CN115611870A - 一种艾沙康唑中间体v的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及药物合成技术领域,尤其是一种艾沙康唑中间体V的制备方法;制备方法包括以下步骤:以1‑氯‑3‑((四氢化‑2H‑吡喃‑2‑基)氧基)丁‑2‑酮(式IV)和4‑氨基‑4H‑1,2,4‑三氮唑为原料,进行亲核取代反应,反应结束制得艾沙康唑中间体式V所示化合物;本发明提供的中间体V是一种可用于制备艾沙康唑类药物关键中间体I或用于制备艾沙康唑类药物的化合物,在现有技术中从未应用过,且制备关键中间体V时以4‑氨基‑1,2,4‑三氮唑为原料,在制备过程中能有效的避免三氮唑4位参与反应,避免了相关单杂的出现。
Description
技术领域
本发明涉及药物合成技术领域,尤其是一种艾沙康唑中间体V的制备方法。
背景技术
现阶段艾沙康唑关键中间体I及其类似物的制备方法主要有以下几种:
一、日本专利WO2005007638A1,艾氟康唑的合成方法衍生而来,大致如下,
二、J.Org.Chem.2014,79,7,3272–3278,A symmetric Catalytic Epoxidationof Terminal Enones for the synthesis of Triazole Antifungal Agents (QianwenHe,Dong Zhang,Fengcai Zhang,Xiaohua Liu,and Xiaoming Feng)报道中间体I类似物制备方法如下:
以上方法都是直接用三氮唑为原料,反应过程中由于4位氨基没有保护基团,会有4号位参与反应的副产物生成,影响反应收率和质量。
发明内容
本发明的目的是:克服现有技术中的不足,提供一种艾沙康唑中间体V的制备方法。
为实现上述目的,本发明中采用的技术方案如下:
一种艾沙康唑中间体V的制备方法,所述式V的化学式如下:
进一步的,所述制备方法包括以下步骤:
以1-氯-3-((四氢化-2H-吡喃-2-基)氧基)丁-2-酮(式IV)和4-氨基-4H-1,2,4-三氮唑为原料,进行亲核取代反应,反应结束制得艾沙康唑中间体式V所示化合物4-氨基-1-((3R)-2-氧代-3-((四氢化-2H-吡喃-2-基)氧基)丁基)-4H-1,2,4-三氮唑-1-氯鎓盐。
进一步的,反应温度为40℃至90℃。
进一步的,所述反应温度为60℃至80℃。
进一步的,反应时间为2-10小时。
进一步的,反应时间为4-5小时。
进一步的,反应中用的溶剂为异丙醇、正丁醇、叔丁醇。
进一步的,反应中用的溶剂为异丙醇。
进一步的,化合物1-氯-3-((四氢化-2H-吡喃-2-基)氧基)丁-2-酮(式IV)与4-氨基-4H-1,2,4-三氮唑进行反应的摩尔比为1.0:(0.9-1.5)。
化合物1-氯-3-((四氢化-2H-吡喃-2-基)氧基)丁-2-酮(式IV)与4-氨基-4H-1,2,4-三氮唑进行反应的摩尔比为1.0:(1.1-1.2)。
采用本发明中技术方案具有以下有益效果:
1.本发明提供的中间体V是一种可用于制备艾沙康唑类药物关键中间体I或用于制备艾沙康唑类药物的化合物,在现有技术中从未应用过。
2.本发明制备关键中间体V时以4-氨基-1,2,4-三氮唑为原料,在制备过程中能有效的避免三氮唑4位参与反应,避免了以下化学式所示单杂的出现:
3.本发明提供化合物V的制备方法,此方法工艺简单,所得化合物V纯度高,在HPLC中面积归一法纯度能达到98.0%左右。
4.本发明提供中间体化合物V的制备方法收率高,成本低,对环境污染小,适合工业化大生产。
附图说明
图1为本发明中的中间体V核磁氢谱图。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明,但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法,按照常规方法和条件,或按照商品说明书选择。
本发明中的中间体V的化学式如下:
本发明中的艾沙康唑中间体V的制备方法,包括以下步骤:
以1-氯-3-((四氢化-2H-吡喃-2-基)氧基)丁-2-酮(式IV)和4-氨基-4H-1,2,4-三氮唑为原料,进行亲核取代反应,反应结束制得艾沙康唑中间体式V所示化合物4-氨基-1-((3R)-2-氧代-3-((四氢化-2H-吡喃-2-基)氧基)丁基)-4H-1,2,4-三氮唑-1-氯鎓盐;
实施例1:4-氨基-1-((3R)-2-氧代-3-((四氢化-2H-吡喃-2-基)氧基)丁基)-4H-1,2,4-三氮唑-1-氯鎓盐(式V)的制备:
