉴定羟基氯喹及硫酸盐中二种目标杂质的含量，从而进一步提高羟基氯喹及硫酸盐临床应用的安全性和有效性。
Description
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及了一种羟基氯喹衍生物及其制备方法、应用。
背景技术
硫酸羟基氯喹是一种抗疟药，也是一种独特的抗风湿病药物，同时也是治疗系统性红斑狼疮的基础药物。此外，羟基氯喹也可用于其他一些疾病的治疗，有研究证明硫酸羟基氯喹对艾滋病治疗中有一定作用，其可作为免疫调节剂对于HIV感染引起的免疫活化有一定的抑制作用。羟基氯喹具有价格低廉且毒性小的特点，正越来越广泛地应用于临床。为保证硫酸羟基氯喹的安全性和有效性，需要不断提高硫酸羟基氯喹的质量研究水平。
例如，在现有的硫酸羟基氯喹的制备中会有较多杂质，若杂质超出标准范围会影响该药物的安全性和有效性，对于未知杂质，药典统一要求不超过0.1％。如果杂质超标准存在，则必然会影响硫酸羟基氯喹的安全性和有效性，给硫酸羟基氯喹的临床应用带来风险。对此，对如何对硫酸羟基氯喹制备过程中的杂质进行分离，并作为标准对照品，为保证硫酸羟基氯喹的质量具有一定的保障。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供了羟基氯喹衍生物及其制备方法、应用。本发明的羟基氯喹衍生物作为对照品，可用来建立羟基氯喹及硫酸盐质量控制的分析方法，并分析、鉴定羟基氯喹及硫酸盐中二种目标杂质的含量，从而进一步提高羟基氯喹及硫酸盐临床应用的安全性和有效性。
本发明通过以下技术方案解决上述技术问题。
本发明提供了一种羟基氯喹衍生物，其结构如式I所示：
本发明中，所述羟基氯喹衍生物I的化学名为：N1-(2-((7-氯-4-喹啉基)氧基)乙基)N1-乙基戊烷-1,4-二胺。
本发明还提供了一种如式I所示的羟基氯喹衍生物的制备方法，其包括下述步骤：
将式I-1所示化合物(4,7-二氯喹啉)与式I-2所示化合物(5-(N-乙基-N-2-羟乙基氨基)-2-戊胺)进行反应，得到含有所述的式I所示化合物的反应液，即可；
式I所示的羟基氯喹衍生物的制备方法中，所述的式I-1化合物与所述的式I-2化合物的摩尔比可为本领域该类反应常规的摩尔比，优选1：(1～2)，进一步优选1：(1.1～1.3)。
式I所示的羟基氯喹衍生物的制备方法中，所述的反应的温度可为本领域该类反应常规的温度，优选100～150℃，进一步优选110～115℃。
式I所示的羟基氯喹衍生物的制备方法中，所述反应的进程可采用本领域中的常规监测方法(例如TLC、HPLC或NMR)进行监测；一般以所述式I-1化合物不再反应时为反应终点，反应时间一般为2～4h，优选2.5h。
式I所示的羟基氯喹衍生物的制备方法中，所述反应的过程中，采用的反应用碱可为本领域该类反应常规所用的强碱，优选有机强碱，进一步优选叔丁醇钾和/或叔丁醇钠。所述的式II-1化合物与所述反应用碱的摩尔比可为本领域该类反应常规的摩尔比，优选1:(0.8～1.5)，进一步优选1:1。
式I所示的羟基氯喹衍生物的制备方法中，优选将所述反应液进行后处理。所述后处理可为本领域该类反应常规的后处理，优选将所述反应液进行萃取后，所得萃取相进行洗涤，干燥、抽滤、减压浓缩即可。
其中，所述萃取的操作和条件可为化学领域常规的操作和条件，采用的萃取剂可为本领域常规，优选二氯甲烷。所述洗涤的过程中采用的溶剂可为本领域常规，一般为水。所述干燥的操作和条件可为化学领域常规的操作和条件，一般采用无水硫酸钠进行干燥。
优选，将所述后处理所得产物进行柱层析分离。所述柱层析的操作和条件可为本领域常规，所述柱层析过程中使用的洗脱剂可按照本领域常规方法选择，优选甲醇和二氯甲烷混合液。所述混合液中，所述甲醇和所述二氯甲烷的体积比优选1:10～1:40，进一步优选为1:20。
本发明还提供了一种羟基氯喹衍生物，其结构如式II所示：
本发明中，所述羟基氯喹衍生物II的化学名为：N4-(7-氯-4-喹啉基)-N1-(2-((7-氯-4-喹啉基)氧基)乙基)-N1-乙基戊烷-1,4-二胺。
