CN102731393A

CN102731393A - 羟基氯喹衍生物及其合成方法

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Publication number: CN102731393A
Application number: CN2012102128316A
Authority: CN
Inventors: 杨波; 陈彦; 郭亚兵; 张静; 张晓�
Original assignee: WUHAN WUYAO TECHNOLOGY Co Ltd
Current assignee: WUHAN WUYAO TECHNOLOGY Co Ltd
Priority date: 2012-06-27
Filing date: 2012-06-27
Publication date: 2012-10-17
Anticipated expiration: 2032-06-27
Also published as: CN102731393B

Abstract

本发明公开了一种羟基氯喹衍生物II，即2-[[4-[(7-氯-4-喹啉基)氨基]戊基]乙氨基]-硫酸乙酯，及其合成方法；羟基氯喹衍生物II是羟基氯喹的硫酸酯化物，是羟基氯喹药物及其制剂的主要杂质之一；化合物II可用于分析检测羟基氯喹及其盐的纯度，可用于控制羟基氯喹及其盐的质量；本发明公开了化合物II的合成方法，以及将制备的杂质对照品用于硫酸羟氯喹及其制剂质量控制中的用途。

Description

羟基氯喹衍生物及其合成方法

技术领域

本发明属于属于药物化学领域，具体涉及了一种羟基氯喹衍生物II，即2-[[4-[(7-氯-4-喹啉基)氨基]戊基]乙氨基]-硫酸乙酯，及其合成方法，及用途。

背景技术

硫酸羟氯喹是一种可用于系统性红斑狼疮治疗的抗疟药，也是一种独特的抗风湿病药物。此外，羟基氯喹还具有光保护作用和降低胆固醇作用。近来一些试验表明羟基氯喹可减少糖皮质激素的某些不良反应。羟基氯喹具有良好的安全性和可靠的疗效，正越来越广泛地应用于临床。

羟基氯喹衍生物II的化学名为：2-[[4-[(7-氯-4-喹啉基)氨基]戊基]乙氨基]-硫酸乙酯结构如下：

衍生物II

在进行硫酸羟氯喹药物质量检测中发现，衍生物II作为杂质存在于硫酸羟氯喹及制剂中。

经过结构确认及质量分析验证化合物II为硫酸羟氯喹合成过程中副反应产生的杂质。

在进行药物质量检测过程中，需要有高纯度的杂质用作对照品，用于控制可能含有该杂质的药物的质量。因此，必须合成出高纯度的已知杂质化合物。化合物II的公开资料极少，且主要是报道其药用价值，其作为硫酸羟氯喹杂质，特别是其合成方法，未见报道。

因此，本发明主要解决了羟基氯喹衍生物II合成的相关问题。。

发明内容

我们在进行硫酸羟基氯喹原料药及制剂的质量检测过程中，发现硫酸羟氯喹原料中含有1个杂质，经仔细研究确定，惊奇发现该杂质为式II所示化合物。

本发明提供了化合物II的合成方法。化合物II由由羟基氯喹或其盐与浓硫酸反应得到，合成路线如下：

羟基氯喹(盐) 化合物II

化合物II的合成方法为：

(1)在羟基氯喹或者羟基氯喹盐中加入浓硫酸，有机溶剂，搅拌，加热反应；

(2)反应完成，将反应液倒至水中，加碳酸钠调节至中性，再用二氯甲烷萃取，有机相旋干，室温下，再加有机溶剂搅拌，析出固体，抽滤；

(3)干燥，得到粗品，再经纯化后可得纯度较高的衍生物衍生物II。

上述合成方法中，酰化试剂为浓硫酸或发烟硫酸。

反应溶剂可以是二氯甲烷、氯仿、甲苯、DMF等，优选二氯甲烷。

固体析出用有机试剂可以是乙酸乙酯、丙酮、石油醚、正己烷、乙醚、正庚烷等，优选乙酸乙酯。

纯化方法可以简单重结晶，也可以用柱层析，或采用液相分离制备。重结晶溶剂可用甲醇、乙醇、异丙醇等。也可采用柱层析或液相分离制备，其流动相为甲醇水或乙腈水或甲醇、乙腈水等度或梯度洗脱，接受产品流分，浓缩至干得产品。

本发明提供了化合物II的合成方法，可得到纯度99％以上产品，完全可用来做质量研究。可用于药物质量控制中的杂质标准品或是杂质对照品。

硫酸羟氯喹原料药中杂质纯化方法可以简单重结晶，也可以用柱层析，或采用液相分离制备。重结晶溶剂可用甲醇、乙醇、异丙醇或甲醇水、乙醇水、异丙醇水等。也可采用柱层析或液相分离制备，其流动相为甲醇水或乙腈水或甲醇、乙腈水等度或梯度洗脱，接受产品流分，浓缩至干得产品。我们研究表明，可得到纯度99％以上产品，完全可用来做质量研究。可用于药物质量控制中的杂质标准品或是杂质对照品。

我们研究表明，硫酸羟氯喹原料药中杂质HPLC峰位与我们合成化合物II液相保留时间一致，液质分子量一致，其化合物II核磁数据归属合理。因此说明合成化合物I为硫酸羟氯喹原料药中的杂质，经液质联用确定，两者分子量一致。

化合物II核磁共振氢谱数据：¹H NMR(CDCl₃)：δ1.00-1.10(6H，CH₃)，1.39(3H，-CH3)，1.48-2.64(2H，-CH2-)，2.36(2H，-CH2-)，2.40(2H，-CH2-)，2.55(2H，-CH2-)，2.79(1H，)，3.63(2H，-CH2-)，6.49-8.64(5H).

