CN110240569A - 一种他唑巴坦重要中间体1h-1,2,3-三氮唑的制备方法 - Google Patents

一种他唑巴坦重要中间体1h-1,2,3-三氮唑的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种他唑巴坦重要中间体1H‑1,2,3‑三氮唑的制备方法。首先乙二醛与盐酸羟胺反应得到中间体一；中间体一与铵盐在催化剂作用下环合得到中间体二；中间体二在酸性条件下与亚硝酸盐反应脱氨基得到三氮唑粗品，进一步精制得到三氮唑成品。该方法操作简单，生产周期短，后处理简单，产生三废少，而且所得产品收率高、纯度好、成本低，更适合工业化大生产。

Description

一种他唑巴坦重要中间体1H-1,2,3-三氮唑的制备方法
技术领域
本发明涉及一种他唑巴坦重要中间体1H-1,2,3-三氮唑的制备方法，属于医药化工技术领域。
背景技术
1H-1,2,3-三氮唑是合成β-内酰胺抑制剂他唑巴坦的重要中间体，CN105085544A、CN107033161A等专利中均采用1H-1,2,3-三氮唑作为中间体。1H-1,2,3-三氮唑也可用于其他药物的合成。另外，1H-1,2,3-三氮唑还可以用于电子产品的清洗剂中，是一种用途广泛的化学物质。
1H-1,2,3-三氮唑，分子式：C2H3N3，分子量：69.07，CAS号：288-36-8，结构式如下：
文献报道的制备1H-1,2,3-三氮唑的方法较多，主要有以下几种：
1.专利文献CN200710069580X：以苯并三氮唑为起始原料，经高锰酸钾氧化开环得到4,5-二羧基三氮唑，然后再催化剂作用下高温脱羧，得到三氮唑粗品，粗品再经过氧化、活性炭脱色、精馏，得到精制品。
该方法为目前制备1H-1,2,3-三氮唑的主要方法，大生产技术也较为成熟，适合化工品的生产。但该方法中要高温氧化脱羧，条件剧烈，生产过程中存在较大的安全风险，高锰酸钾的反应副产物是二氧化锰、氧化锰、三氧化二锰等固体废渣，而且粗品需经过氧化除杂、活性炭脱色、精馏等步骤，制备过程过于繁琐，不符合医药行业的绿色、安全、低能耗、低污染的生产原则。
2.吴禄勇等人(吴禄勇，王克克，陈昱学，宋鑫明，1H-1,2,3-三氮唑的合成改进[J]，《广东化工》，2010.10(39)：6-7)以氯化苄为起始原料，与叠氮化钠反应的到苄基叠氮，然后再与乙炔反应得到苄基三氮唑，最后经过加氢脱去苄基得到三氮唑粗品，精馏后得到精制品。
该方法使用的起始原料氯化苄不稳定，易分解生成刺激性气体氯化氢，且用到极易爆炸的叠氮化钠，后期又使用乙炔高压反应，整个过程存在极大的安全风险，不适合于工业化大生产。
3.专利文献US5478947：以烷基磺酰肼为起始原料，与二氯乙醛、氨气反应，得到三氮唑。
此法与肖国民等(肖国民，杨为华，宋哲文，谭仁宾，1,2,3-三氮唑的合成工艺研究[J]，《精细化工中间体》，2002.02(32)：14-16)和姜红梅(姜红梅，1H-1,2,3-三氮唑的合成[J]，《浙江化工》，2003(34)：13)所采用的方法较为类似，是以对甲苯磺酰氯为原料，与水合肼反应得到对甲苯磺酰肼，然后再与乙二醛、氨气反应，减压蒸馏得到三氮唑。
该方法是以硫酸肼化合物为起始原料，与醛反应成腙化物，再与氨气作用下反应制备三氮唑，起始原料价格较贵，而且反应时间较长，收率不高，也未阐述产物纯度。