本发明还提供了一种如式II所示的羟基氯喹衍生物的制备方法，其包括下述步骤：
将式II-1所示化合物(4,7-二氯喹啉)与式II-2所示化合物(羟基氯喹)进行反应，得到含有所述的式II所示化合物的反应液，即可；
式II所示的羟基氯喹衍生物的制备方法中，所述的式II-1化合物与所述的式II-2化合物的摩尔比可为本领域该类反应常规的摩尔比，优选1：(0.5～1.5)，进一步优选1：(0.8～1.0)。
式II所示的羟基氯喹衍生物的制备方法中，所述反应的条件可为本领域该类反应常规的反应条件，优选在无氧条件下进行所述反应。所述无氧条件可通过本领域常规方法获得。所述无氧条件优选为氮气氛围。
式II所示的羟基氯喹衍生物的制备方法中，所述的反应的温度可为本领域该类反应常规的温度，优选100～150℃，进一步优选110～115℃。
式II所示的羟基氯喹衍生物的制备方法中，所述反应的进程可采用本领域中的常规监测方法(例如TLC、HPLC或NMR)进行监测；一般以所述式II-1化合物不再反应时为反应终点，反应时间一般为3～5h，优选4h。
式II所示的羟基氯喹衍生物的制备方法中，所述反应的过程中，采用的反应用碱可为本领域该类反应常规所用的强碱，优选有机强碱，进一步优选叔丁醇钾和/或叔丁醇钠。所述的式II-1化合物与所述反应用碱的摩尔比可为本领域该类反应常规的摩尔比，优选1:(0.8～1.5)，进一步优选1:1。
本发明中，优选将所述反应液进行后处理。所述后处理可为本领域该类反应常规的后处理，优选将所述反应液进行萃取后，所得萃取相进行洗涤，干燥、抽滤、减压浓缩即可。
其中，所述萃取的操作和条件可为化学领域常规的操作和条件，采用的萃取剂可为本领域常规，优选二氯甲烷。所述洗涤的过程中采用的溶剂可为本领域常规，一般为水。所述干燥的操作和条件可为化学领域常规的操作和条件，一般采用无水硫酸钠进行干燥。
优选，将所述后处理所得产物进行柱层析分离。所述柱层析的操作和条件可为本领域常规，所述柱层析过程中使用的洗脱剂可按照本领域常规方法选择，优选甲醇和二氯甲烷混合液。所述混合液中，所述甲醇和所述二氯甲烷的体积比优选1:10～1:40，进一步优选为1:20。
本发明还提供了一种上述式I化合物和式II化合物的制备方法，包括下述步骤：将含有所述式I化合物和式II化合物的羟基氯喹进行色谱分离，即可。
所述色谱分离的色谱柱可为本领域常规，例如Agilent Zorbax XDB-G8，规格4.6mm×150mm×5μm。
所述色谱分离的流动相，优选流动相A：pH值为8.00±0.05、浓度为0.02mol/L的磷酸二氢钾水溶液，所述磷酸二氢钾水溶液中含有三乙胺，所述三乙胺与所述磷酸二氢钾水溶液的体积比为1:500，一般用磷酸和三乙胺将pH值调节至8.00±0.05；流动相B：甲醇。优选，所述流动相A和所述流动相B的梯度洗脱条件如表所示：
| 时间min | 流动相A％ | 流动相B％ |
| 0-25 | 80-10 | 20-90 |
| 25-30 | 10 | 90 |
| 30-35 | 10-80 | 90-20 |
| 35-40 | 80 | 20 |
| 时间min | 流动相A％ | 流动相B％ |
百分比为各组分分别占流动相A和流动相B总体积的体积百分比。
其中，所述流动相A的pH值可根据本领域常规方法调节，例如可采用磷酸和三乙胺进行调节。
所述色谱分离的稀释剂优选为包含流动相A与流动相B的混合液，所述流动相A与所述流动相B的体积比为80：20。
所述色谱分离中，除流动相和色谱柱外，其他色谱条件可为本领域常规的色谱条件，本发明优选下列色谱条件：柱温为25～40℃(例如30～35℃)，检测波长254nm，进样体积为10～30μL(优选20μL)，流速为0.8～1.2mL/min(优选1.0mL/min)。
