CN106397359A - 阿莫曲坦中间体4‑(1‑吡咯烷基磺酰甲基)‑苯肼的制备方法 - Google Patents
阿莫曲坦中间体4‑(1‑吡咯烷基磺酰甲基)‑苯肼的制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种苹果酸阿莫曲坦中间体4‑(1‑吡咯烷基磺酰甲基)‑苯肼的制备方法,该方法包括将起始原料4‑氨基苯甲磺酰吡咯烷经重氮化和还原反应后,加入起始原料重量60‑70倍的水进行后处理得到4‑(1‑吡咯烷基磺酰甲基)‑苯肼。该方法操作简单、收率高、适合工业化放大生产。
Description
技术领域
本发明属于有机化学和药物化学领域,具体涉及一种阿莫曲坦中间体4-(1-吡咯烷基磺酰甲基)-苯肼的制备方法。
背景技术
阿莫曲坦(Almotriptan),化学名为3-[2-(二甲胺)乙基]-5-(吡咯烷-1-基磺酰甲基)-1H-吲哚,系西班牙艾美罗公司研发的5-HT1B/1D受体激动剂,用于治疗有或无先兆的偏头痛。
偏头痛的发病机制尚不清楚,但已经证实,头痛时颅内大血管出现扩张,偏头痛可能主要与激动5-HT1B/1D受体有关。麦角胺类和5-HT之类的化合物通过激动5-HT1受体产生血管收缩作用,但是这些化合物选择性差,因此具有较大的副作用。2000年9月,苹果酸阿莫曲坦首次在西班牙上市,2001年5月被FDA批准在美国上市,2009年美国FDA批准阿莫曲坦用于青少年(12~17岁)偏头痛的急性治疗。
US5565447首先公开了一系列新的吲哚衍生物和一种制备方法,使用氧化铜催化剂并用喹啉作为溶剂,通过中间体A的脱羧来制备终产物。该方法要求非常高的温度(190℃),在工业大生产上会带来高能耗和设备要求等问题。而且由于化学性质相似,很难将阿莫曲坦从溶剂喹啉中分离出来。需要一个多步骤的操作来分离该产物,如获得最终化合物的所需质量,需要进一步的色谱纯化。
WO2006129190中公开了以Heck连接法合成阿莫曲坦,对氨基苯甲磺酰吡咯烷在2位卤化后,与1-三乙基硅氧基-4-三乙基硅烷基-3-丁炔通过钯催化剂偶联,以获得5-(1-吡咯烷基-磺酰基甲基)-1H-吲哚-3-乙醇,再经过二甲氨取代制得终产品。此法需要用到正丁基锂等昂贵试剂、超低温反应条件,生产成本高,不适合工业化大生产。
Tetrahedron,2001,第57卷,第1041-1048页中报道用溴处理对氨基苯甲磺酰吡咯烷,然后用三氟乙酸处理,以便在2-位引入含溴部分和苯胺氮保护,然后使用LDA和4-溴代巴豆酸甲酯进行烯丙基化。利用Pd(OAc)2实现Heck环化。所获得的吲哚-3-醋酸酯被水解为相应的酸,然后相应的酸被转化为酰氯,并通过在碱性介质与二甲胺反应进一步转化为二甲基酰胺,最后,进行酰胺羰基的还原产生所需的化合物,此路线总收率低,反应条件苛刻,所用试剂价格昂贵,同样不利于工业化大生产。
ES2084560、WO2008151584和WO2009016414中公开了以Fisher吲哚法合成阿莫曲坦,以对氨基苯甲磺酰吡咯烷为起始原料,经重氮化、还原,与4-氯丁醛的不同保护形式反应成腙,再经环合,甲基化得到终产品,该方法是目前合成阿莫曲坦最常用、最经典的制备方法。但该方法也有其明显的缺陷,即在制备关键中间体4-(1-吡咯烷基磺酰甲基)-苯肼时,由4-(1-吡咯烷基磺酰甲基)-苯胺跟亚硝酸钠经重氮化反应生成的重氮盐,通常采用还原剂SnCl2.2H2O还原方可得到目标化合物。而采用还原剂SnCl2.2H2O还原反应完毕后,体系会形成大量白色牛奶状锡盐乳浊物。现有技术均采用过滤或离心的方法除去,但在实际操作过程中发现,该白色牛奶状乳浊物很难被过滤或离心除去,即使花费长时间勉强过滤后,滤液在采用有机溶剂萃取所得中间体时,也极易发生乳化现象,导致分层困难,往往因为分层困难而无法获得目标中间体产物。同时,由于还原反应所形成的大量白色牛奶状乳浊物很难被过滤或离心除去,因此,制备所得到的中间体4-(1-吡咯烷基磺酰甲基)-苯肼中基本都会有约10%~15%的锡盐残留,这给后续制备苹果酸阿莫曲坦的反应带来很不利的影响。而采用Na2SO3等其他还原剂时,又会产生较多的杂质,导致最终收率较低。