4.成兰兴等(成兰兴，师传兴，1H-1,2,3-三氮唑合成新工艺[J]，《广东化工》，2011(1)：65,71)和潘海龙(潘海龙，1H-1,2,3-三氮唑的合成[J]，《化学工程与装备》，2012(9)：12-12,54)是以水合肼、乙二醛和盐酸羟胺为原料，经肟化、腙化和乙酰基化等反应，得到三氮唑粗品，减压蒸馏得到精制品。
该方法需要严格控温，条件苛刻，而且需要使用特殊催化剂，价格昂贵，成本高，不适合放大生产。
发明内容
本发明克服了上述现有技术的不足，提供了一种新的1H-1,2,3-三氮唑的制备方法。该方法操作简单，生产周期短，后处理简单，产生三废少，尤其是相较金属氧化物做氧化剂产生大量固体废渣的工艺而言，本发明基本不产生废渣，而且所得产品收率高、纯度好、成本低，更适合工业化大生产。
本发明的技术方案是：一种他唑巴坦重要中间体1H-1,2,3-三氮唑的制备方法，其特征是，包括以下步骤：
(1)乙二醛与盐酸羟胺反应得到中间体一；
(2)中间体一与铵盐在催化剂作用下环合得到中间体二；
(3)中间体二在酸性条件下与亚硝酸盐反应脱氨基得到三氮唑粗品；
(4)三氮唑粗品进一步精制得到三氮唑成品。
反应式如下：
所述铵盐为氯化铵、硫酸铵、硫酸氢铵、醋酸铵或碳酸铵。
所述催化剂为过氧乙酸、过氧化氢、过氧化钠或次氯酸钠。
所述亚硝酸盐为亚硝酸铁、亚硝酸钙、亚硝酸镁、亚硝酸钠、亚硝酸钾、亚硝酸铵、亚硝酸锂或亚硝酸铜。
进一步，其方法具体反应步骤如下：
(1)将乙二醛加入到极性溶剂A中，控温-10～30℃，滴加盐酸羟胺水溶液，反应液逐渐析出白色固体，滴加完毕，升温至50～80℃使固体溶解，反应0.5～5h，降温析晶，得中间体一；
(2)将中间体一加入到极性溶剂B中，控温10～40℃，加入铵盐，滴加催化剂，保温反应0.5～5h，滤液减压蒸除溶剂，得中间体二粗油；然后采用精制溶剂C重结晶，得中间体二纯品；
(3)将中间体二加入到极性溶剂D中，控温-20～0℃，在酸性条件下，滴加亚硝酸盐溶液，滴毕，反应1～2h；然后调节反应液呈碱性，静置分层，有机相经洗涤、干燥，蒸除溶剂，得三氮唑粗品；
(4)三氮唑粗品减压蒸馏，收集135～145℃馏分，得无色透明液体，即为三氮唑精品。
优选的，所述步骤(1)中，极性溶剂A为甲醇、乙醇、水或含不同水量的甲醇、乙醇。
优选的，所述步骤(1)中，乙二醛与盐酸羟胺的摩尔比为1:2.0～3.0，更优选1:2.1～2.5。
优选的，所述步骤(2)中，极性溶剂B为甲醇、乙腈、水或含不同水量的甲醇、乙腈。
优选的，所述步骤(2)中，中间体一与铵盐的摩尔比为1:1.0～1.5，更优选1:1.1～1.3。中间体一与氧化剂的摩尔比为1:0.5～2.0，更优选1:1.0～1.5。
优选的，所述步骤(2)中，反应温度为25～35℃。
优选的，所述步骤(2)中，中间体二粗油的精制溶剂C为乙腈、乙酸乙酯或四氢呋喃，中间体二粗油与精制溶剂C的质量体积比(单位：g/ml)为1:5～20。
优选的，所述步骤(3)中，极性溶剂D为丙酮、丁酮、甲基异丁基酮、环己酮或异佛尔酮(3，5，5-三甲基-2-环己酮-1-酮)。
优选的，所述步骤(3)中，所述中间体二与亚硝酸盐的摩尔比为1:1.0～3.0，更优选1:1.5～2.0。
优选的，所述步骤(3)中，反应温度为-10～-5℃。
本发明的有益效果是：本发明的制备方法具有反应条件温和、操作简便、后处理简单，产生废水、废渣和废气少，尤其是相较金属氧化物做氧化剂产生大量固体废渣的工艺而言，本发明基本不产生废渣，产品的收率高(≥60％)、纯度好(≥99.5％)等优点，且合成工艺更加安全环保，具有广阔的市场前景和经济效益，非常适合工业化大生产。