本发明中，所述含有所述式I化合物和式II化合物的羟基氯喹可通过本领域常规方法制得，一般可为含有羟基氯喹的反应液经淬灭、提取、水洗、浓缩、结晶后(结晶产品为纯度99％的羟基氯喹)，获得的羟基氯喹母液。所述含有羟基氯喹的反应液可通过本领域常规方法制备获得。所述淬灭、提取、水洗、浓缩、结晶的操作均为本领域常规操作。
本发明还提供了一种所述羟基氯喹衍生物I或所述羟基氯喹衍生物II作为羟基氯喹或其盐杂质对照品的应用。
术语“原料药”表示由主要药物活性成分，以及含量可控的杂质组成。
术语“杂质”表示任何影响药物纯度的物质。所述杂质按其理化性质一般分为三类：有机杂质、无机杂质及残留溶剂。按照其来源，杂质可以分为工艺杂质(包括合成中未反应完全的反应物及试剂、中间体、副产物等)、降解产物、从反应物及试剂中混入的杂质等。
在符合本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：
本发明制备的羟基氯喹衍生物I和II的产率和纯度均极高，纯度可达99.5％以上，后处理简单。通过本发明制得的羟基氯喹衍生物I和II的对照品，可用来鉴别羟基氯喹及其盐中是否含有这两个杂质，从而可控制羟基氯喹及其硫酸盐中相关杂质的含量，提高羟基氯喹及硫酸盐临床应用的安全性和有效性。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
实施例1
我方研究人员在实际研究中发现，在合成羟基氯喹的过程中，会产生保留时间为20.22min、保留时间为27.78min的杂质，随着反应时间影响，其含量会达到0.1％以上，超过药典规定的0.1％标准，影响了原料药硫酸羟基氯喹的质量，对患者的安全用药带来了极大的风险。但是由于目前还没有相关研究，不知道杂质的具体结构，缺少对照品，对于杂质的药理毒理无法进行进一步的研究，对于产品中该杂质的含量及检测方法也缺少更精确合理的标准。因此，为保证硫酸羟基氯喹的安全性和有效性，在现有的药典标准的基础上，本领域急需确认该杂质，并能大量提供该杂质的对照品，以便进一步研究，不断提高硫酸羟基氯喹的质量研究水平。
为此，将式I-1化合物与式I-2化合物按摩尔比1：1.5混合后于140～150℃反应14h，然后经淬灭、提取、水洗、浓缩、结晶制得羟基氯喹，纯度可达99％，而羟基氯喹结晶后母液中含有较高含量的杂质，将羟基氯喹母液减压旋干得到褐色油状物，再对该褐色油状物进行制备色谱分离，洗脱剂为甲醇和二氯甲烷体积比1:10～1:40，得到杂质(I)和杂质(II)。
取适量杂质(I)和杂质(II)，分别加流动相A溶解并定量稀释制成每2mL中含1mg的溶液，作为供试品溶液；精密量取供试品溶液适量，加流动相B稀释制成每1mL含5μg的溶液，作为对照溶液。精密量取对照溶液20μL，注入液相色谱仪，调节仪器灵敏度，使主成分峰的峰高约为记录仪满20-25％，记录色谱图；再精密量取供试品溶液20μL，注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的2倍。稀释剂：A相-B相(80：20)。
色谱柱：Agilent Zorbax XDB-G8，规格4.6mm×150mm×5μm。
流动相A：磷酸缓冲溶液(取磷酸二氢钾2.72g，置1000mL水中(磷酸二氢钾的浓度为0.02mol/L)，加三乙胺2mL，用磷酸和三乙胺调节pH值为8.0±0.05)；流动相B：甲醇。梯度洗脱条件如表所示：
百分比为各组分分别占流动相A和流动相B总体积的体积百分比。
理论板数按羟基氯喹峰计算应不低于1200。
色谱条件与系统适应性实验用辛烷基硅烷键合硅胶为填充剂；
柱温为30℃，检测波长254nm，进样体积为20μL，流速为1.0mL/min。
1、测得杂质I保留时间为20.22min；杂质II保留时间为27.78min。
2、杂质I的结构鉴定数据如下：
质谱数据：ESI-MS(m/z,％):336.2([M+H]+,55),157.2(100)。