针对现有技术存在问题,本发明人经过大量的研究,意外发现,SnCl2.2H2O还原反应完毕后,通过加入特定量的水,体系不会出现如上述所说的白色牛奶状乳浊物,也就无需过滤或离心等操作,使用有机溶剂萃取所得中间体时,分层也变得极为容易,不会出现上述所说的乳化现象;非常意外的是,该反应的收率惊喜的由现有技术的50%~55%大大提高至90%~95%。同时,采用本发明的方法所制备得到的中间体4-(1-吡咯烷基磺酰甲基)-苯肼,经检测没有锡盐的残留。
最初,本发明人也尝试过采用通常的方法来处理上述所说的牛奶状乳浊物和有机溶剂萃取时出现的乳化现象,如加热、超声、加表面活性剂或破乳剂,效果均不明显。有一次,本发明人将再次出现乳浊物的反应液倒入装有大量水的烧杯中,原拟将其作为废液处理,却意外发现乳浊物消失了,水相和有机相出现了明显的分层,经后处理后所得产品的收率达93.5%,且经检测不含锡盐。发明人也发现,当加入体系的水量少于50倍时,仍然会出现乳浊物锡盐以及分层乳化现象,而当加入体系的水量超过80倍后,产品收率会出现明显下降。
发明内容
本发明的目的提供了一种制备阿莫曲坦中间体即4-(1-吡咯烷基磺酰甲基)-苯肼的方法。该方法即通过控制后处理时加入的水量,使反应体系中不会出现现有技术中所述的白色牛奶状乳浊物,也就无需过滤或离心等操作,同时,使用有机溶剂萃取所得中间体时,分层也变得极为容易,不会出现上述所说的乳化现象。因此,反应收率也就随之由现有技术的50%~55%大大提高至90%~95%,适合工业化放大生产;采用本发明的方法所制备得到的中间体4-(1-吡咯烷基磺酰甲基)-苯肼,经检测没有锡盐的残留。
本发明的一种阿莫曲坦中间体4-(1-吡咯烷基磺酰甲基)-苯肼的制备方法,包括以下步骤:
1)将4-氨基苯甲磺酰吡咯烷重氮化、然后还原反应;
2)反应完毕后,向反应液中加入水,其用量为4-氨基苯甲磺酰吡咯烷重量的60~70倍;
3)然后碱化反应液,最后用有机溶剂萃取,减压浓缩即得目标化合物。
上述本发明的方法,步骤1)所述的重氮化是在浓盐酸或者浓硫酸存下,加入亚硝酸钠水溶液完成的,所述还原反应是将重氮化后的反应液滴加到含有氯化亚锡的浓盐酸或浓硫酸中进行的;步骤2)水的用量为4-氨基苯甲磺酰吡咯烷重量的60~70倍;步骤3)所述的碱化试剂为常规碱化试剂,如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾等;步骤3)所述的有机溶剂为常规水不互溶有机溶剂,如二氯甲烷、氯仿、乙醚、异丙醚等。
在一具体实施方案中,本发明的一种阿莫曲坦中间体4-(1-吡咯烷基磺酰甲基)-苯肼的制备方法,包括但不限于以下步骤:
1)将4-氨基苯甲磺酰吡咯烷在浓盐酸和亚硝酸钠存在下重氮化,得到重氮化溶液;
2)将氯化锡与浓盐酸混合后,降温至物料温度为-15℃~-20℃,然后滴加步骤1)所得的重氮化溶液,进行还原反应;
3)应完毕后,向反应液中加入水,其用量为4-氨基苯甲磺酰吡咯烷重量的60~70倍;
4)用氢氧化钠溶液调节反应液的pH=10~14;
5)再用二氯甲烷萃取反应液,收集有机相;
6)有机相减压浓缩即得。
本发明的效果
通过加入特定量的水,使反应体系中不会出现现有技术中所述的白色牛奶状乳浊物,也就无需过滤或离心等操作,同时,使用有机溶剂萃取所得中间体时,分层也变得极为容易,不会出现上述所说的乳化现象。因此,反应收率也就随之由现有技术的50%~55%大大提高至90%~95%,适合工业化放大生产;采用本发明的方法所制备得到的中间体4-(1-吡咯烷基磺酰甲基)-苯肼,经检测没有锡盐的残留。
具体实施方式
以下实施例用于进一步理解本发明的实质,但不以任何方式限制本发明的范围。
实施例1 4-(1-吡咯烷基磺酰甲基)-苯肼的制备(后处理加60倍的水)
向反应釜1中投入4-氨基苯甲磺酰吡咯烷5.0kg、浓盐酸51.0kg、水43.0kg,投料完毕后,开始降温至物料温度为-15℃~-20℃;然后开始滴加事先配制好的亚硝酸钠1.53kg/水26.0kg的溶液,滴加完毕后,保温搅拌反应30min,得重氮化溶液。
向反应釜2中投入浓盐酸20.0kg、氯化亚锡23.6kg,投料完毕后,开始降温至物料温度为-15℃~-20℃;然后开始滴加上述所得的重氮化溶液滴加,滴加结束后,保温反应1h。
反应完毕后,向反应体系中投入水300kg,用40%氢氧化钠水溶液调节体系pH=13~14,pH调节完毕后,向反应釜中投入二氯甲烷130.0kg,停止搅拌,分出有机层。水层再用二氯甲烷130.0kg×2萃取2次,合并有机相并用无水硫酸镁干燥除水,过滤,减压浓缩得4-(1-吡咯烷基磺酰甲基)-苯肼固体5.05kg,收率为95.0%。