往反应瓶中加入750ml异丙醇、103.4g(0.500mol)1-氯-3-((四氢化-2H-吡喃-2-基)氧基)丁-2-酮(式IV)和46.2g(0.550mol)4-氨基-4H-1,2,4-三氮唑,开启搅拌,安装回流管,升温至70度左右,保温反应5小时,TLC中控(展开剂为二氯甲烷:甲醇=5:1),原料IV基本消失。降温至0-5度缓慢搅拌2-3小时,析出大量淡黄色固体,抽滤,滤饼用0度左右少量的异丙醇淋洗,50度减压烘干,得淡黄色固体136.4g,摩尔收率93.8%,HPLC纯度98.12%。取少量中间体V再用异丙醇重结晶一次,得少量类白色固体,HPLC纯度99.36%,送检核磁和液质联用,检测结果如下:
中间体V核磁氢谱图见图1。
中间体V质谱数据如下:C11H19ClN4O3,分子量:290.75,[M+H]+测量值:291.6。
实施例2:4-氨基-1-((3R)-2-氧代-3-((四氢化-2H-吡喃-2-基)氧基)丁基)-4H-1,2,4-三氮唑-1-氯鎓盐(式V)的制备:
反应瓶中加入750ml叔丁醇、103.4g(0.500mol)1-氯-3-((四氢化-2H-吡喃-2-基)氧基)丁-2-酮(式IV)和46.2g(0.550mol)4-氨基-4H-1,2,4-三氮唑,开启搅拌,安装回流管,升温至60度左右,保温反应5小时,TLC中控(展开剂 二氯甲烷:甲醇=5:1),原料IV基本消失。降温至0-5度缓慢搅拌2-3小时,析出大量淡黄色固体,抽滤,滤饼用0度左右少量的叔丁醇淋洗,50度减压烘干,得淡黄色固体131.8g,摩尔收率90.7%,HPLC纯度97.53%。
实施例3:4-氨基-1-((3R)-2-氧代-3-((四氢化-2H-吡喃-2-基)氧基)丁基)-4H-1,2,4-三氮唑-1-氯鎓盐(式V)的制备:
反应瓶中加入750ml异丙醇、103.4g(0.500mol)1-氯-3-((四氢化-2H-吡喃-2-基)氧基)丁-2-酮(式IV)和50.4g(0.600mol)4-氨基-4H-1,2,4-三氮唑,开启搅拌,安装回流管,升温至80度左右,保温反应4小时,TLC中控(展开剂 二氯甲烷:甲醇=5:1),原料IV基本消失。降温至0-5度缓慢搅拌2-3小时,析出大量淡黄色固体,抽滤,滤饼用0度左右少量的异丙醇淋洗,50度减压烘干,得淡黄色固体135.5g,摩尔收率93.2%,HPLC纯度98.20%。
采用化合物V制备艾沙康唑关键中间体I,具体如下:
实施例1:(3R)-3-((四氢化-2H-吡喃-2-基)氧基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丁-2-酮(式VI)的制备:
反应瓶中加入600ml的二氯甲烷、100.0g(0.344mol)实施例A制备的中间体V和24.8g(0.413mol)冰醋酸,搅拌均匀,降温至0℃左右,缓慢滴加40.3g(0.344mol)亚硝酸异戊酯进行重氮化反应,滴加耗时控制在1-2小时,温度控制在0-10度;滴毕继续在0-10度保温2小时,TLC中控(展开剂 二氯甲烷:甲醇=5:1)原料中间体V消失。反应瓶中加入200ml水洗,静置分层,二氯甲烷层中加入10g无水硫酸镁干燥2小时,抽滤,滤液减压脱溶后得76.3g淡黄色油状物,收率92.7%,HPLC纯度98.92%。
实施例2:(2S,3R)-2-(2,5-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丁基-2,3-二醇左旋樟脑磺酸盐(式VII)的制备:
反应瓶中加入350ml的甲基四氢呋喃、75.0g(0.313mol)实施例1中制备的中间体VI,开启搅拌溶清,温度控制在20-30度,滴加格氏试剂(式III)68.0g(0.313mol),滴加完毕后继续保持20-30度反应3小时,TLC中控(展开剂 二氯甲烷:甲醇=3:1),中间体VI基本消失。加入150ml饱和氯化铵进行搅拌萃灭15分钟,静置分层,甲基四氢呋喃层中加入10g无水硫酸钠干燥后抽滤,滤液在搅拌下缓慢分批次加入左旋樟脑磺酸(CSA),同时密切关注体系的PH值,当PH小于3时停止加入左旋樟脑磺酸(CSA),温度控制在20-30度搅拌1小时,充分成盐,降温到0-5度,搅拌1小时,抽滤,减压干燥得灰色固体76.3g,收率90.5%,HPLC纯度99.23%。
实施例3:艾沙康唑关键中间体I的制备:
反应瓶中加入实施例2制备的75.0g(0.150mol)(2S,3R)-2-(2,5-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丁基-2,3-二醇左旋樟脑磺酸盐(式VII)和300ml甲苯搅拌均匀,温度控制在-5度到0度时,滴加45.5g(0.450mol)三乙胺,体系慢慢溶清后再继续滴加25.8g(0.225mol)甲磺酰氯,滴毕,保持-5到0度反应1小时。再滴加提前配置好的16%氢氧化钠水溶液(其中氢氧化钠25.2g(0.630mol)),滴加完毕后保温在0到5度反应10小时,TLC中控(展开剂 二氯甲烷:甲醇=3:1)式VII消失,静置分层,甲苯层用饱和氯化钠洗涤三次(100ml*3次),有机相减压脱溶,得到棕色油状物37.0g,收率98.2%,HPLC纯度97.35%。