核磁共振氢谱数据：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm:8.7(d,J＝5.3Hz,1H),8.06(d,J＝9.0Hz,1H),7.98(d,J＝2.1Hz,1H),7.41(dd,J＝9.0,2.1Hz,1H),6.74(d,J＝5.3Hz,1H),6.63(s,2H,NH2),4.23(t,J＝6.0Hz,2H),3.12(d,J＝6.2Hz,1H),3.01(t,J＝6.0Hz,2H),2.67(q,J＝7.1Hz,2H),2.58(t,J＝6.5Hz,2H),1.69-1.54(m,4H),1.25(d,J＝6.2Hz,3H),1.08(t,J＝7.1Hz,3H)。
通过上述分析数据，可确定该杂质的化学结构为羟基氯喹衍生物I，为现有药典中未涉及的新杂质：
根据上述结构，我方设计并合成了上述羟基氯喹衍生物I，详见实施例2。
2、杂质II的结构鉴定数据如下：
质谱数据：ESI-MS(m/z,％):497.2([M+H]+,100),318.2(82),214.7(42),180.0(56)。
核磁共振氢谱数据：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm:8.56(d,J＝5.2Hz,1H),8.33(d,J＝5.6Hz,1H),7.94(d,J＝8.9Hz,1H),7.87(d,J＝2.1Hz,1H),7.78(d,J＝2.2Hz,1H),7.67(d,J＝9.0Hz,1H),7.23(m,1H),7.12(dd,J＝8.9,2.2Hz,1H),6.53(d,J＝5.2Hz,1H),6.28(d,J＝5.6Hz,1H),5.46(d,J＝7.4Hz,1H),4.09(t,J＝5.9Hz,2H),3.59(m,1H),2.9(t,J＝5.9Hz,2H),2.57(q,J＝7.1Hz,2H),2.50(t,J＝6.7Hz,2H),1.72-1.48(m,4H),1.19(d,J＝6.3Hz,3H),0.98(t,J＝7.1Hz,3H)。
通过上述分析数据，可确定该杂质的化学结构为羟基氯喹衍生物II，为现有药典中未涉及的新杂质：
根据上述结构，我方设计并合成了上述羟基氯喹衍生物II，详见实施例3。
实施例2
羟基氯喹衍生物I的制备：
向装有回流冷凝装置的250mL三口烧瓶中依次加入式I-1所示化合物4,7-二氯喹啉(5.00g，0.025mol)，式I-2所示化合物(5-(N-乙基-N-2-羟乙基氨基)-2-戊胺)(4.84g，0.027mol)，叔丁醇钾(2.95g，0.025mol)，搅拌，升温至110～115℃保温反应2.5h，TLC监测原料反应完全，反应液冷却至室温，加入水(20mL)，并用二氯甲烷(30mL×2)萃取，有机相用水(40mL×2)洗涤后，分去水相，经无水硫酸钠干燥2h后，抽滤，滤液经减压浓缩后得到黄色油状物7.10g。取0.50g油状物，硅胶装柱，柱层析，洗脱剂为甲醇和二氯甲烷体积比1:10～1:40，得到0.38g淡黄色油状物(即为式I化合物)。HPLC峰面积归一化法纯度为99.69％，总收率为64.3％(以4，7-二氯喹啉计)。
羟基氯喹衍生物I质谱数据：ESI-MS(m/z,％):336.2([M+H]+,55),157.2(100)。
羟基氯喹衍生物I核磁共振氢谱数据：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm:8.7(d,J＝5.3Hz,1H),8.06(d,J＝9.0Hz,1H),7.98(d,J＝2.1Hz,1H),7.41(dd,J＝9.0,2.1Hz,1H),6.74(d,J＝5.3Hz,1H),6.63(s,2H,NH2),4.23(t,J＝6.0Hz,2H),3.12(d,J＝6.2Hz,1H),3.01(t,J＝6.0Hz,2H),2.67(q,J＝7.1Hz,2H),2.58(t,J＝6.5Hz,2H),1.69-1.54(m,4H),1.25(d,J＝6.2Hz,3H),1.08(t,J＝7.1Hz,3H)。