具体实施方式

实施例1化合物II的合成方法1

在三口反应瓶中，加入20g硫酸羟氯喹，40mL浓硫酸，200mL二氯甲烷，搅拌，加热回流，反应10小时，反应完成，反应液倒入500mL水中，加碳酸钠调节至中性，再用二氯甲烷萃取，有机相旋干，残余物中加入100mL乙酸乙酯，室温搅拌12h，析出大量固体，抽滤，干燥，得类白色固体17.4g，即为化合物II，收率70.2％，HPLC峰面积归一化法含量99.5％。

实施例2不同溶剂对化合物II的制备收率、质量的影响

按照化合物II的合成方法1，选用溶剂分别为：二氯甲烷、氯仿、甲苯、DMF，完成4个实验，得到4个样品，其收率、质量数据见下表：

样品	选用溶剂	产量/g	收率/％	含量/％
					1	二氯甲烷	17.4	70.2	99.5
2	氯仿	17.7	71.5	98.8
					3	甲苯	12.9	52.1	77.1
4	DMF	14.4	58.1	69.8

结论：二氯甲烷用作反应溶剂，收率、质量相对最佳。

实施例3不同固体析出试剂对化合物II的制备收率、质量的影响

按照化合物II的合成方法1，选用固体析出溶剂分别为：乙酸乙酯、丙酮、石油醚、正己烷，完成4个实验，得到4个样品，其收率，质量数据见下表：

样品	选用溶剂	产量/g	收率/％	含量/％
					1	乙酸乙酯	17.4	70.2	99.5

2	丙酮	15.7	63.4	96.2
					3	石油醚	13.9	56.1	97.4
4	正己烷	14.4	58.1	98.2

结论：乙酸乙酯用作固体析出试剂，收率、质量相对最佳。

实施例4化合物II在硫酸羟氯喹的HPLC检测中的应用

硫酸羟氯喹的HPLC检测方法：

色谱柱：Aglient Zorbax XDB-C8 4.6mm×150mm 5μm

检测波长：254nm

进样量：20μl

流速：1.0ml/min

色谱条件与系统适应性试验用辛烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以磷酸缓冲溶液(取磷酸二氢钾2.72g，置1000ml水中(0.02mol/L)，加三乙胺2ml，用1mol/L氢氧化钾调节pH至8.0±0.05)为流动相A，甲醇为流动相B，照下表进行梯度洗脱：

时间(分钟)	A相(V/V)	B相(V/V)
			0-20	53→33	47→67
20-32分钟	33	67

检测波长为254nm。理论板数按硫酸羟氯喹峰计算应不低于2000。

测定法取本品适量，精密称定，加稀释液溶解并定量稀释制成每1ml中含0.5mg的溶液，作为供试品溶液；精密量取供试品溶液适量，加流动相稀释制成每1ml含5μg的溶液，作为对照溶液。精密量取对照溶液20μl，注入液相色谱仪，调节仪器灵敏度，使主成分峰的峰高约为记录仪满量程20％～25％，记录色谱图；再精密量取供试品溶液20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的2倍。稀释剂：A相--B相(53∶47)。

Claims

1.一种羟基氯喹衍生物II，如下式：

2.根据权利要求1所述衍生物II，其特征在于：由羟基氯喹或其盐与酯化试剂反应制得衍生物II。

3.根据权利要求2所述衍生物II，其合成方法为：

(2)反应完成，将反应液倒至水中，加碳酸钠调节至中性，再用二氯甲烷萃取，有机相浓缩至干，室温下，再加有机溶剂搅拌，析出固体，抽滤；

(3)干燥，得到衍生物II。

4.根据权利要求3所述制备方法，其特征在于：反应溶剂是二氯甲烷、氯仿、甲苯、DMF等。

5.根据权利要求3所述制备方法，其特征在于：固体析出用有机溶剂是乙酸乙酯、石油醚、丙酮、正己烷、乙醚、正庚烷等。

6.根据权利要求1所述羟基氯喹衍生物II，其特征在于：衍生物II用于羟基氯喹及其盐的质量控制。

7.根据权利要求1所述羟基氯喹衍生物II，其特征在于：衍生物II用于硫酸羟氯喹制剂的质量控制。

8.根据权利要求II所述衍生物I，其特征在于：化合物II应用于硫酸羟氯喹的HPLC检测中，色谱条件如下：

流动相：

A相：取0.02mol/L磷酸二氢钾(即2.72gKH₂PO₄置1000ml水中)，加三乙胺2ml，用1mol/L氢氧化钾调节pH至8.0±0.05；

B相：甲醇；

稀释剂：A相--B相(53∶47)；

梯度洗脱：

时间 A相 B相 0分钟 53 47 20分钟 33 67 32分钟 33 67