实施例4:(3R)-3-((四氢化-2H-吡喃-2-基)氧基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丁-2-酮(式VI)的制备:
反应瓶中加入600ml的二氯甲烷、100.0g(0.344mol)实施例B制备的中间体V和24.8g(0.413mol)冰醋酸,搅拌均匀,降温至10℃左右,缓慢滴加44.3g(0.378mol)亚硝酸异戊酯进行重氮化反应,滴加耗时控制在1-2小时,温度控制在0-10度;滴毕继续在0-10度保温4小时,TLC中控(展开剂 二氯甲烷:甲醇=5:1)原料中间体V消失。反应瓶中加入200ml水洗,静置分层,二氯甲烷层中加入10g无水硫酸镁干燥2小时,抽滤,滤液减压脱溶后得77.8g淡黄色油状物,收率94.5%,HPLC纯度98.77%。
实施例5:(2S,3R)-2-(2,5-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丁基-2,3-二醇左旋樟脑磺酸盐(式VII)的制备:
反应瓶中加入350ml的甲基四氢呋喃、75.0g(0.313mol)实施例4中制备的中间体VI,开启搅拌溶清,温度控制在20-30度,滴加格氏试剂(式III)74.8g(0.344mol),滴加完毕后继续保持20-30度反应4小时,TLC中控(展开剂 二氯甲烷:甲醇=3:1),中间体VI基本消失。加入150ml饱和氯化铵进行搅拌萃灭15分钟,静置分层,甲基四氢呋喃层中加入10g无水硫酸钠干燥后抽滤,滤液在搅拌下缓慢分批次加入左旋樟脑磺酸(CSA),同时密切关注体系的PH值,当PH小于3时停止加入左旋樟脑磺酸(CSA),温度控制在20-30度搅拌1小时,充分成盐,降温到0-5度,搅拌1小时,抽滤,减压干燥得灰色固体77.1g,收率91.5%,HPLC纯度99.17%。
实施例6:艾沙康唑关键中间体I的制备:
反应瓶中加入实施例5制备的75.0g(0.150mol)(2S,3R)-2-(2,5-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丁基-2,3-二醇左旋樟脑磺酸盐(式VII)和300ml甲苯搅拌均匀,温度控制在-5度到0度时,滴加45.5g(0.450mol)三乙胺,体系慢慢溶清后再继续滴加25.8g(0.225mol)甲磺酰氯,滴毕,保持-5到0度反应1小时。再滴加提前配置好的16%氢氧化钠水溶液(其中氢氧化钠25.2g(0.630mol)),滴加完毕后保温在5到10度反应15小时,TLC中控(展开剂 二氯甲烷:甲醇=3:1)式VII消失,静置分层,甲苯层用饱和氯化钠洗涤三次(100ml*3次),有机相减压脱溶,得到棕色油状物37.3g,收率99.0%,HPLC纯度97.11%。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式,其描述较为具体和详细,但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是,对于本领域的普通技术人员来说,在不脱离本发明构思的前提下,还可以做出若干变形和改进,这些都属于本发明的保护范围。因此,本发明的保护范围应以所附权利要求为准。
Claims (10)
3.根据权利要求2所述的一种艾沙康唑中间体V的制备方法,其特征在于:反应温度为40℃至90℃。
4.根据权利要求3所述的一种艾沙康唑中间体V的制备方法,其特征在于:所述反应温度为60℃至80℃。
5.根据权利要求2所述的一种艾沙康唑中间体V的制备方法,其特征在于:反应时间为2-10小时。
6.根据权利要求5所述的一种艾沙康唑中间体V的制备方法,其特征在于:反应时间为4-5小时。
7.根据权利要求2所述的一种艾沙康唑中间体V的制备方法,其特征在于:反应中用的溶剂为异丙醇、正丁醇、叔丁醇。
8.根据权利要求2所述的一种艾沙康唑中间体V的制备方法,其特征在于:反应中用的溶剂为异丙醇。
9.根据权利要求2所述的一种艾沙康唑中间体V的制备方法,其特征在于:化合物1-氯-3-((四氢化-2H-吡喃-2-基)氧基)丁-2-酮(式IV)与4-氨基-4H-1,2,4-三氮唑进行反应的摩尔比为1.0:(0.9-1.5)。
10.根据权利要求9所述的一种艾沙康唑中间体V的制备方法,其特征在于:化合物1-氯-3-((四氢化-2H-吡喃-2-基)氧基)丁-2-酮(式IV)与4-氨基-4H-1,2,4-三氮唑进行反应的摩尔比为1.0:(1.1-1.2)。
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