其ESI-MS(m/z,％)、1H NMR(400MHz,CDCl3)与实施例1中制备得到的羟基氯喹母液中通过分离得到的杂质I相同。
实施例3
羟基氯喹衍生物II的制备：
向装有回流冷凝装置的100mL三口烧瓶中依次加入式II-1所示化合物4,7-二氯喹啉(3.05g，0.015mol)，II-2所示化合物羟基氯喹(5.00g，0.015mol)，叔丁醇钾(1.67g，0.015mol)，搅拌，升温至110～115℃保温反应4h，TLC监测原料反应完全，反应液冷却至室温，加入水(20mL)，经二氯甲烷(30mL×2)萃取，有机相用水(40mL×2)洗涤后，经无水硫酸钠干燥2h后，抽滤，滤液浓缩后得到黄色油状物6.01g油状物。取0.50g油状物，硅胶装柱，柱层析，洗脱剂为甲醇和二氯甲烷体积比1:10～1:40，得到0.31g淡黄色油状物(即为式II化合物)。HPLC峰面积归一化法纯度为99.73％，总收率为50.3％(以羟基氯喹计)。
羟基氯喹衍生物II质谱数据：ESI-MS(m/z,％):497.2([M+H]+,100),318.2(82),214.7(42),180.0(56)。
羟基氯喹衍生物II核磁共振氢谱数据：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm:8.56(d,J＝5.2Hz,1H),8.33(d,J＝5.6Hz,1H),7.94(d,J＝8.9Hz,1H),7.87(d,J＝2.1Hz,1H),7.78(d,J＝2.2Hz,1H),7.67(d,J＝9.0Hz,1H),7.23(m,1H),7.12(dd,J＝8.9,2.2Hz,1H),6.53(d,J＝5.2Hz,1H),6.28(d,J＝5.6Hz,1H),5.46(d,J＝7.4Hz,1H),4.09(t,J＝5.9Hz,2H),3.59(m,1H),2.9(t,J＝5.9Hz,2H),2.57(q,J＝7.1Hz,2H),2.50(t,J＝6.7Hz,2H),1.72-1.48(m,4H),1.19(d,J＝6.3Hz,3H),0.98(t,J＝7.1Hz,3H)。
其ESI-MS(m/z,％)、1H NMR(400MHz,CDCl3)与实施例1中制备得到的羟基氯喹母液中通过分离得到的杂质II相同。
实施例4
将实施例2制得的羟基氯喹衍生物I或实施例3制得的羟基氯喹衍生物II分别按照实施例1的色谱条件进行检测(具体的色谱分离条件如实施例1完全相同)。
由此可知，实施例2制得的羟基氯喹衍生物I与羟基氯喹母液中的杂质I的保留时间相同(保留时间均为20.22min)；实施例3制得的羟基氯喹衍生物II也与羟基氯喹母液中的杂质II的保留时间相同(保留时间均为27.78min)。结合上述，本发明的羟基氯喹衍生物I和II可以作为杂质对照品，进一步提高硫酸羟基氯喹的质量，真正保证硫酸羟基氯喹的安全性和有效性，降低使用风险。
Claims (10)
1.一种羟基氯喹衍生物，其结构如式I所示：
2.一种如权利要求1所述的式I所示的羟基氯喹衍生物的制备方法，其特征在于，其包括下述步骤：将式I-1所示化合物与式I-2所示化合物进行反应，得到含有所述的式I所示化合物的反应液，即可；
3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，式I所示的羟基氯喹衍生物的制备方法中，所述的式I-1化合物与所述的式I-2化合物的摩尔比为1：(1～2)，优选为1：(1.1～1.3)；
和/或，式I所示的羟基氯喹衍生物的制备方法中，所述的反应的温度为100～150℃，优选110～115℃；
和/或，式I所示的羟基氯喹衍生物的制备方法中，所述反应的时间为2～4h，优选2.5h；
和/或，式I所示的羟基氯喹衍生物的制备方法中，所述反应的过程中，采用的反应用碱为有机碱，优选叔丁醇钾和/或叔丁醇钠；所述的式II-1化合物与所述反应用碱的摩尔比优选1:(0.8～1.5)，进一步优选1:1；