具体实施方式
为了使本领域技术人员能够更加清楚地了解本申请的技术方案，以下将结合具体的实施方例详细说明本申请的技术方案。
实施例1
(1)在500ml三口烧瓶中，加入100ml甲醇，100g(0.69mol)40％乙二醛溶液，搅拌，降温至-5～5℃。滴加240g(1.72mol)50％盐酸羟胺溶液，料液中逐渐有白色固体析出。滴毕，加热至回流反应2h，固体溶清。降温-10～0℃以下析晶3h，过滤，用20ml冷甲醇淋洗滤饼，得白色湿品，30～40℃真空干燥5h。得白色结晶性固体53.9g，即为中间体一，纯度98.72％，收率88.9％。
(2)在1000ml三口烧瓶中，加入300ml甲醇，51g(0.58mol)中间体一，44.2g(0.70mol)氯化铵，控温25～35℃，搅拌，固体溶清，缓慢滴加110g(0.70mol)35％过氧乙酸，反应液逐渐变成深红色，加毕，保温反应3h，反应毕，减压蒸除溶剂，得到红色油状物52.2g，即为中间体二粗油。
将中间体二粗油加入522ml乙腈中，升温至回流1h，降温-10～0℃析晶2h，逐渐析出固体，过滤烘干，得淡黄色结晶形固体41.3g，即为中间体二，纯度98.39％，收率84.5％。
(3)在250ml三口烧瓶中，加入120ml丙酮，40g(0.475mol)中间体二，降温至-10℃，滴加20g盐酸，控温-10～-5℃，滴毕，继续滴加120g亚硝酸钾溶液(0.71mol，50％浓度)，控温-10～-5℃，滴毕，升至室温，反应2h。反应毕，用10％氢氧化钠溶液调节反应液pH至9左右，静置分层，保留上层有机相，用60ml饱和食盐水洗涤有机相，分层，有机相用5.0g无水硫酸钠干燥0.5h，过滤，40℃以下蒸除溶剂，得橙色油状物25.1g，即为1H-1,2,3-三氮唑粗品，纯度96.36％，收率76.2％。
(4)将23g 1H-1,2,3-三氮唑粗品减压蒸馏，前馏分弃去，收集135～145℃馏分，得无色透明油状物19.6g，收率85.1％，即为1H-1,2,3-三氮唑精品，检测纯度99.59％。
实施例2
(1)在1000ml三口烧瓶中，加入300ml乙醇，200g(1.38mol)40％乙二醛溶液，搅拌，降温至-5～5℃。滴加425g(3.04mol)50％盐酸羟胺溶液，料液中逐渐有白色固体析出。滴毕，加热至回流反应2h，固体溶清。降温-10～0℃以下析晶3h，过滤，用50ml冷乙醇淋洗滤饼，得白色湿品，30～40℃真空干燥5h。得白色结晶性固体105.8g，即为中间体一，纯度98.55％，收率87.2％。
(2)在1000ml三口烧瓶中，加入50％300ml乙腈水溶液，102g(1.16mol)中间体一，174g(1.32mol)硫酸铵，控温25～35℃，搅拌，固体溶清，缓慢滴加86.8g(1.28mol)50％过氧化氢，反应液逐渐变成深红色，加毕，保温反应3h，反应毕，减压蒸除溶剂，得到红色油状物101.6g，即为中间体二粗油。
将中间体二粗油加入813ml四氢呋喃中，升温至回流1h，降温-10～0℃析晶2h，逐渐析出固体，过滤烘干，得淡黄色结晶形固体83.4g，即为中间体二，纯度98.89％，收率85.5％。