实施例2 4-(1-吡咯烷基磺酰甲基)-苯肼的制备(后处理加65倍的水)
向反应釜1中投入4-氨基苯甲磺酰吡咯烷5.0kg、浓盐酸51.0kg、水43.0kg,投料完毕后,开始降温至物料温度为-15℃~-20℃;然后开始滴加事先配制好的亚硝酸钠1.53kg/水26.0kg的溶液,滴加完毕后,保温搅拌反应30min,得重氮化溶液。
向反应釜2中投入浓盐酸20.0kg、氯化亚锡23.6kg,投料完毕后,开始降温至物料温度为-15℃~-20℃;然后开始滴加上述所得的重氮化溶液滴加,滴加结束后,保温反应1h。
反应完毕后,向反应体系中投入水325kg,用40%氢氧化钠水溶液调节体系pH=13~14,pH调节完毕后,向反应釜中投入二氯甲烷130.0kg,停止搅拌,分出有机层。水层再用二氯甲烷130.0kg×2萃取2次,合并有机相并用无水硫酸镁干燥除水,过滤,减压浓缩得4-(1-吡咯烷基磺酰甲基)-苯肼固体4.95kg,收率为93.0%。
实施例3 4-(1-吡咯烷基磺酰甲基)-苯肼的制备(后处理加70倍的水)
向反应釜1中投入4-氨基苯甲磺酰吡咯烷5.0kg、浓盐酸51.0kg、水43.0kg,投料完毕后,开始降温至物料温度为-15℃~-20℃;然后开始滴加事先配制好的亚硝酸钠1.53kg/水26.0kg的溶液,滴加完毕后,保温搅拌反应30min,得重氮化溶液。
向反应釜2中投入浓盐酸20.0kg、氯化亚锡23.6kg,投料完毕后,开始降温至物料温度为-15℃~-20℃;然后开始滴加上述所得的重氮化溶液,滴加结束后,保温反应1h。
反应完毕后,向反应体系中投入水350kg,用40%氢氧化钠水溶液调节体系pH=13~14,pH调节完毕后,向反应釜中投入二氯甲烷130.0kg,停止搅拌,分出有机层。水层再用二氯甲烷130.0kg×2萃取2次,合并有机相并用无水硫酸镁干燥除水,过滤,减压浓缩得4-(1-吡咯烷基磺酰甲基)-苯肼固体4.80kg,收率为90.2%。
实施例4后处理不加干燥剂处理
向反应釜1中投入4-氨基苯甲磺酰吡咯烷5.0kg、浓盐酸51.0kg、水43.0kg,投料完毕后,开始降温至物料温度为-15℃~-20℃;然后开始滴加事先配制好的亚硝酸钠1.53kg/水26.0kg的溶液,滴加完毕后,保温搅拌反应30min,得重氮化溶液。
向反应釜2中投入浓盐酸20.0kg、氯化亚锡23.6kg,投料完毕后,开始降温至物料温度为-15℃~-20℃;然后开始滴加上述所得的重氮化溶液,滴加结束后,保温反应1h。
反应完毕后,向反应体系中投入水325kg,用40%氢氧化钠水溶液调节体系pH=13~14,pH调节完毕后,向反应釜中投入二氯甲烷130.0kg,停止搅拌,分出有机层。水层再用二氯甲烷130.0kg×2萃取2次,合并有机相,减压浓缩得4-(1-吡咯烷基磺酰甲基)-苯肼固体4.86kg,收率为91.5%。
对比实施例1 4-(1-吡咯烷基磺酰甲基)-苯肼的制备(重复现有技术方法)
向2L三口玻璃反应瓶中投入4-氨基苯甲磺酰吡咯烷50.0g、浓盐酸510g、水430g,投料完毕后,开始降温至物料温度为-15℃~-20℃;然后开始滴加事先配制好的亚硝酸钠15.3g/水260g的溶液,滴加完毕后,保温搅拌反应30min,得重氮化溶液。
向反应釜2中投入浓盐酸200g、氯化亚锡236g,投料完毕后,开始降温至物料温度为-15℃~-20℃;然后开始滴加上述所得的重氮化溶液滴加,滴加结束后,保温反应1h。
反应完毕后,过滤除去体系中的锡盐乳浊物,共花费约3.5h才最终过滤完毕,但滤液仍显微乳浊状态,然后用40%氢氧化钠水溶液调节体系pH=13~14,pH调节完毕后,用二氯甲烷1300g进行第1次萃取,出现乳化,分层困难,共花费约1.5h才分出700g的有机相;再用二氯甲烷1300g进行第2次萃取,又出现乳化,分层困难,共花费约2.0h才分出500g的有机相;最后再用二氯甲烷1300g进行第3次萃取,还是又出现乳化,分层困难,共花费约3.0h才分出500g的有机相。合并有机相并用无水硫酸镁干燥除水,过滤,减压浓缩得4-(1-吡咯烷基磺酰甲基)-苯肼固体25.8g,收率为48.5%,经检测,产品中含有12.3%的锡盐。
对比实施例2 4-(1-吡咯烷基磺酰甲基)-苯肼的制备(后处理加45倍的水)