和/或，式I所示的羟基氯喹衍生物的制备方法中，将所述反应液进行后处理；所述后处理的操作优选为将所述反应液进行萃取后，所得萃取相进行洗涤，干燥、抽滤、减压浓缩即可；
其中，所述萃取的过程中采用的萃取剂优选二氯甲烷；优选，将所述后处理所得产物进行柱层析分离；所述柱层析过程中使用的洗脱剂优选甲醇和二氯甲烷混合液；所述甲醇和二氯甲烷混合液中，所述甲醇和所述二氯甲烷的体积比优选1:10～1:40，进一步优选为1:20。
4.一种羟基氯喹衍生物，其结构如式II所示：
5.一种如权利要求4所述的如式II所示的羟基氯喹衍生物的制备方法，其特征在于，其包括下述步骤：将式II-1所示化合物与式II-2所示化合物进行反应，得到含有所述的式II所示化合物的反应液，即可；
6.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，式II所示的羟基氯喹衍生物的制备方法中，所述的式II-1化合物与所述的式II-2化合物的摩尔比为1：(0.5～1.5)，优选1：(0.8～1.0)；
和/或，式II所示的羟基氯喹衍生物的制备方法中，所述的反应的温度为100～150℃，优选110～115℃；
和/或，式II所示的羟基氯喹衍生物的制备方法中，所述反应的时间为3～5h，优选4h；
和/或，式II所示的羟基氯喹衍生物的制备方法中，所述反应的过程中，采用的反应用碱为有机碱，优选叔丁醇钾和/或叔丁醇钠；所述的式II-1化合物与所述反应用碱的摩尔比优选1:(0.8～1.5)，进一步优选1:1；
和/或，式II所示的羟基氯喹衍生物的制备方法中，将所述反应液进行后处理；所述后处理的操作优选为将所述反应液进行萃取后，所得萃取相进行洗涤，干燥、抽滤、减压浓缩即可；
其中，所述萃取的过程中采用的萃取剂优选二氯甲烷；优选，将所述后处理所得产物进行柱层析分离；所述柱层析过程中使用的洗脱剂优选甲醇和二氯甲烷混合液；所述甲醇和二氯甲烷混合液中，所述甲醇和所述二氯甲烷的体积比优选1:10～1:40，进一步优选为1:20。
7.一种如权利要求1所述的式I化合物或如权利要求4所述的式II化合物的制备方法，其特征在于，包括下述步骤：将含有所述式I化合物和式II化合物的羟基氯喹或其盐进行色谱分离，即可。
8.如权利要求7所述制备方法，其特征在于，所述色谱分离的色谱柱为Agilent ZorbaxXDB-G8，规格4.6mm×150mm×5μm；
和/或，柱温为25～40℃，优选30～35℃；
和/或，检测波长254nm；
和/或，进样体积为10～30μL，优选20μL；
和/或，进样流速为0.8～1.2mL/min，优选1.0mL/min。
9.如权利要求7所述制备方法，其特征在于，所述色谱分离的流动相A为：pH值为8.00±0.05、且浓度为0.02mol/L的磷酸二氢钾水溶液，所述磷酸二氢钾水溶液中含有三乙胺，所述三乙胺与所述磷酸二氢钾水溶液的体积比为1:500，优选采用三乙胺和磷酸调节流动相A的pH值为8.00±0.05；流动相B为甲醇；
优选，所述流动相A和所述流动相B的梯度洗脱条件如下所示：
百分比为各组分分别占流动相A和流动相B总体积的体积百分比；其中，所述流动相A的pH值优选采用磷酸和三乙胺进行调节；
和/或，所述色谱分离的稀释剂为包含流动相A与流动相B的混合液，所述流动相A与所述流动相B的体积比为80：20。
10.一种如权利要求1所述羟基氯喹衍生物化合物I或如权利要求4所述羟基氯喹衍生物化合物II作为羟基氯喹或其盐杂质标准品的应用。
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Legal Events
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|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20200214 |
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