(3)在1000ml三口烧瓶中，加入240ml甲基异丁基酮，80g(0.95mol)中间体二，降温至-10℃，滴加40g盐酸，控温-10～-5℃，滴毕，继续滴加240g亚硝酸铵溶液(1.87mol，50％浓度)，控温-10～-5℃，滴毕，升至室温，反应2h。反应毕，用10％氢氧化钠溶液调节反应液pH至8左右，静置分层，保留上层有机相，用120ml饱和食盐水洗涤有机相，分层，有机相用10g无水硫酸钠干燥0.5h，过滤，40℃以下蒸除溶剂，得橙色油状物51.6g，即为1H-1,2,3-三氮唑粗品，纯度95.43％，收率78.5％。
(4)将50g 1H-1,2,3-三氮唑粗品减压蒸馏，前馏分弃去，收集135～145℃馏分，得无色透明油状物43.6g，收率87.3％，即为1H-1,2,3-三氮唑精品，检测纯度99.41％。

Claims (10)

1.一种他唑巴坦重要中间体1H-1,2,3-三氮唑的制备方法，其特征是，包括以下步骤：
(1)乙二醛与盐酸羟胺反应得到中间体一；
(2)中间体一与铵盐在催化剂作用下环合得到中间体二；
(3)中间体二在酸性条件下与亚硝酸盐反应脱氨基得到三氮唑粗品；
(4)三氮唑粗品进一步精制得到三氮唑成品；
所述中间体一为：
所述中间体二为：
2.如权利要求1所述的一种他唑巴坦重要中间体1H-1,2,3-三氮唑的制备方法，其特征是，所述铵盐为氯化铵、硫酸铵、硫酸氢铵、醋酸铵或碳酸铵。
3.如权利要求1所述的一种他唑巴坦重要中间体1H-1,2,3-三氮唑的制备方法，其特征是，所述催化剂为过氧乙酸、过氧化氢、过氧化钠或次氯酸钠。
4.如权利要求1所述的一种他唑巴坦重要中间体1H-1,2,3-三氮唑的制备方法，其特征是，所述亚硝酸盐为亚硝酸铁、亚硝酸钙、亚硝酸镁、亚硝酸钠、亚硝酸钾、亚硝酸铵、亚硝酸锂或亚硝酸铜。
5.如权利要求1-4中任意一项所述的一种他唑巴坦重要中间体1H-1,2,3-三氮唑的制备方法，其特征是，包括以下步骤：
(1)将乙二醛加入到极性溶剂A中，控温-10～30℃，滴加盐酸羟胺水溶液，反应液逐渐析出白色固体，滴加完毕，升温至50～80℃使固体溶解，反应0.5～5h，降温析晶，得中间体一；
(2)将中间体一加入到极性溶剂B中，控温10～40℃，加入铵盐，滴加催化剂，保温反应0.5～5h，滤液减压蒸除溶剂，得中间体二粗油；然后采用精制溶剂C重结晶，得中间体二纯品；
(3)将中间体二纯品加入到极性溶剂D中，控温-20～0℃，在酸性条件下，滴加亚硝酸盐溶液，滴毕，反应1～2h；然后调节反应液呈碱性，静置分层，有机相经洗涤、干燥，蒸除溶剂，得三氮唑粗品；
(4)三氮唑粗品减压蒸馏，收集135～145℃馏分，即为三氮唑精品。
6.如权利要求5所述的一种他唑巴坦重要中间体1H-1,2,3-三氮唑的制备方法，其特征是，所述极性溶剂A为甲醇、乙醇、水或含不同水量的甲醇、乙醇。
7.如权利要求5所述的一种他唑巴坦重要中间体1H-1,2,3-三氮唑的制备方法，其特征是，所述极性溶剂B为甲醇、乙腈、水或含不同水量的甲醇、乙腈。
8.如权利要求5所述的一种他唑巴坦重要中间体1H-1,2,3-三氮唑的制备方法，其特征是，所述精制溶剂C为乙腈、乙酸乙酯或四氢呋喃。
9.如权利要求5所述的一种他唑巴坦重要中间体1H-1,2,3-三氮唑的制备方法，其特征是，所述极性溶剂D为丙酮、丁酮、甲基异丁基酮、环己酮或异佛尔酮。
10.如权利要求5所述的一种他唑巴坦重要中间体1H-1,2,3-三氮唑的制备方法，其特征是，所述步骤(2)中，反应温度为25～35℃；所述步骤(3)中，反应温度为-10～-5℃。
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