向2L三口玻璃反应瓶中投入4-氨基苯甲磺酰吡咯烷50.0g、浓盐酸510g、水430g,投料完毕后,开始降温至物料温度为-15℃~-20℃;然后开始滴加事先配制好的亚硝酸钠15.3g/水260g的溶液,滴加完毕后,保温搅拌反应30min,得重氮化溶液。
向反应釜2中投入浓盐酸200g、氯化亚锡236g,投料完毕后,开始降温至物料温度为-15℃~-20℃;然后开始滴加上述所得的重氮化溶液滴加,滴加结束后,保温反应1h。
反应完毕后,向体系中加入45倍的水,然后用40%氢氧化钠水溶液调节体系pH=13~14,体系仍然有锡盐乳浊物(不过较实施例1少约50%),过滤,共花费约1.5h过滤完毕,用二氯甲烷1300g进行第1次萃取,出现微乳化,分层共花费约1.0h,分出1000g的有机相;再用二氯甲烷1300g进行第2次萃取,乳化明显,分层困难,共花费约1.5h才分出800g的有机相;最后再用二氯甲烷1300g进行第3次萃取,出现乳化,分层困难,共花费约2.0h才分出700g的有机相。合并有机相并用无水硫酸镁干燥除水,过滤,减压浓缩得4-(1-吡咯烷基磺酰甲基)-苯肼固体38.5g,收率为72.5%,经检测,产品中含有7.5%的锡盐。
对比实施例3 4-(1-吡咯烷基磺酰甲基)-苯肼的制备(后处理加80倍的水)
向反应釜1中投入4-氨基苯甲磺酰吡咯烷5.0kg、浓盐酸51.0kg、水43.0kg,投料完毕后,开始降温至物料温度为-15℃~-20℃;然后开始滴加事先配制好的亚硝酸钠1.53kg/水26.0kg的溶液,滴加完毕后,保温搅拌反应30min,得重氮化溶液。
向反应釜2中投入浓盐酸20.0kg、氯化亚锡23.6kg,投料完毕后,开始降温至物料温度为-15℃~-20℃;然后开始滴加上述所得的重氮化溶液,滴加结束后,保温反应1h。
反应完毕后,向反应体系中投入水400kg,用40%氢氧化钠水溶液调节体系pH=13~14,pH调节完毕后,向反应釜中投入二氯甲烷130.0kg,停止搅拌,分出有机层。水层再用二氯甲烷130.0kg×2萃取2次,合并有机相并用无水硫酸镁干燥除水,过滤,减压浓缩得4-(1-吡咯烷基磺酰甲基)-苯肼固体4.32kg,收率为81.3%。
Claims (9)
1.一种阿莫曲坦中间体4-(1-吡咯烷基磺酰甲基)-苯肼的制备方法,包括以下步骤:
1)将4-氨基苯甲磺酰吡咯烷重氮化、然后还原;
2)反应完毕后,向反应液中加入水,其用量为4-氨基苯甲磺酰吡咯烷重量的60~70倍;
3)然后碱化反应液,最后用有机溶剂经萃取、浓缩即得目标化合物。
2.如权利要求1所述的方法,步骤1)所述的重氮化是在浓盐酸或者浓硫酸存下,加入亚硝酸钠水溶液完成的。
3.如权利要求1所述的方法,步骤1)所述的还原反应是将重氮化后的反应液滴加到含有氯化亚锡的浓盐酸或浓硫酸中进行的。
4.如权利要求1所述的方法,步骤2)水的用量为4-氨基苯甲磺酰吡咯烷重量的60~65倍。
5.如权利要求1所述的方法,步骤3)所述的碱化试剂为常规碱化试剂。
6.如权利要求5所述的方法,所述常规碱化试剂选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠和碳酸钾。
7.如权利要求1所述的方法,步骤3)所述的有机溶剂为与水不互溶有机溶剂。
8.如权利要求1所述的方法,所述与水不互溶有机溶剂选自二氯甲烷、氯仿、乙醚和异丙醚。
9.如权利要求1所述的方法,步骤3)所述萃取所得有机溶剂,可使用脱水剂脱水干燥后,过滤浓缩得到目标物;也可不经干燥直接浓缩得到目标化合物。
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CN (1) | CN106397359B (zh) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN111662206A (zh) * | 2020-06-08 | 2020-09-15 | 江苏好收成韦恩农化股份有限公司 | 苯肼类化合物清洁生产方法 |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2001034561A1 (en) * | 1999-11-06 | 2001-05-17 | Basf Aktiengesellschaft | Processes for the preparation of sumatriptan and related compounds |
WO2007083320A2 (en) * | 2006-01-19 | 2007-07-26 | Matrix Laboratories Ltd | Conversion of aromatic diazonium salt to aryl hydrazine |
CN101687788A (zh) * | 2006-10-19 | 2010-03-31 | 奥斯拜客斯制药有限公司 | 取代的吲哚 |
CN101842352A (zh) * | 2007-08-02 | 2010-09-22 | 基因里克斯(英国)有限公司 | 新方法 |
WO2010113183A2 (en) * | 2009-04-03 | 2010-10-07 | Msn Laboratories Limited | Process for the preparation of 1-[[[3-[2-(dimethylamino)ethyl]-1h-indol-5-yl]methyl]sulfonyl] pyrrolidine and its pharmaceutically acceptable salts |
-
2016
- 2016-08-31 CN CN201610800018.9A patent/CN106397359B/zh active Active
Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2001034561A1 (en) * | 1999-11-06 | 2001-05-17 | Basf Aktiengesellschaft | Processes for the preparation of sumatriptan and related compounds |
WO2007083320A2 (en) * | 2006-01-19 | 2007-07-26 | Matrix Laboratories Ltd | Conversion of aromatic diazonium salt to aryl hydrazine |
CN101687788A (zh) * | 2006-10-19 | 2010-03-31 | 奥斯拜客斯制药有限公司 | 取代的吲哚 |
CN101842352A (zh) * | 2007-08-02 | 2010-09-22 | 基因里克斯(英国)有限公司 | 新方法 |
WO2010113183A2 (en) * | 2009-04-03 | 2010-10-07 | Msn Laboratories Limited | Process for the preparation of 1-[[[3-[2-(dimethylamino)ethyl]-1h-indol-5-yl]methyl]sulfonyl] pyrrolidine and its pharmaceutically acceptable salts |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
JOAN BOSCH等: "Synthesis of 5-(sulfamoylmethyl)indoles", 《TETRAHEDRON》 * |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN111662206A (zh) * | 2020-06-08 | 2020-09-15 | 江苏好收成韦恩农化股份有限公司 | 苯肼类化合物清洁生产方法 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
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Legal Events
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---|---|---|---|
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PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
GR01 | Patent grant | ||
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